BIOADHESIVE CONTROLLED RELEASE SYSTEMS U • EXPERIMENTAL METHODS FOR

BiLiMSEL TARAMALAR

FABAD, Farm. Bil. Der.

17, 277-297, 1992.

FABAD J. Pharm. Sci.

17, 277-297, 1992.

BİYOADHEZİV SALIM SİSTEMLERİ

II. MUKUS İLE POLİMER ARASINDAKİ BİYOADHEZİV KUVVETİN TAYİNİNDE

KULLANILAN DENEYSEL METODLAR VE

BİYOADHEZİV DOZAJ FORMLARI

Şule ANLAR (*)

Yılmaz ÇAPAN (*) A. Atilla HINCAL (*) Özet: Mukus ile polimer arasındaki biyoadheziv kuvvetin tayininde kulanı/an çeşitli deneysel yöntemler bulunmaktadır. Bu derlemede kııllanılan biyoadhezyon ölçüm yöntemlerinden Wilhelmy Tablası.Yüzey Gerilimi. Floresans işaretleme,

Modifiye Yüzey Gerilim, Gerilme Direnci, Özefagusa Adherans, ve Akış kanal yöntemleri, bu yöntemlerin özellikleri. çalışma prensipleri, avantaj ve dezavantaj-

ları incelenmektedir. Ayrıca günümüzde üzerinde oldukça yogun bir şekilde çalışılan

biyoadheziv kontrollü salım sistemlerinin oral, buka/, naza/, servikal, vajinal, rek- tal ve oküler uygulama yolları örneklerle açlklanmaktadır.

Anahtar Kelimeler : Biyoadhezyon, Biyooadheziv dozaj formları, In situ biyoadhe:ryon testleri

BIOADHESIVE CONTROLLED RELEASE SYSTEMS U • EXPERIMENTAL METHODS FOR

DETERMINATION OF BIOADHESIVE BOND STRENGTH OF POL YMERS WITH MUCUS AND

BIOADHESIVE DOSAGE FORMS

Summary: There are various experimental techniques used on deternıination

of bioadhesive stregnth between a polymer and the mucus. in this paper, charac- teristics, principles, advantages and disadvantages ofWilhelmy plate suıface ten- sion, Flourescens labeling, Modified suıface tension, Tensile strength, Adherence

ıo osephagus andflow channe/ methods are reviewed. Alsa, the oral, buccal, na- sal, cervical, vagina/, rectal and ocular administration of bioadhesive controlled drug delivery systems which are currently and extensively under investigation are introduced with specific examples.

Keywords

Başvuru Tarihi : Kabul Tarihi

Bioadhesion, Bioadhesive dosageforıns, in situ bioadhesion testing

20.3.1992 26.5.1992

(*) Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Anabilim

Dalı

278

GİRİŞ

Biyoadheziv kontrollü salım sistemle- ri son yıllarda, ilaç salınımı istenilen süre içinde lokal olarak sağlayabilmek amacıyla tasarlanan yeni ilaç taşıyıcı sis- temlerdir ( 1-3).

Biyoadhezyonun ·temelleri, daha önceki derlememizde incelenmişti (4). Bu derlememizde de biyoadheziv kuvvetin ölçümünde kullanılan yöntemler ve biyoadheziv dozaj şekillerinin uygulanma yollan üzerinde duıulacaktır.

Polimer ile mukus arasındaki biyoad- heziv kuvvetin ölçümünde kulJanılan tek- nikler, in vitro, in situ veya ex vivo ve in vivo teknikler şeklinde üç ana gruba

ayrılmaktadır. Son zamanlarda ex vivo (veya in situ) analiz yön temlerinin

diğerlerine oranla daha çok ilgi çektiği

gözlenmektedir (5). Ex-vivo yöntemler özellikle polimerlerin adheziv özelliklerine göre sınıflandırılmaları için

kullanılabilmektedir.

Bu derlemede birçok çalışmanın teme- lini oluşturmuş sıkça kullanılan teknikler

açıklanmakta ve tartışılmaktadır.

1. WILHELMY TABLASI YÜZEY GERİLİM

METODU

Bu yöntem Kellaway ve ark. tarafından geliştirilmiştir (6). Kullanılan cihaz Şekil

!'de gösterilmektedir. Bu cihaz genel ola- rak mikroteraziden (B) sarkıtılan bir cam plaka ile (A) bir beher (D), müsin çözeltisi (C), beherin içinde bulundurulduğu bir su banyosu (E) ve banyonun tüm sistemle

ANLAR ve Ark.

B

Şekil 1. Wilhelmy tablası yüzey

geriliın metodunda kul-

lanılan cihazın şematik görünüşü (6)

beraber üzerinde oturduğu tabladan (G)

oluşmaktadır. Mikroteraziden sarkıtılan

cam plakalar incelenecek biyoadheziv ma- teryalin % 1 'lik çözeltisine daldırılır ve

ardından plaka 60 °C'lik etüvde sabit

ağırlığa kadar knrutulur. Böylece üzeri ince bir polimer tabakası ile kaplı cam plaka elde edilmiş olur. Bu cam plaka ho- mojenize müsin çözeltisi içeren beher içine tamamen daldırılarak, 7 dakika boyunca bu şekilde bekletilir. Bu süre so- nunda tüm sistemi üzerinde taşıyan plat- form, cam plaka tamamen ortamdan

çıkana kadar sabit hızda alçaltılır. Bu işlem sırasında kaybedilen maksimum kuvvet, polimer ile mukusu birbirinden ayırmak

için gerekli olan biyoadhezyon kuvvetidir.

ANLAR ve Ark

Bu metod hızlı ve ucuz bir metod

olması açısından avantajlıdır. Smart ve Kellaway bu yöntemin matematiksel

yaklaşım açısından basit olduğunu belirt- mektedirler (7). Ancak Peppas bu yöntemin matematiksel analizinin komp- lilce olduğunu savunmaktadır (8).

2. FLORESANS

İŞARETLEME METODU Robinson ve ark. tarafından bu yöntem geliştirilmiştir (9, 10). Bu yöntemde insan konjuktival epitel hücreleri kullanılmıştır. Hücreler piren veya floresein izotiyosiyanat ile

işaretlendikten sonra, biyoadheziv poli- mer çözeltisi ile karıştırılmıştır. Bu

işlemler sonunda hücre membranında bir

değişim meydana gelmektedir. Hücre

100 I

\ n

J

m

I

50

Monomer

279

membranında meydana gelen bu değişim, floresansııı değişimine yol açmaktadır.

