Türkiye’de Nadir Hastalýklar ve Yetim Ýlaçlar;Medikal ve Sosyal Problemler

Corresponding Author:

Prof. Dr. Munis Dündar Erciyes Üniversitesi Týp Fakültesi Submitted : February 20, 2010 Accepted : June 08, 2010

Munis Dündar

MD., PhD.

Professor of Medical Genetics Erciyes University dundar@erciyes.edu.tr

S. Yeþim Karabulut

MD

Research Assistant Doctor of Medical Genetics yesimkarabulut@gmail.com

Türkiye’de Nadir Hastalýklar ve Yetim Ýlaçlar;

Medikal ve Sosyal Problemler

Özet:

Prevalansý 1/2000’den az olan hastalýklar “Nadir Hastalýk” olarak tanýmlanýr. Bu grup hastalýklar genellikle birden fazla sistemi etkileyen oldukça heterojen bir gruptur. Bunlarýn yaklaþýk %80’i genetik nedenlere baðlý olup, kalan %20’sinin nedeni çevreseldir ya da idiyopatiktir. Ciddi fiziksel- mental defistlerle seyreder. Bu defisitler yaþam kalitesini olumsuz etkiler ve etkilenen bireylerin hayat beklentisi oldukça düþüktür. Nadir hastalýklar ülkeden ülkeye deðiþik epidemiyolojik özellikler gösterseler de, her ülke için önemli bir toplumsal saðlýk sorunu oluþtururlar ve özel nitelikte taný, tedavi ve izlem güçlüklerine yol açarlar. Özellikle akraba evliliklerinin sýk görüldüðü Türkiye’de ve benzer ülkelerde otozomal resesif hastalýklarýn görülme riski artmýþtýr. Nadir hastalýklarýn oransal olarak az görülmesi ve hastalarýn doðru merkezlere ulaþmasýndaki gecikmeler ve bu konu ile ilgili araþtýrma yapan merkezlerin çok sýnýrlý sayýda olmasý sebebiyle taný koymada, tedaviye baþlamada ve önlemede birçok sorunlar yaþanmaktadýr. Ayrýca konu ile ilgili bilgi birikimi ve bu konularda uzman hekim azlýðý, hastalarýn tedavilerinin çok pahalý olmasý ülkemizde Saðlýk Bakanlýðý’na baðlý bir birimin Nadir Hastalýklar ve Yetim Ýlaçlar ile ilgili görevlendirilmesini zorunlu kýlmaktadýr.

Anahtar Kelimeler: Kan Baðý; Nadir Hastalýk; Yetim Ýlaçlar.

Abstract:

The disease whose prevalence is less than 1/2000 defined as "Rare Disease". These groups of diseases are very heterogeneous and able to affect multiple systems usually. Approximately 80% of them due to genetic causes, and the remaining 20% are due to environmental factors or idiopathic. It is continued with serious physical and mental deficits. These deficits adversely affect the life quality and make life expectancy of affected individuals very low. Although rare diseases show different epidemiological characteristics from country to country, they constitute an important public health problem for each country and cause trouble to diagnosis with special characteristics, treatment and follow-up. Especially in countries like Turkey where consanguineous marriages are common, risk of higher incidence in autosomal recessive diseases are increased.

There have been difficulties in diagnosis, starting to treatment and prevention because of low incidence, delayed departure of patients to right research center/hospital busy with the disease and limited number of the available hospital. In addition, less number of specialist and lack of information in the issue, and higher treatment expenses make our country to have a unit which is busy with Rare Diseases and Orphan Medicine under the Ministry of Health in Turkey.

Key Words: Consanguinity; Orphan Drug Production; Rare Disease.

