Göze Uygulanan

BiLiMSEL TARAMALAR 99

FABAD, Farm. Bil. Der.

16, 99-1231991

FABAD, J. Pharm. Sci.

16, 99-1231991

Göze Uygulanan

Sistemler:

Uygulamadaki Sorunlar ve Yeni

Nurşeu Ünlü(*)

Özet: Son 20 yıldır, göze uygulanan ilaçların biyoyararlılıgının artırılması amacıyla, çok sayıda araştırma yapılmıştır. Ancak, göze uygulanmak üzere

geliştirilmiş ilaç taşıyıcı sistemlerin çogu, klinikte kulanım açısından henüz, oldukça yetersiz görünmektedir. Bu derleme, günümüzde varolan göze uygulanan ilaç taşıyıcı sistemler, bu sistemlerin tasarımlanmasındaki sınırlayıcı etkenler ve son yıllardaki gelişmeler ile bu konuda ileriye dönük önerilerin gözden geçirilmesi

amacıyla sunulmuştur.

Ocular Drug Delivery Systems: Practical Problems and Recent Aspects

Summary: In the /ast 20 years, many studies have been performed in order to improve. the bioavailability of topically applied ophthalmic drugs. But many ocular drug delivery systems developed seems to be inefficientfor clinical use. The purpose of this review is to look over the existing ocular drug delivery systems; constraints, recent developments andfuture suggestions in the design of these systems.

Ba:ıvınu Tarihi Kabul Taribi

14.1.1991 6.3.1991

(*) Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Fannasötik Teknoloji ABD, Sıhhiye - Ankara 06100

GİRİŞ

İlaç taşıcıyı sistemlerin, göze uygu- lanmak üzere geliştirilmesi başlıca· 3 amaca yöneliktir.

1. Absorplanan ilaç miktarım artırmak. Uygulanan dozun pre- komeal alandan 90 sn.de uzak-

laştığı ve ancak.% 1 ya da azının

korneadan geçerek gözün iç doku-

larına ulaşabildiği bilinmektedir (l).

2. Gözün arka bölümlerinde yüksek ilaç konsantrasyonlanna ulaş­

mak. İlacın, gözün ön bölü- münde birkaç saatdcn birkaç güne kadar kalmasını sağlamak

Göze uygulanan ilaç taşıyıcı sistem- ler alanında, gelecekte 6 nokta taruşma

konusu olacaktır. Bunlar,

a. Gözün savunma mekanizmasının (gözyaşı ürctiıni. korneanın

engel görevi v.b.) ilaç absorp- siyonunu kolaylaştırma amacıy­

la, güvenli bir biçimde dcğişıi­

rilınesi.

b. Topik olarak uygulanan ilacın gözün arka bölümlerine taşın­

ması.

c. Biyotekno/ojik olarak üretilen makromoiekü/lü ilaçların taşı­

yıcı sistcınlcrdc uygulanması.

d Gözdeki ilaç dispozisyoııunu

gösterebilecek girişimci olma- yan (nvn-invasive) yönternlerin

geliştirilmesi.

e. l!acm değerlendirilmesinin her

aşamasında, uygun hayvan mo- dellerinin belirlenebilmesi.

f. Ahlaksal kavramlarla çelişme­

yecek biçimde, klinik değerlen­

dirme/ erin yapılabilme ko-

laylığının araştırılması.

GÖZE UYGULANAN İLAÇ

TAŞIYICI SİSTEMLERDE

SINIRLAMALAR

1. Göze İlişkin Sınırlamal~r Gözün teme! koruyucu mel:~uıizma-

lan burada önemli rol oynar. Bunlar, - "Lakrimasyon" (göz yaşı

salgılanması).

- Korneanın, yabancı maddelerin

"konjunktiva" (göz akı ve göz ka-

paklarının iç yüzey ini örten ıaba­

ka) yoluyla sistemik dolaşıma geçişine engel oluştunnası. Kor- nea, 0.001-0.005 dak-1 olan spe- sifik abrospsiyon hız sabiti ile en önemli anatomik sınırlayıcı et- kemlir.

- Gözyaşının "drenaj"ı, çözelti, süspansiyon ve lipozoınlarda

önem kazanmaktadır. Bu tip pre- paratlar, tavşan gözünde 5-10 dak.da, insan gözünde ise 1-2 dak.da "cul-de-sac" (göz küresi ile

kapakları arasında kalan kısım)

dan uzaklaşır (l).

- Gözyaşının devri~ ilacın salımını artırır ve onu seyreltir. Bu fizyo- lojik olay. lokal anesteziklerle

engellendiğinde, pilokarpinin

tavşan gözündeki biyoyararlılığı

iki katına çıkmışill (2).

- Gözdeki patolojik durumlar.

Gözyaşında protein artışı, pro- tein-ilaç kompleksi oluşmasına

yol açar~1< absorpsiyonu azaltır

(3). Bunlara karşın, trifluridin, vira! iris enfeksiyonlarında daha fazla abrospların (4).

- Metabolizma. Gözde, ilaçlan me- tabolize eden enzimler, karaciğer

ÜNLÜ

enzimler.inm bcnzeridirlcr. (5).

Göze uygulanan kloramfeni- kolün %45'i 2 saat sonunda meta- boliti şeklinde "aköz hümör"

(göz ön odasındaki sıvı) de yeni- den birikir (6). Pilokarpin, tavşan korneasına uygulandıktan 1 O dak.

sonra %30 hidroliz olur (7).

- Pigmentlere ilaç bağlanmasının olumlu ve olumsuz yönleri bulu- nur (8, 9). Pigmentasyonun art-

masıyla, efedrinin midriyatik et-

kisinin azaldığı gösterilmiştir

(10). Buna karşın, teorik olarak pigmentlerdeki tüm bağlanma

bölgelerinin doyurulmasıyla, gözdeki ilaç miktarının artırılabileceği söylenebilir.

2. Form iilasyona B ağh Sınırlamalar

- pH ve buna bağlı olarak ilacın iyonize olan ile olmayan ^şeklinin

oranı, "lakrimasyon"u etkileye- rek ilaç absorpsiyonunu değiştirmektedir (il, 12).

- Tamponlama. Gözyaşı, zayıf tamponlanmış bir sıvı olduğundan, seyreltik tampon

kullanılarak "lakrimasyon" u azalunak amaçlanmıştır (13).

- EDTA gibi şelat yapıcı maddele- rin formülasyonda kullanılması,

suda çözünen ilaçların korneadan

geçişini artırmaktadır (14).

KORNEA DIŞI

ABSORPSİYONUN ÖNEMİ VE ABSORPSİYON

MEKANİZMALARI

Son yıllara kadar, "konjuktiva" ve

"sklera" (göz akı) dan absorpsiyon diklra-

101

te alınmaz, bu mcmbran!ardan geçen ilacın , göz içi ilaç düzeyine katkıda bu-

lunmadığı düşünülürdü. Ahmet ve ark.

