Erken

(1)

Olgu Sunumu / Case Report

79

©Telif Hakkı 2021 Türk Nöroloji Derneği Türk Nöroloji Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır.

DO I:10.4274/tnd.2020.01879 Turk J Neurol 2021;27:79-81

Giriş

Status epileptikuslu (SE) hastaların %40’ında refrakter SE (RSE) ilerleme söz konusudur ve RSE sıklıkla intravenöz (iv) anestezik tedavi ve yoğun bakım takibi gerektirir. Bununla birlikte, RSE hala önemli oranda morbidite ve mortalite ile ilişkilidir (1).

Yeni başlangıçlı RSE (NORSE) tanımlaması ise daha önceden bilinen epilepsi ya da herhangi bir nörolojik bozukluğu olmayan hastalarda birinci ve ikinci basamak antiepileptik ilaçlara cevap vermeyen klinik durum olarak literatürde yerini almaya başlamıştır (1,2). NORSE’nin bir alt grubu olarak tanımlanan ateşli enfeksiyonla ilişkili epilepsi sendromu (FIRES) ise ateşli bir enfeksiyondan 24 saat-2 hafta sonra çoğunlukla çocukluk yaş grubunda ortaya çıkan dirençli nöbetlerin geliştiği kliniktir (3).

Yeni başlangıçlı RSE spesifik bir tanı olmaktan çok nadir görülen bir klinik tablodur (2,3,4,5). Literatürde bildirilen hastaların %19’unda otoimmün ve %18’inde paraneoplastik

ensefalopati saptanmış olup büyük bir kısmı ise kriptojenik olarak kalmıştır (1). Tedavide immünoterapi ve ketojenik diyet önerilse de kötü klinik sonlanım oranı yüksektir (2). Üstelik NORSE’nin henüz yönetimi ve tedavisi için açık bir kılavuz önerisi bulunmamaktadır.

Bu yazıda daha önce epilepsi tanısı olmayan, tarafımıza SE ile başvuran ve NORSE klinik tanısı alan ve erken dönemde verilen immünoterapi ile tam iyileşme gözlenen 62 yaşındaki bir kadın hastayı sunduk.

Olgu Sunumu

Altmış iki yaşında kadın hasta hayatında ilk defa jeneralize tonik klonik nöbet şikayeti ile acil servise başvurdu. Birkaç gün öncesinde başlayan baş ağrısı, huzursuzluk, unutkanlık, kafa karışıklığı tablosunu takiben nöbet geliştiği belirtildi. Herhangi bir hastalık ve ilaç kullanımı ya da toksik bir maruziyet öyküsü yoktu. Soygeçmişinde özellik saptanmadı. Acil serviste yapılan nörolojik muayenesinde hastanın bilinci uykuya meyilliydi ve Abstract

Öz

Ya z›ﬂ ma Ad re si/Ad dress for Cor res pon den ce: Dr. Türkan Acar, Sakarya Üniversitesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği, Sakarya, Türkiye Tel.: +90 444 5 400 E-posta: tdeniz38@hotmail.com ORCID: orcid.org/0000-0003-2001-914X

Ge liﬂ Ta ri hi/Re cei ved: 18.05.2020 Ka bul Ta ri hi/Ac cep ted: 26.08.2020

Sakarya Üniversitesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği, Sakarya, Türkiye

Türkan Acar, Sena Boncuk, Bilgehan Acar, Yeşim Güzey Aras

Complete Recovery in Cryptogenic NORSE with Early Immunotherapy: A Case Report

Erken İmmünoterapi ile Tam İyileşme Gözlenen Kriptojenik NORSE:

Bir Olgu Sunumu

Acar ve ark.; Kriptojenik NORSE Olgusu

The term new onset refractory status epilepticus (NORSE) is used for patients who do not have a history of seizures and a structural disorder and in whom no etiology can be found. Its treatment is very difficult and its mortality is high. In this article, we present a 62-year-old patient whose etiology was not elucidated despite all examinations and who was diagnosed as having NORSE. Full clinical improvement was achieved with corticosteroid treatment.

