PARASEMPATOMİMETİK ANTİKOLİNESTERAZ İLAÇLAR. İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı Doç. Dr. Seda TAŞDEMİR

(1)

1

İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi

Farmakoloji Anabilim Dalı Farmakoloji Anabilim Dalı Doç. Dr. Seda TAŞDEMİR Doç. Dr. Seda TAŞDEMİR

PARASEMPATOMİMETİK PARASEMPATOMİMETİK

ANTİKOLİNESTERAZ ANTİKOLİNESTERAZ

İLAÇLAR

(2)

2

(3)

3

Parasempatik Sistem

(4)

4

(5)

5

Otonomik Reseptörler Otonomik Reseptörler

M1 M1 M2 M2 M3 M3 M4 M4

Sinir Sinir

Kalp Kalp

Düz kas,ekzokrin Düz kas,ekzokrin

glandlar glandlar

Oküler Oküler

A- KOLİNERJİK RESEPTÖRLER A- KOLİNERJİK RESEPTÖRLER A.1. Muskarinik reseptörler:

A.1. Muskarinik reseptörler: Ortak özellikleri G proteini ile Ortak özellikleri G proteini ile kenetli olmalarıdır.

kenetli olmalarıdır.

(6)

6

A.2. A.2. NİKOTİNİK RESEPTÖRLER NİKOTİNİK RESEPTÖRLER

 Muskarinik ve adrenerjik reseptörlerden Muskarinik ve adrenerjik reseptörlerden farklı olarak temelde

farklı olarak temelde Na Na

⁺⁺

kanallarına kanallarına , , daha az oranda kalsiyum ve potasyuma daha az oranda kalsiyum ve potasyuma

kenetli olarak çalışır.

 İki tipi tanımlanmıştır İki tipi tanımlanmıştır

(7)

Nikotinik Reseptör Nikotinik Reseptör

7

(8)

8

A.2. A.2. NİKOTİNİK RESEPTÖRLER NİKOTİNİK RESEPTÖRLER

A.2.1.Çizgili kas tipi reseptörler (NM):

 Nöromuskuler kavşakta bulunur, uyarılmaları Nöromuskuler kavşakta bulunur, uyarılmaları çizgili kaslarda kasılmaya neden olur.

çizgili kaslarda kasılmaya neden olur.

A.2.2.Nöron Tipi Reseptörler A.2.2.Nöron Tipi Reseptörler

 Otonomik ganglionlarda, santral sinir Otonomik ganglionlarda, santral sinir

sisteminde (SSS), adrenal medullada bulunur.

(9)

KOLİNOMİMETİK KOLİNOMİMETİK

İLAÇLAR İLAÇLAR

9

(10)

10

(11)

11

Kolinomimetik ilaçlar Kolinomimetik ilaçlar

Muskarinik ve/veya nikotinik kolinerjik reseptörleri Muskarinik ve/veya nikotinik kolinerjik reseptörleri

direkt veya indirekt şekilde aktive eden ve bu direkt veya indirekt şekilde aktive eden ve bu rsptleri taşıyan hedef hücrelerde asetilkolinin rsptleri taşıyan hedef hücrelerde asetilkolinin

etkisini taklit eden ilaçlardır.

1.1.Parasempatomimetik ilaçlar (muskarinik Parasempatomimetik ilaçlar (muskarinik agonistler)

agonistler)

2.2.AntikolinesterazlarAntikolinesterazlar

3.3.Ganglionları stimüle eden nikotinik agonistlerGanglionları stimüle eden nikotinik agonistler

(12)

KOLİNOMİMETİK İLAÇLAR KOLİNOMİMETİK İLAÇLAR

 Muskarinik Muskarinik ve ve Nikotinik Nikotinik reseptörleri reseptörleri (kolinoseptörleri) direkt/indirekt

(kolinoseptörleri) direkt/indirekt aktive eden ve bu res.leri taşıyan aktive eden ve bu res.leri taşıyan

hedef h.’lerde Ach’in etkisini taklit hedef h.’lerde Ach’in etkisini taklit

eden ilaçlardır.