(15), kornea! olmayan absorpsiyon yol-

larının, özellikle büyük moleküllü

bileşikler, örneğin inülin için önemli

olduğunu belirttiler. Bu yol aym zaman- da, fiziksel ve kimyasal özellikleri nede- niyle korneadan geçemeyen ilaçlar ile peptid ve proteinlerin göz içindeki hedef bölgelere taşınmasında önem kazanmak-

tadır. Korneadan absorpsiyoııu etkileyen ve göze uygulanan ilaç taşıyıcı sistem- lerde önem kazanmaya başlayan bir

bileşen de, kornea yüzeyinde bulunan müsin tabakasıdır (16). Hidrofilik ve anyonik biyopolimerler olan glikopro- teinlcrdcn oluşı:ın rnüsin, özellikle yüklü ve makromoleküllü maddelerin geçişini

engeller. Yüklü moleküller, müsin

bileşenlerinin negatif yüklerine

bağlanırlar (17-19). Hui ve ark. (12), si- metidin ve histaminin, "aköz hümör"de doruk konsantrasyonda uzun süre kala- bilmesini, müsin tabakasında tutulma-

larıyla açıklamışlardır. Bu konuda, üzerinde ileri çalışma yapılması gereken iki noktadan birincisi, farklı yük, büyüklük ve lipofilik özellikteki

ilaçların absorpsiyonunda "prekorneal müsin"in rolünün belirlenmesidir.

!kincisi ise, müsin ile formülasyonda

kullanılan polimerler arasındaki etki-

leşmenin açığa kavuşturulmasıdır.

GÖZE UYGULANAN İLAÇ

TAŞIYICI SİSTEMLERİN OPTİMİZASYONUNA İLİŞKİN YAKLAŞIMLAR Koımya ilişkin 2 farklı sınıflama Lee (20) ve Shell (21) tarafından yapılmıştır.

Lee'ııin yaptığı sımflııma aşağıdaki gibi- dir.

1. Gözde Kalış Süresinin Uzatıl­

ması

Süspansiyon ve emülsiyonlar; nano- partiküller (ve lipozomlar); merhemler;

jeller; "insert"ler; lateks sistemler; "Pi- loplex"; biyoadezifler.

2. Kornea Geçirgenliginin Artırıl­

ması

- Kornea epitelinin doğal yapısının değiştirilmesi: şelat yapıcılar;

yüzey aktif maddeler.

- İlacın kimyasal yapısının değiştirilmesi: "prodrug"; iyon çifti.

3. Hedef Bölgede Etkinin Artırıl­

ması

Shell'in sınıilarnası ise şöyledir.

1. Başlangıç KorneaAbsorpsiyonu- nu Artırarak Uzun Etki Saglayan Sistemler

- Çözünür jeller; merhemler;

emülsiyon ve süspansiyonlar (Piloplex, lateks).

- Kolaylaşurılmış "transport" sis- temler: İyon çifti; "prodrug"; li- pozom.

2. Hız Kontrollü Salım Saglayan Sistemler

Difüzyonlu sistemler; ozmotik sis- temler; biyolojik olarak aşınan sistem- ler.

Metnin bundan sonraki bölümünde, bu iki sınıilarna, ayrıntılarıyla incelenir- ken, konuyla ilgili, son yıllarda yapılan

önemli çalışmalar ve bulguları tartışılacaknr.

1. Gözde Kalış Süresinin

Uzatılması

Geçmişte en gözde yaklaşım, sulu çözeltiye, çözünen bir polimer eklenme- si, viskozitenin artırılması ile gözdeki

"drenaj"m geciktirilmesi idi. Ancak son

yıllarda, çözelti viskozitesinin artırıl­

masının, absorpsiyon üzerinde sınırlı bir etkisi olduğu, çünkü "cul-de-sac"daki ilaç miktarının bu yolla önemli oranda

artırılamadığı saptanmıştır (22, 23).

Ludwig ve ark. (24 ), polivinil alkol (PVA), hidroksipropil metil selüloz (HPMC), hidroksipropil selüloz (HPC) ve hidroksietil selüloz (HEC) kullana- rak, insan gözünde florofotometrik ola- rak yaptıkları çalışmada, taşıyıcı elimi- nasyonunun öncelikle polimerin

yapısına, sonra konsantrasyonuna bağlı olduğunu belirtmişlerdir. Saettone ve ark. (25, 26) ise, karboksimetil selüloz (CMC), HPC, polivinil pirolidon (PVP) ve PV Aile hazırlanmış tropika- mid çözeltilerini tavşan gözüne uygu-

lamışlar ve şu sonuçları bildirmişlerdir:

polimerler arasında görülen farklılık,

reolojik davranışlarına bağlı değildir; ab- sorpsi yon üzerindeki olumlu etki, çözeltinin viskozitesindeki artışa bağlı olmayıp, prekomeal alanda yayılabilme özelliği ile oranulıdır.

Günümüzde, polimer seçiminde yeni bir ölçüt de, polimerin prokomeal müsin

tabakasıyla etkileşme derecesidir. Bazı

polimerler, "mukomimetik" (mukusu taklit edici) özelliklerinden yarar-

lanılarak, ilaç taşıyıcı sistemlerde

başarıyla kullanılmaktadır.

1.1. Süspansiyon ve Emülsiyonlar

Süspansiyonlarla yapılan çalış­

malarda, 25 µm büyüklüğündeki par- tiküllerin, tavşan gözünde 12 saat kala-

bildiği gösterilmiştir (27). Suda çok az çözünen göz ilaçlarının süspansiyon

şeklinde hazırlanmaları, biyoyararlılığın artırılmasına yardımcı olur.

ÜNLÜ

Attia ve ark. (28), Y/S(Y ve S/Y/S tipi emülsiyon sistemleriyle, pilokarpi- nin tavşan gözündeki absorpsiyonunu

incelemişler, doruk konsantrasyona

ulaşma süresinde gecikme olduğunu gözlemişlerdir. Emülsiyon şekline de örnek olabilecek preparat "Piloplex", gözde başarı ile kullanılmaktadır (29, 30).

1.2. N anopartiküller

Süspansiyonların tersine, suda çözünen ilaçlar için nanopartikül

yaklaşımı düşünülebilir. Fitzgerald ve ark. (31) ile Harmia (32) ve Kreuter (33)'in, pilokarpin nanopartikülleri ile

yaptıkları çalışmalar göze çarpmaktadır (Şekil !). Wood ve ark. (34) ise, siya- noakrilat nana artiküllerinden hazır-

40

30

~ o 20

~

o-

-

o

>-

~ -10

....

o

>-

~ -30

-120 -60

o

103

!anan süspansiyonun, sulu çözelti ile

aynı hızda gözyaşmdan uzaklaştığını göstermişlerdir. Uygulamadan 6 saat sonra, kornea ve konjuktiva ile temasta kalan ilaç miktan %!'den azdu. Nanopar- tiküller, göz yüzeyinde birkaç saat kala-

bildiği halde, göz içindeki ilaç konsant- rasyonunun da buna bağlı olarak uzun süre istenen düzeyde kalıp kalmadığı açık değildir. Suda çok çözünen ilaçların, bu

taşıyıcı sistemlerle formülasyonu fazla yarar sağlamamaktadır. Çünkü, ilaç na- nopartikülden hızla açığa çıkmakta ve kornea yüzeyinde yalnızca nanopar- tikülün kendisi kalmaktadu (20). Bu ne- denle, göze uygulanan ilaç taşıyıcı sis- temler arasında nanopartiküller, sınırlı

bir uygulama alarnna sahiptir.

120 180 240 300

Zaman (dakika)

Şekil 1. (il) adsorbat; (O) o/o2 pilokarpin çözeltisi ve (e) pilokarpin nitratla hazırlanmış nanopar- tiküllerin miyotik yanıt grafikleri.