Hücre yüzeyindeki lipitler, dinamik brown hareketi yapan iki boyutlu, akışkan özelliği olan bir tabaka halinde yer alma-

larına karşı, proteinler lipitlere kıyasla ha-

reke~lilikleri kısıtlı olan hücre yüzeyi

yapılarıdır. Piren molekülleri lipit

yapıları arasıııa doğru hareket ettiklerinde lipid moleküllerin hareketliliği değişecektir. Dolayısıyla "eksimerlerin"

yani fotoeksitasyon sonucu eksile

olmamış monomerlerle etkileşen, eksile

olmuş moleküllerin oluşturdukları komp- lekslerin oluşumu difüzyon kontrollü bir

olaydır. Eksimer/monomer oranı

ölçülebilir. Bu oran hücreler ile polimer

arasındaki bağ gerilimi ile ilgilidir (Şekil

2).

Bu teknik, moleküler etkileşimler

\

Ekslrıfer

3BO 420 460 500

ryalga Boyu (nro)

Şekil 2. l:Iücre men1bran1nda Piren'in floresans spektrumu. I-III monomer pi~eri~

il eksimer piki (9)

,,

'

280

bazında adhezyonun değerlendirilmesine

olanak sağlaması açısından hassas bir yöntemdir. Bu yöntemin dezavantajı ise, eksimer/monomer oranının her zaman biyoadhezyonda rol oynayan tüm kuvvet- leri ifade etmemesi ve bu metodun kont- rollü salım sağlayan sistemlere uyumlu

olmamasıdır.

3. MODİFİYE YÜZEY

GERİLİM METODU

Robinson ve ark.'mn ikinci metodun- da incelenen polimer örneğinin, taze

hazırlanmış tavşan mide mukoza! doku- sundan ayrılabilmesi için gereken kuvvet ölçülmektedir.

Çalışmacıların kullandıkları cihaz

Şekil 3'de görülmektedir (11).

Bu teknikte, bir doku kesiti (A), beher (C) içerisinde bulunan cam bir şişenin (B) üzerine tesbit edilmektedir. Bir başka doku kesiti ise bir teraziden (H) sarkıtılan

kauçuk tıpanın (E) alt yüzüne ortası deİik bir şişe kapağı (F) ile tesbit edilmektedir.

Beher içerisinde USP XXİI suni mide vasatı konulmuştur (D). Üstteki tıpada yer alan doku üzerine birkaç mg polimer (G)

konulmuştur. !ki doku kesiti 1 dakika süre ile temas ettirildekten sonra polimer ile mukus tamamen ayrılana kadar 1 O mg/sn

hızda gerilim uygulamıştır.

Robert ark. (12) Robinson ve grubun- dan farklı olarak, sıvı ortam kullan-

maksızın polimer diski ile mukoza!

yüzeyi temas ettirmekte (30 sn) ve disk ile mukusun ayrıldığı noktadaki gerilim de- neyin sonu olarak kabul edilmektedir.

ANLAR ve Ark.

H

• c

Şekil 3. Modifiye yüzey gerilim aleti (11),

A: Doku, B: Cam Şişe, C:

Beher, D: Suni Mide

Vasatı, E: Kauçuk, F: Şişe Kapağı, G: Polimer, H: Te-

razı

Çalışmacılar in vitro biyoadhezyon

çalışmaları ile farklı çapraz bağlanma ajanları ve akrilik asit, metakrilik asit mo- nomerleri kullanarak sentezledikleri poli- merleri, mukustan ayrılma kuvvetlerine göre değerlendirınişlerdir (11, 13). Tablo

! 'den de görüleceği üzere metakrilik asit monomerleri ile sentezlenen polimerlerde,

ayrılma kuvveti metil grubundan dolayı

daha az bulunmuştur.

ANLAR ve Ark. 281

Tablo 1. Modifiye yüzey gerilim metodu kullanılarak tavşan dokusunda polimer biyoadhezyonunun in vitro değerlendirilmesi (11).

Test Materyali Ayırma için Kuvvet Kuvvet/Alan

gerekli agırlık (mg) din dinlcm2 Polikarbofil

Divinilbenzen ile çapraz

bağlı akrilik asit

Divinilbenzen ile çapraz

bağlı ınetakrilik asil

2.5 dimetil, 1.5 hekza- dien ile çapraz bağlı ak- rilik asit

Polihidroksietil- metakrilat

Aınberlit 200 reçine küreleri

Jelatin mikrokapsülleri

4. GERİLME DİRENCİ

METODU

855 ± 55

876 ± 57

306 ± 45

864 ± 56

30 ± 8

o o

Bu teknik, Ponchel ve ark. (14-17)

tarafından "Instron" gerilim test cihazı değiştirilerek gerçekleştirilmiştir. Klasik gerilim ölçüm cihazının (Instron) üst ha- reketli kirişine ve alttaki sabit. çenesi üzerine, T şeklinde metalik dikey sporlar eklenerek söz konusu cihaz kul-

lanılmıştır. (Şekil 4 ). Bu metotda alt. des- tek üzerine, biyolojik substrat, üst

desteğin alt yüzeyine ise biyoadheziv ma- teryal yerleştirilir. iki destek polimer ile mukoza! yüzey temas edecek şekilde,

önceden belirlenmiş bir kuvvetle (genelde 0.5 N) ve 10 dakika süre ile birarada tutu-

838 ± 54 1061 ± 68

858 ± 58 1086 ± 71

300 ± 44 380 ± 56

847 ± 55 1061 ± 68

29 ± 8 37 ± 10

o o

o o

Şekil 4. Instron geriline direnci ale- tinin şeınatik görünümü (17) A: Metalik Sporlar, B ve C: Çeneler D: Mukus, E: Tablet,

•.

.

>

~

"' ..

^'

;

"' '

o.o

DE B F AGLCJ 1 KHNMO

~

·~ ~

o ~

>, N

-" ~

"'

"'

ANLAR ve Ark.

~Q -

J.O ·,

'

''

ABCDEFGHIJKLMNO

Şekil S. Polimerlerin adhezyon işleri ve adhezyon kuvvetlerine göre

sınıflandırılmaları (18)._

A: Carbopol 910. B: Carbopol 941. C: Sodyum karboksimetil selüloz. D: Carbopol 934 P E: Carbopol 907. F: Carbopol 940. G:

Polivinil pirolidon 90.000. H: Polivinil pirolidon 40.000. I: Hidrok- sipropil metilselülöz Methocel K4M. J: Hidroksipropil Metilselüloz Methocel K15M. K: Guar Gum L: Hidroksipropil metilselüloz Pharma- coat 606. M: Metilselüloz. N: Polivinil alkol O: Selüloz asetat ftalat

lur. Süre sonunda iki yapı birbirinden ta- mamen ayrılana kadar sabit hızda uzama

uygulanır. Kuvvet-uzama eğrisinin altında kalan alanda adhezyon ^işi hesapla- nabilir.

Bu metod değişik polimerlerin biyoad- heziv özellikleri açısından hızlı bir şekilde sınıflandınlabilmesine olanak sağlamak­

tadır. Değişik polimerlerin mukustan

aynlması için gerekli ayrılma kuvveti ve adhezyon işi Şekil S'de görülmektedir. En yüksek biyoadhezyon işi Carbopol 91 O ile elde edilmiştir (18).