(13)

Parasempatomimetik ilaçlar Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

( M agonistler)

 Efektör organların M res.lerini (M1, M2, Efektör organların M res.lerini (M1, M2, M3, M4) etkileyerek parasempatik sinir M3, M4) etkileyerek parasempatik sinir

stim.’unun etkilerinin aynısını yaparlar.

 Ach ve Kolin esterleri Ach ve Kolin esterleri

 Parasempatomimetik alkaloidler ve Parasempatomimetik alkaloidler ve sentetik benzerler

sentetik benzerler

ⁱⁱ

(14)

Asetilkolinin Etkileri Asetilkolinin Etkileri

Vazodilatasyon + Diğer düz kaslarda Vazodilatasyon + Diğer düz kaslarda

konstrüksiyon konstrüksiyon

+ +

Tüm dış salgılarda artış Tüm dış salgılarda artış (Sfinkterler gevşediği için) (Sfinkterler gevşediği için)

Genel Kural: Damar düz kaslarını ve sfinkterleri gevşetir, diğer düz kasları kasarlar.

(15)

15

(16)

Asetilkolin Asetilkolin

 Damarlarda Damarlarda vazodilatasyon vazodilatasyon

 Solunum sisteminde Solunum sisteminde bronkokonstrüksiyon bronkokonstrüksiyon

 Gastrointestinal sistemde Gastrointestinal sistemde tonus ve tonus ve peristaltizmde artma

peristaltizmde artma

(17)

Asetilkolin/Göz Asetilkolin/Göz

 İriste sirküler kaslarda konstrüksiyon ve İriste sirküler kaslarda konstrüksiyon ve miyozismiyozis

 İris kalınlığı azalır, iridokorneal açı genişler, aköz İris kalınlığı azalır, iridokorneal açı genişler, aköz humorun schlemn kanalından akışı kolaylaşır, glokom humorun schlemn kanalından akışı kolaylaşır, glokom

krizinde

krizinde göz içi P ‘nı azaltırgöz içi P ‘nı azaltır

 Silier kaslarda konstrüksiyon ile lens bombeleşir, yakın Silier kaslarda konstrüksiyon ile lens bombeleşir, yakın görmeye ayarlanır:

görmeye ayarlanır: akomodasyon spazmıakomodasyon spazmı

 Konjonktiva damarlarında vazodilatasyonKonjonktiva damarlarında vazodilatasyon: Göz kızarması: Göz kızarması

(18)

Asetilkolin Asetilkolin

 Mesane çeper kaslarında Mesane çeper kaslarında (detrussor) kasılma (detrussor) kasılma ve ve sfinkterlerde gevşeme ile miksiyonsfinkterlerde gevşeme ile miksiyon

 Midenin asit, pepsin, mukus, Midenin asit, pepsin, mukus,

hipersalivasyon, pankreas ekzokrin salgısı, hipersalivasyon, pankreas ekzokrin salgısı,

solunum yolu mukoza salgısı, terleme, solunum yolu mukoza salgısı, terleme,

lakrimasyon, miksiyon, defekasyon gibi lakrimasyon, miksiyon, defekasyon gibi

bütün dış salgılarda artış bütün dış salgılarda artış

(19)

Asetilkolinin KVS’deki Asetilkolinin KVS’deki

Etkileri Etkileri

 (-) İnotorop (-) İnotorop

 (-) Kronotrop (-) Kronotrop

 (-) Dromotrop (-) Dromotrop

(20)

20

(21)

Parasempatomimetik ilaçlar Parasempatomimetik ilaçlar

KOLİN ESTERLERİ

KOLİN ESTERLERİ ALKALOİDLER VE ALKALOİDLER VE

SENTETİK BENZERLERİ SENTETİK BENZERLERİ

Asetilkolin Pilokarpin

Betanekol Arekolin

Karbakol Oksotremorin

Metakolin Aseklidin

Amanitin Muskarin

Sevimelin ²¹

(22)