Rare Disease and Orphan Drugs in Turkey; Medical and Social Problem

Giriþ

Prevalansý 1/2000’den az olan hastalýklar “Nadir Hastalýk”

(Rare Disease-Orphan Disease) olarak tanýmlanýr. Nadir hastalýklar herhangi bir veya genellikle birden fazla sistemi etkileyen oldukça heterojen bir gruptur. Bunlarýn yaklaþýk

%80’i genetik nedenlere baðlý olup, kalan %20’sinin nedeni çevreseldir ya da idiyopatiktir. Ciddi fiziksel- mental bozukluklarla seyreder. Bu bozukluklar yaþam kalitesini olumsuz etkiler ve hastalarýn hayat beklentisi oldukça düþüktür. Nadir hastalýklar ülkeden ülkeye deðiþik epidemiyolojik özellikler gösterseler de, her ülke için önemli bir toplumsal saðlýk sorunu oluþtururlar ve özel nitelikte taný, tedavi ve izlem güçlüklerine yol açarlar. Bu nedenle, özel yaklaþým ve uygulamalara ihtiyaç duyan bu hastalýklar sýk görülen hastalýklardan ayrý olarak ele alýnmayý gerektirirler.

Nadir hastalýklar medikal açýdan önemli bir halk saðlýðý sorunudur. Bu hastalýklar “saðlýk yetimleri” olarak tarif edilebilirler. Bir diðer deyiþle “Orphan Disease”. “Orphan”

Yunanca yetim-öksüz anlamýna gelen bir kelimedir.

Yýllarca ihmal edilen, araþtýrýlmasý, taný koyulmasý, tedavi edilmesi oldukça zor ve maliyetli olan bu hastalýklara

“Yetim Hastalýklar” denmesi hiç de yanlýþ bir benzetme olmamýþtýr.

Nadir Hastalýklar Ýçin Evrensel Örgütlenmeler Nadir Hastalýklar, hem prevalans hem de medikal anlamda oldukça heterojen bir grubu kapsamaktadýr. Bu hastalýklar hakkýndaki bilgi birikimi, taný yöntemleri ve tedavi seçenekleri de heterojendir. Prevalansýn düþük olmasý, hastalarýn ve araþtýrmacýlarýn coðrafi daðýlýmýnýn farklý olmasý bu hastalýklarla ilgili alt yapý eksikliðine neden olmaktadýr. Bu da konuyla ilgili olarak çeþitli fonlarýn kurulmasý gerekliliðini ortaya çýkarmýþtýr. Fransa, Almanya, Ýtalya ve Ýspanya nadir hastalýklarla ilgili maddi kaynaklarýn yetersiz olduðu disiplinler arasý ve uluslararasý bilgi aðýný da destekleyen bir araþtýrma programý uygulamaktadýr (6).

Son 25 yýldýr çeþitli otoriteler bu hastalýklarýn nadir görülmesi nedeniyle taný koyma, korunma ve tedavi alternatifi olan medikal süreçlerin normal hastalýklara göre oldukça geri olduðunun farkýna vardýlar. Bunun yanýnda farmasötik endüstrisi de bu hastalýklarla ilgili ilaç geliþtirme projelerini desteklemeye pek de gönüllü olmamakta idi. Ulusal farkýndalýk arttýkça yurt dýþýnda

Disorders” (NORD), 1986 yýlýnda kurulan “The ” Amerika Birleþik Devletleri’nden iki örnektir.

Avrupa’da Eurodis nadir hastalýklardan etkilenen insanlarýn yaþam kalitesini geliþtirmek için 1997 yýlýnda NORD model alýnarak kurulmuþ bir örgüttür. Avrupa Yetim Ýlaç Uygulama yönetmeliðinin (The European Regulation on Orphan Drugs) kabulü için de itici bir güç olmuþtur. Bu sebeple bu hastalýklarý destekleyen örgütler, özellikle de NORD, 1983 yýlýnda ABD otoritelerine baský yapmasý ile, daha sonra diðer ülkelerce de kabul gören “Orphan Drug Act” (Yetim Ýlaç Yasasý)’ný çýkarýlmýþtýr. Böylece 1983 yýlýnda Amerika- The Orphan Drug Act (7), 1993 te Japonya (8), ve 2006 da da Avrupa Birliði bu hastalýklarýn tedavi ve önlenmesi ile ilgili olan çeþitli yasalarý yürürlüðe koymuþlardýr.

