EVALUATION OF CARDIAC ARRHYTMIA INCIDENCE WITH HOLTER MONITORING IN PATIENTS TREATED WITH ORAL

TEŞEKKÜR

Başta bize sağladığı imkanlardan dolayı müteşekkir olduğum, çalışmaktan dolayı gurur duyduğum kurum olan Başkent Üniversitesi Kurucu Rektörü Sayın Prof. Dr. Mehmet Haberal’a,

Eğitim süremin her aşamasında engin bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım ve bana yardımlarını esirgemeyen çok değerli sayın hocam, Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanı ve Anabilim Dalı başkanımız Prof. Dr. İ. Haldun Müderrisoğlu’na,

Kardiyoloji eğitimimde ve özellikle klinik ve girişimsel kardiyoloji alanında büyük emeği olan ve ayrıca tezimin yazılması sürecinde geri bildirimleri ve düzeltmeleri ile bana büyük yardımcı olan tez danışmanım sayın hocam Prof. Dr. Aylin Yıldırır’a,

Asistanlık sürecimde kardiyoloji eğitimimde büyük emekleri olan sevgili hocalarım Prof. Dr.

Bülent Özin’e ve ihtisas sürem boyunca eğitimime büyük katkısı olan, beni destekleyen, yönlendiren, tezimin ilerlemesinde fikir olarak yardım eden Prof. Dr. İlyas Atar’a,

Tezimin yazımında ve istatistik değerlendirmesinde yardımcı olan değerli abim, Yrd. Doç. Dr Kaan Okyay’a,

İhtisas sürem boyunca, bilgi ve tecrübelerinden çok şey öğrendiğim, kardiyoloji eğitimimde üzerimde çok büyük emekleri olan sevgili hocalarım Prof. Dr. Melek Uluçam, Prof. Dr. L. Elif Sade, Doç. Dr. Serpil Eroğlu, Doç. Dr. Alp Aydınalp, Doç. Dr. Bahar Pirat, Yrd. Doç. Dr.

Uğur Bal, Uzm. Dr. Orçun Çiftçi, Uzm. Dr. Emir Karaçağlar’a,

Birlikte çalışmaktan her zaman büyük mutluluk duyduğum tüm asistan arkadaşlarıma, Adana, Konya ve İstanbul Başkent Üniversitesi Hastanelerinin Kardiyoloji Bölümlerinde çalışmakta olan tüm hocalarıma, meslektaşlarıma,

Ankara, Adana, Konya ve İstanbul Başkent Üniversitesi Hastanelerinin koroner yoğun bakım, kateter laboratuvarı ve kardiyoloji poliklinik hemşireleri, teknisyenleri, sekreterleri ve personellerine,

Tez hastalarımın bulunmasında yardımcı olan başta acil tıp doktoru asistan arkadaşlarım olmak üzere tüm acil tıp çalışanlarına, aile hekimi asistan arkadaşlarıma, diğer bölümlerdeki tüm arkadaşlarıma,

Dr. Birce Kantar’a,

Beni yetiştiren, bugünlere gelmem için hiçbir fedakarlıktan kaçınmayan, eğitim hayatım iii

boyunca benimle beraber sevincimi hüznümü paylaşan, bana her zaman destek olan, haklarını hiçbir zaman ödeyemeyeceğim canım annem, babam ve kardeşime,

Sonsuz teşekkürlerimi sunarım.

Dr. Ç. Olgun ÇELİK ANKARA 2014

iv

ÖZET

ORAL MOKSİFLOKSASİN BAŞLANAN HASTALARDA HOLTERDE KARDİYAK ARİTMİ İNSİDANSININ ARAŞTIRILMASI

Moksifloksasinin QTc üzerine etkisi geri dönüşümlü ve doz bağımlı olup zayıf bir şekilde hızlı aktive olan rektifiye edici potasyum kanal blokajı (IKr) veya HERG (human ether-a-go-go-ilişkili gen) potasyum kanalları ile sağlanır. Retrospektif veri incelemelerinde moksifloksasinin kullanımına bağlı kardiyak olay insidansında artış izlendiği bildirilmiştir.