Gurny ve ark. da aynı yöntemle lokal anastezik, sodyum karboksirnetilselüloz ve polietilen jel içinde hidrolize jelatin (Orobas&') içeren adheziv sistemin.bağ ge- rilimini tayin etınişlerdir (1).

5.ÖZEFAGUSA ADHERANS

METODU

Marvola ve ark.'nm bu metodu poli- merlerin biyoadheziv özelliklerinin ince- lenmesinden çok, değişik oral dozaj fonn-

lannın özefagusa adhezyonunu araştnrnak amacıyla geliştirilmiştir (19, 20). Birçok

katı oral dozaj fonnunun özefagusa adhere olarak özefajit ve ülserasyona neden ^olduğu rapor edilmiştir. Bu noktadan hareketle

bazı araştınnacılar ticari olarak piyasada bulunan birçok katı oral dozaj fonnunun özefagusa adhezyonunu incelemişlerdir

(21, 23). Marvola ve ark.'nm geliştirdiği

metotda iki farklı banyo sistemi kul-

lanılmıştır (Şekil 6). Ancak her iki sis- temde de domuz özefagusu ve 37 "C1ik ok- sijen ile havalandırılan Tyrode solüsyonu .

ANLAR ve Ark.

2000 mi

i

-uı ... ~---

ô

l!<ll...ıi

\

'

283

o,

Şekil 6. Özefagustan dozaj şeklinin kopn1.ası .. i~~n .. g~rekli

ölçüınünde kullanılan sistemin şernatık gorunumu (19) a: Açık organ banyosu, b: Kapalı organ banyosu\

olan kuvvetin

kullanılmıştır. Birinci banyoda özefagus segmentinin üst ucu bir tüp yardımıyla açık bırakılmıştır, alt ucu ise sıkıca bağlanarak kapatılmıştır. Banyo hacmi 60 ml'dir. İkinci banyoda ise özefagusun her iki ucu da bir tüp yardımıyla açık bırakılmış olup, banyo hacmi 200 ml'dlr.

özefagusun içine yerleştirilecek olan dozaj formu ortasından delinerek, bir bakır

tel yardımıyla 500 g kapasiteli teraziye

bağlanmakta ve sabit su akışı sağlanarak

kopma uygulanmaktadn·.

Bu metod ile çok çeşitli formda (şeker

kaplama, film kaplama, sert jelatin kapsül v.b.) katı oral dozaj formunun özefagusa adhezyonu incelenebilmektedir. Bu yöntem kullanılarak plasebo tabletleri izole domuz özefagusundan koparmak için gerekli olan kuvvet 0.24 - 0.26 N/cm2, pa- tasyum klorür tabletleri için 0.056-0.075 N/cm', sert jelatin kapsüller için ise bu

değer 0.36 - 0.40 N/cm² arasında bulun-

muştur.

6. AKIŞ KANAL METODU Purdue üniversitesinde Peppas ve ark.

tarafından geliştirilen bu metodun (24, 25) kontrollü salım uygulamalarında kul-

lanılan biyoadheziv polimerlerin

değerlendirilmesi açısından, diğer metod- lara göre daha hassas olduğu öne sürülmektedir (5). Bu üstünlüğün nedeni,

kullanılan tekniğin kontrollü salım sis- temlerinin aktüel davranışını çok iyi bir

şekilde taklit edebilmesidir.

Bu teknikte boyu 29.9 cm, eni 4 cm ve

yüksekliği 0.4 cm olan bir akış kanalı kul-

lanılmıştır (Şekil 7). Kanalın alt

kısmındaki termostatlı bir ceket sistemi

kanalın sıcaklığını kontrol etmeye imkan

sağlamaktadır. Kanalın üst kısmında yer alan kapak, kanal içerisindeki 0.4 cm de-

rinliğindeki boşluğa, suni veya doğal

mukus jeli ve incelenen polimerin

yerleştirilmesine olanak sağlamaktadır.

Bu tekniğin diğerlerinden farkı, incelenen

284 ANLAR ve Ark.

/ ^~

c::

1 :::ı

I"----... /

Şekil 7. Akış kanal metodunda, kullanılan aletin şeınatik görünüşü (24)

po_hmerin tek bir mikropartikülü ile

çalışılmasıdır. Kanal, akış kontrollü bir gaz tüpüne bağlı olup, gaz akışı sırasında

partikülün hareketini incelemek amacıyla ışık mikroskopu, video kamerası ve kayıt cihazı ile fotoğraf makinası kul-

lanılmaktadır. Bu metod kullanılarak mu- koza ile 200 µm çapında katı poliruerik mikropartiküllerin arasındaki adheziv kuvvetler tayin edilmiştir.

Yukarıda kısaca açıklanan metodların yanısıra, Hassan ve Gallo tarafından or- taya atılan in vitro reolojik metod (26, 27), Rango Rao ve Buri'nin kaplı mikro- partiküller için öne sürdüğü elüsyon

esasına dayalı yöntem (28) de kendilerine özgü farklı yaklaşımlardır. K. Park'ın

biyoadhezyon çalışmaları açısından yeni bir yaklaşım olarak ortaya attığı kolloidal

altın yöntemi de ilgi çekici bir yöntem gibi görünmektedir (29). Bu metod müsin

ile konjugat oluşturan altın par- tiküllerinin, adhezyon olayından sonra biyoadheziv polimer içerisine kolloidal olarak dağılmaları ve kolloidal altın par- tiküllerinin kantitatif olarak ölçülmesi

esasına dayanmaktadır.

BİYOADHEZİV SİSTEMLERİN

UYGULAMA ALANLARI Biyoadheziv dozaj formlarının uygula-

nabileceği yer "mukoadheziv" kelimesin- den de anlaşılacağı gibi vücudun mukoza!

yüzeyleridir. Mukoza! yüzey denildiğinde

ise, gastrointestinal kanal, genito-üriner kanal, bronşiyal kanal, ağız ve burun

boşluğu düşünülmektedir. Bu kanal veya sistemlerin yanısıra biyoadheziv dozaj

şekillerinin oküler uygulamalara da konu

olduğu görülmektedir.

Biyoadheziv dozaj formları uygulama yollanna göre aşağıda açıklanmaktadır.

ANLAR ve Ark.

A)ORAL UYGULAMALAR

liaçların gastrointestinal kanalda ab- sorpsiyon bölgelerinden geçiş sürelerinin

kısa olması nedeniyle, verilen ilaçların

etkin kan düzeyinde kalabilmesi için, doz- lama sıklığını arttırmak gerekmektedir.

Bu da hastanın tedavi rejimini aksat-

masına neden olmaktadır. Oral biyoadhe- ziv dozaj formları, gastrointestinal

kanalın spesifik bir bölgesinde lokalize olarak, dozaj formunun geçiş süresini

arttırırlar, dolayısıyla günlük dozlarna

sıklığı azalır.

