ETKENLER NASIL DEĞİŞTİ ? ELİMİZDE NE KALDI ?
Yeşim TAŞOVA
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, ADANA ytasova@gmail.com
ÖZET
Antimikrobiyal dönem yüksek düzeyde antibiyotik direnci ile tehdit edilmektedir. Değişik bakteri türlerine karşı etkili antibiyotikler her zaman bulunmaz ve bulunduğunda da sınırlı sayıda bulunur. Uluslararası surveyans raporları hastane ve toplumda antibiyotik dirençli bakterlerin prevalansının pek çok ülkede arttığını ortaya koyuyor. Çok ilaca dirençli ve tüm ilaçlara (pandrug) dirençli izolatlar hastanede yatan hastalardan sık izole edilerek tedavi seçeneklerinde yetersizliğe yol açıyor.
Gram negatif bakterilerden Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa ve Enterobacteriaceae, Gram pozitif bakteri- lerden Staphylococcus aureus, Enterococcus spp. ve koagülaz negatif stafilokoklar hastanelerde en problemli bakteriler arasın- dadır ve sıklıkla çok ilaca dirençli oldukları için bu yazıda özel olarak ele alınacaklardır. Dirençli bulunan antibiyotiklere karşı güvenilir ve etkili olan alternatifleri klinik çalışmalarda ümit vaat etmektedir. Linezolid, kinupristin-dalfopristin, tigesiklin, yeni glikopeptidler, seftobipirol ve kolistin kullanımda veya klinik deneme döneminde olan başlıca ajanlardır.
Anahtar sözcükler: antibiyotik direnci, yeni antimikrobiyaller SUMMARY
How have the Etiologic Agents been Changed ? What is in our Hand Now ?
Antimicrobial era is threatened by high levels of antibiotic resistance. It has the limited number and disparate availi- bility of effective antibiotics against diverse bacterial species (???). International surveillance reports provide evidence that the prevalence of antibiotic resistant bacteria in hospitals and community areas are escalating in many countries. Isolates characterized as multidrug-resistant or pandrug-resistant are more frequently isolated from hospitalized patients causing infections for which no adequate therapeutic options exist. In gram-negative bacteria, such as Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa and Enterobacteriaceae, gram-positive bacteria such as Staphylococcus aureus, Enterococcus spp.
and cogulase-negative staphylococci are specifically addressed in this paper since these microorganisms are the most proble- matic and often multidrug resistant pathogens in hospitals. Promising results from clinical trials suggest that new antibicro- bials could offer safe and effective alternatives to antibiotics that many bacterial species are resistant. Linezolid, quinupristin- dalfopristin, daptomycin, tigecycline, new glycopeptides, ceftobipirole and colistin are main agents that are under use or cli- nical development.
Keywords: antibiotic resistance, new antimicrobials
ANKEM Derg 2009;23(Ek 2):25-36
Hastane ortamının ev sahibi olan mikroor- ganizmalar, yıllardır evlerini bırakmamak için mücadele etmeye tüm hızları ile devam etmek- tedirler. İnsanlar arasındaki iletişimden daha sıkı, düzenli ve kuralları olan bu ilişki sayesinde o sıradaki ortama en uygun hangisi ise onu nöbetçi bırakıyor, diğerleri ise sessizliğe gömü- lüyor; ta ki, sırası gelene veya güçlenene kadar.
Kalan mikroorganizmalar bazen farklı tür iken bazen aynı türün farklı savunma mekanizmaları geliştiren elemanları oluyorlar. Varlıklarını devam ettirme mücadelesi veren bu canlıların
aralarındaki yer değişmelerin en önemli sorum- lusu ise insanlar ve davranış kalıpları olmakta- dır. İnsanlar ve mikroorganizmalar arasında bazen kısır döngüye benzeyen bu mücadelenin galibi, duruma göre hem var hem yok. Ama bugüne kadar kesin sonuç diye bir şey olmamış- tır.