1.3. Merhemler

l!aç salımını yavaşlatmak yönünden uygun taşıyıcılar olmakla birlikte,

bulanık görme, gözde rahatsızlık duygu- su ve iritasyon gibi önemli sakıncaları

nedeniyle, hastalar tarafından tercih edil- meyen farmasötik şekillerdir.

1.4. Jeller

Merhemlerin hastalar tarafından is- tenmeyen ilaç şekilleri olması, sulujcl- ler'in (hidrojel) göz preparatlannda

taşıyıcı olarak incelenmesine yol

açmıştır. Jeller, gerek suda gerekse yağda

çözünen maddeler için araşıınlmıştır

(35-38). Jel hazırlamada en çok kul-

lanılan polimerler, PV A, poli (metil vinil ctcr-maleik anhidr), pluronik asit

v<: akrilik asit kopolimcrlcri, HEC, etil

hidroksi etil selüloz (etil HEC) ve

HPC'dur. Oda sıcakJığında sıvı olup vücut ısısında jel haline geçer pluronik asit dışındııkilerin liimü yapı olarak mer- hem bcnzeridirler. Bunlar arasında, akri- lik hidrojeller, son yıllarda yoğun olarak incelenmektedirler. Tablo 1, hidrojeller ile göz dokularının özelliklerinin

karşılaştırılmasını göstermektedir.

Görülüyor ki, biyolojik yüzeylerle hid- rojeller arasında pek çok benzerlik bulun-

maktadır. Bu özellikler, hücresel etki-

leşmelerde önemli rol oynayabilir ve buna uygun olarak tasarımlanmış hidro- jellerle, biyolojik geçimliliğe önemli

katkılarda bulunulabilir. Korneadan ilaç absorpsiyonunda, hidrojellcrle, 3 ile 5 katı artış elde edilmiştir. %4 konsantras- yonda pilokarpin içeren jel preparatının

günde 1 kez uygulanmasıyla, göz içi

basıncı 24 saat süreyle kontrol edilebil- Tablo 1. Hidrojel ile Göz Dokularının Karşılaştırılması (39)

Özellik · Hidrojel Doku

Esneklik Evet Evet

Yüksek su içeriği Evet Evet

Makroınoleküler yüzey Evet Evet

Yüzey yapısının hareket yeteneği Evet Evet

~--~~~~~~~~1-~~~~-~1~~~~~1

Negatif yük yoğunluğu Düşük yiizeylcrarası gerilim

Geniş temas açısı histerezisi

Biyopolimer adsorpsiyon ve denatürasyonu Platelet adezyonu

a) Matriks bileşimine bağlı

b) Lipid varlığında

MBBU Evet

MBBU Evet

Evet LVb

MBBa(?) Hayır

MBBa(?) Hayır

G'I 35•

!: l _.o

_"' ¹

<>

g

10AM 2PM

UYGULANA

I ^ıı

ı I ^{f Iı I I I} l

r---.

r---,--- 1. 6 PM 10 PM

' '

tl PM 10 PM

'""T"'--ı - -.-- - --, 10 AM 2 l'M 6 PM 10 PM

Zaman

Şekil 2. Pilokaıpin jel kullanan 35 hastanın göz içi -basıncı ortalamaları.

'

c

z

E=

~

8

ı

miştir (36). Jelden ilaç salımı, difüzyon ve jel yüzeyinin aşınması mckanizma- larmrn bir kanşımıdır. Hidrofilik yapısı

nedeniyle, gözyaşı" jel yapısına hızla

difüzlenir., böylece sutla çözünen ilaçlar jelden gözyaşma geçer. Pilokarpin jelin, etki süresinin uzunluğu, başlangıçta jel ile gözyaşının oluşturduğu viskoz çözeltiye, büyük miktarda ilaç geçmesi, soma da kornea epitelinde yoğunlaşıp

depo görevi yaprnasına bağlann1akta&r

2). Son klinikte kul·

laıuhrıak.ta olan prer>z;rr-JJ.ı. da I~uc.it-

halmicR dir. Kloraınfenikohin geliştirilen bu antibiyotik nncn,ırn!'

günde 2 kez uygulanmaktadır (40, 41).

j1ool

80

60

o

40

20_ !'°o~

1.5. "İnsert"ler

Son 15 yıldır üzerinde çalışılan sis- temlerdir (42- 47). Bu tip matriks sis- tem !er, lens benzeri olduğu gibi, film

şeklinde, ilacın içinde çözündürUldüğü

veya dağıtıldığı sistemler olarak da

hazırlanmakta olup, "cul-de-sac"a ya da kornea üzerine yerleştirilirler. l!acm, bu sistemlerden salımı, çözeltilere göre oldukça yavaşlamıştır (Şekil 3). Jellerde

kullanılan bazı biyopolimerler (kolla- gen, fibrin v.b.) bu ilaç şekilleri için kul- lamlabilirler (48, 49), (Şekil 4). Bu sis- temlerde, ilacın başlangıçtaki ani

salımını azaltmak ve sürekli etki elde etmek için, ilacın az çözünen şeklinin kullanılması önerilmektedir (50).

o ~--,---~.---·'-o----,--.,----,---,--~--ı

100 200 300 400

Zaman (dakika)

Şekil 3. Pilokarpin nitratın, 700 µg dozda, çözelti ve aşınmayan matriks şeklinde uygulanmasından sonra miyotik yanıtln in vivo karşilaştınlmasL. (O) 25 µl çözelti;

(ti) aşınmayan matriks; (6) aşınmayan mairiks (karbomer 934 içeren) (48).

ÜNLÜ

~

- E

il). -

"' E

~

:o

:::ı

c::

...

- o

"' !il

- ³

^{!: "'}

ı::: !il rıı

·- c

1/)

o

E -"'

- c::

^·- E

, ' <lJ ::::

c::ı

-

1

2,800 ¹

2,400

2,000

ı ,600

J ,200 .

800

400

2

KOLLAGEN BlSKOlT MERHEM

GOZ DAMLAS[

PER!OKOLER ENJEKSiYON 107 \

'9''"''"'' ::·

3 4 5

7

aman (saat)

6

Şekil 4 - C - Gentamisin sülfatın gözyaşı filmindeki konsantrasyonunun zamana karşı grafiği

Çözünür "insert" göze uygulandıktan

sonra, ilk 10-15 sn.de gözyaşıyla ıslaulır, böylece plastik özellik kazana- rak göz küresinin şekline uyum sağlar.

Bu sırada viskoz bir polimer halindedir ancak şeklini korumaktadır. 30-60 dak.

sonra da bir polimer çözeltisi haline gelir. Habib ve ark. (51), MC, PVA - Karbopol 940 karışımı ve PV A ile

hazırladıkları "inserı"lerle, Şekil 5'deki

bulguları elde eunişlerdir. Vasantha ve ark. (49) ise, kollagen '"nsert"ier üzerinde çalışmışlar, biyolojik olarak

aşınabilmeleri nedeniyle, göz preparat- ları için uygun taşıyıcı olduğunu bildir-

mişlerdir.