Biyoadheziv formülasyonlara uygun ilaçlar şu özellikleri taşımalıdır.

1) Kısa biyolojik yarı ömür: (2-8 saat) 2) Mide ve barsakta sınırlı çözünürlük, 3) Spesifik bölgede absorpsiyon, 4) Absorsiyon hız sabitinin küçük

olması,

100r 90~ ; l!O•

70•

00 00

«>

:ıo

285

Biyoadheziv oral uygulamaların, kon- vansiyonel oral uygulamaya üstünlüğü

spsefik bölgede absorbe olan klorotiyazid- le yapılan bir çalışmada çok açık

görülmektedir (30).

Klorotiyazid içeren albumin küreleri ve polikarbofilin karıştırılması ile, oral yolla uygulanan sürekli salım sağlayan

dozaj formu hazırlanmıştır. Bu formülasyon ile farelerde klorotiyazidin gastrointestinal geçiş süresi uzatılmış, biyoyararlanımı iki kat artırılmıştır.

Mukus/epitelyal yüzeye dozaj formunun

bağlanması ile gastrointestinal kanaldan

geçiş süresi uzatılmaktadır.

Polikarbofil varlığında ve yokluğunda

6 saat sonunda kürelerin fare ince

barsağındaki dağılımı şekil 8'de görülmektedir. 6 saat sonunda kürelerin

yaklaşık % 90'ı midede kalmıştır.

Albümin küreleri, polikarbofil bağlı

,_l/

20

10

_- . I ·\ ll\ . , .

o -

s-ent

Şekil 8. 6 saat sonunda fare ince barsağında albilınin kürelerinin dağılımı (30)., (8) Albümin küreleri (6) Biyoadheziv polikarbofil -albüınin küreleri

286

albümin küreleri ve toz ilaç için zamana

karşı gözlenen plazma kloroliyazid kon- santrasyonu şekil 9'da görülmektedir.

Şekilden de görüldüğü gibi polikarbofil

kaplı küreler diğerlerine nazaran % 95 daha fazla biyoyararlanun göstermişlerdir.

B) BUKAL UYGULAMALAR Biyoadheziv sistemlerin sıklıkla uy-

gulandığı bölgelerden biri de ağız içidir.

Buka! ilaç uygulamasının avantajları şu şekilde sıralanabilir (31).

~ ^1.8

"'

=<:"

~ t.6 o

"

~

~ 1.4

.._,

"

~

~ 12

"'

..ı-.ı 1.0

N

~

.;:: 0.8 .._, o

...

..:: 0.6

"'

~ 0.4 'O

~ E N Q.2

o:

ANLAR ve Ark.

1) İlk geçiş etkisi elimine edilmekte- dir.

2) Dozaj şeklinin uygulanması ve

uzaklaştınlması kolaydır.

3) Etken madde direkt olarak ağız içi

mukozasından absorbe olmaktadır.

4) B ukal doku deriye göre daha geçirgendir.

Bnkal uygulamalar açısından en çok il- giyi üzerinde toplayan çalışmacıların başında Nagai ve ark. gelmektedir (32-35).

Nagai'nin geliştirdiği bukal uygulanan

t (Saat)

Şekil 9. Değişik dozaj formlarından salınan klorotiyazidin zamana karşı plazn1a konsantrasyonu (30), (0) Toz ilaç (il!) Albümin küreleri (O) Biyoadhe- ziv polikarbofil-albüınin küreleri

ANLAR ve Ark.

mukoadheziv dozaj formları arasında en çok ilgi çeken preparat Japonya'da sıklıkla

görülen "Aphtous Stomatitis"iıı tedavisi için geliştirilen forrnülasyoııdur. Bu pre- parat Japonya'da "Aftach" ticari ismiyle piyasaya sunulmuştur. Etken maddesi

Adheziv Tabaka (Etken MaddetHPC/CP)

287

triamsinolon asetonit olan bu formülasyon iki tabakalı bir tablettir

(Şekil 10). Tabletin üst tabakası 0.7 mm

kalınlığında olup, laktoz ile

hazırlanmıştır. Lezyon ile temas eden alt tabaka ise hidroksipropil sülüloz (HPC),

Destek Tabakası

(LaktoztHPC)

91 )

r )

L-1mm__J

Şekil 10. Aft tedavisinde kullanılan adheziv tablet (33)

Carbopol 934 (CP) ve etken madde içermektedir. Preparatın etken madde

salım profili, merhem formu ile

karşılaştırıldığında, biyoadheziv dozaj for- mundan merhem formuna göre çok daha uzun bir süre salım gerçekleştiği ve ilacın

damak üzerinde 30 dk. kaldıktan sonra uzun bir süre içerisinde bağ dokusuna ve kaslara dağıldığı gözlenmiştir.

Nagai ve ark.'nın oral biyoadheziv dozaj formu olarak geliştirdikleıi bir diğer

preparat ise lıısülin içeren formülasyondur (32, 34, 35). Bu formülasyon da iki

kısımdan oluşan üst yüzü konveks bir tab- lettir (Şekil 11). Tabletin adheziv özellikteki üst tabakası HPC ve CP ile hazırlanmıştır. Üst tabakanın ortasında yer alan bölümde ise kakao yağı, insüliıı

Adheziv/

Periferal Tabaka (HPC:CP:l:2)

~Çekirdek

(Kakao Ya~ı-lnsülin-Na Glukolat)

Şekil 11. lnsülinin oral ınukozal dozaj formu (33)

ii

''I

1

288

ve absorpsiyon arttırıcı olarak sodyum glukolat bulunmaktadır. Bu dozaj formu köpeklere uygulandıktan bir saat sonra kan şekeri düzeyinin % 40 düştüğü gözlenmiştir. Ancak i.m. uygulama ile

karşılaştırıldığında biyoyararlanımın % 0.5 düzeyinde kaldığı görülmektedir. Nite- kim araştırmacılar insülinle ilgili ilk

çalışma olması açısından, gelecekte yürütülecek çalışmaların sonuçları hakkında hayli iyimser olduklarını belirt- mektedirler. lshida ve ark. "Afthous Sto- matitis" tedavisinde kullanılmak üzere prednisolon içeren merhem tipi bir prepa-

ratın kullanılabilirliğini incelemişlerdir

(36).

Tukker ve ark. betarnetazon içeren disk tipi adheziv tabletler hazırlamışlardır (37).

Çalışmacılar adheziv polimer olarak yüksek viskoziteli sodyum karboksime- tilselüloz kullanmışlardır.

ANLAR ve Ark.