Keywords: NORSE, corticosteroid, status epilepticus

Yeni başlangıçlı refrakter status epileptikus (NORSE) tanımı, öncesinde nöbet öyküsü ve yapısal bir bozukluğu olmayan ve etiyolojik incelemelerde hiçbir sonuca ulaşılamayan klinik durumlar için kullanılmaya başlanan bir tanımlamadır. Tedavisi oldukça güç ve mortalitesi yüksektir. Bu yazıda 62 yaşında tüm incelemelere rağmen etiyolojisi aydınlatılamamış ve tedavide kortikosteroid uygulamasının tam yarar sağladığı, NORSE klinik tanısı ile takip edilen 62 yaşında bir hasta sunulmuştur.

Anahtar Kelimeler: NORSE, kortikosteroid, status epileptikus

(2)

Turk J Neurol 2021;27:79-81 Acar ve ark.; Kriptojenik NORSE Olgusu

80

kooperasyonu kısıtlıydı. Hasta postiktal dönemde idi. Ense sertliği yoktu. Kranyial sinir muayeneleri ve motor muayene doğal olarak değerlendirildi. Vital bulguları stabildi, elektrokardiyografi normal sinüs ritminde idi, biyokimya ve hemogram parametreleri normal aralıkta saptandı. Çekilen bilgisayarlı beyin tomografi ve diffüzyon ağırlıklı manyetik rezonans görüntülemede (MRG), kontrastlı kranyial MRG’de ve MR venografide santral patoloji izlenmedi. Hastaya iv diazepam yüklendi ve valproik asit tedavisine başlandı. Takibinde tekrarlayan nöbetlerin olması ve bilinç durumunda düzelme olmaması üzerine iv fenitoin tedavisi de eklenerek hasta SE tanısı ile nöroloji yoğun bakım ünitesine (YBÜ) alındı.

Hastaya lomber ponksiyon (LP) yapıldı. LP’de açılış basıncı 12 cm H₂O idi ve hücre saptanmadı. Beyin omurilik sıvısı (BOS) mikroprotein değeri 112 mg/dl (normal 15-45 mg/dl) ve glukoz 72 mg/dl idi. Viral ve bakteriyel menenjit panelleri negatif saptandı.

Yatışının ikinci gününde kraniyal MRG (Şekil 1) tekrarlandı ancak patoloji saptanmadı. Elektroensefalografide (EEG) zemin aktivitesinde yavaşlama ve birkaç adet keskin dalga deşarjları gözlendi (Şekil 2). Mevcut ensefalopati tablosunu açıklayabilmek amacıyla hastanın tetkikleri genişletildi. Tiroid uyarıcı hormon, T3, T4 normal aralıktaydı ve anti-tiroglobulin ve anti-tiroid

peroksidaz antikorları negatif saptandı. Vaskülit paneli, TORCH, Brucella ve VDRL antikorları negatif saptandı. Amonyak normal aralıktaydı. Nöbetlerinin devam etmesi ve konfüzyon halinin düzelmemesi üzerine üzerine topiramat tedavisi eklendi ve dozu tedrici olarak artırılarak 4x100 mg/güne kadar çıkıldı.

Otoimmün ensefalit için bakılabilen tüm markerlar negatif saptandı [NMDAR, AMPA1, AMPA 2, CASPR 2, LGI1, GABARB1, voltaj kapılı potasyum kanalı (VGKC)]. Creutzfeldt- Jakob hastalığı ön tanısı ile bakılan 14-3-3 proteini negatif saptandı.

Paraneoplastik otoimmün ensefalit ön tanısına yönelik yapılan paraneoplazi paneli negatif saptandı [amfifizin , CV2, PNMA2 (Ma2/Ta), Ri, Yo, Hu, Recoverin, SOX1, Titin, Zic4, GAD65, Tr (DNER)]. Konfüzyon tablosu devam eden ve ajitasyon gelişen hastada açıklanamayan ensefalopati kliniği nedeniyle iv metilprednizolon 1000 mg/gün tedavisi başlandı. Beş gün iv pulse steroid verilen hastada tedavinin ikinci gününden itibaren nörolojik muayene düzelmeye başladı. Konfüzyon geriledi, ajitasyon hali düzeldi. Pulse steroid tedavisi sonrasında oral idame steroid tedavisine geçilerek hasta 14. gününde taburcu edildi.

