200
Kan›ta dayal› bilim/ Paklitaksel salan stentlerin
restenoz üzerine etkisi
Evidence-based science/ The effect of paclitaxel-eluting
stents on restenosis
Say›n Editör,
Derginizde yay›nlanm›fl olan bir makalenin (1) maalesef ek-sikleri, yanl›fllar› ve yetersiz kan›tlar› olan iddialar› bulunmakta-d›r. Maddelersek;
1- Zorunda de¤iller ama flu muhakkak ki biz birbirimize de¤er vermezsek üçüncü bir kimsenin bize de¤er vermesini de bekle-yemeyiz. Türk dergilerini SCI gibi listelerde görmek istiyorsak onlara at›fta bulunmak zorunday›z. Benzer konuyla ilgili Türk dergilerinde yüzün üstünde yay›na rastlamak mümkünken bir ta-nesine bile at›fta bulunulmam›fl olmas› üzücüdür. Umar›m kendi yay›nlar›n›n ak›beti de öyle olmas›n› hiç arzu etmem.
2- Paklitaksel'in, etken maddesinin üretim yeri neresidir? 3- IVUS'un üretim yeri, markas› vs. nedir?
4- Rasgele seçilen stentlerde paklitaksel miktar› ölçülmüfl; ama kaç stent de ölçmüfller? Bu rasgele miktardaki stent say›s› grubun tamam›n›n yeterlili¤ini belirleyecek ölçüde midir?
5- Bu bir ilac›n etkinli¤inin araflt›r›ld›¤› çal›flma ise bu ilaca ait farmakokinetik-dinamik-etkinlik-yan etki gibi tüm faktörler de de¤erlendirilmesi yararl› olurdu:
a- ‹ster intrakoroner örnekleme, isterse koroner sinüs a¤z›-na do¤ru sa¤ atriyumdan en az›ndan haftal›k örneklemelerle ila-c›n hakikaten düzenli sal›nmakta oldu¤unu kan›tlamal›yd›lar. Bu-nunla da kalmay›p, ötenazi sonras› stentler ç›kar›lmal› ve ilaç dü-zeyleri tekrar ölçülmeliydi.
b- ‹lac›n etkileri bu flekilde de çal›fl›lmal›, sadece böbrek, ka-raci¤er ve kemik ili¤ine olan etkileri de¤il, periarteryel dokudaki miyokard üzerindeki etkileri de incelenmeliydi. Hayvanlar›n pre-operatif ve postpre-operatif hemodinamik verileri özellikle de aritmi aç›s›ndan olmak üzere araflt›r›lmal› ve yaz›da sunulmal›yd›.
6- LITA'n›n uzun dönem yüksek aç›k kal›m oran›nda LAD'ye yap›lm›fl olmas›n›n da rolü vard›r, sa¤ koronere yap›lsa ayn› oranda sonuç elde edilmeyebilir (2). Bu nedenle ayn› grup için-de hem sa¤ koronere, hem için-de sol sisteme stent koyup bu grup-lar› homojenmifl kabul etmek tart›fl›l›r.
7- Çal›flman›n en büyük ve kabul edilemez yan› histopatolo-jik hiçbir araflt›rma yap›lmam›fl olmas›d›r:
a- Acaba t›kan›kl›klar›n oldu¤u vakalarda sebep, ifllemin uy-gulan›fl›na ait veya stent mekanik travmas›na ait anl›k trombozun organizasyonu vs. midir; yoksa hakikaten düz kas hücrelerinde, intimada bir art›fl vs. mi vard›r?
b- LAD'si %100 t›kanan kontrol gurubu olgusunda acaba dis-seksiyon ya da bir mekanik t›kanma m› olmufltur? Zaten %100 t›-kanman›n oldu¤u bir damara IVUS ile de girmemifller t›kal› deni-lip b›rak›lm›fl. Dolay›s›yla bu denek asl›nda IVUS ile kontrol
edi-lememifltir. E¤er ki bu vaka stent restenozu harici bir nedenle t›-kanm›flsa -ki bunu ancak patoloji söyleyebilirdi- o zaman bu va-kay› d›fllarsan›z. Tablo 1'den, geride kalan vakalar zaten birbirle-rine yak›n yüzdelerdir.
8- Histopatolojik çal›flman›n yap›lmad›¤› bir restenoz çal›fl-mas›nda ilaç de¤erlendirilmesi yap›lamaz ve o ilaca ait kesin hü-kümlerle konuflulamaz. Bu yüzden bu çal›flman›n bafll›¤› olay› tam yans›tmamaktad›r.