Etkenler
Hastane infeksiyonları tanımı yerini bugün artık daha geniş bir alanı kapsayan “sağ-
lık bakımı ile ilişkili infeksiyonlar” tanımına bırakmıştır. Bu tanım içinde eskiden akut bakım veren hastanelere ek olarak ayaktan tedavi veren birimler (hemodiyaliz birimleri, kemoterapi veren sağlık merkezleri gibi) ve gelişmiş ülkeler- de yaygın olan yaşlı bakım merkezleri de bulun- maktadır. Amerika Birleşik Devletleri’nde her yıl 35 milyon kişi toplam 168 milyon gün hasta- nede yatmaktadır. Bunların yaklaşık 2 milyo- nunda (% 5.6) hastane infeksiyonları gelişmekte ve 90,000’i ölmektedir. Bu infeksiyonların % 85’inde etken bakteriyeldir. Yine bu infeksi- yonların % 33’ünün kateter veya yara bakımı gibi kişisel önlemler alınmadan bile sürveyans ve infeksiyon kontrolü ile önlenebileceği düşü- nülmektedir. Sağlık bakımı ile ilişkili (SBİ) infek- siyonlarda direnç sorunu ve maliyet mücadele- de en önemli bariyerler olarak durmaktadır(7,31). SBİ infeksiyonlarda etkenlerin dağılımı ve sıklığı pek çok faktörden etkilenir. Etkenleri öngörmek, içinde bulunulan ortam koşullarının bilinmesi, araştırılması ve birbiri ile ilişkilerinin değerlendirilmesini gerektirir. Her hastanenin kendi direnç paternini bilmesi gerekliliği kadar öne çıkan risk faktörlerini de ayırt etmesi gerek- lidir. Bu faktörler tablo 1’de gösterilmiştir. ABD hastanelerinde etkenlerin dağılımı da şekil 1’de gösterilmiştir. Etken ve direnç paternindeki değişikliğin her kurum, bölge ve ülke bazında
izlenmesi gerekliliği artık tartışılmasına gerek olmayan bir durumdur(31).
SBİ infeksiyonlar değişik anatomik böl- geleri tutar. Tuttuğu bölgeye göre patojen ve bunların sıklığı değişir. “National Nosocomial Infections Surveillance Infections System (NNIS)” 1990-1998 verilerine göre en sık noso- komiyal infeksiyonlar ventilatör ile ilişkili pnö- moni (VİP, % 29), idrar yolu infeksiyonları (İYİ,
% 23), kan dolaşımı infeksiyonları (KDİ, % 17) ve cerrahi yara infeksiyonlarıdır (CYİ, % 7).
Patojenlerin sıralanması ise tablo 2’deki gibi farklılık gösterilmiştir(25,56).
Bununla birlikte infeksiyonun geliştiği servise göre infeksiyon sıklığı dolayısı ile pato- jen sıralaması da değişebilir. Örneğin aynı kay- naktan gelen verilere göre erişkin yoğun bakım- da infeksiyon sıralaması İYİ (% 31), VİP (% 27) ve primer KDİ (% 19) şeklinde iken pediatrik yoğun bakımda bu sıralama primer KDİ (% 28), VİP (% 21) ve UTİ (% 15) olarak sıralanabilir. VİP sıklığı her 1000 ventilatör günü için pediatrik yoğun bakımda 2.9 iken travma yoğun bakımda 15.2 olabilir(25,56). Öte yandan yoğun bakım için- de de farklılıklar olabilir. Örneğin pediatrik yoğun bakımda infeksiyon bölgesi ve patojenle- rin dağılımı yaşlara göre değişebilir.
Bakteriler
Penisilinin kullanıma girdiği 1940’lı yıllar- dan bu yana insanlar ve mikroorganizmalar arasındaki satranç oyunu devam etmektedir.
Her yeni antibiyotik penisilinler gibi büyük umutlar vaat ederek gelmekte ama kısa sürede mikroorganizmalar değişen oranlarda bu umut- ları söndürmektedir. Yeni antibiyotik ve antibi- yotik direnci arasındaki bu süre değişebilmekte- dir. Tarihi bir örnek olarak penisilin ve
Tablo 1. Sağlık bakımı ile ilişkili infeksiyonlarda etkenlerin deği- şimine yol açan faktörler.
- Konağın özellikleri, altta yatan hastalıklar ve hastalıkla- ra rağmen yaşam süresinin artması
- İnfeksiyonun geliştiği yer ve anatomik bölge - İnfeksiyon kontrol önlemlerinin aksaması - Yanlış ve fazla antibiyotik kullanımı
- Modern tıp ve tıbbi aletlerin kullanımının artması - Tanı olanaklarının gelişmesi ve ulaşılabilirliklerinin
artması
Tablo 2. İnfeksiyon yerine göre etkenlerin dağılımı (%).
