eme YO

Erciyes T1p Dergisi 13:141-145, 1991

AKUT GASTRiK MUKOZAL iNJURi VE ANTiOKSiDANLARIN KO RUYUCU ROLO

De rleme YOce l

ozet: Oksijen radikal salmtmt, akut gastrik mukozal injurinin geli§>iminde patogenetik bir faktor olarak ileri sOrOimO§>tOr. Oksijen radikal sallmmmm invivo olc;OmOnun teknik olarak gOg olmast ve birbiriyle ztt sonuglar vermesi nedeniyle, oksijen serbest radikallerinin olu§>umunu ve sitotoksik etkilerini dogrudan gosteren c;ok az galt§>ma vardtr. Degi§>ik ara§>ttrmalar eksojen ve endojen glutathione'un gastrik mukozal injurideki rolunO gostermi§>tir. Deneysel veriler antioksidan ozellikteki glutathione'nun mukozal mevcudiyetinin, gastrik mukozal injurinin geli§>imine kar§>t onemli koruyucu bir faktor oldugunu telkin etmektedir ve oksijen radikal saltntmtnm gastrik injuri patogenezinde major role sahip oldugu gorO§>OnO desteklemektedir.

Anahtar kelimeler: Akut gastrik mukozal injuri, glutathione, oksijen radikalleri Acute gastric mucosal injury and Protective role of Antioxidants

Summary: Oxygen radical release has been proposed as a pathogenetic factor in the formation of acute gastric mucosal injury. Because in vivo measurement of oxygen radical release is technically difficult and controversial, there are few data directly demonstrating the generation and cytotoxic effect of oxygen free radicals. Various experiments have shown the role of exogenous and endogenous glutathione in gastric mucosal injury. Experimental data suggest that the mucosal availability of the antioxidant glutathione is an important protective factor against the development of gastric mucosal injury and supports a major role of oxygen radical release in the pathogenesis of gastric injury.

Key words: Acute gastric mucosal injury, glutathione, oxygen radicals

Antiinflamatuvar ilac; kullantmt ile, alkol, iskemi ve stres sonrast ortaya gtkabilen Akut Gastrik Mukozallnjuri (AGMI) nin muhtemel patogenezinde, oksijen radikallerinin onemli roiOnOn oldugu bildirilmi§>tir (8,9, 19). Oksijen radikallerinin gros gastrik mukozal injuri olu§>turmalannm kesin mekanizmast agtk degildir. Oksidanlar, satOre olmamt§> yag asitleriyle sO Ito riO aminoasitleri ihtiva eden proteinlerle ve nukleik asitlerle derhal reaksiyona girerler. Bunun sonucu olarak vital··

ozellikteki hucre membranmm yaptst degi§>ir, epitel ve endotelde hasar meydana gelir (13, 18).

Buna mukabil oksijen radikalleri gastrik mukozal lezyonlan sekonder mekanizmalarla olu§>tururlar (18).

• Erciyes Oniversitesi T1p FakiJ!tesi Gene/ Cerrahi Anabilim Dah ProfesorD

Akut Gastrik Mukozallnjuri ve Antioksidanlann Koruyucu Ro/D: ARITA$, YiJce/.

Endojen antioksidan defans mekanizmasmm etkinligi, AGMI'nin onlenmesinde kritik role s~hiptir.

Tripeptid glutathione (Reduklenmi~ Glutathione=GSH) endojen bir antioksidan olup, ozellikle insan ve rat mide mukozasmda yuksek konsantrasyonda bulunur (4). lnvitro deneysel c;all§malarda, oksidatif streslere kar§l endotelial hucreleri ve gastrik esas hucreleri korumada GSH temel oneme sahiptir (15). GSH oksidasyon-reduksiyon siklusu, glutathione pereoxidase enzimi ile katalize edilir. Bu olay, H202nin reduklenmesinde kritik bir noktad1r. Boylece aynlan zincir reaksiyonu sonucu superoxide radikali, ileri derecede reaktif hidroksil radikallerine donu~Or

(14).

Buna ek olarak GSH, superoksid anionu ic;in nature! bir temizleyicidir. Boylece hucresel butOnlugOn devammda esas olan protein thiol gruplann1 oksidasyona kar§l korur. GSH ayn 1 zamanda diger serbest radikal temizleyicilerinin ve antioksidanlann restore edilmesinde de major oneme sahiptir (10,15).