9- “S›n›rl›l›klar” bölümündeki “…histopatolojik inceleme ya-p›lamamas›d›r.” cümlesindeki “yaya-p›lamamas›d›r.” do¤ru bir gra-mer kullan›m› de¤ildir ve kimi okuyucunun yanl›fl düflünmesine de yol açabilir. Daha do¤ru ifade “yap›lmamas›d›r.” olmal›d›r, zi-ra istenseydi yap›labilirdi.
10- Yöntemlerinde baz› eksiklikleri olan bu çal›flman›n, arafl-t›rmac›lar›n›n çal›flmaya bafllamadan önceki haz›rl›k devresinde de tam yeterli bir dönem geçirmediklerini görülmektedir. Tart›fl-ma bölümünde iki ayr› yerde yazarlar IVUS'un kendilerinden ön-ce hiçbir deneysel araflt›rmada restenozun de¤erlendirilmesi için kullan›lmad›¤›n› iddia etmektedirler. Bu da kan›ta dayal› madan sunduklar› çal›flmalar›n›n sonuçlar› gibi kan›t› dayal› ol-mayan bir ifadedir ve eksik haz›rland›klar›n› göstermektedir. Zi-ra; kendilerinden iki y›l önce Robert ve arkadafllar› iliyak arteri-ne stent uygulad›klar› tavflanlar›n restenozunu IVUS ile de¤er-lendirmifllerdir (3). Ondan da iki y›l önce, yani bizim yazarlar›m›z-dan dört y›l önce, 2002'de, Strehblow ve arkadafllar› domuzlara koroner stent yerlefltirmifl ve IVUS ile stent sonras› restenozu de¤erlendirmifllerdir (4) ve IVUS'un bu amaçla kullan›labilece¤i-ni savunmakta olan bu yay›n›n bafll›¤› böyledir.
11- Araflt›rmac›lar›n amac› IVUS'u savunmak idiyse bile his-topatolojiyle korelasyonunu da gerekli idi.
12- “Sonuçlar” k›sm›nda yaz›lan sava gelince… Evet gele-cekte paklitaksel salan stentlerin aspirin gibi her hekim taraf›n-dan kabul görmüfl bir flekilde bu hastal›¤›n tedavisinde yer ala-ca¤› bir gün gelebilir. Ancak bilimsel kan›t› çok da kesin olmayan bu ve benzeri çal›flmalar bana göre yeterli görünmemektedir.
Tek dile¤im, bu makaleyi okumufl her AKD okuyucusunun bu mektubu da okumas›d›r.
Sayg›lar›mla
‹lker Alat
Texas Heart Institute
Stem Cells and Heart Failure
Research Laboratory, Houston, Texas, USA
Yaz›flma Adresi: ‹lker Alat, MD, Texas Heart Institute, Stem Cells and Heart Failure Research Laboratory, 1101 Bates Avenue,
MC2-255, Houston, Texas, 77030, USA, Phone: 832 355 4236, Fax: 832 355 9368, E-mail: ilkeralat@hotmail.com
Kaynaklar
1. Kurflakl›o¤lu H, Koz C, ‹yisoy A, ‹de T, Y›ld›r›m V, Töre HF, et al. The effect of paclitaxel-eluting stents on restenosis. Anadolu Kardiyol Derg 2006; 6: 18-23.
2. Kirklin JW, Barratt-Boyes BG. Stenotic arteriosclerotic coronary artery disease. In: Kirklin JW, Barratt- Boyes BG, editors. Cardiac Surgery. Second Edition. New York: Churchill Livingstone Inc; 1993. p.285- 381.
3. Robert R, Rioufol G, Finet G, Cottin Y, Tabib A, Zeller M, et al. Expe-rimental assessment of new stent technologies: validation of a comparative paired rabbit iliac artery study model. J Biomed Ma-ter Res B Appl BiomaMa-ter 2004; 70: 303-10.
4. Strehblow C, Gyongyosi M, Sperker W, Shirazi M, Windberger U, Pugatsch T, et al. Usefulness of intravascular ultrasound-guided histological measurements after stenting in porcine coronary ar-tery. Coron Artery Dis 2002; 13: 291-4.
Anadolu Kardiyol Derg
2006; 6: 200-2 Kan›ta dayal› bilim‹lker Alat
201
Yazar›n yan›t›
Say›n Editör
Kan›ta dayal› bilim: emekleme döneminde klinik problemlerin çözümüne yönelik objektif ve ölçülebilir deneysel çal›flmalar›n belirlenmesi amaçlanm›flt›r. Bunun sonucunda sezgisel, siste-matik olmayan klinik tecrübelerin öneminin azalmas› sa¤lanm›fl-t›r (1). Takip eden dönemde ise deneysel çal›flmalar›n sonuçlar›-n›n her zaman klinik uygulamalarda yararl› olmad›¤› ancak fay-dal› bilgiler sa¤lad›¤› kabul edilmifltir (2). Genel olarak klinik uy-gulamalarda hekimin bilimsel araflt›rmalar, hastan›n tercihi ve klinik çal›flmalar kullanarak hasta lehine en az risk ve en yüksek kazanç olacak flekilde tetkik-tedavi planlanmas› ve uygulanma-s›d›r. Say›n elefltiri sahibi meslektafl›ma konu bafll›¤› hakk›nda katk›m oldu¤unu umar›m. Çal›flmam›z deneysel olup, domuzlarda yap›lm›flt›r.