Pek çok ülke tarafýndan kullanýlan The International Classification of Diseases (ICD) kodlama sistemi nadir hastalýklara uymamaktadýr (9). Bu hastalýklar için uluslararasý bir kodlama sisteminin bulunmayýþý gerek hastalar, gerekse bu hastalýklarýn araþtýrmacýlarý için ortak bilgi bankasý eksikliði, hastalýklarý önleme ve korunma yöntemleri ve tedavilerinde ortak bir dil kullanýlamayýþýna neden olmaktadýr. Bu da sayýsý az olduðu için ve tedavileri ülke ekonomisini önemli ölçüde etkilediði için zaten ikinci plana atýlmýþ bu hastalýklar için ayrý bir sorundur. Bu amaçla bazý nadir hastalýklar için ulusal ve uluslararasý örgütler kurulmuþtur. Bu örgütler ülkeden ülkeye deðiþmekle birlikte genellikle araþtýrýcýlar, hastalar, kamu kurumlarý ve bazý ilaç þirketlerinin önderliðinde kurulmuþlardýr.

Nadir Hastalýklarýn Görülme Sýklýðý

2001 yýlýnda nadir hastalýklarýn sayýsýnýn 5000 civarýnda olduðu ve tüm insan hastalýklarýnýn %10’unu oluþturduðu belirtilmiþtir. Günümüzde bu sayý her geçen gün artarak, her ay yaklaþýk 4-5 yeni hastalýk tanýmlanýr duruma gelmiþtir (1). Ortalama 5000-8000 arasýnda nadir hastalýk bulunmaktadýr; bunlarýn çoðu genetik orijinli olup çocukluk çaðýnda fark edilir. Mortalite ve morbiditesi yüksektir ve hastalarda kronik olarak debilizasyona neden olurlar (2).

ABD ‘de 6,5/10.000 oranýnda (3) nadir hastalýktan etkilenen insan olduðu düþünülmektedir. Ayrýca 1999- 2003 yýllarý arasýndaki Topluluk Eylem Programý ile Avrupa Birliði ülkelerinde görülme sýklýðýnýn 5/10.000

Her biri tek tek ele alýndýðýnda sayý düþük gibi görünse de bu hastalýklarýn sayýsal olarak fazlalýðý göz önünde bulundurulduðunda Türkiye, Ýtalya gibi Avrupa ülkeleri ve Amerika Birleþik Devletleri için etkilenen kiþi sayýsýnýn çokluðu ile önemli bir saðlýk problemi olduðu gerçeði unutulmamalýdýr. Bu nedenle etkilenen bireylere bakýldýðýnda sayýnýn dikkat çekecek kadar yüksek olduðu görülür. Deðiþik kaynaklar nadir hastalýklardan etkilenen insanlarýn sayýsýnýn Avrupa’da 30 milyon, Kuzey Amerika’da ise 25 milyondan daha yüksek olduðunu bildirmektedir (5).

Nadir hastalýklarýn %80’i nöropediatrik hastalýklardýr ve bunlarýn çoðunluðu çocukluk çaðýnda belirlenir. Yarýdan

Tablo I. Nadir hastalýklar için prevalanslar (11).

fazlasýnda nörolojik bozukluk vardýr ama önleyici ve tedavi edici bir yaklaþým bulunmamaktadýr (1).

Nadir hastalýklarýn prevalans deðerlendirmesi European Organization for Rare Diseases (Eurordis) ve Orphanet tarafýndan Avrupa Komisyonu desteði ile yapýlmaktadýr (10). Bu çalýþma pek çok nadir hastalýðýn prevalans deðerlendirmesini yapmakla kalmayacak ayný zamanda ulaþýlabilir veri bankasý eksikliðini, kaynaklar arsýndaki tutarsýzlýðýn giderilmesini saðlayacaktýr.

