MEME BA~ININ PAGET HASTALIG I

(1)

Erciyes T1p Dergisi 14:282-287, 1992

MEME BA~ININ PAGET HASTALIG I

Derleme YOcel ARITA~*

Ozet: Paget hastallar c;e§itli ac;rlardan tartr§- mahdrr. Geli§mesi hakkrnda iki ana teori vardrr. 1) Epidermotropik teoriye gore, duktal kanser hucreleri meme ba§r epidermisine dogru hareket ederler. 2) Malign keratinositle- rin in situ gorunOmu, meme kanserinin multisentrik ozelligi ile ifade edilebilir. Burada lite- ratOr gozden ge(firildi. Klinik, histolojik (klasifikasyon dahil), histo§imik ve elektron mikros- kopik gozlemler ve tanr yontemleri tartr§rldr.

Tedavideki zrt uygulamalarla da ilgili olarak bu hastallkta tanr genellikle ge(f konulmakta- drr. Meme ba§r lezyonuna ek olarak lokal veya yaygrn in situ tipte duktal karsinoma veya invasiv tUmor olabilir. Lent nod metastazr c;ok onemli prognostik faktor olarak gorUimektedir.

Ayrrca radikal mastektomi ve modifiye radikal mastektomi ile lokal eksizyon ve adjuvan radyoterapinin yararlarr incelendi.

Anahtar Kelimeler: Meme ba~rnrn paget hastallgl, meme kanseri

Meme ba§rnrn Paget Hastahgr (MPH) 1874 yrlrnda James Paget taratrndan geni§ olarak

tartr~rlmr§, meme ba~rnrn ekzemasr ile zeminde bulunan meme kanseri arasrnda ili~ki belirlenmi~tir (16). MPH histolojik olarak bO-

Paget's disease of the nipple

Summary: Paget's disease of the nipple, re- mains in several respects enigmatic. The two main theories of its origin are I) Epidermotro- pic: ductal cancer cells migrating to the epidermis of the nipple, and 2) in situ appearen- ce of malignant keratinocytes expressing the multicentricity of breast cancer. The literature is reviewed. Clinical, histologic (including classification), histochemical and electron microscopy observations and diagnostic con- siderations are discussed. Diagnosis is often- delayed, with adverse consequences for treatment. The nipple lesions may be accom- panied by ductal carcinoma of local or more extensive in situ type or invasive tumor.

Lymph-node metastasis seems to be the most important prognostic factor. The merits of radical mastectomy, modified radical mastectomy and local excision with adjuvant radiotherapy are also considered.

Key words: Paget's disease of the nipple, breast cancer.

yOk, a(frk renkli intraepidermal malign Paget hOcreleriyle karekterizedir (16). Bu hucrelerin histogenezi tartr~mahdrr. lki temel teori vardrr:

1) Epidermotropik teori : Paget hOcreleri ori- jin olarak, duktal kanser hOcrelerinin duktus

,. Erciyes Oniversitesi T1p Fakultesi Gene/ Cerrahi Anabilim Da/1 Profes6nJ.

(2)

Meme Ba§1mn Paget Hastall()l (Derleme): ARITA$ Yucel

bazal membran1 boyunca meme ba§l epidermisine goc; etmesi ile karakterizedir.

2) In situ transformasyon: Paget hOcreleri, in situ malign keratinocyte'lerdir, dolay1s1yla MPH bag1ms1z bir in situ karsinomdur, meme kanserindeki multisentrite olaymm bir k1smm1 olu§turur (13). MPH'da patogenetik hipotez- lerdeki farkllhga parelel olarak, tedavi konusunda da farkh gorO§Ier vard1r. Bu derleme- de, ozellikle hastallgm patogenezi ve tedavi- sine daha fazla onem vererek literatOr gozden gec;irilmektedir.

KLINIK

lnsidens: MPH, tOm meme kanserlerinin

%0.5-4.3'0n0 olu§turur (1, 5, 8, 9, 12, 14).