1. Çal›flmam›z›n kaynak alabilece¤i hayvanlarda ilaç kapl› stent uygulamas› ile ilgili bir makalenin bulunmad›¤›n›, anahtar kelimeler de ç›kan yay›nlar›n at›f için yeterli bir gerekçe olama-yaca¤› gibi içeri¤inin çal›flmam›zdaki verilere kaynak olmas› ge-rekti¤ini tahmin edersiniz.
2. Çal›flmam›z 2001-2002 y›llar› aras›nda yap›lm›fl olup, kullan›lan paklitaksel ve ham stent metali haricindeki tüm mad-deler Türkiye s›n›rlar› içerisinde ifllenmifl ve üretilmifltir. Çal›flma-m›zda kullan›lan stentler NEMED-Türkiye taraf›ndan (Ephesos stent) üretilmifltir. Üretici firma taraf›ndan temin edilmifl olan paklitaksel, Hacettepe Üniversitesi Kimya Fakültesi polimer la-boratuvar›nda stent yüzeyine yerlefltirilmifltir.
3. IVUS markas› modeli üretim yeri - CNIS III INSIGHT Boston Scientific (California-USA)
4. Çal›flmam›zda kullan›lan toplam ilaç kapl› stent say›s› 8 olup, 3 stente de bu tür ilaç düzey çal›flmas› yap›lm›flt›r.
5. Çal›flmam›z›n temel amac› paklitaksel'in restenoz üze-rinde etkinli¤i olup, farmakokinetik, farmakodinamik ve yan etki-lerinin de¤erlendirilmesi hedeflenmemifltir. Koroner sinüsten al›-nacak kan örne¤inde ki paklitaksel düzeyi “koroner arterlere yerlefltirilen paklitaksel kapl› stentlerin sal›n›m›n›n ne kadar›n›n sistemik dolafl›ma kat›ld›¤›” konusunu hedeflemektedir. Stentle-rin haz›rlanmas›nda kullan›lan yöntem kabul görmüfl bir teknik olup, makalemizde gerekli at›f yap›lm›flt›r (3). Sakrifikasyon son-ras›nda paklitakselin düzeyinin ölçülmesi ve ilac›n çevre doku-daki etkisi çal›flmam›z›n hedefleri aras›nda de¤ildir.
6. Çal›flmam›zda farkl› damarlar›n her iki grupta ayn› s›kl›kta kullan›lmas›n›n temel amac› farkl› damarlardaki restenoz s›kl›¤›-n›n araflt›rmak de¤ildir, mevcut ilaç yüklü stentin restenoz üze-rindeki etkinli¤ini de¤erlendirmektir. Çal›flmam›z›n farkl› damar-lar üzerinde uygulanmas›n›n nedeni ise uygun damar segmenti-nin bulunmamas›d›r. Makalemizin 2. ve 3. tablolar›nda görüldü¤ü gibi uygulanan tüm damarlarda restenoz bulunmaktad›r. Farkl›
damarlarda restenozun de¤erlendirilmesi konusunda herhangi bir hayvan çal›flmas› bulunamam›flt›r. Bu konuda yap›lan retros-pektif çal›flmalarda; M-HEART çal›flmas›nda LAD lezyonlar›nda % 45 restenoz gözlenirken di¤er koronerlerde bu s›kl›¤›n azald›-¤› bildirilmifltir (4). Ayn› y›llarda yap›lan çal›flmalarda benzer so-nuçlar bildirilmifltir. Son y›llarda ise gerek tecrübe art›fl› gerekse teknolojik geliflim tek merkezli randomize olmayan bu çal›flmala-r›n sonuçlaçal›flmala-r›n›n aksin istikamettedir. I, BENSTENT-II, MUSIC çal›flmalar›nda farkl› damarlar üzerinde restenoz s›kl›-¤›n›n farkl› olmad›¤› ortaya konulmufltur (5,6). Farkl› damarlarda araflt›rma yapabilmek için denek say›s›n›n en az 54 olmas› gerek-mektedir.
Çal›flmam›zda her dene¤in yaln›zca 1 koroner arterine stent konulmufltur. Birden fazla arterine stent konulmam›flt›r. Elefltiril-di¤i gibi ayn› denekte birden fazla koronere stent konmas› ve homojenlefltirme (?) yap›lmam›flt›r.