Tahmini Prevalans (her 100 000 kiþi için)

Noonan Sendromu 50

Spina Bifida 50

Familial melanoma 46.8 Otizm (genetik tip) 45

Fallot Tetralojisi 45

Triple-X Sendromu 42.5 Non-Hodgkin Malign Lenfoma 36

Marfan Sendromu 30

Retinitis Pigmentoza 27·5 Familial Uzun QT Sendromu 25

Preaxial Polidaktili 25

Sindaktili Tip1 25

Nörofibromatosis Tip1 25

VATER Sendromu 23 Prader-Willi Sendromu 10.7 Sirenomelia 1(doðumda)

Nadir Hastalýklarýn Tanýnma Sorunu

Nadir hastalýklar genellikle geç tanýmlanýr. Bu da hastalarda sað kalým açýsýndan önemli sorunlara yol açmaktadýr.

Örnrðin 17 Avrupa ülkesinde Crohn's Hastalýðý, Kistik Fibrosis, Duchenne Muskular Distrofi, Ehlers-Danlos Sendromu, Marfan Sendromu, Prader-Willi Sendromu, Tuberous Sclerosis, and Frajil X Sendromunu içeren nadir hastalýklarla ilgili örgütlerden ve hastalardan oluþan 18.000 kiþiye mail yoluyla yapýlan ankette; hastalarýn %25’inde doðru tanýnýn ilk semptomdan 5-30 yýl sonra konulduðu belirlenmiþtir. Kesin taný konulmadan önce hastalarýn

%40’ý yanlýþ taný ile takip edilmiþ ve %60’ýna taný bile konulmamýþtýr. Yanlýþ taný konulan hastalardan ise birçoðuna gereksiz týbbi müdahaleler yapýlmýþtýr. %16’sý gereksiz yere opere edilmiþ, %33’ü uygun olmayan medikal tedavi almýþ, %10’u ise hastalýðýn psikosomatik olduðu varsayýmý ile psikolojik tedavi görmüþtür.

Hastalarýn %25’i konulan tedavinin doðrulanmasý için bir baþka merkeze gitmiþ, %2’si ise ülke dýþýnda baþka merkezlere baþvurmuþtur. Hastalarýn üçte biri taný koymak için kurulan iletiþim metodlarýný tatmin edici bulmamýþtýr.

Dolayýsý ile çok merkezli ve oldukça geniþ çaplý olarak yapýlan bu çalýþma da göstermiþtir ki; nadir hastalýklara taný koymak için gerekli bilgi ve medikal uzmanlýk yetersizdir (12).

Bu nedenle zaten yeterinden fazla gecikilmiþ bu hastalar için komplikasyonlar ve geç sekel ihtimalleri oldukça yüksektir. Ýtalya’da yapýlan prospektif bir çalýþma (1985- 97 yýllarý arasýnda) metabolik hastalýkla doðan 1935 yeni doðandan ancak %11,5’inin eriþkin yaþa ulaþabildiðini göstermektedir (13).

Hastalarýn uzman bakým merkezlerine ulaþabilmesi için referans merkezler arasý baðlantýlarýn kuvvetlendirilmesi gerekliliði birçok ülke için öncelikli olmalýdýr. Avrupa komisyonu uzmanlarý nadir genetik hastalýklarýn, taný testlerinin geliþtirilmesi ve Avrupa Birliði üyesi ülkelerde evrensel yeni doðan taramasý ile nadir hastalýklarý erken taný ile azaltmayý ve önlemeyi önermiþtir. Nadir hastalýklar için uzmanlaþmýþ referans merkezler vardýr, ancak hastalarýn çoðunun bu merkezlerin varlýðýndan haberi bile yoktur.

Türkiye’de Nadir Hastalýklar

Akraba evliliklerinin çok sýkça rastlandýðý ülkemizde

Örgütü verilerine göre, Avrupa ülkelerinde her yüz bin kiþide 8 bin kiþi, nadir hastalýða yakalanmaktadýr.