22

(23)

Parasempatomimetik Parasempatomimetik

ilaçlar ilaçlar

 Ach, Kolin esterleri Ach, Kolin esterleri

Kan-beyin engelini geçemezler Kan-beyin engelini geçemezler

 Parasempatomimetik alkakoidler Parasempatomimetik alkakoidler Kan-beyin engelini geçerler Kan-beyin engelini geçerler

23

(24)

Kolin Esterleri Kolin Esterleri

 Hidrofilik SSS’e geçmezler Hidrofilik SSS’e geçmezler

 Kolinesterazla hidrolize duyarlılıkları Kolinesterazla hidrolize duyarlılıkları farklıdır.

farklıdır.

 Ach Ach çok hızlı hidrolize uğrar çok hızlı hidrolize uğrar

Karbakol ve betanekol Karbakol ve betanekol en dayanaklı en dayanaklı

24

(25)

25

(26)

Asetilkolin Asetilkolin

Etkisi çok kısa, Selektif değil.Etkisi çok kısa, Selektif değil.

Periferde kolinerjik res.lü bütün yapıları Periferde kolinerjik res.lü bütün yapıları etkiler.

etkiler.

Oral etkisiz.Oral etkisiz.

 Tedavide kullanılmazTedavide kullanılmaz

Katarakt vd göz ameliyatlarında Ach %1 Katarakt vd göz ameliyatlarında Ach %1 solsyn, çabuk miyozis için kullanılır

solsyn, çabuk miyozis için kullanılır

26

(27)

Betanekol Betanekol



Sadece muskarinik etkiSadece muskarinik etki

 Kolinesteraza dirençliKolinesteraza dirençli

 Oral veya parenteral uygulanabilirOral veya parenteral uygulanabilir

 GİS ve mesanedeki M reseptörlere afinitesi yüksekGİS ve mesanedeki M reseptörlere afinitesi yüksek

 Taş ve tümör gibi organik nedenlere bağlı olmayan Taş ve tümör gibi organik nedenlere bağlı olmayan paralitik ileus, atonik(nörojenik) mesane

paralitik ileus, atonik(nörojenik) mesane, reflu , reflu ozefajit

ozefajit tdv kullanılır. tdv kullanılır.

27

(28)

Betanekol

(29)

Karbakol Karbakol

 M ve N etki M ve N etki

 Kolinesteraza dirençli Kolinesteraza dirençli

 Etkileri atropin ile tamamen önlenemez Etkileri atropin ile tamamen önlenemez

 Glokom tdv lokal uygulanır. Glokom tdv lokal uygulanır.

29

(30)

Metakolin Metakolin

 Muskarinik etki Muskarinik etki

 Kolinesteraza hafif duyarlı Kolinesteraza hafif duyarlı

 KVS üzerinde selektif KVS üzerinde selektif

 Bronşhiperreaktivitesini test etmek için Bronşhiperreaktivitesini test etmek için aerosol şeklinde kullanımı

aerosol şeklinde kullanımı

(subklinik astma olgularının teşhisinde) (subklinik astma olgularının teşhisinde)

30

(31)

PARASEMPATOMİMETİK PARASEMPATOMİMETİK

ALKALOİDLER VE SENTETİK ALKALOİDLER VE SENTETİK

BENZERLERİ BENZERLERİ

31

(32)

Pilokarpin Pilokarpin

 Muskarinik etki,Muskarinik etki,

 TerTer, tükrük, salgı bezi salgılarını arttırır,, tükrük, salgı bezi salgılarını arttırır,

 Oftalmik sol. Glokomda göziçi P’nı azaltır.Oftalmik sol. Glokomda göziçi P’nı azaltır.

 Pilokarpin: Pilokarpin: Açık-açılı glokomAçık-açılı glokom Sec. Glokom kronik ted.

Sec. Glokom kronik ted.

Akut dar-açılı glokom acil ted Akut dar-açılı glokom acil ted. .

En tercih edilen miyotik ilaç.En tercih edilen miyotik ilaç.