Aşınmayan "insert"lere örnek "Ocu- sert"dir. Etken madde salımının O. derece

kinetiğinde göre gerçekleştiği bu sistem- de, hız kontrol edici, yarı geçirgen membran, etilen vinil asetat kopolimeri- dir (Şekil 6). Pilokarpinin aljinik asit ile

karışımı ilaç deposu görevini yapan çekirdek kısmında yer alır. 1970'li

yıllarda geliştirildikten sonra, 10 yıla yakın bir süre klinikte ^başarıyla kul-

lanılmıştır (52-55). "Osucert"in bir kez

uygulanmasıyla göz içi basıncı bir hafta süreyle kontrol edilebilmekteydi (Şekil

7). 1980'1i yıllara gelindiğinde, "Ocu- sert" sistemde kullanım sorunlarından

söz edilmeye başlanmıştır (56, 57).

Aynca, ancak bir ay gibi uzun bir süre gözde kalabilecek kadar başarılı "in- sert"Jerin hasta tarafından kabul edilebi-

leceği görüşü doğmuştur. Yeni

yaklaşıma göre, "insert"ler, hedeflendir-

E

E

c

rı:l

c

600

500

ı.oo

[Ji

_,._,

rı:l

:

E

~

200

o

4

' '

1 J

I

2

/

3 ı. 5

Zaman (saat)

Şekil 5. 3 farklı polimer diskten, pilokarpinin in vilro salım grafiği. (O) PV A; (.4.) PV A/Karbomer;

(X)MC.

Ycı rı. ~

s;i rg en

m8Tlbran

E E

E

"'

'"

,.; .,;

J_

Şekil 6. "Ocusert P 20" (20 µg/s, 7 gün) sistemi

----

/

ÜNLÜ

109

ti.O

~

ı:::

....

~ 4Cl >-

-

.c !-._

20 ^>- I -

E

- -

lfJ

o

'

.

o

zaman (gün)

Şekil 7, Pilokarpinin "Ocusert" sistemden salım grafiği

mc amacı ile kulamlmalı, bundan başka, Iıacın emdirildiği yumuşak kontakt ameliyatla göze yerleştirilerek haftalar lensler de bu grupıııdrrlar (58, 59). Göz

hatııı aylar boyunca ilaç salan tipleri çözeltilerine kıyasla !lı;tünlükleri bildi-

geliştirilmelidir. rilmişse de, uzatılmış <\tki kesin olarak elde edilememiştir (ŞOkil 8). Çünkü,

~

---

E

1

-

; , - & Kon!rol

2-

c :ı

o ;>, 150

-

T/t I

"'

"'

._ ~

·-^{-" c}

_{~ :ıı} -

JOO ı-

I_/1

rıı c

QJ o

C-!<

'-o c

""·- _"'

^l

~

E l

"'

'-

.

^{. .}

. .

{3 o .

1 2 ;

"

^'

-

Şekil 8. Düşük (o/038.6) ve yüksek (o/o71) ~u. içerikh terapöıik yumuşak konLakt lens taşıyan

'

,

matriksdeki ilaç ile gözyaşı arasındaki

denge kontrollü değildir. Bu nedenle, etken madde tümüyle gözyaşına geçer.

İlaç etkisinin uzaması, başlangıçta ab- sorplanan ilaç miktarının artması nede- niyledir. Calabria ve ar. (58) na göre, hid- rofilik kontakt lensler, kornea epitelinin

bozukluklarında, kornea ödeminde ve kuru göz hastalığında başarılı sistemler- dir. Burada lens, hidrofilik ^özelliği

dolayısıyla, bir sıvı deposu gibi davranır.

OZMOT1K MADDE f,TlZELT1)1

HIZ )<ONTROL

EDİCİ MEMt:lRAN

GECtRGtN OLMAYAN ESNEK MEMBRAN

JL.AC DEPOSU

Bir başka deneysel sistem ise ozmo- tik sistemdir. Burada ilaç, bir polimerik matriks içinde bağımsız küçük birikim- ler halinde dağıtılır. "Cul-de-sae"a

yerleştirildiğinde, ilacın yarattığı ozmo- tik basınç farkı ile gözyaşı matriks içine difiizlenir, ilaç çözünür ve salınır (Şekil

9). Son yıllardatfeneyscl olarak tasarla- .

nun 2 ozmot.ik por;)pa sisteminden bir ^ta- nesi yapay gözyaşı aracı şeklinde

köpeldcrde denenmiştir (60). Diğerinde

Şekil 9. Göze uygulanabilen bir ozmotik pompa sistemi,

ise, lipozomlarla birlikte hazırlanan bir sitem ku!lnrnlmıştır ( 61).

"!nsert"ler göz yüzeyi ile uzun süre temas edecek şekilde planlandıklan için, gözün dış dokularıyla biyolojik yönden geçimli olmalıdırlar. Bu sistemlerin biyolojik geçimliliklcri üzerinde fazla

çalışma yapilmamışur. Polimerin kendi özellikleri ve safsızlıklan nedeniyle, doku ile geçimsizlik de her zaman bekle- nebilir.

1.6. Lateks Sistemler

Kolloidal yapıdaki ilaç taşıyıcı sis- temler, son yıllarda yoğun olarak ince- lenmektedirler. "ln situ" jel ^oluşumu,

diğer bir deyişle "in situ" koagüle olan sistemler -ki bunlar yüksek konsantra- syonlu lateks sistemlerdir· 1980'li

önem kazanmıştır. Gumy ve ark bu sistcını,~ı.-;i;;: ~;:ullandıkları ı1şı_y1cıları "in slı:u··· jci:lc§n1e mekan.iz-

ınasırı.a göre, pH'ya ^duyarlı ve ısıya duyarlıjci!er olarak ikiye ayırmışlı:ırdıc Isıya duyarlı jel oluşturan sistem olarak, po.!oksamer lncelenmiş, dönüşür "ter- rnojelasyon" özelliği gösterdiği sap-

tanmıştır. A.ynı araştırıcılar, "cul~de­

sac"da jel oluşturmaya yetecek kadar

düşük tampon kapasitesi olan selüloz asetat hidrojen ftalatı da pH'ya bağlı jel

oluşum amacıyla kullanmışlardır. Bı.ı

sistemlerde kısmen jelleşmiş polimer

"lakrimal" sıvıyla uzaklaştırılmayan,

yüksek viskoziteli bir mikrodepo

oluşturın. Pilokarpin ile yapılan çalışma bulguları Şekil .JO'dadır.

ÜNLÜ 1 ·11

35

Şekil 10. %4 pilokarpin hidroklorür içeren 2 ilaç şeklinin karşılaştırılması.

1.7. Piloplex

Lateks sisteme benzer özellikler

taşıyan bu preparatda, pilokarpin, poli (akrilik asiHaııril melakrilaı) taşıyıcının

karboksil gruplarına bağlanmıştır.

Oluşan emillsiyon gözyaşında çöker, ak- rilik asit grubunun iyonlaşması sonucu, uzun süre prekomea dokularıyla adezyon

sağlanır. Polimer tuzu yavaş çözündüğü

için, pilokarpin de yavaş salınır. 1979

yılından bu yana klinik uygulaması başanlıdır (29, 30) (Şekil 11).

1.8. lliyoadezifler

Biyoadezif taşıyıcı sistemlerde amaç, konjunktivadaki müsine, kovalan ol- mayan bağlarla bağlanan ve müsin

aracılığıyla elimine olana kadar prekor-

nea dokularıyla temasta kalan polimerle- rin araştınlmasıdır (Şekil 12). Bu tip po- limerler, tavşan gözünde en az 12 saat tutulabilmektedirler. Polimerlerin yük

yoğunlukları, hidrojen bağı

yapılabilecek polar grupları, zincirdeki lipofil-hidrofil kısımhırla ilgili yeterli veri bulunmalıdır. Yük yoğunluğu fazla olan, PAA gibi polianyonlarm iyi mu- koade-Lif oldukları saptanmıştır (63, 64).