Nagai ve lshida diş ağrısının tedavisi için HPC, CP ve lidokain içeren biyoadhe- zi v tablet formülasyonu ve prostaglandin F₂^, içeren adheziv gingival bir plaster

hazırlarnışlarfiır (38, 39). Lidokain içeren formülasyon üç tabakalı bir tablettir

(Şekil 12). Tabletin üst yüzeyi magne- zyum stearat ve liyofilize edilmiş

HPC:CP (!: 1) karışımından, çekirdek ise lidokain ve liyofilize edilmiş HPC: CP

karışımından oluşmaktadır. Formülas- yonun in vivo absorpsiyon özellikleri ^in-

celenmiş, elde edilen verilere göre 1 saat sonunda etken maddenin % 30'nun absor- be olduğu, takip eden 4 saat boyunca bu

oranın ilk dozun % !O'u kadar artış gösterdiği gözlenmiştir. Prostaglandin F₂• içeren adheziv gingival plaster, hasta- lara uygulandığında, hastaların % 70'inde ortodondik diş hareketlerini arttırdığı görülmüştür.

Dış Tabaka

~(l'!g-St;Liyofillze

F====ızmm

-~·"'

ekirdek

__ {lidoka intl iyofi l ize ^HPC/CP)

Şekil 12. Lidokainin adheziv dozaj forınunun şematik görününıü (39)

ANLAR ve Ark.

Peptitlerin bukal yolla uygulanması

konusundaki araştırmalarıyla dikkati çeken araştırmacıların başında Merkle ve ark. gelmektedir. Merkle ve ark. ( 40) biyoadheziv dozaj formları kullanarak peptidlerin bukal yoldan uygulanması ko- nusunda yaptıkları in vivo çalışmada prot- relin, buserolin ve kalsitonini model pep- tidler olarak kullanmışlardır. Merkle ve ark. bu amaçla iki tabakalı ve üst tabakası

su geçirmez yama tipi preparatlar

hazırlamışlardır.

Ranga Rao ve ark.'nın (41) kodein fos- fat ile yaptıkları çalışmalar, Bottenberg ve ark.'mn florür ile ilgili çalışmaları (42- 45), Deasy ve O'Neill'in baz timolol ile

gerçekleştirdikleıi in vivo deneyler (46) bukal ve gingival adheziv dozaj formlarına ilişkin çalışmalara örnek olarak verilebi- lir. Ayrıca Rudu ve ark.'nın Hidroksipro- pil metilsel üloz ile ağız ıçı ülserasyonların dış etkilere karşı korun-

ması amacıyla, etken madde içermeksizin

hazırladıkları formülasyon da konuyla il- gili ilginç bir örnektir ( 4 7).

Buka! ve gingival uygulama yolunun özellikle peptitler gibi absorpsiyon prob- lemi olan moleküllerin daha etkin ve güvenilir biçimde uygulanabilmesi

amacıyla birçok çalışmaya konu olacağı

beklenilebilir.

C) NAZAL UYGULAMALAR Biyoadheziv sistemlerin naza! uygula- malarda daha çok peptidler için

düşünüldüğü ve çalışmaların hemen hemen hepsinin peptitler ile yapıldığı

görülmektedir.

289

Naza! biyoadheziv sistemler ile uygula-

nabilirliği araştırılan peptitlerin başında,

insülin gelmektedir. Nagai ve araştırma

grubu insülin içeren toz formunda bir pre- parat geliştirmiştir (48-50). Çalışmacılar,

dondurularak kurutulmuş insülin içeren

sıvı ve toz formüller hazırlayarak anestezi

altındaki köpeklere uygulamışlardır. Car' bopol 934 (CP) ve hidroksipropil selüloz (HPC) ile hazırlanan formülasyonlann uzun bir süre mukoza! membranlar ile

doğrudan temas sağladığı gözlenmiştir. Bu noktadan.hareketle CP ve mikrokristalize selüloz ile hazırlanan 3 IU/kg dozda verilen

formülasyomın 0.5 IU/kg dozda uygulanan iv insülinin iki katı etki sağladığı görülmüştür.

Bir diğer araıtırma grubu ise yarı sente- tik insan insülini, degrade olabilen nişasta

mikroküreleri ve lizofosfotidilkolin ile

hazırladıkları biyoadheziv mikroküreleri

diğer formülasyonlarla karşılaştırmalı şekilde koyunlar üzerinde in vivo olarak

incelemişlerdir (51). Hazırlanan

fonnülasyonlar intranazal, intravenöz ve subkütan olarak uygulanmıştır. Uygula-

mayı takiben koyunlardan belirli

aralıklarla kan numunesi alınarak plazma insülin ve glukoz düzeyleri ölçülmüştür.

Lizofosfotidilkolin ile hazırlanan mik- rokürelerin iv uygulamaya benzer bir plaz- ma insülin profili gösterdiği, ancak etki süresinin daha uzun olduğu gözlenmiştir (Şekil 13). Illum ve araştırma grubunun biyosentetik insan büyüme hormonu (HGH) ile yürüttükleri benzer bir

çalışmada da naza! biyoadheziv mik- rokürelerin HGH absorpsiyonunu

arttırdıkları ve bu dozaj formunun

290

®

~

~

-'-

o c o ~

• ^@ '

~

~ c

~ o c

~

'

~ •

!;

t(Daki ka)

Şekil 13. lnsülinin s.c. (0.2 l.U/

kg). i.v. (0.1 l.U/kg), i.n. (2 I.U/kg) dozda uy-

gulanınası ile gözlenen

zanıana karşı plaznıa

insülin konsantrasyonu (51) (il) nişasta ınik­

roküreleri ve Iizofosfoti~

dilkolin ile hazırlanan

biyoadheziv mikroküreler (i.n.) (0) ı.v. insülin çözeltisi (A) s.c. insülin çözeltisi

HGH'nin naza! olarak uygulanabilmesi

açısından potansiyel oluşturduğu bildiril-

miştir (52). Lewis ve Kellaway'in oksito- sin içeren mukoadheziv mikrokürelerin in vitro salım çalışmaları bu konuda verile- bilecek bir diğer örnektir (53).

D) SERVİKAL

UYGULAMALAR

Biyoadheziv sistemlerin servikal yüzeylere uygulanabilirliği konusunda

ANLAR ve Ark.

yapılan çalışmalarm en önemlisi Machida ve çalışma grubu tarafından yürütülen

araştırmadır (54, 55). Japon kadınlarında

rastlanan kanser vakalarının yaklaşık % 22'si uterus kanseridir (32). Machida ve grubu Carcinoına Colli'nin lokal olarak tedavisi için bleomisin, karbazilkinon ve 5-florourasil içeren; HPC ve CP kul-

lanılarak hazırlanan çubuk şeklinde mu- koadheziv bir formülasyon geliştirmiştir.

Machida ve arkadaşlarının yürüttüğü kli- nik çalışmanın sonucunda 5-florourasil içeren preparatların O-fazında bulunan has- talarda kanserli bölgenin tamamen yok

olmasını sağladığı, karbazilkinon'un ise

la-fazındaki hastalarda yüksek oranda

iyileşme sağladığı bildirilmiştir (54).

