Karbapenemlerin Gram-Negatif Patojenlere Karşı
İn Vitro Aktivitelerinin Karşılaştırmalı
Değerlendirmesi: COMPACT
Çalışması Türkiye Verisi*
Comparative Evaluation of In Vitro Activities of Carbapenemes
Against Gram-Negative Pathogens:
Turkish Data of COMPACT Study
Volkan KORTEN1, Güner SÖYLETİR1, Ata Nevzat YALÇIN2, Dilara ÖĞÜNÇ2, Başak DOKUZOĞUZ3, Harika ESENER3, Sercan ULUSOY4, Alper TÜNGER4, Bilgehan AYGEN5, Bülent SÜMERKAN5, Dilek ARMAN6, Murat DİZBAY6, Murat AKOVA7, Gülşen HASÇELİK7, Haluk ERAKSOY8, Seniha BAŞARAN8, İftihar KÖKSAL9, Gülçin BAYRAMOĞLU9, Halis AKALIN10, Melda SINIRTAŞ10 1 Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İstanbul.
1 Marmara University Faculty of Medicine, Istanbul, Turkey. 2 Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Antalya.
2 Akdeniz University Faculty of Medicine, Antalya, Turkey. 3 SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara. 3 Ankara Numune Training and Research Hospital, Ankara, Turkey. 4 Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, İzmir.
4 Ege University Faculty of Medicine, Izmir, Turkey. 5 Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kayseri. 5 Erciyes University Faculty of Medicine, Kayseri, Turkey. 6 Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara.
6 Gazi University Faculty of Medicine, Ankara, Turkey. 7 Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara. 7 Hacettepe University Faculty of Medicine, Ankara, Turkey. 8 İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, İstanbul. 8 Istanbul University Istanbul Faculty of Medicine, Istanbul, Turkey. 9 Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Trabzon.
9 Karadeniz Technical University Faculty of Medicine, Trabzon, Turkey. 10 Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Bursa.
10 Uludag University Faculty of Medicine, Bursa, Turkey.
* Bu çalışma, 3. Türkiye EKMUD Kongresi (12-16 Mayıs 2010, Ankara)’nde poster olarak sunulmuştur.
ÖZET
Bu çalışmada, doripenem, imipenem ve meropenemin gram-negatif klinik izolatlara karşı in vitro ak-tivitesinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Türkiye genelinde toplam 10 merkezden Eylül-Aralık 2008 ta-rihleri arasında, yoğun bakım ünitesi (YBÜ) ve YBÜ dışı hastalardan, toplam 596 adet klinik izolat toplan-mıştır. Bunlardan %42.4’ü nozokomiyal pnömoni, %40.4’ü kan dolaşımı enfeksiyonu ve %17.1’i komp-like intraabdominal enfeksiyon kaynaklı olup; %51.8’i YBÜ hastalarından alınmıştır. İzolatların %49.8’i
Pseudomonas spp., %40.3’ü Enterobacteriaceae ve %9.9’u diğer gram-negatif etkenlerden oluşmaktadır.
Her merkezde Etest®(AB Biodisk, Solna, İsveç) kullanılarak tüm izolatlar için doripenem, imipenem ve meropenemin minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) belirlenmiştir. İzolatlardan 188 (%31.5)’i en az bir karbapeneme dirençli bulunmuştur. Pseudomonas türlerine karşı doripenem için MİK50değerleri me-ropeneme benzer olarak 1 mg/L bulunurken, imipenemden iki kat daha düşük olduğu izlenmiştir.
Pse-udomonas aeruginosa izolatlarının duyarlılıkları, doripenem için MİK 2 mg/L düzeyinde %64, imipenem
ve meropenem için MİK 4 mg/L düzeyinde sırasıyla %53.9 ve %63 olarak tespit edilmiştir. Doripenem ve meropenem, Enterobacteriaceae türlerine karşı benzer aktivite gösterirken (MİK900.12 mg/L), imipe-nem dört kat daha az aktif (0.5 mg/L) bulunmuştur. Büyük çoğunluğunu Acinetobacter türlerinin oluştur-duğu diğer gram-negatif basiller için doripenem MİK50değeri 8 mg/L, diğer iki ilaç için ise 32 mg/L’dir.
P.aeruginosa izolatları 8 mg/L MİK düzeyinde doripenem ile %84.2, meropenem ile %72.1 oranında
in-hibe olmuştur. Sonuç olarak doripenem, bu çalışmada toplanan patojenlere karşı genel olarak merope-nem ile benzer ya da daha iyi; imipemerope-nemden ise belirgin olarak daha iyi in vitro aktiviteye sahiptir. Üç kar-bapenem arasında Pseudomonas türlerine karşı en aktif olan ilacın doripenem olduğu görülmüştür. Dori-penem ve meroDori-penem Enterobacteriaceae türlerine karşı benzer aktiviteye sahip olup, imiDori-penemden en az dört kat daha aktiftir. Bu bulgular ışığında, hastanede YBÜ’de ya da YBÜ dışında tedavi gören nozo-komiyal pnömoni, kan dolaşımı enfeksiyonu ve intraabdominal enfeksiyonu olan hastalar ile antibiyotik direnci gelişim riski olan hastaların antimikrobiyal tedavisinde doripenemin öne çıkan yeni bir antibiyo-tik olduğu kanısına varılmıştır.