Göze uygulanan ilaç taşıyıcı sistem- lerin tasarımında, biyoadezif polimerle- rin kısa sürede ilk sıraya yerleşmelerinin

nedenleri arasında, biyolojik olarak geçimli olrnaları, hastanın toleransı ve gözün savunma mekanizmalarına zıt et~

kide bulunmamaları, biyoyararlılığm artması ve istenen göz dokularında yoğunlaşabilmeleri sayılabilir. Ayrıca,

abrospsiyon yüzeyleri ile çok iyi temas edebilmeleri ve böylece pcptidler gibi makromolekilllü maddeler için geçirgen bir yüzey oluşıunna ya da proteaz aktivi- tesine inhibe edecek absorbsiyon yüzeyi

sağlama nitelikleri de bulunmaktadır.

Günde bir kez uygulamaya izin verecek

şekilde uzun etki göstermeleri ve suda

100

,....__

~·

80 .._,

c

~

Jli

...

··"'

. /

... ··

.--·-···-111···-··

2- ^{60 1} 1

_::.;: rıl /@

1 /

ı[

O

12.9

o

·o_

t:ı. % 12. 9 l!EC DAKi VİSKOZ ÇÖZELTİ

9 PİLOPLEX

c

rı:ı

c

rı:ı lf)

0

o

Zaman (saat) '

Şekil 11. Pilokarpinin "Piloplex"den in vitro salım grafiği.

çözünen ve çözüruneyen ilaçların her iki- sini de kullanma olanağı vermeleri, bu polimerlerin diğer üstünlükleridir (65)

Şekil 13).

2. Kornea Geçirgenliğinin Artırılması

Burada iki yaklaşım söz konusudur.

llki, kornea epitelinin doğal yapısının değiştirilinesi, ikincisi ise, ilacın kim-

Şekil 12. Biyoadezif sistemin, konjunküvanın mukus tabakasına yapışması.

ÜNLÜ

:ı

o ^3.0

:>.

lll

....

c 2.5

c ~

.::<.

o

.... 2-

:o E ::::::-

:::J

E .c

.s

N:L Ol

:o-

'° c o

ı.

o N 0.5 u c

~

113

il...

o ~--:':--':"-~---'!<--f:-..,.+,,.--o;

o

o Zaman (saat)

Şekil 13. Biyoadezif polimer jel (8) ve sulu çözeltilerdcn (O), in vivo salım grafiği (65).

yasal yapısının değiştirilmesidir. Birinci

yaklaşımda, şelat yapıcı maddelerin, yüzey etkin maddelerin formülasyona eklenmeleri söz konusudur. Örneğin, EDTA gibi Ca++ iyonu ile şelat yapan maddeler, hticre içi yolla geçişi artımlar

(14). Hücre içi matriksi çözündürerek, hücreler arası boşlukları genişletirler.

Hücreler arası yolla korneayı geçen ilaçlar için ise, lipid tabakayı bozan

yüzey etkin maddelerin kullanılması ab- sorpsiyonu artımıaya yardımcı olur (66).

Ancak, bu yaklaşımın, bağışıklık siste- mi üzerinde sürekli ve ciddi yan etkileri- nin olmadığı kanıtlanmalıdır.

İkinci yaklaşımda, ilacın iipofilik

özelliği, çözünürlüğü, pKa sı gibi fizi- kokimyasal özelliklerinin değiştirilmesi