Taburculuk sonrası 6 aylık takiplerinde herhangi bir şikayet ya da nöbet izlenmedi.

Şekil 1. Normal sınırlarda kraniyal MRG MRG: Manyetik rezonans görüntüleme

Şekil 2. Zemin aktivitesinde yavaşlama ve her iki frontal bölgede keskin ve yavaş dalga aktivitesi

(3)

Turk J Neurol 2021;27:79-81 Acar ve ark.; Kriptojenik NORSE Olgusu

81

Tartışma

NORSE terminolojisi, önceden bilinen epilepsi veya önceden var olan diğer nörolojik bozukluk tanısı olmayan bir hasta için kullanılır ve hiçbir akut veya aktif yapısal, toksik ya da metabolik nedenin olmadığı, birinci ve ikinci basamak antiepileptik ilaçlara yanıt vermeyen bir klinik antitedir (2). NORSE nadir görülen bir klinik durumdur. İlk olarak Wilder-Smith tarafından kendi kliniklerinde son 3 yılda takip ettikleri 7 olgudan retrospektif olarak bahsettiği yayın ile karşımıza çıkmaktadır (4). Sonrasında dünyanın pek çok yerinden bildirilen olgu serileri mevcuttur.

Olguların hiçbirinde daha önce epilepsi öyküsü bulunmamaktadır.

Bir kısmında SE ile hastaneye başvurmadan 3 ila 14 gün öncesinde baş ağrısı, ateş, halsizlik gibi prodromal belirtiler bildirilmiştir. Ancak bazı hastaların öncesinde asemptomatik olduğu belirtilmiştir (4,5,6). Ortalama yaş, çalışmalarda çok farklı belirtilse de yaş aralığı 18-75 olarak kabul edilmektedir (2,4,5).

Bildirilen hastaların bir kısmı agresif antiepileptik tedaviye dirençli olsa da bir kısmında tam düzelme saptanmıştır. Hastalarda multipl EEG değişiklikleri, BOS anormallikleri ve hastaların bir kısmında MRG’de saptanan leptomeninkste ve temporal lopta hiperintensite izlenmiştir. Ancak hastalığın tanısında yardımcı olabilecek spesifik bir laboratuvar testi ya da görüntüleme yöntemi bulunmamaktadır (4,6). Ayırıcı tanı için; benzer klinik tablo yaratabilecek enfeksiyoz, enflamatuvar, metabolik ve toksik tüm nedenler negatif olarak saptanmalıdır.

Son tanımlara göre, NORSE etiyolojisi ya bilinmemektedir ya da kapsamlı araştırmalara rağmen olağan dışı bir neden olarak tanımlanır.

NORSE klinik tanısının çoğunlukla erişkin yaş grubunda ve FIRES kliniğinin çocukluk ve genç erişkin yaş grubunda görüldüğü belirtilse de Tektürk ve ark. (7) yaptığı ve erken dönemde ketojenik diyetin önemini vurguladıkları otuzlu yaşlarda 2 hastanın sunulduğu çalışmada, erişkin yaş grubunda gelişen dirençli ve nedeni bulunamayan ve öncesinde ateşli bir prodromal dönemin bulunduğu nöbet geçiren hastalarda FIRES klinik tanısı da akılda tutulmalıdır.

Literatürde 200’e yakın nadir SE nedeni bildirilmiştir ve bunlar 4 kategoriye ayrılabilir: Enflamatuvar ve otoimmün ensefalit, nadir bulaşıcı ensefalit, genetik bozukluklar ve toksik bozukluklar. En sık saptanan neden ise otoimmün ensefalittir (1,8).

En sık tanımlanan antikorlar N-metil-D-aspartat reseptörünü ve VGKC kompleksini hedefler (9).

Bizim olgumuzda da literatürde bildirilenlerle benzer olarak daha önce epilepsi öyküsü bulunmayan 62 yaş kadın hasta SE olarak kliniğimizde takip edildi ve otoimmün, metabolik, enfektif ya da paraneoplastik bir neden saptanmadı. EEG’de zemin aktivitesinde yavaşlama izlendi, BOS’de mikroprotein artışı vardı ve nörogörüntülemelerde ise patolojik bulguya rastlanmadı.