Anahtar sözcükler: Karbapenem; doripenem; in vitro aktivite; gram-negatif patojen.
ABSTRACT
The aim of this study was to determine the in vitro activities of doripenem, imipenem, and mero-penem against clinical gram-negative isolates. A total of 596 clinical isolates were obtained from in-tensive care unit (ICU) and non-ICU patients in 10 centers over Turkey between September-Decem-ber 2008. The origin of the isolates was patients with nosocomial pneumonia (42.4%), bloodstream infections (%40.4), and complicated intraabdominal infections (17.1%). Of the isolates, 51.8% were obtained from ICU patients. The study isolates consisted of Pseudomonas spp. in 49.8%,
Enterobacte-riaceae in 40.3%, and other gram-negative agents in 9.9%. The minimum inhibitory concentrations
(MIC) for doripenem, imipenem and meropenem were determined for all isolates in each center using Etest®strips (AB Biodisk, Solna, Sweden). Of the isolates, 188 (31.5%) were resistant to at least one
of the carbapenems. MIC50of doripenem against Pseudomonas spp. was 1 mg/L which was similar to that of meropenem and two-fold lower than imipenem. Susceptibility to carbapenems in
P.aerugino-sa was 64% for doripenem at an MIC level of 2 mg/L, 53.9% and 63% for imipenem and
imi-penem. It was concluded that doripenem seemed to be a promising agent in the treatment of noso-comial pneumonia, blood stream infections and intraabdominal infections particularly in patients who were under risk of developing antimicrobial resistance.
Key words: Carbapenem; doripenem; in vitro activity; gram-negative pathogen.
GİRİŞ
Hastane ortamında gözlenen antibiyotik direnci, hastalarda tedavi sonucunu olumsuz
etkileyebilen ve son yıllarda artış gösteren önemli bir klinik sorundur1,2. Gram-negatif
pa-tojenlere karşı direnç özellikle artmıştır ve bu dirence karşı bilinen tedavi rejimleri etkisiz
kalmaktadır3. Bu patojenler arasında ciddi nozokomiyal enfeksiyonlara neden olan
Pse-udomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae ve Acinetobacter türlerine karşı yaygın direnç
gelişimi bildirilmiştir1,3. Hastane ortamında gözlenen antibiyotik direnci için en önemli
risk faktörlerinden biri yetersiz, uygunsuz ya da uzamış antibiyotik tedavisidir. Buna en-gel olmak için ciddi hastane enfeksiyonlarına neden olan patojenlere yönelik akılcı bir antibiyotik politikası izlenmesi, mevcut ajanların duyarlılık profillerine uygun olarak ye-terli doz ve sürede kullanılması gereklidir.
Karbapenemler, geniş spektrumlu aktiviteye sahip beta-laktam antibiyotiklerdir4-6.
An-timikrobiyal aktivite spektrumunda gram-pozitif ve gram-negatif aerop ve anaerop
pa-tojenler bulunmaktadır5. Bu nedenle karbapenemler, tedavisi zor patojenler tarafından
oluşturulan ciddi enfeksiyonların ampirik tedavisinde tercih edilmektedir. Farklı antimik-robiyal aktiviteye sahip çok sayıda karbapenemin geliştirilmesi nedeniyle artık
karbape-nemler homojen bir antibiyotik sınıfı olarak kabul edilmemektedir5,6. Mevcut
sınıflama-ya göre aerop ve anaerop patojenlere karşı etkin, ancak anti-psödomonal etkisi olmasınıflama-yan
ertapenem, grup 1 karbapenem olarak sınıflanmıştır5,7. Bu aktivite profili ile ertapenem,
hastaneye başvuran toplum kökenli enfeksiyonu olan hastaların tedavisinde önerilmek-tedir. İmipenem, meropenem, panipenem, biapenem ve doripenem ise grup 2 karbape-nemleri oluşturmaktadır. Grup 2 ajanlar Acinetobacter spp. ve P.aeruginosa gibi non-fer-mentatif gram-negatif patojenleri de kapsayan geniş spektrumlu aktiviteye sahiptir ve
nozokomiyal enfeksiyonların tedavisinde kullanılmaktadır6. Grup 3, metisiline dirençli
Staphylococcus aureus’a karşı aktivitesi olan ajanlar için oluşturulmuştur, ancak henüz bu gruptaki ajanlardan kliniğe sunulmuş bir üye bulunmamaktadır. Grup 2 olarak sınıflanan ve yeni bir karbapenem olan doripenem, nozokomiyal pnömoni, komplike intraabdomi-nal ve idrar yolu enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılmaktadır. Doripenem, in vitro ola-rak birçok gram-pozitif, Enterobacteriaceae ve anaerop patojenler dahil olmak üzere
ge-niş bir etki spektrumuna sahiptir8. Doripenem, Enterobacteriaceae üyelerine karşı
mero-penem ile benzer, Pseudomonas türlerine karşı ise artmış antimikrobiyal aktivite
gösterir-ken, imipenem ve ertapenemden daha aktiftir8,9.