Türkiye'de akraba evliklileri neticesi nadir hastalýklarýn prevalansý daha yüksektir.

1970–1987 yýllarý arasýnda 55.175 evlilikte yapýlan çalýþma’da Türkiye’de akraba evliliði oraný %21,21 olarak bulunmuþ, bunlarýn çoðunun birinci kuzenle olan evlilikler olduðu belirlenmiþtir (14). Avrupa Birliði ülkelerinde akraba evliliði binde 3-10 iken, Türkiye’de bu oran daha yüksek bulunmuþtur. Deðiþik bölgelerde akraba evliliði oraný %20–25 arasýnda deðiþmektedir. Bu evliliklerden doðan çocuklarda otozomal resesif hastalýklarýn görülme olasýlýðý Türkiye ortalamasýnýn üzerinde bulunmuþtur (15). Dolayýsýyla Türkiye’de yaklaþýk 5–7 milyon kiþinin Nadir Hastalýklardan etkilenmiþ olmasý beklenmektedir.

Akraba evliliklerinin oraný ýrk, toplumsal özellikler, din ve ahlaki kurallara göre farklýlýk gösterir. Yapýlan bir çalýþmada akraba evliliklerinin düþükler, ölü doðumlar, konjenital malformasyonlar ve yenioðan ölüm oranlarý üzerine olan etkisi araþtýrýlmýþ ve sonuçta bu evliliklerde düþük, ölü doðum, mental-motor retardasyon ve 0-2 yaþ arasý çocuk ölüm oranlarýnýn daha yüksek olduðu belirlenmiþtir (15). Postneonatal, infant ve 5 yaþ altý mortalite oraný birinci derece kuzen evliliklerinde akraba olmayanlara göre daha yüksek bulunmuþtur (16).

Nadir Hastalýklarla ilgili tüm dünyada yaþanan sorunlar bizim ülkemizde de yaþanmaktadýr. Bunlar, bilgi birikimi ve bu konularda uzman hekim azlýðý, tedavilerin çok pahalý olmasý (Nadir Hastalýklý bireyin Avrupa'da yýllýk ortalama saðlýk giderinin 300 bin Euro’dur. 17) ve ülkemizde bu güne dek Nadir Hastalýklar ve Yetim Ýlaçlarýn tanýmlandýðý bir yönetmelik bulunmamasýdýr. Bu sebeple nadir hastalýklar üzerinde çalýþan pek çok uzman araþtýrýcý olmasýna raðmen, bunlarla ilgili net sonuçlara ulaþan araþtýrýcý sayýsý olmasý gerekenden oldukça azdýr. Bunlar arasýnda Dundar ve arkadaþlarýnýn tanýmladýðý “Adducted Thumb, Club Foot Sendromu” (18), “Acropectoral Sendrom”(19) örnek olarak verilebilir. Uygun çalýþma þartlarý saðlandýðýnda nadir hastalýklarla ilgili hem araþtýrýcýlar için, hem de hastalar için gerekli düzenlemeler yapýldýðýnda taný koyma, önleme ve mümkünse tedavi uygulamalarý daha saðlýklý bir þekilde yapýlabilecektir.

Sonuç olarak; Nadir Hastalýklar dünyanýn her yerinde olduðu gibi Türkiye’de de önemli bir saðlýk sorunudur.

Gerek tanýnýn geç konulmasý ve hastalarýn doðru merkezlere ulaþmasýndaki gecikme, gerekse bu hastalarýn tedavisinde kullanýlan ilaç sayýsýnýn azlýðý, bu ilaçlarý temin etmekte karþýlaþýlan sorunlar ve ilaç maliyetlerinin yüksekliði, hem hastalarý hem de bu hastalýklarý araþtýran bilim insanlarýný oldukça zor durumda býrakmaktadýr. Bu konu ile ilgili bilgi birikimi, bu konularda uzman hekim azlýðý ve hastalarýn tedavilerinin çok pahalý olmasý ülkemizde, bu konu ile ilgili gerekli incelemeleri, denetlemeleri, gerekirse ilgili mevzuat oluþturulmasýný saðlayacak Saðlýk Bakanlýðý’na baðlý Nadir Hastalýklar ve Yetim Ýlaçlar ile ilgili etkin bir birimin aktif olarak çalýþmasýný zorunlu kýlmaktadýr.

