ÖZET
Antidepresan ilaçlarý tolere eden depresif olgularýn bu ilaca yanýt verme oraný %60-70 kadardýr. %5-10 olgu bir çok yön-teme karþýn yanýtsýz kalmaktadýr. Bu nedenle terapötik etki-yi arttýrmak gereklidir. Ýlk ilacý deðiþtirmek uygun bir yakla-þýmdýr. Terapötik etkiyi arttýrmak için diðer önemli önlemler trisiklik tedavisine serotonin geri alým inhibitörlerinin eklen-mesi, serotonin geri alým inhibitörlerine trisiklik bir ilacýn ek-lenmesi, tiroid hormonlarý, lityum, buspiron veya nöroleptik eklenmesidir.
Anahtar Sözcükler: Dirençli depresyon, terapötik etkiyi art-týrma yöntemleri.
KLÝNÝK PSÝKÝYATRÝ 1998;2:115-119
SUMMARY
Among depressive patients who can tolerate the antidepres-sant drugs, rate of response is 60-70%. 5-10% of the cases remain depressed despite multiple interventions. It is neces-sary that maximizing the effect of initial treatment and aug-mentation strategies should be used. Switching the antide-pressants are useful strategies. Other options are addition a tricyclic to serotonin reuptake inhibitors, a serotonin reup-take inhibitors to tricyclic, and addition of thyroid hormones, lithium, buspiron or neuroleptic.
Key Words: Resistant depression, augmentation strategies.
GÝRÝÞ
ABD'de major depresyon yaygýnlýðý %3-5 kadardýr. Ha-yat boyu risk, erkekler için %3-12, kadýnlar için %20-26'dýr. Olgularýn önemli bir bölümünün týbbi uygula-ma dýþýnda kaldýðý düþünülmektedir. Major depres-yon, bipolar bozukluk ve alkolizm tanýsý alanlarýn bi-rinci derece akrabalarýnda major depresyon olasýlýðý yüksektir. Ortalama baþlangýç yaþý 20-30 yaþlar ara-sýndadýr. Ancak çocuk ve ergenlerde artýyor gibi görün-mektedir. Kadýnlarda sýklýkla ilk atak, doðum sonrasý dönemde çýkabilmektedir. Postpartum depresyon olgu-larý daha sonraki doðumolgu-larýn ardýndan depresyona girme yönünden de daha duyarlýdýrlar. Menapoz döne-minde depresyon olasýlýðý daha yüksek deðildir. Akut atak geçirenlerin yaklaþýk %12-20 kadarýnda depres-yon süregenleþme eðilimi göstermektedir. Yineleyici depresyonlar kadýnlarda daha sýktýr.
Toplumda anksiyete bozukluklarý daha sýk görülmek-le birlikte psikiyatrik nedengörülmek-lergörülmek-le hastaneye yatýþlarda depresyon, anksiyete bozukluklarýndan önde gelir. Eriþkinlerin hayatý boyunca bir depresif atak gösterme olasýlýðý %15 kadardýr. Distiminin de katýlmasý halinde bu oranýn %20-30 kadar olacaðý ileri sürülmektedir. Ancak bu hastalarýn tamamý týbbi yardým aramamak-tadýr.
Duygudurum bozukluklarý için sýklýk (bir yýl içinde iz-lenen yeni olgu sayýsý) %0.01-0.02 olarak verilmekte-dir. Bu olgularýn %10-20 kadarýný mani, kalanlarýný da depresyon oluþturur. Depresyon konusunda yapýlan
Nevzat YÜKSEL*
* Prof. Dr., Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, ANKARA
çok merkezli çalýþmalara göre depresyon hýzýnda artýþ vardýr. Buna ek olarak baþlangýç yaþý daha erken ol-makta, kadýn-erkek oraný da giderek azalmaktadýr. Depresyon her yaþta olabilir. Ancak ECA çalýþmalarý ortalama baþlangýç yaþýný major depresyon için 27 olarak vermektedir. Genel kabul edilen ise 30 yaþtýr. Depresif bozukluklar için hastaneye baþvuru 40-60 yaþlar arasýnda yoðunlaþmaktadýr.