söz konusudur (67). Bunun eı:ı iyi örneklerinden bir tanesi, karbonik anhid-

~~~~~~~~-~~~~~~.--~~~~~~~~~~~~~!

mz inhibitörlcrinin topik etkinliklerinin

geliştirilmesi çalışmasıdır (68). Diğer çalışmalar ise, basit kimyasal

değişimlere dayanır ve "prodrug" olarak

adlandınlır. Temeli, kimyasal ya da enzi- malik açıdan dayanıksız moleküllerin

Hlrctiılmesi ve bunillrın göz içinde hidro-

Hzlennıcsl sonuJcu etken nı.addeye

rindir ve etken madde olan epinefrinden 10 katı daha lipofilikıir (69). Sistemik olarak ciddi yan etkilere yol açan limo- lol, aynca pilokarpin, nadolol ve pros- taglandinler üzerinde de çalışmalar

sürmektedir. Bundagaard ve ark. (70- 73)'mn pilokarpin ile yaptıkları çalışmalara göre, pilokarpik asit mono esterlerinin raf ömrü 20 oC de 5 yıldır (Şekil 14). Aynı araştırmacılar, timolol ile de çalışmışlar, göze ctki/sistcmik etki

~ dönüşmesidir" Ticari olarak bulunun tek ı "·ırodnıg"' ^göz prcparau dıpıvalı! cpmcf-

1~~~=---ı

1

I

~

.

1.0

Şekil 14. Pilokarpin "prodrug" ve sulu çözellinin in vivo karşılalınlması. (0) pilokarpin nitrat sulu çözelti; ($), (il) pilokarpik asit mono esterleri.

ommmn 15 katı arttığım saptamışlardır

(74). Buna karşm, ester şekilleri için

kuşkulu nokta, gözdeki esteraz akti vite- sinin tam olarak bilinmemesinden kay-

ııııklınmakw.dır. Epiıel ve korneada esıe­

raz s.aptıın.mış, n1ikurrının pigmerıtasyon

ve yaş ile büyük ölçüde değiştiği bulun-

muştur. Bu nedenle, ester şekillerinin gözde boznıımadını kalına olasılığı da bu-

lumnaktadır. Sonuç olarak, bu günkü çalışmaların ışığı altında, ancak gözün belirli bir dokusunda hidroliz.leıımesi is- tenecek bir "'prodrug" olası görün- mektedir.

yaklaşımı, korneadan ilaç taşınmasını kolaylaştırabilir. Örneğin, organik anyon olan sodyum kromolin ile organik katyon benzalkonyum klorür arasında

iyon çifti oluşumu, her ikisinin de ab- sorpsiyonunu artırmıştır. Tomlinson ve ark. (75)nın bu çalışması, kornea epitcli- ne zararı yönünden kuşku vericidir.

3. Hedef Bölgede Etkinin

Artırılması

Hedef bölgeye özgü göz preparatı ile ilgili çalışmalar henüz az sayıdadır.

Bunun bir nedeni, bu tip ilaç

şekillerinde, absorpsiyon sırasında isten-

l

_ _ _ _ ^__,___ _ _ _ _ _ ,

,,.---~---~·----~~·--·--~"-.

'-ü_N_LU_"

---,--~---~

Bodor ve ark. (76), gözün iç bölme ^doku-

larında, keton redüktaz ve esteraz miktar-

larının değişmesinin, epinefrinin hcdef- lendirilmesinde kullanılabileceğini

bildirmişlerdir. Norley ve ark. ·(77) ise, antiviral ilaç olan iyodo dcoksiüriclinin,

- _E

-

i

.

gözde vira! glikopmleiı:ılerin amikor- lanyla birleştiğini ve enfekte hücrelere seçici bir taşımanın gerçekleştiğini gözlemişlerdir.

S!ıeırin konuyla ilgili smıflaması

o i

Şekil 15. Epinefrinin sulu çözelti (O) ve lipozom süspansiyonu ^(@) şeklinde uygulanmasından sonra gözyaşındaki konsantrosyan-zaman grafiği.

1

1 ı

11

l !

1

1

' L!

ı ı

farklıdır. Değişik başlıklar altında ol- makla birlikte, taşıyıcı sistem tiplerin- den, bir önceki sınıflama ile benzer olan- lar yinelenmcyccckıir.

1. Kornea Absorpsiyoımmm Artırılması

1.1. Lipozomlar

"Konjunktival" keseye uygulanan li- pozomlar, iç göze hedeflendirilmede uygun olamamaktadırlar. Çünkü, "ııazo­

lakrimal" kanalda kaybedilirler. Bu

sakıncaları ancak yüzey hücreleri

tarafından tutulmaları ve dokuya

bağlanmalarının sağlanmasıyla

önlenebilir (21). Lipozom şeklinde uy- gulanan idoksüridin, penisilin G ve kar- bakolinin korneadan geçişi, çözeltiye

kıyasla iki katına çıkmıştır (78). Buna

karşın, epincfrin ve inülinin absorp- siyonlan azalmıştır (79) (Şekil 15). Li-

pozomların, göze uygulanan ilaçların salımını uzattığına ilişkin veriler henüz yetersizdir. Bu sistemle ilaç metabolik enzimlerinden korunabilir, ancak lipo- zomlarm sağlam korneadan geçeme- meleri nedeniyle bu konuda kesin bilgi yoktur.

Göze uygulanacak lipozoml.arda

sınırlayıcı etkenler şunlardır (80): kon- junktivadaki proteinlere karşı daya-

mıksızdırlar; yalnız pozitif yüklü lipo- zomlar kornea yüzeyine ilgi gösterirler;

lipozom!ann korneaya bağlanması,

immünoglobülin ile engellenir ve kor- nea yüzeyinde tekdüze yayılamazlar, kor-

neanın fagositik aktivitesi zayıftır, bu nedenle, bu mekanizma ancak penisilin G, indometazin, prostaglandin gibi zayıf

asidik ilaçlar için yararlı olabilir; uzun süreli kullanımda, immünojenik reak- siyon olutunna tehlikesi bulunur. Son

çalışmalara göre, ilaç-lipozom arasın-

daki ilgi, lipozom-göz dokuları arasın­

daki ilgiye eşit bulunmuştur (80).

Göze uygulanan !ipozomlar konu- sunda aşağıdaki öneriler yapılmıştır: po- limerik ylizey etkin taşıyıcılarm kul-

lanılması; konjuktiva ve korneadaki reseptörlere bağlanmayı sağlayacak ıasanmların gerçekleştirilmesi; kornea- daki antijenlere karşı üretilen antikor- lıırm kullanılması; lipozomlar içine, en-

dositoz veya membran difüzyonunu

uyarın virüs proıinleri gibi maddelerin eklenmesi.

2. Hız Kmı!rnl!ü Salım Sağlayarı Sistemler

Başlangıçtaki yüksek ilaç düzeylerinin sistemik yan etkiye yol açma tehlikesine karşı, ilacı O. derece ki-

netiğine göre salan bir model gereksini- mi ortaya çıkmıştır. Bunlar 3 başlıkta in- celenebilir: Difüzyonal sistemlerde,

hidrofılik matriks, membranda hız kont- rol edici etkendir (81). Ozmoıik sistem- ler, hldrofıiik olmayan malriks ve ilaçlar için planlanır. Biyolojik olarak aşman

sistemler ise, hidrofilik aşınabilir mat- rikslcrdir. Bıı sistemlerle ilgili ayT!lıtılı

bilgi bir önceki sınıflamada veril-

diğinden burada değinilmeyece1.1ir.

YENİ GÖRÜŞLER

- lleriye yönelik görüşler, ilaçları tedavi edici konsantrosyanlarda uygulayarak, gozün arka bölmelerine taşımaktır.

- Makromoleküllil bir taşıyıcı en uygun yaklaşımdır. Eğer ilaç-

ınolekül çiftinin büyüklüğü ye- terli ise, ön ve arka odalardaki çevre dokuları yerine, "aköz" ve

"vitröz hümör"de (gözün arka

odasında bulunan sıvı)

ÜNLÜ

yoğunlaşacat:ııc Ön odanın ko- ruyucu engel.inin aşılması,

"vitrözue ulaşmış sistemden

ilacın serbestleşmesi konusunda yeterli görüş bulunmamaktadır.