Türkiye’nin de aralarında bulunduğu 16 ülkede yürütülen COMPACT (The Compara-tive Activity of Carbapenem Testing Study) çalışması ile karbapenemlerin karşılaştırmalı
merope-nemin gram-negatif klinik izolatlara karşı in vitro aktivitesini değerlendirmektir. Burada COMPACT çalışmasına ait Türkiye verisi sunulmaktadır.
GEREÇ ve YÖNTEM
Türkiye genelinde toplam 10 merkezden Eylül-Aralık 2008 tarihleri arasında, kompli-ke intraabdominal enfeksiyonu, bakteriyemi ya da nozokomiyal pnömonisi (ventilatörle ilişkili pnömoni dahil) olan yoğun bakım ünitesi (YBÜ) hastalarından ve YBÜ dışı hasta-lardan izole edilen, merkez başına 60 gram-negatif izolat (30 P.aeruginosa, 24 Enterobac-teriaceae, 6 Acinetobacter spp. ve diğer gram-negatif bakteriler) çalışmaya alındı.
Çalışmaya katılan merkezler; Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi ve Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi idi.
Her merkezde Etest®(AB Biodisk, Solna, İsveç) kullanılarak tüm izolatların doripenem,
imipenem ve meropeneme karşı duyarlılıkları, minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) saptanarak belirlendi. Tüm izolatlar, tür konfirmasyonu ve sınırlı duyarlılık testi için refe-rans laboratuvara (Quotient Bioresearch Ltd) iletildi. Bunun için merkezlerde Etest sonu-cuna göre doripenem, imipenem ve/veya meropenemden herhangi birine dirençli olan tüm izolatlar ile dirençli olmayan izolatların %10’u kalite kontrol testi için rastgele seçil-di ve doripenem, imipenem ve meropenem için MİK değerleri “Clinical and Laboratory
Standards Institute (CLSI)” tarafından önerilen sıvı mikrodilüsyon yöntemi11,12ve Etest®
ile değerlendirildi. Direnç değerlendirmesinde imipenem ve meropenem için CLSI du-yarlılık sınırı, doripenem için “Food and Drug Administration (FDA)” dudu-yarlılık sınırı kul-lanıldı.
İzolatların tür dağılımı, merkezlere göre direnç durumu sayı ve yüzde ile ifade edildi. Tüm hastalar, ayrıca YBÜ’de yatan ve YBÜ dışı hastalardan elde edilen izolatlar için dori-penem, imipenem ve meropenemin MİK değerleri %50, %90, minimum ve maksimum olarak mg/L cinsinden verildi. Farklı patojenlere karşı doripenem, imipenem ve merope-nemin kümülatif MİK dağılım eğrileri karşılaştırmalı olarak çizildi.
BULGULAR
Çalışmaya, Türkiye’den katılan 10 merkezden toplam 596 adet uygun izolat dahil edilmiştir. Bunlardan %42.4’ü nozokomiyal pnömoni, %40.4’ü kan dolaşımı enfeksiyo-nu ve %17.1’i komplike intraabdominal enfeksiyon kaynaklı olup; %51.8’i YBÜ hastala-rından alınmıştır. İzolatların 297 (%49.8)’sinde Pseudomonas spp., 240 (%40.3)’ında En-terobacteriaceae ve 59 (%9.9)’unda diğer gram-negatif patojenler üretilmiştir (Tablo I). En sık izole edilen Enterobacteriaceae üyeleri Escherichia coli (tüm izolatların %19.3’ü), Klebsiella spp. (%14.9) ve Enterobacter spp. (%3.0)’dir.
Tüm patojenlere karşı her üç karbapenem için MİK aralığı benzer bulunmuştur.