Evliliðin kadýnlarda depresyon için bir dezavantaj ol-duðu, depresyona duyarlýlýðý arttýrdýðý ileri sürülmek-tedir. Gerçekte evli kadýnlarda depresyon evli erkekle-re göerkekle-re daha sýktýr. Bekar bir kadýn, bekar bir erkeðe göre daha az psikiyatrik bozukluk göstermektedir. Ev-lilikteki ayrýlma stresi ya da boþanma depresyon ola-sýlýðýný arttýrmaktadýr.
TEDAVÝYE YANIT VE YANITSIZLIK
Klinik araþtýrmalar antidepresan ilaçlarda tolerans so-runu göstermeyenlerde genel yanýt olasýlýðýný %60-80 olarak vermektedir. Ancak bu çok yanýltýcý olabilir. Bir-çok araþtýrmada tedaviye yanýt, baþlangýç düzeyine göre belirtilerde %50 veya daha fazla düzelmeyi teda-viye yanýt olarak deðerlendirmektedirler. Gerçekte bu kadarlýk bir düzelme tedaviye yanýt anlamýna gelebi-lir, ancak bu kadar düzeldiði halde depresyon taný öl-çütlerini karþýlayan birçok olgu bulunmaktadýr. Bu tür çalýþmalarda önemli miktarda olgu da çalýþma dýþý kalmaktadýr. Bu tür klinik araþtýrmalarda araþtýrma dýþý kalma olasýlýðý %20 kadar verilmektedir. Bu bilgi-ler bize pratikte yanýt olasýlýðýnýn daha düþük olduðu-nu göstermektedir.
Diðer önemli bir konu da bu klinik araþtýrmalarýn sý-nýrlý süre yapýlmýþ olmasýdýr. Bu sürede yanýt alýnma-dýðý halde daha uzun sürede ayný ilaçla yanýt alýnan olgular da olabilmektedir. Uzun süreli izleme çalýþma-larý bir yýl içinde iyileþme oranýný %67 olarak vermek-tedir.
Direnç kavramýnýn tanýmýnda bilim adamlarý arasýnda görüþ birliði bulunmamaktadýr. Örneðin bazýlarý, bir antidepresan ilacý en yüksek dozunda en az 8 hafta süre ile kullandýðý halde yanýt vermeyen olgularý mut-lak direnç olarak tanýmlamaktadýrlar. Ýmipramin için bu doz 300 mg/gün'dür. Diðer bazýlarý ise 3 ayrý yönte-me yanýtsýzlýðý (iki antidepresan monoterapi, bir tane de kombinasyon) direnç olarak tanýmlamaktadýrlar. Baþkalarýna göre ise standart antidepresan tedaviye yanýt vermeyen veya yanýtý sürdürmeyen, týbbi bir ne-dene veya ilaca baðlý olmayan major depresyon
olgu-larý dirençli olgular olarak tanýmlanmaktadýr. Ancak standart antidepresan tedavinin tanýmý konusunda görüþ birliði bulunmamaktadýr.
Thase ve Rush (1995), bu kavramlarý aþaðýdaki gibi formüle etmiþlerdir.
Tedaviye yanýtsýzlýk: Tedavi planýný deðiþtirmeyi ge-rektirecek kadar belirgin rezidüel depresyon belirtileri vardýr. Bu durum Hamilton Depresyon Deðerlendirme Ölçeði’nde (HRSD) %50'den daha az bir düzelmeye karþýlýk gelmektedir.
Tedaviye yanýt: Tedavi planýný deðiþtirmeyi gerektir-meyecek düzeyde düzelmenin olmasý. HRSD'de %50'den daha fazla bir düzelmeye karþýlýk gelmekte-dir.
Remisyon: En az iki hafta süre ile asemptomatik kal-ma.
Ýyileþme (recovery): 6 veya daha fazla hafta remis-yon.
Göreceli tedaviye direnç (relative treatment resis-tance): Uygun doz ve süreye karþýn yanýt alamama. Mutlak direnç: Bir tedavi yöntemine en yüksek doz ve yeterli süreye karþýn yanýt alamama. Ýmipramin için bu doz 300 mg/gün, süre ise 6 haftadýr.
Refrakter depresyon: Farklý gruplardan en az iki ila-ca uygun doz ve süreyle kullanmaya karþýn yanýt ala-mama.
Uygun doz: Üreticinin önerdiði en yüksek doza yakýn doz. Bu doz yaþlýlarda daha düþüktür.
Uygun süre: En az 3 haftasý uygun dozda olmak üze-re 4 hafta süüze-re ile ilacýn kullanýmý.