E) VAGİNAL

UYGULAMALAR

Genel olarak, vagina! yolla ilaçlar,

kı emler, tabletler, jeller, suppozituvarlar ve köpükler şeklinde uygulanmaktadır.

Gürsoy ve ark. (56) tarafından geliştirilen, Carbopol 934, sodyum kar- boksirnetilselüloz ve çinko sülfat içeren vajinal tabletler bu konuda verilebilecek örnekler arasındadır. Çalışmacılar hazırladıkları tabletlerden etken maddenin

salımının konvansiyonel tabletlere göre daha yavaş olduğunu bulmuşlardır.

Çalışmacılar değişik oranlarda çinko sülfat ve Carbopol 934 içeren formülasyonlarda ilk 1 saat içinde ilaç

salım hızının Carbopol 934 konsantra- syon unun artmasıyla azaldığını bulmuşlardır (Şekli 14). Ancak sonraki saatlerde fark gözlenmemiştir.

ANLAR ve Ark.

ııo

...

"' ...

~

'"'

"'

ı::

·~ <.> 40

....

ı::

"'

- _"' 29

"'

o

t (Saat)

291

Şekil 14. F-P grubu tablet formülasyonlarında zamanın fonksiyonu olarak frak- siyonel çinko sülfat salımı (56) F-IP: % 50 PAA, F-2P: % 60 PAA, F-3P: % 70 PAA, F-4P: % 80 PAA, F-5P: % 90 P AA.

Vagina! uygulamalara bir diğer örnek ise, Timmins ve ark. tarafından hazır­

lanan, vagina! kandidiazis tedavisinde kul-

lanılan antifungal ajan içeren biyoadheziv dozaj formudur (57).

F) REKTAL UYGULAMALAR An ti pirin ve teofilin içeren bi yoadhe- ziv dozaj formları geliştirilmiştir (58). Si- lindirik şekilde olan bu dozaj formu etilen glikol dimetakrilat ile çapraz bağlanmış

hidroksi etilmetakrilat içermektedir. Bu dozaj formu uygulandıktan sonra ilk 4-5 saat içinde plazma konsantrasyonunda

artış göstermiştir. Daha sonra salım sabit-

leşmiştir.

G. OKÜLER UYGULAMALAR Oküler ilaç salım sistemlerinin en be- lirgin problemi, ilacın drenajından dolayı

gözlenen düşük prekorneal absorpsiyon- dur. Kısa geçiş zamanı ve yavaş dis- solüsyondan dolayı süspansiyonlarda bu problem çözülememiştir.

Yapılan çalışmalarda progesteronun oküler salımı için, biyoadheziv bir poli- mer içeren, kontrollü salım sağlayan sis- temler hazırlanmıştır (59). 2,5 dimetil-1_,5

292

hekzadien ile çapraz bağlanmış olan akri- lik asit polimeri içerisine hapsedilen pro- gesteronun salımı için, polimer içermeyen kontrol grubu kullanılarak karşılaştırmalı l:ıiyoyararlanım çalışması yapılmıştır. Farelerde yapılan biyoyarar-

lanım çalışmaları, biyoadheziv formülasyonlarda eğri altı alanın

süspansiyonlardan 4.2 kez daha fazla

olduğunu göstermiştir.

Davies ve ark. tarafından tavşanlarda lipozomların prekorneal alıkonulması

üzerine, biyoadheziv polimer kapla-

masının etkisi incelenmiştir (60). Yine

aynı çalşımacılar tarafından pilokarpinin

biyoyararlanımma biyoadheziv polimerle- rin etkisi incelenmiştir (61). % 1 pilokar- pin içeren aynı viskoziteye sahip Carbo- pol 934 ve Polivinil alkol çözeltileri ile % 1 pilokarpin içeren fosfat tamponlu so- dyum klorür çözeltisi, miyozis zamanı açısından karşılaştırılmıştır. Carbopol içeren formülasyoııun en yüksek ve uzun etkili miyozis >ağladığı gözlenmiştir.

Sonuç olarak verilen örneklerden de

görüldüğü gibi biyoadhezyon, değişik

etken maddelerin terapötik etkinliğinin arttırılmasında kullanılan bir yöntemdir.

Biyoadheziv dozaj formları, gastrointesti- nal kanalda kolaylıkla degrade olabilen

bazı ilaçların parenteralyolla uygulama-

larına alternatif olarak naza! ve sublingual yolla ilaç uygulamasını beraberinde getir-

miştir.

Yukarıda verilen biyoadhezyonun far- masötik teknolojide uygulamalarının daha iyi anlaşılması için bundan sonraki derle- memizde biyoadhezyonun fizikokimyasal prensipleri incelenecektir.

ANLAR ve Ark.

KAYNAKLAR

1 Gurııy, R., Meyer, J.M., Peppas, N.A., "Bioadhesive Intraoral Re- lcase Systems; Design, Testing and Analysis", Bionıaterials, 5, 336-340, 1984.

2. Banker, G.S. "Phaımaceutical Ap- plications of Controlled Release.", Langer, R.S., Wise, D.L. (Eds.), Medica/ Applications of Con- trolled Re/ease, CRC Press, Boca Raton, 2, 1-34, 1984.

3. Mikos A.G., Peppas, N.A., "Sys- tems far Contn:illed Release of Drugs. V. Bioadhesive systems", S.T.P. Pharnıa, 2, 705-716, 1986.

4. Anlar, Ş., Çapan Y., Hıncal,

A.A., "Biyoadheziv Salım Sistem- leri. !. Biyoadhezyonun Temelle- ri", FABAD Farnıasötik Bilimler Dergisi 17, 203-218, 1992.

5. Peppas, N.A., Mikos A.G., "Ex-

periment~tl Methods for Determi- nation of Bioadhesive Bond Strength of Polymers with Mu- cus", S.T.P., Pharnıa 5, 187-191, 1989.

6. Smart, J.D., Kellaway, l.W., Worthington, H.E.C., "An in Vit- ro lnvestigation of Mucosa Adhe- sive Materials for Use in Con- trolled Drug Delivery", J. P harnı.

Pharnıacol., 36, 295-299, 1984.

7. Snıart, J.D., Kellaway, !. W., "In Vitro Techniques for Measuring Mucoadhesion", J. Pharnı. Phar-

nıaco/., 34, 70P, 1982.

ANLAR ve Ark.

8. Bindschaedler, C., Peppas, N.A.,

"Detachment of Small Axisym- metric Particles fram Fluid-liquid lnterfaces", Chern. Eng. Sci., 42, 2531-2546, 1987.

9. Park, K., Robinson J. R., "Bioad- hesive Polymers as Platforms far Oral-Controlled Drug Delivery:

Method to Study Bioadhesion", Int. J. Plıamı., 19, 107-127, 1984.