- "Cul-de-sac" yerine, kornea yüzeyinde ilaç salan bir sistemin

geliştirilmesi.

- Göz fizyoloji ve patolojisinde rolleri araştınlan peptidlerin (in- terferon) ve proteinlerin

taşınması. Bunların korneadan geçme dereceleri üzerinde

çalışmalar sürmektedir. Bununla birlikte, sağlam korneanın,

molekül ağırlığı 5000 olan

iniiliniıı geçişini engellemediği görülmüştür. O halde, makromo-

lekülleriıı korneadan geçişinde,

hücre içi yolun dikkatle incelen- mesi ve aydınlatılması gerek- mektedir (82). Pepıid ve protein absorpsiyonunda, mebran direnci kadar önemli bir başka nokta da, peptidazlarm oluşturduğu enzim engelidir. Buna karşılık, siklos- porinlcr, pepıidaz etkisine direnç göstererek korneadan geçerler.

SONUÇ

Göze uygulauau ilaç taşıyıcı sistem- ler, üzerleriııde çok fazla araştırma yapılmasına rağmen, klinikte yaygın kullanılmayan sistemlerdir. Hekimler ucuz bir göz damlası varken, bu tip far- masötik şekilleri reçeteye yazmamak-

tadırlaro Bu sisterrıler, yarı ömrü kısa ve göze uyguhı_nd_ığu:ıd.H sistemik yan etki gösteren H:1çl!rr!a ikullalldır hale getirile- bilir. Aynca, bazı ilaçların oral yoldan

inaktivasyomına bir alternatif olarak,

117 göz preparatı bir i.v. enjeksiyon yerini alabilir.

KAYNAKLAR

L Chrai, S.S., Makoid, M.C., Eriksen, S.P., Robinson, J.R.,

"Drop Size and Initial Dosing Frequency Problems ofTopically Applied Ophthalmic Drugs", J.

Pharm. Sci., 63, 333 - 333, 1974.

2. Patton, T.F., Robinson, J .R.,

"lnfluence of Topical Anestlıesia

on Tear Dynamics and Ocular Bioavailability in Albino Rab- bits", J. Plıarm. Sci., 64, 267- 271, 1975.

3. Mikkelson, T.J., Chrai, S.S., Robinson J.R., "Compeıitive In- hibition of Drug-Protein Inıerac­

ıion in the Eye Fluids and Tis- sues", J. Pharm. Sci., 62, 1942- 1945, 1973.

4. Pavan-Lansıon, D., Nelson, D.J., "Inıraocular Penetration of Trifluridine", Am. J. Ophtha/- mo/., 87, 814-818, 1979.

5. Lee, V.H.L., Morimoıo, K.W.,

Straıford, R.E., "Esterase Distri- bution in ıhe Rabbi! Cornea and lts Implicaıions in Ocular Dmg B ioavailability", Biopharmaceu-

ıics and Drug Disposition, 3, 291-300, 1982.

6. Green, K., MacKeen, D.L.,

"Chloramphenicol Reıenıion on, and Peneıration into, ılıe Rabbit Eye" ,I nvesı. Ophthalmol. Vis.

Sci., 9, 220-222, 1976.

7. Lee, V.H.L., Hui, H.W. Robin-

son, J .R., "Corncal Metabolism of Pilocarpinc in Pigmcnted Ra- bits", Invesı. Ophtha/mol. Vis.

Sci, 9, 210-213, 1980.

8. Lce, V.H.L., Robhısmı, J.R.,

"Disposilion of Pilocarpine in thc Pigmcnted Rabbi! Eye", ^Jnı.

J. Pharm., ıı, 155-165, 1982.

9. Lec, V.H.L., Stratford, E., Mori·

moto, K.W., "Age-Rclaıed

Changes in Esterase Aclivity ^iıı Rabbit Ey es", ltıt J. P harm ... ¹³ 183-195, 1983.

10. Urtli, A., Salminen, L., Kujari, H., Jantli, V., "Effecı of Omlar Pigmentalion on Pilocarpine

Plıarmacology in Uıe RabbitEye.

JI. Drug Rcsponse", Irıt, J.

Plıamı,, 19, 53-61, 1984.

lL Conrad, J.M., Reay, W.A., Pol- cyn, E., Robinson. J.R., "Inf- luenee of Tonicity and pH on Lac- rimation and Ocular Drug Bioavailability", J. Parenı. Drug Assoc. 32, 149-161, 1978.

12. Hui, H.W., Zeleznick, L., Ro-

birıson, J .R., "Ocular Disposi- tion of Topically Applied Hista- mine, Cimetidine and Pyrilamine in tlıe Albino Rabbi!", Curr. Eye lles., 3, 321-330, 1984.

1'.:L A.K., Mikk{~lson,

"Oplıthalmıc Soluıioıı Buffer Systems. L The Effcct of Buffer Conccntration on the Ocular Ab-

sorpıion of Pilocarpine", l

ne.

?hamı., ıo, 219-229, 1982.

14. Grass, G.M,, Wood, R.W,, Ro- bir.son, J.R., "Effccıs cüım Cheiating Agent.s

ÜNLÜ

1

ııeal Permeability", lnvesı. Oph-

ıhalmol. Vis. Sci., 26, 110-113, 1985.

15. Ahmed, I., Patıon, T.F., "Impor- tance of Noncomeal Absoprtion Route in Topical Ophthalmic Durg Delivery", Jnvesı. Ophthal- mol. Vis. Sci., 26, 584-587, 1985.

16. Dilly, P.N., "On the Naıure and

!he Role ofthe Subsurface Vesic- les in the Ouıer Epithclial Cells of Conjuncıiva", Br . .f. Ophıhal­

mol., 69, 447-481, 1985.

17. Park, H., Robinson, J .R., "Mec- hanisms of Mucoadhesion of Poly (acrylic acid) Hydrogels", Phnrm. Res., 4, 457-464, 1987.

18. Leung, S-H.S., Robinson, J.R.,

"The Contribution of Anionic Polymer Structurnl Features to Mucoadhesion", J. Conıroll.

Re/., 5, 223-231, 1988.

19. Holly,F.J., "Artificial TearFor- mulations", lnı. J. Ophthalmol., 20, 171-184, 1980.

20. Lee, V .H.L., Robinson, J .R.,

"Review: Topieal Ocular Drug Delivery: Recent Developments and Future Challenges", ^J. Ocu/ar Phannacol., 2, 67-108, 1986.

21. Shell, J.W., "Ophthalmic Drug Delivery Sysıems", Drug Dev.

Res., 6, 245-261, 1985.

22. Chrai, S.S., Robinson, J.R.,

"Ocul.ar Evalııaıion of Meilıylcel­

lufose V ehick in Albino Rab- bits", J. Pharm. Sci., 63, 1218- 1223, 1974.

23. Pattan, T.F., Robinson, J.R.,

l

ÜNLÜ

"Ocular E valuation of Polyvinyl Alcohol Vehıcle in Rabbits", J.

Pharm. Sci., 65, 1295-1301, 1976.

24. Ludwig, A., Van Otteghem, M.,

"The Evaluation of Viseous Oph- thalmic Vehicles by Slit Lamp Fluorophotometry in Humans", Jnt. J. Pharm., 54, 95-102, 1989.

25. Saettone, M.F., Giannaccini, B., Ravccca, S., La Marca, F., Toıa,

G., "Polymer Effccts on Ocular Bioavailability. The lnfluence of Different Liquid Vehicles on the Mydriatic Response of Tropica- mide in Humans and in Rabbits", lnt. J. Pharm., 20, 187-202,

1984.

26. Saetonne, M.F., Giannaccini, B., Guiducci, A., La Marca, F.,

Toıa, G., "Polymer Effects On Ocular Bioavailability. il. The lnfluence of Benzalkoninın Oılo­

ride on ıhe Mydriatic Response of Tropicamide in Different Poly- mcric Vehicles",Jnt. J. Pharm ...

25, 73-83, 1985.

27. Sieg, J.W., Triplet~ J.W., "Pre- corneal Retention of Topically lnstilled Micronized Partici

es",

Pharm. Sci., 69, 863-864, 1980.

28. Aııia, M.A., Habib. F.S., "Pilo- carpine Delivery From Multiple Emulsions", S.T.P. Plıarma, 2, 636-640, 1986.

29. Ticho, U., Blumenthal, M., Gal, A., Blank, ^L, Mazor, Z., "Pilop- lex, A New l.ong-Acıing Pilocar-

;ıine Polymer Salt. A Long Temı

Study", Br. J. Ophıhalmal., 63, 45-47, 1979.

119