Ýlacý tolere edememe: Ýdiosinkratik bir olay veya yan etkilere baðlý olarak uygun doza çýkamama veya bu dozda tedaviyi sürdürememe (Thase ve Rush 1995). Daha önce de belirtildiði gibi depresyon kendi kendini sýnýrlayan bir olaydýr. Doðal seyri tedavi edilmeyen ol-gularda 8-12 ay kadardýr. Doðal seyir mevsimsel özel-lik gösterenlerde daha önemlidir. Antidepresanlar ve diðer somatik yöntemlerle depresif olgularda yüksek oranda etkin olunabiliyorsa da tedaviye yanýt alýna-mayan olgular da olabilir. Tedaviye yanýt alýnmamasý durumunda çeþitli etkenler sözkonusu olabilir. Bu et-kenler aþaðýda belirtilmiþtir. Yanýt alýnamayan olgu-larda, ilacýn plazma düzeyinin kontrolü, ilacýn alýnýp alýnmadýðýnýn kontrolü ve yeniden tanýsal deðerlen-dirme yapýlmasý zorunludur.
Antidepresan tedaviye yanýt alýnamamasý durumunda olasýlýklar:
* Taný yanlýþlýðý
* Kan düzeyinin düþüklüðü * Uygun olmayan tedavi * Fiziksel hastalýklar
Subklinik hipotiroidi
Gastrointestinal sistem bozukluklarýna baðlý emi-lim bozukluðu
Taný konmamýþ malign durumlar Süregen böbrek yetmezliði
Depresyonun demans ile birlikte olmasý Otoimmun hastalýklar
Influenza
Ayný anda ilaç kötü kullanýmýnýn varlýðý *Sosyal desteklerin yetersizliði
* Ýlacý almama
Yan etkiler nedeni ile Tedavi ile ilgili bilgi eksikliði Ýlaç tedavisine karþý tutumlar Ýlacýn maliyeti
Tedavi planýnýn karmaþýklýðý
* Daha önce tedaviye yanýt alýnamamýþ olmasý * Ýndeks ataðýn yinelemesi
* Distimi
* Depresyon ataðýnýn süresi * Ýkincil depresyon
* Ayný anda diðer psikiyatrik durumlarýn varlýðý Madde kullanýmý
Kiþilik bozukluðu Sanrýlý bozukluklar
Obsesif kompulsif bozukluk Panik bozukluðu
Yaygýn anksiyete bozukluðu Yeme bozukluðu
* Hekimle ilgili olarak Hastayý tolere edememe Hastadan kaçma Disfori
Öfke
* Sorunlarý bir kiþilik sorunu gibi ele alma (DSM taný sistemine göre II. eksen tanýsý koyma eðilimi veya ta-nýyý deðiþtirme eðilimi) (Rush ve Thase 1997a,b). TERAPÖTÝK ETKÝYÝ ARTTIRMA
Bir trisiklik ilaca yanýt alýnamadýðýnda, diðerine geçil-diðinde yanýt olasýlýðý %9-30 kadardýr. Oysa trisiklik-lerden MAOI ve SSRI'lara geçildiðinde yanýt olasýlýðý %43-75 kadardýr. SSRI'lardan birinden diðerine geçiþte yanýt olasýlýðý yeterince araþtýrýlmamýþtýr. Bir ilacý tole-re edemeyen veya yanýt vermeyen bir olgunun diðeri-ni tolere etmesi veya yanýt vermesi mümkündür. Bu nedenle yanýt alýnamadýðýnda ilacý deðiþtirmek uygun bir yaklaþýmdýr. Bireyler arasýnda metabolik farklar nedeni ile çok yüksek doz veya çok düþük doz kulla-nanlarda tedaviye yanýt alýnabilmektedir.