Dori-penem MİK50 (0.12 mg/L) değeri meropenem MİK50 (0.25 mg/L) değerinden iki kat,
imipenem MİK50(1 mg/L) değerinden sekiz kat daha düşüktür. Tüm patojenlere karşı,
imipenem ve meropenem (MİK90≥ 64 mg/L) ile karşılaştırıldığında, doripenem en
dü-şük MİK90(32 mg/L) değerine sahiptir. Doripenemin tüm patojenlere karşı MİK dağılım
eğrisi meropenem eğrisinden hafifçe, imipenem eğrisinden ise belirgin olarak daha
sol-dadır (Şekil 1). Pseudomonas türlerine karşı doripenem için MİK50 değerleri
meropene-me benzer olarak 1 mg/L bulunurken, imipenemden iki kat daha düşüktür. Pseudomo-nas türlerine karşı doripenem için MİK9032 mg/L, imipenem ve meropenem için ≥ 64 mg/L’dir (Tablo III). Doripenemin Pseudomonas türlerine karşı MİK dağılımları merope-nemden hafifçe, imipemerope-nemden ise 4-8 kat daha düşüktür (Şekil 2).
Doripenem ve imipenem Enterobacteriaceae’ya karşı benzer aktivite gösterirken
(MİK90= 0.12 mg/L), imipenem dört kat daha az aktif bulunmuştur (0.5 mg/L) (Tablo III,
Şekil 3). Büyük çoğunluğunu Acinetobacter’in oluşturduğu diğer gram-negatifler için
do-ripenem MİK50değeri 8 mg/L, diğer iki ilaç için ise 32 mg/L olarak tespit edilmiştir
(Tab-lo III). Diğer gram-negatiflere karşı üç karbapenemin de MİK90 değeri ≥ 64 mg/L’dir
(Tablo III). Acinetobacter baumannii’ye karşı MİK dağılım eğrisi her üç karbapenem için
de benzer olup, MİK90 değeri her üçü için de ≥ 64 mg/L’dir (Şekil 4).
Tablo I. Patojen Grubuna Göre Toplanan İzolatların Dağılımı
Farklı MİK düzeylerinde P.aeruginosa izolatlarının karbapenemlere duyarlılık oranları Tablo IV’te sunulmuştur. P.aeruginosa için doripenem CLSI duyarlılık sınırı belirlenmemiş, FDA tarafından ≤ 2 mg/L olarak belirtilmiştir. İmipenem ve meropenem için CLSI duyar-lılık sınırı ise ≤ 4 mg/L’dir. Bu duyarduyar-lılık sınırlarına göre P.aeruginosa duyarduyar-lılıkları
doripe-100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0.001 0.002 0.004 0.008 0.015 0.03 0.06 0.12 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 ≥ 64 Doripenem İmipenem Meropenem MİK (mg/L)
Kümülatif (toplam) % izolat
MİK: Minimum inhibitör konsantrasyonu.
Şekil 1. Doripenem, imipenem ve meropenemin tüm patojenlere (n= 596) karşı MİK dağılım eğrileri. Tablo II. Çalışma Merkezlerine Göre Toplanan İzolatlar ve Karbapenem Direnç Oranları
Dirençli izolat*
Çalışma merkezi Toplanan izolat Sayı %
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi 59 19 32.2 Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi 60 21 35.0 Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi 60 19 31.7 Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi 59 24 40.7 Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi 60 15 25.0 SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 60 14 23.2 İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi 60 22 36.6 Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi 60 18 30.0 Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi 59 18 30.5 Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi 59 18 30.5
Toplam 596 188 31.5
nem için %64, imipenem için %53.9, meropenem için %63 olarak tespit edilmiştir. P.ae-ruginosa izolatları 8 mg/L MİK düzeyinde doripenem ile %84.2, meropenem ile %72.1 oranında inhibe olmuştur.
YBÜ ve YBÜ dışı hastalardan alınan izolatlar karşılaştırıldığında; tüm patojenlere
(MİK90sırasıyla 32 mg/L ve 8 mg/L), Pseudomonas türlerine (MİK90sırasıyla 32 mg/L ve
Tablo III. Karbapenemlerin Karşılaştırmalı MİK (mg/L) Değerleri
MİK50 MİK90 MİK aralığı Tüm patojenler (n= 596) Doripenem 0.12 32 0.008-≥ 64 İmipenem 1 ≥ 64 0.06-≥ 64 Meropenem 0.25 ≥ 64 0.008-≥ 64 Pseudomonas spp. (n= 297) Doripenem 1 32 0.03-≥ 64 İmipenem 4 ≥ 64 0.12-≥ 64 Meropenem 1 ≥ 64 0.03-≥ 64 Enterobacteriaceae (n= 240) Doripenem 0.03 0.12 0.008-32 İmipenem 0.25 0.5 0.12-≥ 64 Meropenem 0.03 0.12 0.008-≥ 64 Diğer gram-negatifler (n= 59) Doripenem 8 ≥ 64 0.03-≥ 64
İmipenem 32 ≥ 64 0.06-≥ 64 Meropenem 32 ≥ 64 0.06-≥ 64
MİK: Minimum inhibitör konsantrasyonu.