Sjögren sendr (Ağız ve göz kuruluğu tdv)Sjögren sendr (Ağız ve göz kuruluğu tdv)

32

(33)

Semivelin Semivelin

 Sentetik M3- selektif yeni bir ilaç Sentetik M3- selektif yeni bir ilaç

 Ağız kuruluğu tdv oral kullanılır Ağız kuruluğu tdv oral kullanılır

33

(34)

Muskarin Muskarin

 Ufak dozda parasempatomimetik etki Ufak dozda parasempatomimetik etki

(M), (M),

 Doz arttıkça otonom gang. ve AM Doz arttıkça otonom gang. ve AM üzerinde stimulan etki (M,N)

üzerinde stimulan etki (M,N)

 Tıpta ilaç olarak kullanılmaz Tıpta ilaç olarak kullanılmaz

34

(35)

Arekolin Arekolin

M ve belirgin N etki.M ve belirgin N etki.

SSS stimülasyonuyla öforiye noSSS stimülasyonuyla öforiye no

 Öğrenme ve bellekle ilgili M1 rsp görece Öğrenme ve bellekle ilgili M1 rsp görece selektif uyarır

selektif uyarır

 Alzheimer hastalarında kullanılmak üzere Alzheimer hastalarında kullanılmak üzere uzun etkili türevleri üzerinde çalışılmaktadır uzun etkili türevleri üzerinde çalışılmaktadır

35

(36)

Aseklidin Aseklidin



%0,5-2’lik solusyonu Glokom tdv%0,5-2’lik solusyonu Glokom tdv

Oksotremorin

 Sentetik M agonisti,Sentetik M agonisti,

 Beyinde striatumdaki M res. selektif uyarır,Beyinde striatumdaki M res. selektif uyarır,

 Tremor, ataksi, rijidite (parkinson benzeri)Tremor, ataksi, rijidite (parkinson benzeri)

 Deney hayvanlarında deneysel parkinson oluşturmak için Deney hayvanlarında deneysel parkinson oluşturmak için kull.

kull.

36

(37)

37

(38)

ANTİKOLİNESTERAZLAR ANTİKOLİNESTERAZLAR

38

(39)

ANTİKOLİNESTERAZLAR ANTİKOLİNESTERAZLAR

 Sinaps Sinaps ve ve kavşaklarda kavşaklarda asetilkolinesterazı inhibe ederek Ach asetilkolinesterazı inhibe ederek Ach birikmesine,parasempatomimetik (M) birikmesine,parasempatomimetik (M) etkilere ilave olarak N etkiler etkilere ilave olarak N etkiler

oluştururlar.

 Semp., parasemp. gang. ve çizgili Semp., parasemp. gang. ve çizgili kasları uyarırlar

kasları uyarırlar

39

(40)

ANTİKOLİNESTERAZLAR ANTİKOLİNESTERAZLAR

 Psödokolinesterazı da inhibe ederler. İlaç Psödokolinesterazı da inhibe ederler. İlaç olarak verilen Ach ve bu enzimle yıkılabilen olarak verilen Ach ve bu enzimle yıkılabilen kolin esterlerinin etkisini potansiyalize kolin esterlerinin etkisini potansiyalize

ederler.

 Süksinil kolin ve prokain gibi plazma ve KC Süksinil kolin ve prokain gibi plazma ve KC psödokolin esterazları tarafından inaktive psödokolin esterazları tarafından inaktive

edilen ilaçların etkinliği ve etki süresi artar.