S.emptomlar ve klinik bulgular: MPH he men her zaman tek tarafhd1r, meme ba§l ve areo- lada S1mrlld1r, hafif eritematOz ve kabuklu alanlar gosterir, eksudasyonlu da olabilir (ekzematoid lezyon). Lezyon hemen herzaman ilk once meme ba§mda gorOIOr, daha sonra areolaya yay1hr, nadiren c;evredeki deriyi de tutar. Erken belirtileri belirgin degildir, iyile§en fakat daha sonra nOkseden ve ilerleyen vesi- kOIIer dikkati c;eker (14). Seroz ve kanll akmt1, genellikle gee; safhalarda gorOIOr. Meme ba-

§mda Olserasyon ve y1k1m (erozyon) dikkati c;ekebilir. Meme ba§mda retraksiyon olabilir, fakat karekteristik degildir, alttaki tOmore bag- h olarak geli§en adezyonlar bunlann sebebi- dir (1, 9, 14). Ka§1nt1 ve agn% 25 vakada erken ve dikkati c;eken semptomlard1r (1, 12.

14).

Meme kanserine ek olarak ekzematoid lezyo- nun tesbiti Paget hastahgm1 telkin eder. lns- peksiyon ve palpasyon bulgusu olarak 0<; degi§ik klinik tarif edilmi§tir: 1) Meme ba§l degi-

§iklikleri 2) Memeba§l degi§iklerine ek olarak, memede palpabl tUmor mevcudiyeti 3) Sade- ce memede tUmor mevcudiyeti (subklinik MPH). Sonuncuda MPH, mastektomi spes-

Erciyes T1p Dergisi/1411992

meninde aksidental olarak bulunmaktad1r {2.

5, 8, 12). Klinik MPH'nm % 50'sinde palpabl meme tomoro vard1r. Diger % 50'sinde ise degi§iklikler sadece meme ba§mda s1mrhd1r (1, 2, 8, 12, 14, 17, 19, 21). Bir<;ok seride MPH, palpabl tOmoriO memelerin 1/5'inde vard1r (1, 2, 9, 12, 14, 17, 21). Bu vakalarda birlikte bulunan meme tomorO meme ba§ma kom§u olmayabilir (4, 12, 14).

Ya§: Ilk 30 ya§ta gorOimesi <;ok nadirdir. Or- talama ya§ stand art me me Ca'dan 5-10 y11 daha fazla olup 53-59 ya§lan arasmdad1r (1, 2, 5, 12).

Menstruel durum: MPH'II hastalann 1/3'0 premenapozaldir. Dogum yapmayan kadm- larda daha s1kt1r (14). Bebegini emziren ka- dlnlarda MPH'a ilaveten daha yOksek insi- denste palpabl tUmor tesbit edilir (1 ).

Histoloji: Meme lezyonu, l§lk mikroskopunda malign gorOnOmiO bOyOk-yuvarlak veya ovoid intraepidermal hOcreler gosterir, bunlar a<;1k sitoplazmalld!r. BOyOk polimorfik ve hiperkro- matik nukleus ve bOyOk nukleolus ihtiva eder.

Buna Paget hucresi denir (1, 8, 16). Diastaza resistan PAS pozitif granOIIer ve Dopa reaksi- yonu negatif mitoz s1k olarak dikkati <;eker (1, 11).

Paget hOcreleri tek olarak bazal epidermal hOcreler arasmda yer allr, kOc;Ok topluluklar bazen duktal veya glandular yap1lar olu§tura- bilir. Paget tipi hucre say1s1 degi§iktir, <;ok az izole hOcre tesbit edilebilecegi gibi epidermis Paget hOcreleriyle tamamen i§gale ugrayabilir (2, 12, 13). lleri vakalarda Olserasyon gorOIOr.

Paget hucreleri koriumu invaze etmez. <;evredeki epidermis, s1kl1kla hiperplastiktir ve hi- perkeratoz i<;erir (2, 12).

Histo§imik ve immunohisto§imik ara§tlrmalar:

lmmunofloresan ve immunoperoxidase tek- nikleri Paget hOcrelerinin kasein, karsinoemb- riyonik antijen, sitokeratin, epitelial membran

283

(3)

Meme Ba$1ntn Paget Hastal1g1 (Derleme): ARITA$ Yucel

antijenleri, sOt yag globulleri ve lektinlerle pozitif boyandrgrnr ge>stermi§tir (4, 10, 11, 25).

Bu sonuGiar, Paget hucresi antijenlerinin glandular epitel igin tipik oldugunu gosterir ve epidermotropik teoriyi destekler.