Oral moksifloksasin ile ilgili yan etkiler bilinmekle birlikte kardiyak yan etki profili açısından QT/QTc üzerine olgu sunumları ve deneysel çalışmalar dışında EKG ve Holter ile saptanabilmiş ritim bozukluklarının sıklığı konusunda literatürde yetersiz veri bulunmaktadır.

Bu çalışmamızda üst solunum yolu enfeksiyonu, toplum kökenli pnömoni ve/veya akut alevli bronşit nedenli yeni oral moksifloksasin başlanan 44 hastada EKG ve Holter kullanılarak kardiyak aritmi insidansı üzerine etkilerin değerlendirilmesi hedeflenmiştir.

Çalışmamızda tüm hastalar 0. gün (tedavi öncesi), 3. gün (tedavi sırasında) ve 10. gün (tedavi sonrası) EKG ve 3. gün ve 10. gün Holter ile kardiyak olay açısından değerlendirilmiştir. Tedavi öncesi dönemde transtorasik EKO ile yapısal kalp hastalığı ekarte edilmiş, kan biyokimya testleri ile diğer dışlama kriterlerine uygunluk açısından değerlendirilmiştir.

Çalışmamızda hastaların ortalama kalp hızı tedavi esnasında (3.gün) ve tedavi sonrasında (10.gün) Holterde farklılık göstermedi. Kalp hızı EKG ile değerlendirildiğinde tedavi öncesine kıyasla tedavi esnasındaki (3.gün) ve sonrasındaki (10. gün) izlemlerde daha düşük saptanmıştır. (Tedavi öncesi: 80,3±13,9/dk vs 3.gün:76,3±11,3/dk vs 10.gün:75,9±10,6/dk; p=0.007). Ortalama QT aralığı tedavi öncesine kıyasla tedavi esnasında (3.gün) artış göstermiş fakat tedavi sonrası (10.gün) izleminde tedavi esnasındaki (3.gün) izlemine göre benzer düzeyde saptanmıştır (Tedavi öncesi: 353,1±24,6 msn vs 3.gün:

363,3±23,7 msn vs 10.gün: 361,8±20,8 msn; p=0.034).

Ortalama QTc aralığı tedavi esnasında (3.gün) tedavi öncesine kıyasla daha yüksekken tedavi sonrası (10.gün) izleminde QTc aralığı ortalamasının tedavi öncesi düzeye benzer olacak kadar düştüğü saptanmıştır. (Tedavi öncesi: 396,4±20,2 msn vs 3.gün: 404,4±19,3 msn

v

vs 10.gün: 397,5±21,0 msn; p=0.011). Bunun sebebi tedavi öncesinde hastaların kalp hızlarının tedavi sırası ve sonrası döneme göre daha yüksek olmasıdır.

Çalışmamızda Holter ve EKG beraber kullanılmış ve oral 400 mg/g moksifloksasin alanlarda hayatı tehdit edici aritmiler (TdP, VT...) izlenmediği gibi kardiyak diğer aritmiler açısından da anlamlı fark izlenmemiştir. Çalışmamızda hastaların 3. gün ve 10. gün izlemlerindeki Holter bulgularının cinsiyet ile olan etkileşimi analiz edildiğinde; kadın ve erkek gruplarında minimum kalp hızı (HR) düzeyi, maksimum HR düzeyi, supraventriküler erken vuru (SVEV) ve ventriküler erken vuru (VEV) düzeyleri tedavi sonrasında (10.gün) farklılık göstermemiştir. QT dispersiyonu açısından hem cinsiyetler arasında hem de tedavi öncesi, sırası ve sonrasındaki QT dispersiyonları açısından anlamlı farklılık izlenmemiştir.