40

(41)

ANTİKOLİNESTERAZLAR ANTİKOLİNESTERAZLAR

REVERSIBL IRREVERSIBL

Edrofonyum Ekotiofat

Neostigmin Izoflurofat

Distigmin Paration

Pridostigmin Malation

Fizostigmin Ambenonyum

Insektisidler (organofosforlu)

Demakaryum Savas gazlari (Tabun, sarin) Donazepil/

Rivastigmin/Galantamin ⁴¹

(42)

FİZOSTİGMİN FİZOSTİGMİN



Tersiyer amin yapisinda ve digerlerinden farkli olarak Tersiyer amin yapisinda ve digerlerinden farkli olarak SSS’e gecebi

SSS’e gecebilir_lir

 AAntikolinerjik etkili ilaçlarla zehirlenmelerde ANTİDOTntikolinerjik etkili ilaçlarla zehirlenmelerde ANTİDOT – AtropinAtropin

– SkopolaminSkopolamin

– Parkinson’a karşı kullanılanParkinson’a karşı kullanılan antikolnj antikolnj – Trisiklik antidepresanlarTrisiklik antidepresanlar

42

(43)

NEOSTİGMİN NEOSTİGMİN

 SSS etkisi (-)SSS etkisi (-)

 Myastenia gravis tedavisinde kullanilirMyastenia gravis tedavisinde kullanilir

 Myastenia gravis tdv kullanilmak uzere daha Myastenia gravis tdv kullanilmak uzere daha uzun etki sureli,

uzun etki sureli, Pridostigmin, Distigmin, Pridostigmin, Distigmin, Ambenonyum

Ambenonyum gelistirilmistirgelistirilmistir

 Distigmin Distigmin en uzun etkili en uzun etkili antikolinesterazantikolinesteraz

43

(44)

EDROFONYUM EDROFONYUM

 En kisa etkili En kisa etkili antikolinesteraz antikolinesteraz

( ( 5-10 dak 5-10 dak ) )

 Myastenia gravis TEŞHİSİNDE ya da Myastenia gravis TEŞHİSİNDE ya da tedavide kullanılacak antikolinesteraz tedavide kullanılacak antikolinesteraz

ilacın titrasyonunda ilacın titrasyonunda

44

(45)

EDROFONYUM

 Myastenia gravis Myastenia gravis NEOSTİGMİN tedavisindeNEOSTİGMİN tedavisinde Aşırı dozda neostigmin NM kavşakta fazla AchAşırı dozda neostigmin NM kavşakta fazla Ach

birikimine neden olur.

Devamlı depolarizasyon ve felç

Devamlı depolarizasyon ve felç (Kolinerjik kriz)(Kolinerjik kriz)

 Doz yetersizse Doz yetersizse Myastenia kriziMyastenia krizi

KOLİNERJİK KRİZ ile MYASTENİA KRİZİNİ KOLİNERJİK KRİZ ile MYASTENİA KRİZİNİ

birbirinden ayırmak için NEOSTİGMİN dozu birbirinden ayırmak için NEOSTİGMİN dozu

EDROFONYUM ile titre edilir.

1-2 mg iv Edrofonyum 1-2 mg iv Edrofonyum

Felç ağırlaşıyorsa KOLİNERJİK KRİZ Felç ağırlaşıyorsa KOLİNERJİK KRİZ

Felç hafifliyorsa MYA

Felç hafifliyorsa MYASSTENİA KRİZİ (İlaç dozu TENİA KRİZİ (İlaç dozu arttırılmalı)

arttırılmalı)

(46)

Irreversibl AchE inhibitorleri Irreversibl AchE inhibitorleri

 Ekotiofat ve izoflurofat glokom tdv Ekotiofat ve izoflurofat glokom tdv topikal uygulanir

topikal uygulanir

 Paration Paration /Paraokson /Paraokson ve malation vucut ve malation vucut ve sac bitinde haricen kullanilir

ve sac bitinde haricen kullanilir

46

(47)

Organofosfat Zehirlenmesi Organofosfat Zehirlenmesi



Organofosfatlı insektisitler cilt, GİS ve Organofosfatlı insektisitler cilt, GİS ve solunum yollarından kolayca geçerler

solunum yollarından kolayca geçerler

 M ve N uyariya bagli belirtilerM ve N uyariya bagli belirtiler

 Akut zehirlenme belirtileri:Akut zehirlenme belirtileri:

1)1)Parasempatomimetik (M) belirtilerParasempatomimetik (M) belirtiler 2)2)Çizgili kas belirtileriÇizgili kas belirtileri

3)3)SSS belirtileriSSS belirtileri

Primer ölüm nedeni solunum felci.