Her nekadar immuno-§imik veriler Paget hucrelerinin meme orijinli olduklanm kuvvetle telkin ederse de mumkOn olan diger alternatif bir izah da, meme ba§r.nm bazal epidermal hucrelerlnin, bilinmeyen stimuluslara cevap olarak, tipik apokrin ve meme kanah ozellikle- rini kazanabilmesidir. Bu alternatif gC>rO§, ka- zein ihtiva eden, bazalde lokalize, Paget hucresi rnortolojik ozelligini ta§rmayan epidermal hucrelerin durumunu izah eder. Bu hucreler Pre-Paget hucreleri olmahdrr (4). Bu dO§Once Paget hucrelerinin replikasyona ugradrgr goz- lemini de destekler (20).

Elektron Mikroskopi: MPH'm ultrastruktOrel galr§masr gok az vakada uygulanmr§trr (13, 18, 22). Elektron mikroskopunda, buyuk agrk renkli Paget hucreleri, gok sayrda sitoplazmik organeller (serbest ribozomlar, duz ve puruz- 10 endoplazmik retikulum, lizozomlar, gok sayrda buyuk mitokondri ve Golgi membranlan) ihtiva eder (22).

Hucre membranr mikrovilliler ve desmozomal eklentiler gosterir, Paget hucresine yakrn epitelial hucreler gok az desrnosom gosterir. Pa- get hucreleri ile melanositler arasrnda desmo- somal bir eklenti yoktur (13). Hem keratinosit- leri, hem de Paget hOcrelerini and!fan anor- mal hucreler de gorOiebilir (13, 22). Bunlar belki de pre-Paget hOcrelerdir (13). Bu goz- lem, Paget hucrelerinin in situ orjinini destekler.

Patogenez: Paget, meme, ba§rndaki lezyonu neoplastik olarak kabul etmemi§, superfisiel hastahgrn gerideki yaprlan etkileyerek, aylar sonra dejenerasyona yol agtrgrnr ve kanser olu§tugunu bildirmi§ti. Ancak bu gC>rO§ gunO- mOzde kabul edilmemektedir. MPH'm etyolo-

Erciyes T1p Dergisi/1411992

jisinde intraduktal kanserin bulundugu bu as- nn ba§lannda bildirildi (16). Muir, intraduktal meme karsinomunun, subpapiller epidermise dogru intraepitelial yayrhmrna dair (Paget hOcreleri) kuvvetli histolojik deliller bildirdi (16). Bu goru§ epidermotropik teoriyi destekler. Bu teori aym zamanda yeni histo§imik ga- h§malarla da kuvvet kazanmr§tlf. Burada Pa- get hOcresi antijenleri meme orijinli hucrele- rinkine benzemektedir (5, 10, 11, 18).

Epidermotropik teori, MPH'Ia birlikte meme zemininde de Ca bulunabilecegini telkin eder.

Me me Ca ile birlikte olmayan MPH vakalan gok az yayrnlanmr§trr.

MPH nedeniyle 209 vakaya mastektomi uygulanmr§, ancak histolojik muayenede sadece 6 vakada zeminde Ca bulunamamr§trr (2).

01ger serilerde de benzer ve bagrmsrz MPH'Ir 12 vaka yaymlanmr§trr (13, 16). Bu gozlemle- re gC>re, MPH bagrmsrz ve insitu bir karsinomdur, birgok ultrastrukturel gah§ma da bu gorO§O desteklemektedir (13, 22). Daha once de i§aret edildigi Ozere, ultrastruktorel ve immunohisto§imik veriler tam agrk olmayrp, MPH'mn patogenezi hala tartr§mahdrr.

Klasifikasyon: Histolojik muayeneye gore, klinik MPH 4 evreye aynhr. Evre 0: MPH epi- dermiste srnrrhdrr, zeminde duktal karsinoma in situ yoktur (MPH in situ). Evre 1: MPH, meme ba§mrn hemen gerisinde srnrrh, non-invasiv duktal karsinom ile birliktedir (Lokal hasta- lrk). Evre 2: MPH, <;ok geni§, in situ duktal karsinoma ile birliktedir. Evre 3: MPH'a invasiv duktal karsinoma e§lik etmektedir. Evre O'rn varhga patogenez olarak tartr§mahdrr.

Evre I ve 2'de genellikle palpabl tUmor yoktur.

Bu iki evre tum vakalann % SO'sini olu§turur (12, 14, 17). Evre 3'de hemen her zaman palpabl tUmor vard~r ve bu safhada 2/3 hastada aksiller lent nodu metastaza da bulunur (1, 2, 12, 14).