Sonuç olarak üst ve/veya alt solunum yolu enfeksiyonları tedavisinde ayaktan başlanan oral 400mg/g moksifloksasinin QT süresinde uzama yaptığı ancak QTc süresinde anlamlı düzeyde uzama yapmadığı, kardiyak olay (TdP , kardiyak arrest gibi) ve/veya kardiyak aritmi sıklığında artış yapmadığı 24 saatlik Holter ve EKG ile tespit edilmiştir.

Anahtar kelimeler: Aritmi, Elektrokardiyografi, Holter, Moksifloksasin, QT/QTc aralığı, QT dispersiyonu

vi

ABSTRACT

EVALUATION OF CARDIAC ARRHYTMIA INCIDENCE WITH HOLTER MONITORING IN PATIENTS TREATED WITH ORAL

MOXIFLOXACIN

The effect of moxifloxacin on QT interval is reversible and dose-related; mainly provided by weakly but rapidly activated rectifying potassium channel blockade, IKr or HERG (human ether-a-go-go-related gene) potassium channels. Retrospective data suggest an increase in cardiac event rates with moxifloxacin use. Some side effects of the oral moxifloxacin are well known. Nevertheless, except for case reports and experimental trials about QT/QTc, there is insufficient data in the literature on the incidence of cardiac arrhythmias detected by electrocardiography (ECG) and Holter monitoring.

In this trial, we sought to determine the effects of newly administrated oral moxifloxacin (with the indications of upper airway infections, community-acquired pneumonia and acute exaggerated bronchitis) on the incidence of cardiac arrhythmias. All patients were screened for cardiac arrhythmia before therapy (0^th day - BT), on the 3^th day (during therapy - DT) and on the 10^th day (after therapy - AT) with ECG and on the 3^th day (during therapy - DT) and on the 10^th day (after therapy - AT) with Holter monitorization.

Before starting of the therapy, structural heart diseases were excluded using transthroracic echocardiography, other exclusion criteria were based on the laboratory tests.

The mean heart rate assessed by Holter monitoring was not significantly different during and after antibiotic therapy, although the mean heart rate measured from surface ECG was significantly reduced during and after antibiotic therapy compared to baseline (BT:

80.3±13.9 BPM vs DT: 76.3±11.3 BPM vs AT: 75.9±106 BPM, p=0.007).

Mean QT interval value was increased on the 3^th day when compared to 0^th day and was similar with the value on the 10^th day (BT: 353.1±246 msn vs DT: 363.3±23.7 msn vs AT:

361.8±20.8 msn; p=0.034). Mean QTc interval was significantly increased on the 3^th day, however was decreased to the baseline value (BT: 396.4±20.2 msn vs DT: 404.4±19.3 msn vs AT: 397.5±21.0 msn; p=0.011). This result was thought to be due to decrease of the mean heart rate during and after therapy.

In our study, ECG and Holter monitoring were utilized together and we did not find vii

any differences in life- threatening and other arrhythmias with 400 mg oral moxifloxacin therapy. When the Holter monitoring findings of our study were analysed in term of gender interaction, minimal and maximal HR, QT dispersion parameters as well as the frequencies of ventricular and supraventricular extrasystoles were not different between male and female subgroups.

As a result, 400 mg of oral moxifloxacin started on an outpatient basis with the indications of upper and/or lower airway infections results in an increase in QT interval during therapy. However, it does not affect QTc, and is not related with serious cardiac arrhythmias during Holter monitoring.

Key Words: Arrhytmia, Electrocardiography, Holter Monitoring, Moxifloxacin, QT/QTc intervals, QT dispersion

viii

İÇİNDEKİLER

TEŞEKKÜR………..………...

ÖZET………...

İNGİLİZCE ÖZET.………...

İÇİNDEKİLER………...

KISALTMALAR VE SİMGELER DİZİNİ...

ŞEKİLLER DİZİNİ……….………...

TABLOLAR DİZİNİ………...

1.GİRİŞ ………....