7-a. Bu tip trombozlar›n de¤erlendirildi¤i bir çal›flmada do-muz deneklerin insanlardan farkl› olmad›¤› mortalitesinin yüksek oldu¤u bildirilmifltir (7). Çal›flmam›zda uygulanan stentlerin uygu-lama flekli ve oranlar› makalemizde bildirildi¤i flekilde yap›lm›flt›r. Yöntemsel elefltiriler konusunda at›f yap›lan yay›nlar›n gözden geçirilmesi gerekti¤ine inan›yorum. Restenozun patofizyolojisi ve oluflum flekli konusunda at›f yap›lan makalelerin gözden geçi-rilmesi önerilir.
b. %100 t›kal› olan bir damar segmentinin IVUS de¤erlendiril-mesi halen mümkün de¤ildir.
7-8-9-10-11 nolu sorular: çal›flmam›z›n bafllang›c›ndan itiba-ren histomorfometrik inceleme planlam›fl ve denekler bu neden-le sakrifiye edilmifltir. Ancak kesit alma için gerekli cihazlar›n te-mini 8-10 ay gibi uzun bir süre alm›flt›r. Bu süre içerisinde çal›fl-mam›z bitmifltir.. Halen deneklere ait kalpler muhafaza alt›nda olup, bu konuda her tür deste¤e aç›k oldu¤umuzu belirtmek iste-rim. Histomorfometrik incelemenin yap›lamamas›n›n nedeni ise; çal›flma sürecinde ülkemizde metal ve dokunun iç içe oldu¤u pa-toloji preparatlar›n› kesebilecek bir laboratuvar bulunmad›¤› tes-pit edilmifltir. Kanada'dan getirtilen elmas b›çak ile yap›lan dene-melerimizde preparatlar›n histolojik aç›dan de¤erlendirilemeye-cek kadar ciddi hasar gördü¤ü saptanm›flt›r. Hollanda'da bu ko-nuda yetkin bir merkez belirlenerek irtibata geçilmifl, ancak 2002 y›l› rakamlar› ile stent bafl›na 10.000 USD maliyetin oldu¤u ö¤re-nilmifltir. Çal›flmam›zda “ilaç kapl› stentlerin IVUS ile de¤erlendi-rilmesinin” daha önce yap›lmad›¤› vurgulanm›flt›r.
Sayg›lar›mla
Cem Köz
GATA Kardiyoloji A.D. Baflkanl›¤›
Dr. Tefik Sa¤lam Cad.
Kaynaklar
1. Haynes RB, Devereaux PJ, Guyatt GH. Clinical expertise in the era of evidence-based medicine and patient choice. ACP Journal Club 2002;136:A11-3.
2. Haynes RB, Sackett DL, Gray JM, Cook DC, Guyatt GH. Transfer-ring evidence from research into practice: 1. The role of clinical care research evidence in clinical decisions. ACP J Club 1996;125:A14-6.
3. Heldman AW, Cheng L, Jenkins GM, Heller PF, Kim DW, Ware M Jr, et al. Paclitaxel stent coating inhibits neointimal hyperplasia at 4 weeks in a porcine model of coronary restenosis. Circulation 2001; 103: 2289-95.
4. Hirshfeld JW Jr, Schwartz JS, Jugo R, MacDonald RG, Goldberg S. Restenosis after coronary angioplasty: a multivariate statistical model to relate lesion and procedure variables to restenosis. The M-HEART Investigators J Am Coll Cardiol 1991;18:647-56.
5. Serruys PW, Kay IP, Disco C, Deshpande NV, de Feyter PJ. Perip-rocedural quantitative coronary angiography after Palmaz-Schatz stent implantation predicts the restenosis rate at six months: re-sults of a meta-analysis of the BElgian NEtherlands Stent study (BENESTENT) I, BENESTENT II Pilot, BENESTENT II and MUSIC trials. Multicenter Ultrasound Stent In Coronaries. J Am Coll Car-diol 1999;34:1067-74.
6. Serruys PW, Emanuelsson H, van der Giessen W, Lunn AC, Kieme-ney F, et al. Heparin-coated Palmaz-Schatz stents in human coro-nary arteries. Early outcome of the Benestent-II Pilot Study. Circu-lation 1996; 93:412-22.
7. Kaluza GL, Raizner AE, Mazur W, Schulz DG, Buergler JM, Fajardo LF, et al. Long-term effects of intracoronary beta-radiation in bal-loon- and stent-injured porcine coronary arteries. Circulation 2001; 103:2108-13.
Anadolu Kardiyol Derg 2006; 6: 200-2 ‹lker Alat
Kan›ta dayal› bilim