LiteratOrdeki c;all§malarda endojen bir antioksidan olarak GSH'nm gastrik mukozal iskemi ve reperfuzyon Ozerine potansiyel roiO ara§tmlm1~t1r (14). Gastrik mukozal stres injurisi insanda ve ratta korpus ve antrumda ayn ayn degerlendirilmi~tir. Hemorajik §Okun ve hemorajik ~oktan

sonra yap1lan reperfyuzyonun ayn ayn gastrik mukozal GSH dOzeylerine etkisi ve gros lezyonlann te~ekkOIO ile bu dOzeyler arasmdaki ili~ki ara§tmlm1~t1r (14).

Bundan ba§ka Diethylmaleate (OEM) kullan11arak yarat1lan suni mukozal GSH eksikliginin ve buthionine sulfoximine (BSO) kullan1larak GSH sentezinin selektif olarak inhibe edilmesinin ve eksojen GSH ile ~oktan once yap1lan tedavinin etkileri de ara§tmlm1~t1r (3, 14, 15).

Taru~ma

Oksijen radikallerinin, arachidonic asid metabolizma OrOnleriyle reaksiyona girerek thromboxane olu§umunu stimOie ettikleri bilinmektedir. Thromboxane da mukozal ve submukozal damarlarda daralma ile gastrik mukozal kan ak1mm1 azalhr (12,18). Bundan ba§ka mikrovaskuler resistansta artma sonucu, superoxide'e bag1mll notrofiller burada toplan1r. Gastrik mukozanm oksijen radikal injurisinin patogenezinde bu mekanizmamn onemi vard1r (12).

Nature! olarak geli§en, oksijen radikali olu§turma sistemine dahil Hypoxanthine (Hx) ve Xanthine oxidase (Xo) gros gastrik mukozal injuriye sebep olur ve bunun regional kan ak1mma olan etkisi de aynca ara§tmlml§tlr (13). Hx ve Xo'nun rat midesinin vaskOier yatagma intraarteriel infOzyonu ile antrum ve korpusta gros mukozal injuri olu§turulabilmi§tir (13). Eksojen luminal asit yoklugunda dahi bu injuri olabilmektedir. Luminal asidifikasyonla lezyonlar daha c;ok artmaktad1r.

Bu modelde, selektif oksijen radikal temizleyicisi olan Superoxide Dismutase (SOD) mukozal injuriye engel olabilmektedir. Bu sonuca gore, oksijen radikalleri, luminal asitten ve mukozal kan ak1mmdan bag1ms1z olarak direkt sitotoksik etki ile gastrik mukozal injuri olu§turabilmektedir (13).

Bir ba§ka c;all§mada 20 dakikallk hemorajik §Okun iskemi periodundan sonra yap1lan reperfuzyonun iskeminin tek ba§1na c;e§itli organlara yapt1g1 zarardan daha fazlasma neden oldugu gosterilmi§tir (14). Repertuzyon periodunda, reaktif oksijen serbest radikallerinin salin1m1,

Akut Gastrik Mukozallnjuri ve Antioksidanlann Koruyucu Ro/0: ARITA$, Yucel.

bu repefuzyon injurisinin mediatoro olarak kabul edilmi§tir (6).

Daha onceki (Jali§malarda selektif oksijen radikal temizleyicileri veya Xo antimetabolitleri kullan11arak onceden yap1lan tedavinin gastrik iskemiye ve reperfuzyon injurisine kar§l koruyucu bir etki yapt1klan gosterilmi§tir (16, 19). Ayn1 zamanda fizyolojik konsantrasyonlarda oksijen radikal generating sisteminin kapah arteriel infuzyonu ile olu§an gastrik mukozal lezyonun, iskemi sonras1 yap1lan reperfuzyonla ilgili olarak gorOien gastrik mukozal injuri ile mukayese edilebilir seviyede oldugu da bildirilmi§tir (13,14).

Bu <Jali§malarda hemorajik §Ok ve reperfuzyona bagli iolarak geli§en gros gastrik mukozal injuri, endojen GSH eksikligi yarat1larak art1nlabilir (6). Bu da gostermektedir ki endojen GSH, reaktif oksijen radikallerine kar§l endojen defans sisteminin major bir komponentidir. Buna ek olarak eksojen GSH ile onceden yap1lan tedavi ile mukozal iskemi ve reperfuzyon injurisine kar§l korunulur.