0.001 0.002 0.004 0.008 0.015 0.03 0.06 0.12 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 ≥ 64 Doripenem İmipenem Meropenem MİK (mg/L) Kümülatif % izolat 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
MİK: Minimum inhibitör konsantrasyonu.
16 mg/L) ve Enterobacteriaceae’ya (MİK90 sırasıyla 0.12 mg/L ve 0.06 mg/L) karşı dori-penemin YBÜ dışı hastalarda iki kat daha aktif olduğu görülmüştür (Tablo V).
0.001 0.002 0.004 0.008 0.015 0.03 0.06 0.12 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 ≥ 64 MİK (mg/L) Kümülatif % izolat 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Doripenem İmipenem Meropenem
MİK: Minimum inhibitör konsantrasyonu.
Şekil 3. Doripenem, imipenem ve meropenemin Enterobacteriaceae türlerine (n= 240) karşı MİK dağılım
eğrileri. 0.001 0.002 0.004 0.008 0.015 0.03 0.06 0.12 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 ≥ 64 MİK (mg/L) Kümülatif % izolat 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Doripenem İmipenem Meropenem
MİK: Minimum inhibitör konsantrasyonu.
TARTIŞMA
Bu çalışmada, yatan hastalarda ciddi enfeksiyonlara sıklıkla neden olan patojenlerin karbapenemlere duyarlılığına ilişkin mevcut bilgi birikimini genişletmek amacıyla yürü-tülen COMPACT çalışmasına ait Türkiye verileri sunulmuştur. Elde edilen bulgulara göre doripenem Enterobacteriaceae’ya karşı meropenem ile benzer aktivite gösterirken, imipe-nemden daha aktif bulunmuştur. Büyük çoğunluğunu Acinetobacter türlerinin oluşturdu-ğu diğer gram-negatifler için doripenem, diğer iki karbapenemden daha aktiftir. Pseudo-monas türlerine karşı en aktif olan karbapenem ise doripenemdir.
Hastane enfeksiyonlarına neden olan bakterilerde direnç gelişimi; özellikle YBÜ’de te-davi gören, uzun süre hastanede kalan, ileri yaşta olan, girişimsel cihaz uygulanan, im-münsüpresif tedavi alan ve daha önce antibiyotik kullanmış hastalar için çok önemli bir
klinik sorundur3. 1990’lı yıllarda hastane kökenli antibiyotik direncinde gram-pozitif
pa-Tablo IV. Farklı MİK Düzeylerinde Pseudomonas aeruginosa İzolatlarının Karbapenemlere Duyarlılık
Oran-ları (%) MİK (mg/L) 0.5 1 2 4 8 16 Doripenem 49.2 56.6 64.0 74.1 84.2 88.6 İmipenem 8.8 33.0 48.2 53.9 57.9 65.3 Meropenem 42.1 50.5 56.2 63.0 72.1 75.1
MİK: Minimum inhibitör konsantrasyonu.
Tablo V. Yoğun Bakım Ünitesinde Olan ve Olmayan Hastalarda Karbapenemlerin Karşılaştırmalı Aktivitesi
YBÜ YBÜ dışı
Sayı MİK50 MİK90 MİK aralığı Sayı MİK50 MİK90 MİK aralığı
Tüm patojenler 309 287 Doripenem 0.5 32 0.008-≥ 64 0.12 8 0.008-≥ 64 İmipenem 2 ≥ 64 0.06-≥ 64 0.5 ≥ 64 0.12-≥ 64 Meropenem 1 ≥ 64 0.008-≥ 64 0.12 32 0.008-≥ 64 Pseudomonas spp. 160 137 Doripenem 2 32 0.03-≥ 64 0.25 16 0.03-≥ 64 İmipenem 16 ≥ 64 0.12-≥ 64 2 ≥ 64 0.12-≥ 64 Meropenem 4 ≥ 64 0.03-≥ 64 0.5 ≥ 64 0.03-≥ 64 Enterobacteriaceae 105 135 Doripenem 0.03 0.12 0.008-32 0.03 0.06 0.008-16 İmipenem 0.25 0.5 0.12-32 0.25 0.5 0.12-≥ 64 Meropenem 0.03 0.12 0.008-32 0.03 0.06 0.008-≥ 64 Diğer gram-negatifler 44 15 Doripenem 8 ≥ 64 0.03-≥ 64 8 ≥ 64 0.25-≥ 64 İmipenem 32 ≥ 64 0.06-≥ 64 ≥ 64 ≥ 64 0.25-≥ 64 Meropenem 16 ≥ 64 0.06-≥ 64 ≥ 64 ≥ 64 0.12-≥ 64
tojenler sorumlu tutulmuş, bu patojenlere karşı etkili ajanlar geliştirilmiştir. Diğer
taraf-tan gram-negatif patojenlere karşı sınırlı sayıda yeni antibiyotik geliştirilmiştir13,14.