284

(4)

Meme Ba~mm Paget Hastaltgt (Derleme): ARITA$ Yucel

TANI

Meme ba~rnda ekzema veya sadece vesikO- Ier erupsiyon aksi is pat edilinceye kadar MPH olarak yorumlantr (14). Tan1 biyopsi ile dognJ- IanJr. Papiller bolgede, ba~ka bir sebep ol- maksJzrn, agn ve ka~rnt1 mevcudiyeti MPH'1 kuvvetli olarak telkin eder ve mamografi dahil

geni~ incelemeyi gerektirir. Eksfoliativ sitoloji- de Paget hOcrelerinin gosterilmesi faydaltdlr ancak negatif bulgu MPH'y1 ortadan kaldlr- maz (8). :;>Ophe varsa doku biyopsisi yapllma- lldlr.

Mamografide subareolar mikrokalsifikasyon

% 60 hastada mevcuttur (5). Zeminde tumo- ral kitle varsa mamografi bu yonden yardJm- Cidlr. Aymc1 tan1da; kronik ekzema, kontakt dermatit, benign intraduktal papilloma, basal hOcreli karsinoma, amelanotik melanoma, si- filitik ~ankr, Bowen hastaltgr ve kronik akrnt1 nedeniyle meme ba~rnda ekzematoid degi-

~ikliklere yol ac;an major meme kanal1 ektazisi dikkate allnma1Jd1r (2, 9, 12, 14, 19).

Erken meme Ca'larda, lampektomi'den sonra epidermotropik teoriye gore, lokal nOks olarak MPH gorOimesi nadirdir. Son bir raporda, erken meme Ca'nm lokal eksizyon + radyoterapi ile tedavisini takiben 35 vakanrn 3'0nde (%8) MPH ozelliginde nOks gorOimO~tor.

MPH'y1 malign melanomadan ay1rdetmek ic;in

immunohisto~imik ara~t1rmalar yap!lmalidlr (5, 10, 11, 15).

TEDAVI Mastektomi:

Epidermotropik teoriye gore, hastaiiQin evresi de dikkate alrnarak, mastektomi standart tedavi olmalid1r (1, 2, 5, 8, 9, 12, 14, 17, 19).

<;e~itli c;all~malarda, radikal mastektominin en s1k uygulanan tedavi oldugu anla~!lmakta

dJr. Ancak, palpabl kitlesi olmayan, tek §ika- yet olarak meme ba§l akrntJSI bulunanlarda nature! gidi~. palpabl tOmorO olanlardan fark-

Erciyes Ttp Oergisi/1411992

lld1r. Histopatolojik olarak, zeminde palpabl kitle bulunmayan vakalann % 65-1 OO'Onde tUmor noninvasiv'dir. Buna mukabil palpabl kitle mevcudiyeti halinde % 90-100 vakada invasiv karsinoma vard1r (1, 2, 4, 19}. Sadece meme ba§l akrnt1s1 olanlann ancak % 0- 8.3'0nde aksiller lent nod metastaz1 varken, palpabl tOmore sahip vakalann % 50-66'srn- da metastaz bulunur (1, 2, 12, 17).

Qok az say1da yazar, MPH'nrn klinik sonuc;la- rrnJ histolojik tasnifle korrele edebilmi~tir. En geni§ MPH serisinde (209 vaka), 5 y1lllk ya-

~am noninfiltran intraduktal Ca'da % 1 OO'dOr (2). Bu sonuc; diger raporlara da uyar (1, 19).

10 y1lhk hayat sOresi ise % 91-1 OO'dOr. lnvasiv tip Ca'da ise aksiller lenf nodlan negatif ise 10 y1lltk ya~am% 43.5, lenf nodlan pozitif ise% 9.9 dur (1, 2, 19).

Meme Ca'n1n diger tiplerinde de oldugu Oze- re lent nod metastaz1, MPH'da en onemli prognostik faktordOr (1, 2, 12, 17, 19). 10 yJI- IIk ya§am lent nodu negatif ise % 79, pozitif ise% 28'dir (12). Diger yazarlara gore ise, memede palpabl kitle yoksa ve aksilla negatif ise 10 yllllk ya§am% 94.5, aksiller nodlardan sadece 1-111 seviyesi tutulmu§sa bu oran %40- 75'dir (2, 19).