Bazı çalışmalar özellikle de kriptojenik NORSE’li hastalarda immünoterapilerle (kortikosteroid, iv immünoglobulin, plazmaferez) daha iyi sonuç alınabileceğini önermiştir ve bu hipotez, NORSE olgularının yarısının otoimmün ensefalitten kaynaklandığı gerekçesiyle desteklenmektedir. Çünkü tedaviyi geciktirmek otoimmün ve viral ensefalitte olduğu gibi daha kötü

sonuçlara katkıda bulunabilir (10,11). Bizim hastamızda da ayırıcı tanı için yapılan testlerin bir kısmının erken sonuçlanması ve olası otoimmün ensefalit ön tanısı ile kortikosteroid tedavisinin erken

dönemde başlanmış olması hastanın iyi klinik sonlanımına katkı sağlamıştır.

Yeni başlayan RSE daha önce sağlıklı olan hastalarda ortaya çıkan, nadir fakat mortalite bakımdan oldukça riskli bir epileptik bozukluktur. Otoimmün ensefalopati gibi nadir fakat tedavi edilebilir etiyolojiler, kapsamlı araştırmalar sonucu çok az sayıdaki hastalarda tanımlanabilir. Bununla birlikte, hastaların birçoğu bilinen bir etiyolojiye sahip değildir. NORSE tedaviye direnç ve uzun süreli YBÜ’de yatışa rağmen iyi sonuçlanması da mümkün olan bir klinik tablodur ve erken dönemde immünoterapinin faydalı olabileceği akılda bulundurulmalıdır.

Etik

Hasta Onayı: Olgu sunumu için hastadan yazılı onam alınmıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: T.A., Y.G.A., Konsept: T.A., B.A., Dizayn: T.A., Veri Toplama veya İşleme: S.B., Analiz veya Yorumlama: T.A., S.B., B.A., Y.G.A., Literatür Arama: T.A., S.B., B.A., Y.G.A., Yazan: T.A., S.B., B.A.

Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.

Kaynaklar

1. Gaspard N, Foreman B, Alvarez V, et al. New-onset refractory status epilepticus:etiology, clinical features and outcome. Neurology 2015;85:1604-1613.

2. Gugger JJ, Husari K, Probasco JC, Mackenzie C. Cervenka. New- onset refractory status epilepticus:A retrospective cohort study. Seizure 2020;74:41-48.

3. Serino D, Santarone ME, Caputo D, Fusco L. Febrile Infection-Related Epilepsy Syndrome (FIRES): Prevalence,impact and management strategies.

Neuropsychiatr Dis Treat 2019;15:1897-1903.

4. Wilder-Smith EPV, Lim ECH, Teoh HL, et al. The NORSE (new-onset refractory status epilepticus) syndrome: defining a disease entity. Ann Acad Med Singap 2005;34;417-420.

5. Aurangzeb S, Prisco L, Adcock J, et al. New-onset super refractory status epilepticus: A case-series. Seizure 2020;75:174-184.

6. Sculier C, Gaspard N. New onset refractory status epilepticus (NORSE). Seizure 2019;68:72-78.

7. Tektürk P, Baykan B, Tüzün E. Febrile Infection Related Epilepsy Syndrome (FIRES) in adults imitating limbic encephalitis. J Neurol Sci 2015;43:243- 249.

8. Gaspard N. Unusual causes of status epilepticus. In: Drislane FW, Kaplan PW, (eds). Status epilepticus. Gewerbestrasse: Springer, Cham; 2018:87- 110.

9. Caputo D, Iorio R, Vigevano F, Fusco L. Febrile infection-related epilepsy syndrome (FIRES) with super-refractory status epilepticus revealing autoimmune encephalitis due to GABAAR antibodies. Eur J Paediatr Neurol 2018;22:182-185.

10. Gaspard N, Hirsch LJ, Sculier C, et al. New-onset refractory status epilepticus (NORSE) and febrile infection-related epilepsy syndrome (FIRES): state of the art and perspectives. Epilepsia 2018;59:745-752.

11. Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, et al. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with antiNMDA receptor encephalitis: an observational cohort study. Lancet Neurol 2013;12:157- 165.