10. Park, K., Ch'ng, H.S., Robinson, J .R., "Alternative Approaches to Oral Controlled Drug Delivery Bioadhesives and in Situ Systems", Anderson, J.M., Kim, S.W. (Eds.), Recent Advances in Drug Delivery Systerns. Plenum Press, New York, 163-183, 1984.

11. Ch'ng, H.S., Park,H., Kelly, P., Robinson, J.R., "Bioadhesive Pol- ymers as Platforms far Oral Con- trolled Drug Delivery il. Synthesis and Evaluation of some Swelling Water-insoluble Bioadhesive Poly- mers", J. Pharnı. Sci., 74, 399- 405, 1985.

12. Robert, C., Buri, P., Peppas, N.A., "Experimental Method far Bioadhesive Testing of Various Polymers", Acta P hamı. T echnol., 34, 95-98, 1988.

13. Park, H., Robinson, J.R., "Physi- co-chemical Properties of Water lnsoluble Polymers lmportant to Mucin/epithelial Adhesion", J.

Contr. Rel., 2, 47-57, 1987.

14. Ponchel, G., Touchard, F., Du-

293

chene, D., Peppas, N.A., "Bioad- hesive Analysis of Controlled- release Systems. 1. Fracture and ln- terpenetration Analysis in Poly (acrlic acid)-containing Systems", J. Contr. Re/., 5, 129-141, 1987.

15. Peppas, N.A., Ponchel, G., Du- chene, D., "Bioadhesive Analsis of Controlled Release Systems. il.

Time Dependent Bioadhesive Stressin Poly (acrylic acid)- Con- taining Systems", J. Contr. Re/., 5, 143-149, 1987.

16. Ponchel, G., Touchard, F., Wouessidiewe, D., Duchene, D.,

"Bioadhesive Analysis of Con- trolled Release Systems. Ill. Bio- adhesive and Release Behavior of Metranidazole Containing Poly (acrylic acid) Hydroxypropyl Methylcellulose Systems", Int. J.

Pharnı., 38, 65-70, 1987.

17. Duchene D., Ponchel, G., Woues- sidjewe, D., Lejoyeux, F., Peppas, N.A., "Methodes d'evaluation de la Bioadhesion et Facteurs lnflu- ants.", S.T.P. Pharrna, 4, 688-697, 1988.

18. Duchene, D., Ponchel, G., "Bioad- hesion a New Pharmaco-Technical Method far Improving Therapeutic Efficiency", S.T.P., Pharrna. 5, 830-838, 1989.

19. Marvola, M., Vahervuo, K., Sot- mann, A., Marttıla, E., Rajanie- mi, M., "Developments ofa Meth- od far Study of the Tendency of Drug Products to Adhere to the

294

Esophagus", J. rharm. Sci., 71, 975-977, 1982.

20. Marvola, M., Rajaniemi, M.,

Marttıla E., Vahervuo, K., Soth- mann, A., "Effecı of Dosage Form and Formulation Factors on the Adherence of Drngs to the Esopha- gus", J. Pharm. Sci., 72, 1034- 1036, 1983.

21. Swishwer, A.D., Sendelbeck, S.L., Fara, J.W., "Adherence of V arious Oral Dosage Forms to the

Esop!ıagus", lnt. J. Pharm., 22, 219-228, 1984.

22. Al-Dujaili, H., Florence, A., Sa- lole, E.G., "The Adhesiveness of Proprietary Tablets and Capsules to Porcine Oesophageal Tissue'', lnt. J., Pharm., 34, 75-79, 1986.

23. Florence, A.T., Salole, E.G., Al- Dujaili, H., "Osmosin Tablets.", The Pharmaceutical Journa/, March, 17, 308, 1984.

24. Mikos A.G., Peppas, N.A., "Bio- adhesive Analysis of Controlled Release Systems. IV. An Experi- mental Method for Tesling lhc Ad- hesion of Microparticles with Mu- cus", J. Contr. Re/., 12, 31-37,

1990.

25. Mikos A.G., Peppas, N.A.,

"Comparison of Experimental Techniques for the Measurement of the Bioadhesive Forces of Poly- meric Materials with Soft Tis- sues", Proceed. lntern. Symp.

Control. Re/. Bioact. Mater., 13, 97, 1986.

ANLAR ve Ark.

26. Hassan, E.E., Gallo, J.M., "A simple Rheological Method for the In-vitro Assesment of Mucin- Polymer Bioadhesive Bond Strength", Pharm. Res., 7, 491- 495, 1990.

27. · Hassan A.E., Gali o, J .M., "A Simple In-vitro Method for Asses- ment of Mucin Polymer Bioadhe- sive Bond Strength", Proceed. lnt.

Synıp. Control. Re/. Bioact. Mat- er., 16, 414-415, 1989.

28. Ranga Rao, K.V., Buri, P., "A Novel In Situ Methf'd to Test Poly- mers and Coated Microparticles for Bioadhesion", Int. J. Pharm., 52, 265-270, 1989.

29. Park, K., "A New Approach to Study Mucoadhesion: Colloidal Gold Staining",Inı. J. Pharm., 53, 209-217, 1989.

30. Longer, M.A., Ch'ng, H.S., Ro- binson, J.R., ·"Bioadhesive Poly- mers as Platforms for Oral Con- trolled Drug Delivery Ill. Oral Delivery of Chlorothiazide Using a Bioadhesive Polymer", J. Pharm.

Sci., 74, 406-411, 1985.

31. Veillard, M.M., Longer, M.A., Martens, T.W., Robinson, J.R.,

"Preliminary Studies of Oral Mu- cosal Delivery of Peptide Drugs", J. Contr. Re/., 6, 123-131, 1987.

32. Nagai, T., Machida, Y., "Mucosal Adhesive Dosage Forms", Pharm.

lnt., August, 196-200, 1985.

ANLAR ve Ark.

33. Nagai, T., "Adhesive Topical Drug Delivery System", J. Conr. Re/., 2, 121-134, 1985.

34. Nagai, T., "Some New Dosage Forms for Beller Efficacy and Safety of Drugs", Proc. Hoshi

Pharnı., 23, 29-44, 1981.

35. Nagai, T., "Topical Adhesive Dos- agc forms", Medicinal Research Reviews., 6, 227-242, 1986.

36. lshida, M., Nam bu, N., Nagai, T.,

"Ointment Type Oral Mucosal Dosage From of Carpobol Con- taining Prednisolone for Treahnent of Aphta", Chem. Pharnı. Bul/., 31, 1010-1014, 1983.

37. Tukker, l. G., Szylkarski, H.A., Romaniuk, K., "The Behavior of Betamethasone Tablets in the mouth", J. Clin. Pharm. Ther. 14,

153-158, 1989.