133 vakaltk bir seride, bOt On vakalar radikal mastektomi ile tedavi edilmi§, intraduktal Ca'lann Slklikla multisentrik, diffuz ve geni§

olduklan dikkate alrnarak hastaltgrn evresine bak1lmaks1zrn bu yontem onerilmi§tir ( 12).

Sadece meme ba~t akrnt1s1 bulunan 26 vakanrn 3'0nde aksiller lent nodlarrnda metastaz bulunmu§tur.

Hie; bir seride on sec;imsiz olarak radikal mastektomi ve modifiye radikal mastektomi tedavi sonuc;larr kar§Jia§tlnlmaml§tlr (3). Yazarlar genellikle meme ba§l ak1nt1st olan vakalarda, modifiye radikal mastektomiyi onermi~lerdir.

50 vakallk bir seride, 25 vakaya radikal mastektomi, 12'sinde modifiye radikal mastekto-

285

(5)

Meme Ba$tntn Paget Hastaftgt (Derleme): ARITA$ Yucel

mi, 13'0ne de basit mastektomi veya lokal eksizyon uygulanm1~t1r. Modifiye radikal mastektomi ile, palpabl tOmoriO, invasiv karsinom- lu hastalarda dahi radikal mastektomi ile e§- deger sonuglar elde edilmi~tir (19). 32 vakahk modifiye radikal mastektomi serisinde yine ayn1 §ekilde, radikal mastektomi kadar ba§a- nll sonu<;lar saglanm1~t1r (5). Standart meme Ca tedavisi konusundaki veriler de bu sonucu desteklemektedir (3, 6).

MPH'da postoperatif radyoterapinin etkisi konusunda tecri.ibe azd1r. Radikal mastektomi + Radyoterapi uygulanan 37 hasta ile, tek ba§l- na radikal mastektomi uygulanan 43 hastanm kOr oranlan aras1nda fari< bulunamam1§t1r (1).

lnvasiv tip MPH'da tedavi protoko!O (adjuvan kemoterapi, hormon tedavisi) infiltratif dukta!

karsinoma ile aymdtr (2, 12, 19). Konservatif tedavi:

MPH'da memeyi koruyan cerrahi tedavi yontemleri konusunda tecrObe azd1r (6). 19 MPH'II vakadan sadece meme ba§l degi§ikli- gi olan 5 vakada meme ba§l eksizyonu ve alttaki meme dokusundan geni§ eksizyon yapll- ml§ hepsi de nOkssOz 5 y1l ya~am1§t1r. Geri kalanlardan 8'ine basit mastektomi yap1lm19, bunlarda da 5 y1lda% 100 kOr elde edilmi;;tir (19). Her nekadar lokal eksizyon da, basit mastektomi kadar etkili olarak hastallgl kont- rol edebiliyor ise de, tOm MPH'da tavsiye edil- mez. QOnki duktal karsinoma in situ'da multisentrite riski yOksektir (12). Bu gall§ mad a ekstemal radyoterapinin etkisi ara§tlnlmamt§- ttr. Tutulan papillo alveolar kompleksin lokal eksizyonunun (konizasyon) erken safhadaki MPH'da mastektomiye alternatif olabilecegi de savunulmu§tur (23).

Duktal karsinoma insitu'da radyoterapinin de- geri, olaym Slkllkla multisentrik otmas1 nede- niyla onemlidir (24). Palpabl tomorO olmayan vakalarda cerrahisiz tek ba§ma radyoterapi sonuc;lan tatminkar degildir (7, 24).

Erciyes Ttp Dergisi/1411992

MPH iie ilgili bir c;ol< klinik c;all§mada onemli hususlardan biri de tan1daki gecikmedir. ~ 2 aydan fazla gecikme nadir degildir (8). Bu gecikme Onlenebildigi takdirde hem prognozun daha iyi olmas1, hem de memeyi koruyan konservatif tedavi yontemlerinin daha s1k uy- gulanabilmesi mOmkOn olacaktir.

Kaynaklar

1- Ascensao AO, Marques MSJ, Capitao- Mor M: Paget's disease of the nippie. Clinical and pathological review of 109 female pati- ents. Dermatologica 170: 170-179, 1985.