Yirmi dakika soreli hemorajik §Oku takiben yap1lan reperfuzyondan sonra ortaya <Jikan gros gastrik mukozal injuriler, primer olarak SI<Jan korpusunda gorOIOr (14). Ayn1 lokalizasyon, SI<Janda suya bat1rma stresi veya histamin injeksiyonundan sonra gorOien AGMI'Ierde de dikkati

<Jeker (5,7, 11, 17).

Antrumda korpusa nazaran daha iyi kan ak1m1nm olmas1, hemorajik §Ok s1rasmda enerji metabolizmasmdaki bolgesel farkllliklar bu degi§ikligin izahmda kullan11m1§t1r (5, 7, 13). Antral mukozada fazla olan antioksidatif kapasite nedeniyle daha yoksek seviyelerde endojen antioksidanlann olu§umu veya oksijen radikal temizleyicilerinin mevcudiyeti bir diger alternatif izaht1r (14). Baz1 <Jali§malarda antrumda, korpusa oranla belirgin olarak daha yOksek seviyelerde endojen antioksidan oldugu gosterilmi§tir (14). Antrum nature I olarak yOksek seviyede mukozal antioksidan GSH ic;erdiginden, iskemi ve reperfuzyon s1rasmda salman reaktif oksijen radikallerinden daha az etkilenir.

Suni olarak hamlanml§ oksijen radikallerinin arteriel perfuzyonu ile olu§an gros gastrik mukozal injurilerin de geni§ olc;Ode rat midesinin korpusunda sm1rh kalmas1 bu gorO§O destekler (13).

Bundan ba§ka BSO ve DEM'Ie daha onceden tedavi yap1lmak suretiyle antrumdaki GSH ic;erigi dO§OrOierek normal ratlardaki korpus seviyesine getirilirse, antral mukoza da gros iskemi-reperfuzyon injurisi i<;in hassas hale gelir (13). KOitOr metoduyla elde edilmi§ endotel hOcreleri ile karacigerin endojen GSH'nin kimyasal olarak tOketilmesinden sonra oksidatif hasara c;ok hassas hale geldikleri gosterilmi§tir (2, 15).

Gros postiskemik injuri olu§umu ile mukozal endojen GSH konsantrasyonu arasmda ters bir ili§ki vard1r. Bunun yanmda eksojen GSH ile onceden yapllan tedavinin hemorajik §Ok ve repertuzyon sonucu geli§en gastrik mukozal lezyon Ozerine koruyucu bir etki yapt1g1 da bildirilmi§tir (4,8,10,14).

Eksojen GSH'nm mukozal iskemi Ozerine olan bu koruyucu etkisi eksojen olarak tatbik edilen superoxide dizmutaze gibi permeabl olmayan sebest radikal temizleyicileri ile de mukayese edilebilir (8, 16, 19). Eksojen GSH ile onceden yap1lan tedavinin yararl1 etkileri, kardiopulmoner bypass sonras1 insan myokardmda ve yeni olarak da suya bat1rma stresine bagl1 olarak sH;anda geli§en gastrik mukozal injuride gosterilmi§tir (1 ,4). GSH tatbiki ile ekstraseiOier GSH seviyeleri

Erciyes Ttp Dergisi/1311991 143

Akut Gastrik Mukozallnjuri ve Antioksidanlann Koruyucu Ro!D: ARITA$, Yuce/.

I

yOkselir. Intestinal hOcrelerde GSH'nm uptake mekanizmas1 a<;1klanm1!?11r (4). Degi!?ik

<;all!?malarda GSH ile 6nceden yap1lan tedavi sonucu kontrol grubunda mukozal GSH seviyeleri artml!?llr. Ancak endojen GSH seviyesi dO!?Ok olan iskemi veya repefuzyon uygulanan hayvanlarda mukozay1 koruyucu yonde etkisi olmu!?tur. lntraseiOier GSH seviyesindeki dO§me oksidatif injuriye cevap sonras1 g6r010r ve bu durum intraseiOier oksidatif defans sisteminin hacand1gmm bir g6stergesidir. EkstraseiOier antioksidanlarla saglanan koruyucu etki, oksijen radikallerinin salm1mmm eksraseiOier sahaya oldugunu. bunun postiskemik doku injurisinde intraseiOier oksijen radikal generation'! kadar 6nemli bir husus oldugunu telkin eder (14). lskemi ve reperfuzyonla birlikte olan oksijen radikal lezyonlanna kar!?l korunmada, yOksek seviyede ekstaseiOier antioksidatif kapasite en onemli ad1md1r.