2.GENEL BİLGİLER

2.1. Aritmi Tanımı Ve Temel Bilgiler………...2

2.1.1 Kalbin Aksiyon potansiyelinin Oluşumu ve Fazları………...4

2.1.2 Aritmi Mekanizmaları………...7

2.2. Aritmi Tanı Yöntemleri.………...8

2.2.1 Elektrokardiyografi (EKG).………...8

2.2.1.a QT Aralığı / Düzeltilmiş QT Aralığı (QTc) Hesaplaması…..…...9

2.2.1.b QT Dispersiyonu Ve Klinik Önemi………...……..10

2.2.2 Event Recorder, Loop Recorder, Transtelefonik EKG………...11

2.2.3 Holter (Holter Elektrokardiyografi).…………..………...11

2.3. Ventriküler Aritmi Nedenleri.……….………...12

2.3.1 Ventriküler Aritminin Kalple İlgili Nedenleri.………....12

2.3.2 Ventriküler Aritminin Kalp Dışı Nedenleri.………...13

2.3.3 Uzun QT Sendromu………...13

2.3.4 Torsades de Pointes (TdP)………...16

2.3.5 Klinikte TdP ve İlaçla İlişkili Uzun QT Sendromunun (LQTS) Önlenmesi Ve Tedavisi………...24

2.4. Florokinolonlar………...25 ix

2.4.1 Florokinolonların Antimikrobiyal Etki Mekanizması……….………...26

2.4.2 Florokinolonlara Direnç Gelişimi ………..…...…26

2.4.3 Florokinolonların Antibiyotik Etki Spektrumu……….….…...26

2.4.4 Florokinolonların Farmakokinetiği……….…...27

2.4.5 Florokinolonlar ve Özel Popülasyonlar.………...29

2.4.6 Florokinolonlar ve Yan Etkileri……….…..29

2.4.7 Moksifloksasin ve Özel Durumlar……….…...35

2.4.8 Moksifloksasin ve Aritmi ………...36

3.GEREÇ VE YÖNTEM

3.1 Çalışmaya AlınmaKriterleri………..………..…38

3.2 Çalışmadan Dışlanma Kriterleri………...39

3.3 Çalışma Protokolü ve Ve Çalışmaya Alınan Hastalara Yapılan İşlemler………...40

3.4 Biyokimyasal Testler...40

3.5 Transtorasik Ekokardiyografi ………...……...41

3.6 Elektrokardiyografi ………...41

3.7 Holter………..……...42

3.8 İstatistiksel Değerlendirme………..……...…....44

4. BULGULAR

4.1 Tüm Popülasyonun Demografik Özellikleri, Ekokardiyografi Ve Laboratuar Bulguları...44

4.2 EKG ve Holter Sonuçlarının Değerlendirilmesi...46

5. TARTIŞMA

6. KISITLILIKLAR

7. SONUÇ

8. KAYNAKLAR

x

KISALTMALAR VE SİMGELER DİZİNİ

A1 : Aort akım hızı

AD : Arka duvar

AEV : Atriyal erken vuru

ASE : Amerikan Ekokardiyografi Cemiyeti

AK : Aort kökü

AKÖ : Ani kardiyak ölüm

APS : Aksiyon potansiyeli süresi

ARVD : Aritmojenik sağ ventrikül displazisi AV kavşak : Atriyoventriküler kavşak

AV nod : Atriyoventriküler nod AY : Aort yetersizliği AZ : Aktivasyon zamanı EAD : Erken ard depolarizasyon EAA : Eğri altındaki alan

EAE : Avrupa Ekokardiyografi Birliği EDV : Diyastol sonu volüm

EKG : Elektrokardiyografi EKO : Ekokardiyografi

EPS : Elektrofizyolojik çalışma ESV : Sistol sonu volüm

GAD : Geç ard depolarizasyon

Hb : Hemoglobin

HERG : human ether-a-go-go-ilişkili gen.