An-cak sık görülen nozokomiyal enfeksiyonlardan (hastane kökenli pnömoni, ventilatörle ilişkili pnömoni, üriner sistem enfeksiyonu, abdominal enfeksiyonlar vb.) daha ziyade
gram-negatif patojenler sorumludur15. Bu süreçte, gram-negatif patojenlerin
antibiyo-tik direncinde artış ortaya çıkmıştır1,16. Türkiye’den yapılan bir çalışmada, YBÜ
hastala-rında ‰22.6 oranında ventilatörle ilişkili pnömoni bildirilmiş, en sık izole edilen etken-ler Acinetobacter spp. ve P.aeruginosa olup, mevcut antibiyotiketken-lerin çoğuna yüksek
oranda direnç görülmüştür17. Bu önemli sorunun çözümü için, gram-negatiflere karşı
etkili antibiyotiklerin geliştirilmesi ve yeni geliştirilenlerin duyarlılık profillerinin belirlen-mesi gereklidir.
Antibiyotik duyarlılık çalışmalarına ait veriler, dirençli mikroorganizmaların kontrol
al-tına alınması için önemli kaynak oluşturmaktadır13. Bu çalışmalardan elde edilen veriler
doğrultusunda ampirik antibiyotik tedavisinin doğru planlanması mümkün olmaktadır. Özellikle ulusal ölçekli duyarlılık verileri, hekimlere antibiyotik seçiminde yol göstericidir. Bu gerekçe ile gram-negatif patojenlerin karbapenemlere duyarlılığına ilişkin veri elde et-mek amacıyla yürütülen COMPACT çalışmasının Türkiye verisi, ülkemizde hastane enfek-siyonları ile mücadele eden hekimlere önemli bir kaynak sağlayacaktır.
Karbapenemler, gram-pozitif, gram-negatif ve anaerop bakterilere karşı geniş
spekt-rumlu aktiviteye sahip beta-laktam antibiyotiklerdir6. Diğer taraftan karbapenemler
Ente-rococcus faecium, metisiline dirençli S.aureus ve Stenotrophomonas maltophilia’ya karşı et-kili değildir. İlk geliştirilen karbapenemlerden olan imipenem, dehidropeptidaz-1 (DHP-1) enzimine duyarlı olup, silastatin gibi DHP-1 inhibitörüyle verilmesi gerekirken,
merope-nem, ertapenem ve doripenem gibi daha yeni geliştirilenler DHP-1’e dirençlidir6. Bunlar
arasında doripenem, faz III klinik çalışmalarda meropenemle benzer olarak komplike int-raabdominal ve idrar yolu enfeksiyonları ile nozokomiyal pnömoni ve ventilatörle ilişkili
pnömoni tedavisinde etkili olan ümit verici yeni bir ajandır8,9,18,19ve meropeneme göre
P.aeruginosa ve A.baumannii’ye in vitro aktivitesi daha fazladır6,9. Ayrıca, doripenemin in vitro olarak P.aeruginosa’ya direnç oluşturma potansiyeli, meropenem ve imipeneme
gö-re daha düşük bulunmuştur20,21. Doripenemin, imipenem-silastatine göre santral sinir
sis-temi yan etkileri daha düşüktür ve daha iyi bir güvenlik profiline sahiptir22. Preklinik
çalış-malarda imipenem ve meropenemden farklı olarak konvülziyona yol açma potansiyelinin
olmadığı bildirilmiştir22. Doripenemin vücut dışındaki sıvılardaki stabilitesi, dört saatlik
in-füzyonlarla verilmesine olanak sağlamaktadır. İmipenem stabil olmadığından uzun infüz-yonlara uygun değildir; meropenem ise daha kısa süreli infüzyonlarla verilebilmektedir. Uzamış infüzyonlar, beta-laktam ajanların etkinliği ile korele olan MİK üzerindeki zamanı uzatarak ilacın klinik etkinliğini artırmaktadır. Doripenem dört saatlik infüzyonla verildiğin-de; 500 mg dozda 4 mg/L, 1000 mg dozda 8 mg/L düzeyinde azalmış duyarlığı olan
pa-tojenlerde doz aralığının % 40’ında MİK üzerinde kalabilmeyi sağlamaktadır23,24. Bu
özel-likleriyle doripenem, komplike bakteriyel hastane enfeksiyonlarının tedavisinde ilk seçenek
Sunulan çalışmada, YBÜ ya da YBÜ dışı kaynaklı enfeksiyon etkeni (nozokomiyal pnö-moni, kan dolaşımı enfeksiyonu, komplike intraabdominal enfeksiyon) olan toplam 596 klinik izolat (Pseudomonas spp., Enterobacteriaceae ve gram-negatif basiller) üzerinde do-ripenemin in vitro aktivitesi diğer karbapenemlerden imipenem ve meropenem ile kar-şılaştırmalı olarak değerlendirilmiştir. Tüm patojenlere karşı genel değerlendirmede MİK dağılımına göre doripenemin meropenemden hafifçe, imipenemden ise belirgin olarak