Ýkinci ilaca geçerken ilaç farklý gruptan seçilmelidir. Örneðin ilk ilaç noradrenerjik ise ikincisi serotonerjik olmalýdýr. Ancak bu yöntem kesin sonuç vermeyebilir. Uygun ilaç seçimi ancak deneme yanýlma yolu ile ol-maktadýr. Psikotik depresif olgular genellikle tek ilaç-tan yararlanmaz. Antidepresanlarla antipsikotiklerin birlikte kullanýmý veya EKT'den yararlanýrlar. Amoksa-pinin psikotik depresyonda diðerlerinden üstün oldu-ðu ileri sürülmektedir. Bu ilacýn aktif metabolitinin antipsikotik etkisi vardýr. Ayný anda panik belirtileri gösterenlerde antidepresan ilaçlar benzodiazepinlerle kombine edilebilir veya yalnýzca özgül serotonin geri alým engelleyicileri kullanýlabilir (Goldberg 1997a,b). Terapötik etki, tedaviye diðer bir ilacýn eklenmesi ile de arttýrýlabilir. Özgül serotonin geri alým engelleyicile-rine heterosiklik antidepresan ilaçlarý eklemek, hete-rosiklik bir ilaç kullanan olguya özgül serotonin geri alým engelleyicilerinin eklenmesi uygun seçeneklerdir. Lityum ekleme: Lityum serotoninin presinaptik salý-nýmýný arttýrýr. Böyle bir kombinasyonda yanýtýn kýsa sürede çýktýðý kabul edilmekle birlikte iki haftaya dek uzayabilir. 600-1200 mg/gün (0.4-0.8 mmol/lt) genel-likle yeterli olmaktadýr.
Lityum karbonatýn antidepresan etkinliði konusunda tam bir görüþ birliði yoktur. Birçok araþtýrmada bu
ila-cýn antidepresan etkisine dikkat çekilmektedir. Anti-depresan tedaviye yanýt vermeyen olgularda lityum trisiklik antidepresanlar veya MAOI ile kombine ola-rak kullanýlabilir. Birçok dirençli olgu bu kombinasyo-na yanýt vermektedir. Kontrollü çalýþmalarda lityu-mun, trisiklikler ve MAOI'ya yanýtý arttýrdýðý kanýtlan-mýþtýr. Çoðu kez düþük doz lityum yeterli olmaktadýr. Bazý yineleyen depresyon olgularýnda lityum ve anti-depresan kombinasyonu yüksek oranda koruyuculuk saðlayabilir.
Karbamazepin veya valproat ekleme: Karbamaze-pin, 200-600 mg/gün dozunda, tek baþýna veya siklik antidepresanlar veya monoamin oksidaz inhibitörleri ile birlikte antidepresan etki göstermektedir. Buna ek olarak karbamazepin, impulsif davranýþlarý ve yinele-yen depresif dönemleri olan olgularda, lityumun kul-lanýlamadýðý veya tolere edilemediði durumlarda özel-likle önerilmektedir. Valproat eklemek de karbamaze-pine benzer þekilde terapötik etkiyi arttýrabilir. Ancak bu konudaki bilgilerimiz daha azdýr.
Tiroid hormonu ekleme: L-triiyodotironin (T3) kulla-nýmý konusu tartýþmalýdýr. Tedaviye 25 -50 µg dozun-da T3 eklendiðinde yanýtýn arttýðýna iliþkin birçok ya-yýn vardýr. Tedavi öncesi tiroid iþlevleri normal bulu-nan olgular için de bu geçerlidir. Olgularýn çoðunda yanýt alýndýktan sonra birkaç hafta içinde T3 kesilebi-lir. Bu durumda sýklýkla yineleme olmaz. Bazý olgular-da uzun süre bu kombinasyona devam etmek gereke-bilir. Tiroid hormonlarýnýn ayný anda baþlanmasý du-rumunda kadýnlarda yanýt hýzlanmaktadýr. Tiroid hor-monlarý, noradrenerjik reseptör duyarlýlýðýný deðiþtire-rek, noradrenerjik iletimin etkinliðini arttýrarak ve giz-li tiroid bozukluðunu düzelterek etki eder.
Buspiron ekleme: Antidepresan tedaviye buspiron eklemek antidepresan etkiyi arttýrýr. Bu etki hem hete-rosiklik antidepresanlar hem de özgül serotonin geri alým engelleyicileri için geçerlidir. Terapötik etkinin or-taya çýkýþý genellikle ilk 48-72 saat içinde olmaktadýr. Buspiron bu etkiyi serotonerjik iletimi arttýrarak ya-par. Bu kombinasyonda serotonin sendromu belirtile-ri nedeni ile ciddi tolerans sorunu yaþanabilmektedir. Benzodiazepinlerin eklenmesi: Bazý olgular bu kom-binasyondan dramatik biçimde yararlanýrlar.