Kaynaklar

1.Campos-Castelló J. Orphan drugs and orphan diseases (Spanish). Rev Neurol. 2001; 33:216-220.

2. Stolk P, Willemen MJ, Leufkens HG. Rare essentials:

drugs for rare diseases as essential medicines. Bull World Health Organ. 2006; 84:745–751.

3 Dear JW, Lilitkarntakul P, Webb DJ. Are rare diseases still orphans or happily adopted? The challenges of developing and using orphan medicinal products. Br J Clin Pharmacol. 2006, 62:264–271.

4.Taruscio D, Cerbo M.. Rare diseases: general principles, specific problems, and health interventions (Italian). Ann Ist Super Sanita 1999;35:237-244.

5. Wästfelt M, Fadeel B, Henter JI. A journey of hope:

lessons learned from studies on rare diseases and orphan drugs. J Intern Med 2006; 260: 1–10.

6.Wetterauer B, Schuster R. Rare diseases. Funding programs in Germany and Europe (German).

Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz. 2008; 51:519-528.

7. ‘Developing Products for Rare Diseases & Conditions.

U.S. Department of Health and Human Service.’

(07/02/2010) <http://www.fda.gov/orphan/oda.htm>

8 Haffner ME, Torrent-Farnell J, Maher PD. Does orphan drug legislation really answer the needs of patients?, Lancet 2008; 371:2041–2044.

9.’World Health Organization’. International Classification o f D i s e a s e s . ( 1 0 t h r e v i s i o n ) ( J u l y, 2 0 0 6 )

<http://www.who.int/classifications/apps/icd/icd10 online/ >

10.’Orphanet’ Rare diseases in numbers: preliminary report from an on going bibliographic study initiated by Eurordis in partnership with Orphanet (July, 2006)

< h t t p : / / w w w. o r p h a . n e t / a c t o r / O r p h a n e w s / 2005/doc/Rare_Diseases_in_Numbers.pdf>

11.’Orphanet, Report series’ Rare Disease Collection.Prevalance of Rare Disease. Bibliographic

12.’The Independent Expert Group.’ Ethical, legal and social aspects of genetic testing: research, development and clinical applications. Brussels (July, 006)

< h t t p : / /e c . e u r o p a . e u . r e s e a r c h / c o n f e r e n c e s / 2004/genetic/report_en.htm>.

13. Dionisi-Vici C, Rizzo C, Burlina AB, et al. Inborn errors of metabolism in the Italian pediatric population:

a national retrospective survey. J Pediatr 2002; 140:

321–327.

14.Baþaran N, Sayli BS, Baþaran A, Solak M, Artan S, Stevenson JD. Consanguineous marriages in the Turkish population. Clin Genet 1988;34:339-341.

15.Akbayram S, Sari N, Akgün C, et al. The frequency of consanguineous marriage in eastern Turkey. Genet Couns 2009; 20:207-214.

16.Tunçbilek E Clinical outcomes of consanguineous marriages in Turkey. Turk J Pediatr 2001; 43:277-279.

17.Bertele V, Garattini S. Orphan drug development is progressing too slowly. Br J Clin Pharmacol. 2006; 61:355- 360.

18 Dundar, M., Demiryilmaz, F., Demiryilmaz, I., et al.

An autosomal recessive adducted thumb-club foot syndrome observed in Turkish cousins. Clin Genet 1997;

51: 61-64.

19 Dundar M, Gordon TM, Ozyazgan I, et al. A novel acropectoral syndrome maps to chromosome 7q36. J Med Genet 2001; 38:304-309.