Sonu<; olarak degi!?ik <;ah~malar, gastrik mukozanm antioksidatif savunmasmda hem intraseiOier hem de ekstraseiOier GSH'nm kritik bir fakt6r oldugunu telkin etmektedir. Endojen GSH'nm eksikligi sonucu gastrik mukozanm gros mukozal iskemi veya reperfuzyon injurisine hassasiyeti artmaktad1r. Halbuki eksojen olarak kullamlan GSH burada koruyucu etkiye sahiptir.

Toksisitesi olmayan eksojen GSH ile temin edilebilen bu koruyucu etki nedeniyle, pahah olmayan bu ilacm insanda oksidatif streste kullan1labilmesi i<;in bu konuya daha <;ok 6nem verilmesinin ve daha <;ok ara9t1rma yap1lmasmm gerekliligi a<;lk<;a g6r01mektedir.

Kaynaklar

1. Amana J, Sunamori M, Okamura T, Suziki A: Effect of glutathione pretreatment on hypothermia induced cardioplegia. J pn J Surg 12:87-92, 1982.

2. Casini AF, Pompello A, Comporti M: Liver glutathione depletion induced by bromobenzone, iodobenzone and diethylmaleate poisoning and its relation to lipid peroxidation and necrosis.

Am J Path 118:225-237, 1985.

3. Griffith OW, Meister A: Potent and specific inhibition of glutathione synthesis by buthionine sulfoximine. J Bioi chem 254:7558-7560, 1979.

4. Hirota M, !nove M, Ando Y et at: Inhibition of stress-induced gastric injury in the rat by glutathione. Gastroenterology 97:853-859, 1989.

5. ltoh M, Paulsen G, Guth PH: Hemorrhagic shock and acid gastric injury in the rat:

Comparison of gross and histologic findings. Gastroenterology 90:1103-1010, 1986.

6. Me Cord JM: Oxygen derived free radicals in post-ischemic tissue injury. N Eng J Med 312:159-163, 1985.

7. Menguy R, Master YF: Mechanism of stress ulcer: Ill. Effects of hemorrhagic shock on energy metabolism in the mucosa of the antrum and fundus of the rabbit stomach.

Gastroenterology 66:1168-1176, 19 7 4.

Akut Gastrik Mukozallnjuri ve Antioksidanlann Koruyucu RoW: ARITA$, Yucel.

8. Perry MA, Wadhwa S, Parks DA, et at: Role of oxygen radicals in ischemia-induced lesions in' the cat stomach. Gastroenterology 90:362-367, 1986.

9. Pihan G, Regillo C, Szabo S: Free radical and lipid peroxidation in ethanol-or aspirin-induced gastric mucosal injury. Dig Dis Sci 32: 1395-1401, 1987.

1

o .

11. Siten W:Experimental models of gastric ulceration and injury. Am J Physiol 255:G395-G402, 1988.

12. Smith SM. Holm-Rutili L, Perry MA et at: Role of neutrophils in hemorrhagic shock-induced gastric mucosal injury in the rat. Gastroenterology 93:466-471, 1987.

13. Stein HJ, Esplugues J, Whittle BJR, et at: Direct cytotoxic effect of oxygen radicals of the gastric mucosa. Surgery 106:318-324, 1989.

14. Stein HJ, Hinder RA, Oosthuizen MMJ: Gastric mucosal injury caused by hemorrhagic shock and reperfusion: Protective role of the antioxidant glutathione. Surgery 108:467-474, 1990.

15. Suttorp N, Toepfer W, Roka L: Antioxidant defense mechanism of endothelial cells.

Glutathione redox cycle versus catalase. Am J Physioi251:C671-C680, 1986.

16. Svenson LG, Von Ritter C, Oosthuizen MMJ, et at: Prevention of gastric mucosa/lesions following aortic cross-clamping. BrJ Surg 74:282-285, 1987.

17. Takeuchi K, Okabe S: Importance of pepsin and stomach distension in morphological alterations of stress-induced gastric lesions in pylorus ligated rats. Dig Dis Sci 33:52-59,

1988.

18. Tate RM, Morris HG, Schroeder WR, Repine JE: Oxygen metabolites stimulate thromboxane production and vasoconstriction in isolated saline-perfused rabbit lung. J Clln Invest

74:608-613, 1984.

19. Von Ritter C, Hinder RA, Oosthuizen MMJ, et at: Gastric mucosal lesions induced by hemorrhagic shock in baboons: The role of oxygen derived free radicals. Dig Dis Sci 33:857-864, 1988.

Erciyes T1p Dergisi/1311991 145