Antipsikotiklerin eklenmesi: Terapötik etkinin art-masýnda antipsikotik ilaçlarýn bunaltý ve ajitasyon üzerindeki etkilerinin rolü vardýr. Ajitasyonu güçlü bir biçimde önler. Bazý fenotiyazinler trisiklik metaboliz-masýný azaltarak arttýrýr. Antipsikotik eklemek için hastanýn psikotik olmasý zorunlu deðildir. Ancak psi-kotik depresyonlarda özellikle önerilir.
Antidepresan tedaviye uyarýcýlarýn eklenmesi (me-tilfenidat ve amfetamin gibi): Konusu yeterince araþtýrýlmamýþtýr. Bazý olgularda etkin olabilmektedir. Tedaviye rezerpin eklenmesi veya tedavi öncesi paren-teral rezerpin verilmesi yanýt olasýlýðýný arttýrýr. Bu yöntem postsinaptik reseptör duyarlýlýk deðiþiklikleri ve rezerpinin antipsikotik etkisi ile açýklanmaktadýr. Bilindiði gibi rezerpin beyinde monoamin depolarýný boþaltýr.
Kadýnlarda tedaviye östrojen eklenmesi antidepresan etkiyi arttýrmaktadýr. Ancak bu konu yeterince araþtý-rýlmamýþtýr.
Monoamin agonistleri ve prekürsörleri: α2 antago-nist etkili yohimbin merkezi sinir sistemi ß adrenerjik down regülasyonu hýzlandýrarak antidepresan etkiye katkýda bulunur. Benzer bir düþünceyle β agonistleri-nin eklenmesi de ayný etkiyi yapar.
Uyku deprivasyonu: Antidepresan etkisinde birleþil-mektedir. Ancak bu konuda sistematik araþtýrmalar yeterli deðildir.
Dirençli olgularda bu yöntemler EKT ile kombine edi-lebilir. Klinik durum stabilleþtikten sonra koruyucu te-daviye devam edilebilir. Monoterapiye yanýt vermeyen olgularýn %50-89 kadarý EKT'ye yanýt vermektedir. Steroid supresyon tedavisi: Aminoglutetimid, keto-konazol veya metirapon gibi steroid baskýlayýcý ilaçlar bazen olumlu sonuç vermektedir.
L- triptofan ve 5-hidroksi triptamin eklenmesi bazý ol-gularda terapötik etkiyi arttýrýr. Ancak bu yöntemlerde fluoksetinle idiyosinkratik reaksiyonlar bildirilmiþtir (Shelton 1997, Tyrer ve Brittelbauh 1993, Yüksel 1998).
Goldberg JF (1997a) Relaps during SSRI treatment for depression. Medscape Mental Health, 2/1.
Goldberg JF (1997b) The treatment of chronic depression: Current strategies and future directions. Medscape Mental Health, 2(6), Medscape, Inc.
Rush AJ, Thase ME (1997a) Strategies and tactics in the treatment of chronic depression. J Clin Psychiatry, 58(Suppl 13):14-22. Rush AJ, Thase ME (1997b) When at first you don't succeed: Sequ-ential strategies for antidepressant nonresponders. J Clin Psychi-atry, 58(Suppl 13):14-22.
Shelton RC (1997) Treatment-resistant depression: Theraapeutic approaches. Medscape Mental Health, 2/1.
Thase ME, Rush AJ (1995) Treatment-Resistant depression. Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. FE Blo-om, DJ Kupfer (Ed), New York, Raven Press.
Tyrer SB, Brittlebauh AD (1993) Misdiagnosis of bipolar affective disorder as personality disorder. Can J Psychiatry, 38(9):587-589. Yüksel N (1998) Antidepresan Ýlaçlar. Psikofarmakoloji, Bilimsel Týp Yayýnevi, Ankara.
KAYNAKLAR
8. Anadolu Psikiyatri G nleri
22-26 Haziran 1999 - Diyarbak r
Konu: Bedenselle tirme
* A r
* Anksiyete
* Cinsellik
* ˙ocuk ve Ergen
* Depresyon
* G
* Kad n
* Konversiyon - Temaruz
* K lt r
* Travma ve iddet
Kongre Sekreteri: Do . Dr. Aytekin S r
Dicle niversitesi T p Fak ltesi Psikiyatri Anabilim Dal 21280 - Diyarbak r
Tel: 0412 248 82 84 Faks: 0412 248 84 40-248 85 20
e-mail: a.sir@usa.net