aktif olduğu görülmüştür. Pseudomonas türlerine karşı en aktif karbapenem ise, MİK90
değerine ve dağılım eğrisine göre doripenemdir. P.aeruginosa duyarlılıkları doripenem için MİK 2 mg/L düzeyinde %64, imipenem ve meropenem için MİK 4 mg/L düzeyinde sırasıyla %53.9 ve %63 olarak bulunmuştur. P.aeruginosa izolatları, 4 mg/L MİK düzeyin-de doripenemle %74.1, meropenemle ise %63 oranında inhibe olurken; 8 mg/L MİK düzeyinde doripenemle %84.2, meropenemle ise %72.1 oranında inhibe olmaktadır. Uzamış infüzyonla verildiğinde, önerilen dozlarda standart yoldan verilen meropeneme göre farmakokinetik-farmakodinamik duyarlılık sınırlarında yaklaşık %10 daha fazla Pse-udomonas suşunun doripenem ile inhibe olabileceği görülmektedir. Bu değerlerin klinik-te bir fark yaratıp yaratmayacağı ilerideki çalışmaların konusudur. Enklinik-terobacklinik-teriaceae’ya karşı ise doripenem ve meropenem benzer aktivite gösterirken, imipenem dört kat da-ha az aktif bulunmuştur. Büyük çoğunluğunu Acinetobacter’in oluşturduğu diğer
gram-negatiflere karşı üç karbapenemin de MİK90değeri ve MİK dağılım eğrisi benzerdir. Elde
edilen bu bulgular, literatürdeki karbapenemlerin gram-negatif patojenlere in vitro du-yarlılık çalışmalarının verileriyle uyum içindedir. Yakın zamanda Amerika Birleşik Devletleri’nden Pillar ve arkadaşları tarafından, 12.581 klinik izolat üzerinde doripene-min in vitro aktivitesi, imipenem ve meropenem ile karşılaştırmalı olarak sıvı
mikrodilüs-yon yöntemiyle değerlendirilmiştir25. Bu çalışmada doripenem gram-pozitif patojenlere
karşı meropenem ve imipenem ile benzer aktivitede, Enterobacteriaceae’ya karşı merope-nem ve imipemerope-nemle eşit ya da daha aktif bulunurken, P.aeruginosa’ya karşı en aktif
kar-bapenem olarak gösterilmiştir25. Yapılan diğer bir çalışmada, “Doripenem Surveillance
Programme” ile doripenem ve diğer karbapenemlerin gram-negatif patojenlere karşı in vitro aktiviteleri 14.979 izolat üzerinde değerlendirilmiş, P.aeruginosa’ya karşı doripe-nem, imipenem ve meropenemden iki kat daha aktif; Acinetobacter türlerine karşı ise
imi-penem diğer karbaimi-penemlerden hafifçe daha aktif bulunmuştur26. Bu çalışmada ≤ 2
mg/L duyarlılık sınır değeriyle P.aeruginosa izolatlarının duyarlılık oranları %85 ile en
yük-sek Kuzey Amerika’da, %67 ile en düşük Latin Amerika’da bildirilmiştir26. Doripenemin
diğer karbapenemler ile karşılaştırmalı olarak Enterobacteriaceae’ya karşı in vitro duyarlı-lığının 36.614 klinik izolat üzerinde değerlendirildiği çok merkezli çalışmada da, doripe-nem MİK ≤ 0.5 mg/L düzeyinde Enterobacteriaceae türlerini %98.7 oranında inhibe
et-miştir27.
ak-tiviteye sahip olduğu saptanmıştır. Üç karbapenem arasında Pseudomonas türlerine kar-şı en aktif olan doripenemdir. Doripenem ve meropenem Enterobacteriaceae türlerine karşı benzer aktiviteye sahip olup, imipenemden en az dört kat daha aktiftir. Bu bulgu-lar doğrultusunda, hastanede YBÜ’de ya da YBÜ dışında tedavi gören nozokomiyal pnö-moni, kan dolaşımı enfeksiyonu ve intraabdominal enfeksiyonu olan ve antibiyotik diren-ci gelişimi riski altında olan hastaların antimikrobiyal tedavisinde doripenemin öne çıkan yeni bir antibiyotik olduğu görülmektedir.
KAYNAKLAR
1. Slama TG. Gram-negative antibiotic resistance: there is a price to pay. Crit Care 2008; 12(Suppl 4): S4. 2. Patel GP, Crank CW. Gram-negative resistance in the intensive care unit. J Pharm Practice 2005; 18(2): 91-9. 3. Siegel RE. Emerging gram-negative antibiotic resistance: daunting challenges, declining sensitivities, and
dire consequences. Respir Care 2008; 53(4): 471-9.