 Gec baslayan nGec baslayan nööropati (intoks. 2-4 hf sonra)ropati (intoks. 2-4 hf sonra)⁴⁷

(48)

Tedavi Tedavi

 Hastanin kHastanin kııyafetlerinin cikarilmasiyafetlerinin cikarilmasi

 Solunum yolunun acik tutulmasiSolunum yolunun acik tutulmasi

 AAtropintropin (Santral etkileri de giderir)(Santral etkileri de giderir)

 PPralidoksim, ralidoksim, OObidoksim,Diasetilmonoksimbidoksim,Diasetilmonoksim Enzim reaktivatörleri (SSS’ne giremez)Enzim reaktivatörleri (SSS’ne giremez)

(AchE enzim moleküllerine bağlanıp onu çalışmaz hale (AchE enzim moleküllerine bağlanıp onu çalışmaz hale

getiren organofosfatlı insektisit

getiren organofosfatlı insektisitlerileri bağlanma bağlanma

yerlerinden koparır, enzimi serbestleştirir, reaktive yerlerinden koparır, enzimi serbestleştirir, reaktive

eder.) eder.)

36 saati gecmisse etkinlikleri cok az36 saati gecmisse etkinlikleri cok az

48

(49)

KOLINOMIMETIKLERIN

KOLINOMIMETIKLERIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİKLİNİK FARMAKOLOJİSİ 1. Postoperatif paralitik ileus ve mesane atonisi

1. Postoperatif paralitik ileus ve mesane atonisi

(Betanekol/Neostigmin) (Betanekol/Neostigmin)

2. Glokom

2. Glokom (Pilokarpn/Karbakol/Ekotiofat(Pilokarpn/Karbakol/Ekotiofat//Fizostigmin)Fizostigmin)

3. Kompetitif NMB’in etkisini sonlandırmak

3. Kompetitif NMB’in etkisini sonlandırmak((Neostigm)Neostigm)

4. Zehirlenmeler

4. Zehirlenmeler (Fizostigmin)(Fizostigmin)

5. Refluks özefajiti

5. Refluks özefajiti (Betanekol)(Betanekol)

6. Atropin zehirlenmesinin teşhisi

6. Atropin zehirlenmesinin teşhisi (metakolin)(metakolin)

7. Myastenia Gravis

7. Myastenia Gravis (Neostgmn, Distigmn,Pridostgm)(Neostgmn, Distigmn,Pridostgm)

8. Alzheimer

8. Alzheimer (Donapezil, rivastigmn,galantamin)(Donapezil, rivastigmn,galantamin)

(50)

Atropin zehirlenmesinin teşhisi Atropin zehirlenmesinin teşhisi

10-30 mg. Sk

10-30 mg. Sk METAKOLİNMETAKOLİN Ciltte kızarma

Ciltte kızarma

Burun/gözyaşı akması Burun/gözyaşı akması

Salya akması Salya akması

Barsak peristaltizminde artma olması gibi Barsak peristaltizminde artma olması gibi

bulguların oluşmaması atropin zehirlenmesini bulguların oluşmaması atropin zehirlenmesini

gösterir.

(51)

PARASEMPATOMİMETİK İLAÇLARIN PARASEMPATOMİMETİK İLAÇLARIN YAN TESİRLERİ

YAN TESİRLERİ

 Bulantı,Bulantı, KusmaKusma

 Karın ağrısı,Diyare,Karın ağrısı,Diyare,

 Terleme,Terleme,

 SalivasyonSalivasyon,,

 Gorme bozukluguGorme bozuklugu,,

 Bazen bronkospazm,Bazen bronkospazm,

 BradikardiBradikardi

 Çizgili kaslarda fasikülasyonlar ve aşırı dozda Çizgili kaslarda fasikülasyonlar ve aşırı dozda felç.

felç.

(52)