30. Klein, H.Z., Lugo, M., Shields, B., Leon, J., Duzman, E., "A Dose Responsc Study of Pilop- lex for Dura ti on of Action", Am.

J. Ophthalmol., 99, 23-26, 1985.

31. Fiızgerald, P., Hadgrafl, J., Kreu-

ıer, J., Wilson, C.G., "A Gama- Scintigraphic E valuatioıı of Mic- roparticulate Ophlhalmic Dclivc- ry Systcms: Liposomes and Na- noparticles", lnt. J. Pfıarm., 40, 81-84, 1987.

32. Harmia, T, Speiser, R, Kreuıer,

J., "Nanoparticles as Dmg Car·

riers in Ophtlıalmology", Pharm.

ActaHelv., 62, 322-331, 1987.

33. Kreıııer, J., "Nanoporticles aml Liposomes in Ophı!ıalmic Drng Delivery", In. Saeıtrn1e,

Bucci, M., Speiser, P. (Eds.),

"Ophthalmic Drug Delivery, Biopharmaceutical, Tcclmo!ogi- cal and Clinical Aspects", Pado- va, Liviana Press, 101-!06, 1987.

34. Wood, R.W., Li, V.H.K., Kreıı­

ter, J., Robinson, J.R., "Ocular Dispositioıı of Poly-hexyl-2- cyano (3-c) acrylate Nanopartic- les in tlıe Albino Rabbil'', lnı. J.

Pharm.23, 175-183, 1985.

35. Miller, S.C., Donovaıı, M.D.,

"Effcct of Poloxamer 407 Gel orı

the Mioıic Activity of Pilocarpi- ne Nitrate in Rabbits", Int. J, Pharm., 12, 147-152, 1982.

36. Marclı, W.F., Stewarı., R.M .. , Mandell. A.t. Bruce, "Dvı­

ration of Effect of Pilocarpine Gel",.4.rch. Ophthalmol., 100, 1 1270-1271, 1982. _ _ )

37. Kassem, M.A., Aıtia, M.A., Habib, F.S., Mohamed, A.A.,

"Activity of Ophthalmic Gels of

Betametlıasone and Phenylephri- ne Hydrochloride in tlıe Rabbit's Eye", Int. J. Pharm., 32, 47-54, 1986.

38. Saetonne, M.F.,. Giannaccini, B., Guiducci, A., Savigni, P.,

"Semisolid Ophtlıalmic Vehicles III. An Evaluation of Four Orga- nic Hydrogels Conıaining Pilo- carpine",/nt. J. Pharm., 31, 261- 270, 1986.

39. Holly, F.J., Refojo, M.F., "Hyd- rogel-Water lnterface", Coll. Jn- terface Sci., lll, 321-330, 1976.

40. Hansen, S., "lntraocular Penetra-

tioıı of Fusidic Acid Witlı Topical FuciıhalmicR", Eur. J. Drug Met. Pharmac., 10, 329-331, 1985.

41. Dirdal, M., "FucithalmicR in Acute Conjunctivitis, Open, Randomized Comparison ofFu- sidic Acid, Chloramphenicol and Framycetin Eye Drops", Acta Ophthalmo/., 65, 129-133, 1987.

42. Harwood, R.J., Schwartz, J.B.,

"Drug Release from Compres- sion Molded Films: Preliminary Studies with Pilocarpine", Drug Dev. lnd. Pharm., 8, 663-682, 1982.

43. Ozawa, H., Hosaka, S., Kunito- mo. T .• Tanzawa, H., "Ocular In-

serıs for Controlled Release of Antibiotics", Biomaterials, 4, 170-174, 1983.

44. Saetıone, M.F., Giannaccini, B., Chetonoi, P., Galli, G., Chielli- ni, E., "Vehicle Effects in Oph-

thıılmic Bioavailability: An Eva- luation of Polymeric lnserts Containing Pilocarpine", J.

Pharm. Pharmaco/., 36, 229- 234, 1983.

45. Urtti, A., Salminen, L., Mijna- lainen, O., "Systemic Absorp- tion of Ocular Pilocarpine is Mo-

difıed by Polymer Matrices",Jnı.

J. Pharm., 23, 147-161, 1985.

46. Hou, W-M., Miyazaki, S., Taka- da, M., "Controlled Release Rate of Pilocarpine Hydrochloride from Ethylene-Vinyl Alcohol Copolymer Matrices", Chem.

Pharm. Bul!., 33, 1242-1248, 1985.

4 7. Urtti, A., J uslin, M., Miinalai- nen, O., "Pilocarpine Release from Hydroxypropyl-Cellulose- Polyvinyl-Pyrrolidone Matri-

ces",Jnı. J. Pharm., 25, 165-178, 1985.

48. Grass, G.M., Cobby, J., Ma- koid, M.C., "Ocular Delivery of Pilocarpine from Erodib!e Matri- ces", J. Pharm. Sci., 73, 618- 621, 1984.

49. Vasantha, R., Seghal, P.K., Rao, K.P., "Collagen Ophthal- mic Inserts for Pilocarpine Drug Delivery Systems", lnt. J.

Pharm., 47, 95-102, 1988.

50. Attia, M.A., Kassem, M.A., Safwat. S.M., "In Vivo Perfor- mance of (3H) Dexamethasone

Ophtlıalmic Film Delivery S ys- tems in the Rabbit Eye", lnt. J., Pharm., 47, 21-30, 1988.

' - - - ·

ÜNLÜ

51. Habib, F.S., Attia, M.A., "Ocu- lar Delivery of Pilocaı:pinc Hyd- rochloride from Water-Soluble Polymcric Inserts", Acta Phann.

Techn., 32, 133-136, 1986.

52. Armaly, M.F., Rao, K.P., "The Effect of PÜocarpinc Ocusert

wiıh Different Relcasc Rates on Ocular Pressure", Invest. Oph- thalmol., 12, 491-496, 1973.

53. Quiglcy, H.A., Pollack, l.P., Harbin, T.S., "Pilocaı:pine Ocu- serts, Long Tenn Clinical Trials and Selected Pharmacodyna- mics", Arch. Ophthalmol., 93, 771-775, 1975.

54. Maichuk, Y.F.~ "Ophthalmic Drug li:ıserts", lnvest. Ophthal- mol., 14, 87-90, 1975.

55. Bensinger, R., Shin, D.H., Kass, M.A., Podos, S.M., Becker, B.,

"Pilocaı:pine and Ocular lnserts", lnvests. Ophthalmol., 15, 1008-

1010, 1976.

56. Akerblom, T., Aurell, E., Cris- tianson, J., Krijsa-Kunnos, V., Wiebert, O., "A Multicentcr Study of the Effect and Tolerance of Ocusert-P-40", Acta- Ophthalmol., 58, 617-623, 1980.

57. Sihvola, P., Puustjarvi, T.,

"Practical Problems in the U se of

OcuscrtR-Pilocaı:pine Delivery System", Acta Ophtha/mol., 58, 933-937, 1980.

58. Calabria, G., Rathschuler, F.,

"Contact Lenses as Therapeutic Systems, Jn Saettone, M.F., Bucci, M. Speiser, P. (Eds.),

121

"Ophthalmic Drug Dclivcry, Biopharmaceutical, Tcchonolo··

gical and Clinical Aspects", Pa- dova, Liviana Press, 67-81, 1987.

59. Jain, M,R., "Dmg Delivery Through Soft Contact Lenses", Eri. J. Ophthalmol., 72, 150-

154, 1988.

60, Kaİesh, J.W,, Nirankari, V.S.,

"An lmproved Method for ıhe De- livery of Artifıcial Teaı:s Using an lnfusion Pump", Invest. Oph-

tlıalmoi. Vis. Sci., 27, 1284·

1288, 1986.

61. Megaw, J.M., Lerman, S.,

"Application of Miniosmotic Pumps far Liposomal Drug Deli- very to ıhc Ocular Lens" ,Jnvest Ophthalmol, Vis. Sci., 28, 1429- 1433, 1987.

62. Gurny, R., lbrahim, H., Boye, T., Buri, P., "Latices and Ther- mosensitive Gels as Sustained Delivery Systems ıo !he Eye", In Saettone, M.F., Bucci, M., Spei- ser, P. (Eds.), "Ophthalmic Drug Delivery, Biopharmaceuıical,

Techonolgical and Clinical As- pects", Padova, Liviana Press, 27-36, 1987.

63. Hui, H-W., Robinson, J.R.,

"Ocular Delivery of Progesteron Using a Bioadhcsive Po!ymer", Int. ^J. Pharm., 26, 203-213,

1985,

64. Tournier, H., Hyacinthe, R., Baudet, L., Schneider, M., "New Bioadhesive Polymers for Topi- cal Mucosal Dosage Forms", Proceed. l nt. Symp. Controll,,