4. Nicolau DP. Carbapenems: a potent class of antibiotics. Expert Opin Pharmacother 2008; 9(1): 23-37. 5. Shah PM. Parenteral carbapenems. Clin Microbiol Infect 2008; 14(Suppl 1): S175-80.
6. Zhanel GG, Wiebe R, Dilay L, et al. Comparative review of the carbapenems. Drugs 2007; 67(7): 1027-52. 7. Hammond ML. Ertapenem: a group 1 carbapenem with distinct antibacterial and pharmacological
proper-ties. J Antimicrob Chemother 2004; 53(Suppl 2): S7-9.
8. Keam SJ. Doripenem: a review of its use in the treatment of bacterial infections. Drugs 2008; 68(14): 2021-57. 9. Dedhia HV, McKnight R. Doripenem: position in clinical practice. Expert Rev Anti Infect Ther 2009; 7(5):
507-14.
10. Morrissey I, Rossolini GM, Bouza E, et al. In vitro activity of doripenem, imipenem and meropenem against contemporary gram-negative pathogens circulating in twelve countries. 49. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). September 12-15, 2009. San Francisco, USA. Poster No. E-178.
11. Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. Seventeenth Informational Supplement. CLSI Document M100-S17, CLSI, 2007, Wayne, Pennsylvania. 12. Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for
bac-teria that grow aerobically. Approved Standard, 7thed. NCCLS Document M7-A7. CLSI, 2006, Wayne,
Pennsylvania.
13. Paterson DL. Impact of antibiotic resistance in gram-negative bacilli on empirical and definitive antibiotic therapy. Clin Infect Dis 2008; 47(Suppl 1): S14-20.
14. Rice LB. Challenges in identifying new antimicrobial agents effective for treating infections with
Acinetobac-ter baumannii and Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis 2006; 43(Suppl 2): S100-5.
15. Gaynes R, Edwards JR; National Nosocomial Infections Surveillance System. Overview of nosocomial infec-tions caused by gram-negative bacilli. Clin Infect Dis 2005; 41(6): 848-54.
16. Arya SC, Agarwal N, Agarwal S. Emerging gram-negative antibiotic resistance: daunting challenges, decli-ning sensitivities, and dire consequences. Respir Care 2008; 53(12): 1749-50.
17. Erdem I, Ozgultekin A, Sengoz Inan A, et al. Incidence, etiology, and antibiotic resistance patterns of gram-negative microorganisms isolated from patients with ventilator-associated pneumonia in a medical-surgi-cal intensive care unit of a teaching hospital in Istanbul, Turkey (2004-2006). Jpn J Infect Dis 2008; 61(5): 339-42.
18. Matthews SJ, Lancaster JW. Doripenem monohydrate, a broad-spectrum carbapenem antibiotic. Clin Ther 2009; 31(1): 42-63.
20. Mushtaq S, Ge Y, Livermore DM. Doripenem versus Pseudomonas aeruginosa in vitro: activity against cha-racterized isolates, mutants, and transconjugants and resistance selection potential. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48(8): 3086-92.
21. Sakyo S, Tomita H, Tanimoto K, Fujimoto S, Ike Y. Potency of carbapenems for the prevention of carbape-nem-resistant mutants of Pseudomonas aeruginosa: the high potency of a new carbapenem doripenem. J Antibiot (Tokyo) 2006; 59(4): 220-8.
22. Horiuchi M, Kimura M, Tokumura M, Hasebe N, Arai T, Abe K. Absence of convulsive liability of doripenem, a new carbapenem antibiotic, in comparison with beta-lactam antibiotics. Toxicology 2006; 222(1-2): 114-24. 23. Bhavnani SM, Hammel JP, Cirincione BB, Wikler MA, Ambrose PG. Use of
pharmacokinetic-pharmacodyna-mic target attainment analyses to support phase 2 and 3 dosing strategies for doripenem. Antipharmacokinetic-pharmacodyna-microb Agents Chemother 2005; 49(9): 3944-7.
24. Van Wart SA, Andes DR, Ambrose PG, Bhavnani SM. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling to sup-port doripenem dose regimen optimization for critically ill patients. Diagn Microbiol Infect Dis 2009; 63(4): 409-14.
25. Pillar CM, Torres MK, Brown NP, Shah D, Sahm DF. In vitro activity of doripenem, a carbapenem for the treatment of challenging infections caused by gram-negative bacteria, against recent clinical isolates from the United States. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52(12): 4388-99.
26. Castanheira M, Jones RN, Livermore DM. Antimicrobial activities of doripenem and other carbapenems against Pseudomonas aeruginosa, other nonfermentative bacilli, and Aeromonas spp. Diagn Microbiol Infect Dis 2009; 63(4): 426-33.