2-Ashikari R, Park K,Huvos AG, Urbar- JA:

Paget's disease of the breast. Cancer 26:

680-685, 19 70.

3- Baker RR Montague ACW, Childs JN: A comparison of modified radical mastec1omy to radical mastectomy in the treatmem· •);- operable breast cancer, Ann Surg 189:553- 559, 1979.

4-Bussolati G, Pich A: Mammary and extra- mammary Paget's disease. An immunohis- tochemical study. Am J Path 80: 10·: S,

1023, 1975.

5- Chaudary MA, Millis RR, Lane B, Milier NA: Paget's disease of the nipple: A ten year review including clinical, pathological and im- munohistochemical findings. Breast Cancer Res Treat 8: 139-146, 1986.

6-Fisher 8, Montague E, Redmond C, et a/:

Comparison of radical mastectomy with al- ternative treatments of primary breast can- cer. Cancer 39:2827-2839, 1977.

7- Fourquet A, Campana F, Vielh P, et al:

Paget's disease of the nipple jithout detec- table breast tumor: Conservative manage- ment with radiation therapy. /nt J Radiation Bioi Phys 13: 1463-1465, 1987.

286

(6)

Meme Ba$mm Paget Hastaltgt (Derleme): ARITA$ Yucel

8- Freund H, Maydownik M, Laufer N, Durst AL: Paget's disease of the nipple. J Surg Onco/9: 93-98, 1977.

9- Helman. P, Kliman M: Paget's disease of the nipple. A clinical review of 27 cases. Br J Surg 43:32-47, 1956.

10- Kariniemi AL, Forsman L, Wahlstrom T, et al: Expression of differentiation antigens in mammary and extramammary Paget's disea- se. Br J Dennatol 110:203-210, 1984.

11-Kariniemi AL, Raemakers F, Lehto VP, Virtanen 1: Paget' cells express cytokeratins typical of glandular epithelia. Br J Dennatol

112:179-183, 1985.

12- Kister SJ, Haagensen CD: Paget's dise- ase of the breast. Am J Surg 119: 606-609,

1970.

13- Lagios MD, Westdahl PR, Rose MR, Concannon S: Paget's disease of the nipple.

Alternative management in cases without or with minimal extent of underlying breast car- cinoma. Cancer 54:545-551, 1984.

14- Maier WP, Rosemond GP, Harasym EL et a/: Paget's disease of the female breast.

Surg Gynecol Obstet 128: 1253-1263, 1969.

15- Menzies D, Barr L, Ellis H: Paget's dise- ase of the nipple occurring after wide local excission and radiotherapy for carcinoma of the breast. Eur J Surg Oncol 15: 271-273,

1989.

16- Muir R: The pathogenesis of Paget's di- sease of the nipple and associated lesions.

BrJ Surg 22:728-737, 1935.

17- Nance FC, De Loach DH, Welsh RA.

Becker WF: Paget's disease of the breast.

Ann Surg 171: 864-8 7 4, 19 70.

18- Ordonez NG, Awalt H, Mackay B:Mam- mary and extramammary Paget's disease.

Erciyes Ttp Dergisi/1411992

An immunohistochemical and ultrastructural study. Cancer 59: 1173-1183, 1987.

19-Paone JF, Baker PR: Pathogenesis and treatment of Paget's disease of the breast.

Cancer 48:825-829, 1981.

20- Pierard-Franchimont C, Pierard GE:

Replication on Paget cells in mammary and extramammary Paget's disease. Br J Der- mato/111. 69-74, 1984.

21- Rissanen PM, Holsti P: Paget's disease of the breast. The influence of the presence or absence of an underlying palpabl tumor on the prognosis and of the choice of treat- ment. Oncology 23:209-216, 1969.

22- Sagabiel RW: Ultrastructural observati- ons on epidermal cells in Paget's disease of the breast. Am J Patho/57: 49-64, 1969.

23- Stehlin JS, de /poly PO, Greet PJ, et a/:

A ten year study of partial mastectomy for carcinoma of the breast. Surg Gynecol Obstet 165: 191-198, 1987.

24- Stockdale AD, Brierley JD, White WF, Folkes A: Radiotherapy for Paget's disease of the nipple: A conservative alternative.

Lancet 16:664-666, 1989.

25- Tamaki K, Ohara K, Furue M: Lectin-bin- ding sites Paget's disease. Br J Dermatol 113: 17-24, 1985.

287