HR : Kalp hızı

HRmax : Maksimum kalp hızı HRmin : Minimum kalp hızı

xi

ICD : İmplante edilebilir kardiyoverter - defibrilatör

IKr : Hızlı aktive olan uzamış etkili rektifiye edici potasyum kanal blokajı

IV : İntravenöz

JLN : Jarvell ve Lange-Nielsen sendromu KHD : Kalp hızı değişkenliği

KOAH : Kronik obstruktif akciğer hastalığı KUK : Kısa-Uzun-Kısa silsileler

LA : Sol atriyum

LQTS : Uzun QT sendromu M1 : Mitral E akım hızı M2 : Mitral A akım hızı

MAP : Monofazik aksiyon potansiyeli

MVP : Mitral kapak prolapsusu MY : Mitral yetersizliği

OD : Otozomal dominant

OR : Otozomal resesif

P : Pulmoner akım hızı

PAF : Paroksismal atriyal fibrilasyon

Po : Per oral

QTc : Düzeltilmiş QT aralığı/intervali QTcB : Bazett formülü ile düzeltilmiş QT QTcd : Düzeltilmiş QT dispersiyonu QTd : QT dispersiyonu

RA : Sağ atriyum SA nod : Sinoatriyal nod

Sep : Septum

SVEDÇ : Sol ventrikül end diyastol çapı SVESÇ : Sol ventrikül end sistol çapı SVEV : Supraventriküler erken vuru T1 : Triküspit E akım hızı

xii

T2 : Triküspit A akım hızı TCA : Trisiklik antidepresanlar TdP : Torsade de Pointes TY : Triküspit yetersizliği UVA : Ultraviole A ışını

V : Ventrikül

VEV : Ventriküler erken vuru VKİ : Vücut kitle indeksi VT : Ventrikülar taşikardi WBC : Beyaz küre sayısı

WPWS : Wolff-Parkinson-White sendromu

xiii

ŞEKİLLER DİZİNİ

Şekil 2.1 Kalbin normal ileti sistemi………...2

Şekil 2.2 Normal EKG parametrelerinin şematik gösterimi....………...3

Şekil 2.3 Aksiyon potansiyeli oluşumu, kardiyak miyositlerdeki aksiyon potansiyeli fazları ve hücre içine ve dışına olan akımları………...6

Şekil 2.4 Kalpte normal uyarı iletim sırası ve EKG’ de eşzamanlı gösterimi...7

Şekil 2.5 Normal elektrokardiyogram ve QT aralığı...9

Şekil 2.6 HERG kanalı ve IKr akımı ...14

Şekil 2.7 Ventriküler ekstrasistol ve polimorfik ventrikül taşikardisi-TdP ilişkisinin ve miyokardiyal depolarizasyon ve repolarizasyonun elektrokardiyografide (EKG) gösterimi...17

Şekil 2.8 TdP’nin kısa-uzun- kısa silsilesi (KUK) ve T ve U dalga distorsiyonları sonrasında gelen erken ventriküler atım (VEV) sonrası oluşumunun gösterilmesi...17

Şekil 2.9 Torsades de Pointes (TdP) türü ventrikül taşikardisinin tipik bir örneği...23

Şekil 4.1 Cinsiyete göre HR, QT, QTc, QTmax, QTmin düzeylerinin tedavi sonrası değişimleri...49

xiv

TABLOLAR DİZİNİ

Tablo 2.3 QT aralığının konjenital ve edinilmiş uzama sebepleri...20

Tablo 2.4 Florokinolonların farmakokinetiği...28

Tablo 4.1 Hastaların demografik özellikleri ve laboratuar bulguları...45

Tablo 4.2 Hastaların bazal EKG (0. gün) bulguları ve tedavi esnasında (3. Gün) Holterölçümleri...46

Tablo 4.3 Tedavi öncesi, tedavi esnası (3. gün) ve tedavi sonrası (10. gün) EKG bulgularındaki değişimler...48

Tablo 4.4 Cinsiyete göre tedavi sırasında ve sonrasında EKG bulgularındaki değişimler ...50

Tablo 4.5 Tedavi sırasında ve sonrasında Holter bulgularındaki değişimler...51

Tablo 4.6 Cinsiyete göre tedavi sırasında ve sonrasında Holter bulgularındaki değişimler...51

Tablo 4.7 Tedavi sırasında ve sonrasında aritmi bulguları...52

xv