38. Nagai, T., "Buccal/Gingival Drug Delivery Systems",J. Contr. Re/., 6, 353-360, 1987.

39. Ishida, M., Nambu, N., Nagai, T.,

"Mucosal dosage form of Lido- caine far Toothache Using Hydrox- ypropyl Cellulosc and Carbopol", Chem. Pharnı. Bul/., 30, 980-984, 1982.

40. Merkle, H.P., Anders, R., San- dow, J., SchuıT, W., "Drug Deliv- ery of Peptides: The Buccal Route", Delivery Systenıs for Peptide Drug, NATO ASI Series, Series A, Plenum Press, 125, 159- 175, 1986.

295

41. Rango Rao, K.V., Ben-Amor, A., Buri, P., "Studies on Bucoadhesive Tablet Formulatioıı of Codeine Phosphate" S.T.P., Pharma, 5, 899-903, 1989.

42. Bottenberg, P., Herman, J., Coo- mans, D., Muynck, C., Remon, J.P., Slop, D., Michotte, Y., "Bio- adhesion of Fluoride-Containing Slow Release Tablets on Porcine Oral Mucosa in vitro", S.T.P., Pharma., 5, 663-666, 1989.

43. Bottenberg, P., Muynck, C., Bouekaert, S., Coomans, D., Slop, D., Remoıı, J.P., "Develop- ment and Testing of Bioadhesive,

F1uoıide-Contaiııing Slow Release Tablets for Oral U se, Part l: ln- vitro and ln-vivo Bioadhesion.", Proceed. lntern. Symp. Control.

Re/. Bioact. Mater., 18, 631-632, 1991.

44. Boıtenberg, P., Muynck, C., Bouckaert, S., Cleymaet, R., Coo- mas, D., Slop, D., Remon, J.P.,

"Development and Tes!ing of Bio- adhesive, Fluoride-Containing Slow Release Tablets for Oral U se, Part ll: ln vivo Fluoride Release", Proceed. Intern. Synıp. Control.

Rel. Bioact. Mater., 18, 636-637, 1991.

45. Bottenberg, P., Cleymaet, R., Muynck, C., Remon, J.P., Coo- mans, D., Michotte, Y., Slop, D.,

"Development and Testing of Bio- adhesive, Fluoride-Containing Slow Release Tablets far Oral

296 ANLAR ve Ark.

Use", J. Phamı. Pharmacol., 43, 52. Illum, L., Farraj, N.F., Davis,

457-464, 1991. S.S., Johansen, B.R., O'Hagan,

46. Deasy, P.B., O'Neill, C.T., "Bio- D.T., "Investigation of Nasal Ab- adhesive Dosage Fonn for Peroral sorption of Biosynthtic Human Administration of Timolol Base", Growth Hormone in Sheep-Use of Pharm. Acta. Helv., 64, 231-235, a Bioadhesive Microspheı:e De-

1989. livery System",Int. J. Pharm., 63,

207-211, 1990.

47. Rudu, B., Russell, C.M., Desmar-

53. Lewis, H.J., Kellaway, l.W., "Na- als, A.J., "Clinical and Chemical

Properties of a Novel Mucosal sal Peptide Delivery by Mucoadhe- Agent", J. Oral Pathol., 17, 564- si ve Polymers", Proceed. Int.

Symp. Control. Rel. Bioact. Mat- 567, 1988.

er., 17, 289-290, 1990.

48. Nagai, T., Nishimoto, Y., Nam-

54. Machida, Y., Masuda, H., Fujiya- bu, N., Suzuki, Y., Sekine, K., ma, N., Iwata, M., Nagai, T.,

"Powder Dosage Fonn of lnsulin

"Preparation and Phase II Clinical for Nasal administration", J.

Examination of Topical Dosage Contr. Rel., 1, 15-22, 1984. Fonns for the Treatment of Carcin- 49. Nagai, T., "Design and Formula- oma Colli Containing Bleomycin

tion of Bioadhesive Drug Deliv- Carboquone, or 5 Fluorouracil ery.", Hıncal, A.A., Kaş, H.S., with Hydroxypropyl Cellulose",

Şumnu, M., (Eds.), Minutes, 5 ıh Chem. Pharm. Bul/., 25, 1125- Int. Pharm. Technol. Symp., Edi- 1130, 1980.

tions de Sante, Paris, 99-107, 55. Masuda, H., Sumiyoshi, Y., Shio-

1990. jima, Y., Suda, T., Kikyo, T.,

50. Nagai, T., Machida, Y., "Bioadhe- Iwasta, M., Fujiyama, N., Machi- si ve Dosage Forıns for Nasal Ad- da, Y ., Nagai, K., "Loca! Therapy ministration. ", Bioadhesive Drug of Carcinoma of the Uterine Cer- Delivery Systems Lenaerts, V., vix", Cancer, 48, 1899-1906, Gurny, R., (Eds.), CRC Press, 1981.

Boca Raton, Florida, 169-178, 56. Gürsoy, A., Sohtorik, !., Uyanık,

1990. N., Peppas, N.A., "Bioadhesive

51. Farraj, N. F., Johansen, B.R., Da- Controlled Release Systems for vis, S.S., Illum, L., "Nasal Ad- Vagina! Delivery" S.T.P., Phar- minastration of lnsulin Using Bio- ma, 5, 886-892, 1989.

adhesive Microspheres as a Drug 57. Timmins, P., Green, A.P., Ridg- Delivery System", ^J. Contr. Re/., way, F., Ward, M.D., Jackson, 13, 253-261, 1990. l.W., Bonner, D.P., Whitney,

ANLAR ve Ark. 297

58.

59.

RR., "Use of Bioadhesive to im- 60. Davies, N.M., Forr, S.J., Had- prove Delivery of Antifungal graft, J., Kellaway, l.W., "The in- Agent far Treaımenı of Vagina! tluence ona Mucoadhesive Poly- Candidiasis", Proceed. lntern. mer Coating on !he Precorneal Symp. Control. Re/. Bioacı. Mat- Residence of Liposomes in !he er., 18, 240-241, 1991. Rabbi!", Proceed. lnterıı. Symp.

De Leede, L.G., de Boer, A.G., Control. Rel. Bioact. Mater., 16, Portzger, E., Fejen, J., Breimer, 103-104, 1989.

D.D., "Rate Controlled Rectal 61. Davies, N.M., Farr, S.J., Kella- Drug Delivery in Man with a Hy- way, 1. W., "The Effect ofa Mu- drogel Preparations", J. Contr. coadhesive Polymer on the Bio- Re/., 4, 17-23, 1986. availabilty of Pilocarpine", Hui, H-W., Robinson, J.R., "Ocu- Proceed. lntern. Symp. Coııtrol.

!ar Delivery of Progerterone U sing Re/. Bioact. Mater, 15, 388-389, Bioadhesive Polymer", lnt. J. 1988.

Pharnı., 26, 203-213, 1985.

Dü§ünmeden öı§ırenmek.

yitirilmi§ bir emektir.

Konfüçyüs