S.aureus P.aeruginosa Enterobacter spp.
K.pnenumoniae Acinetobacter spp.
Diğerleri
18 17 117 425 VİP
E.coli C.albicans Enterokoklar P.aeruginosa K.pneumoniae Diğerleri
1816 1411 635 UTİ
KNS Enterokoklar S.aureus C.albicans Enterobacter spp.
Diğerleri
3714 13 5 526 UTİ
Enterokoklar KNSS.aureus P.aeruginosa Enterobacter spp.
Diğerleri
1613 1210 940 CYİ
VİP: Ventilatör ilişkili pnömoni, UTİ: İdrar yolu infeksiyonu, KDİ: Kan dolaşımı infeksiyonu, CYİ: Cerrahi yara infeksiyonu.
Staphylococcus aureus arasındaki mücadele beş yıl sürerken aynı mikroorganizmanın vankomi- sin ile arasındaki mücadele 30 yıl sürmüştür.
Öte yandan bazı mikroorganizmalar bazı antibi- yotiklere kullanılmadan dirençli olabilmektedir.
Örneğin bazı Gram negatiflerin aminoglikozit, sülfonamitlere ve dezenfektanlara dirençli olması gibi. Bu farklılıklar nedeni ile antibiyotik kullanımı, konak ve çevre faktörlerinin mikroor- ganizmalardaki gerek toplumda gerekse hasta- nede direnç gelişimine katkılarının değişen oranlarda olduğunu göstermektedir(31,56).
Antibiyotik kullanımı ile birlikte nosoko- miyal infeksiyonlarda etkenlerin ve direnç oran- larının dağılımındaki değişiklik ilk olarak Finland ve ark.(14) tarafından 1959’da bildirilmiş- tir. Antibiyotiklere duyarlı Gram pozitif etkenle- rin 1935-1957 tarihleri arasında penisilin direnç- li S.aureus ve çok ilaca dirençli Gram negatif mikroorganizmalar (Escherichia coli, Klebsiella ve Proteus türleri vb) ile yer değiştirdiği gösteril- miştir. Bu değişiklik ile ardı sıra gelen antibiyo- tikler ile birlikte etken ve direnç paternleri etki- lenmiştir. Bu dinamik sürecin geldiği son nokta çok ilaca veya her şeye dirençli mikroorganizma- lardır(16).
Toplum ile hastane ve hastanenin içinde de bölümler arasında gelişen direnç oranları farklıdır (Şekil 1). Bunun nedenleri(14,16,31,41): 1. Yoğun antibiyotik kullanımı “antibiyotik
baskısı” direncin ortaya çıkmasını (var olanı açığa çıkarma veya sonradan kazanılması) sağlamaktadır.
2. Dirençli mikroorganizmaları taşıyan hastalar ile diğerlerinin karşılaşması için uygun bir ortam (çevre, ortak kullanılan aletler, sağlık
çalışanları gibi) sağlanmaktadır.
3. Hastanede ve bazı bölümlerde tedavi gören hasta daha düşkün ve bağışıklık sistemi bas- kılanmış hastadır. Bu durum fırsatçı mikro- organizmaların yerleşimini daha kolaylaştır- maktadır.
Son 50 yılda çeşitli bakterilerde hastane ortamında direnç durdurulamaz bir şekilde atmaktadır. Vankomisinin kullanıma girdiği 1970’li yıllarda hastane ortamında Gram pozitif- ler ve Enterobacteriaceae ve Pseudomonas aerugino- sa suşları başı çekmiştir. Geniş spektrumlu anti- biyotiklerin (sefalosporinler gibi) yaygın kulla- nımının arttığı 1980’li yıllarda Gram negatif bakteriler ile mücadelede savaşı kazanma umudu belirmiş, ama bu umut kısa sürmüştür.
Koskoca bir aile olarak beta-laktamazların karşı- mıza çıktığı bu yıllarda hastanelerde metisilin dirençli stafilokoklar başka bir tehdit olarak gündeme gelmiştir. Bunu vankomisin direnç enterokok sinyalleri izlemiştir. Bu arada düşük virülanslı olarak kabul edilen infeksiyonlarda yeri olmadığı düşünülen metisilin dirençli koa- gülaz negatif stafilokolar, mantarlar ve Coryne- bacterium jeikeium hastanelerde önemli etkenler olarak kabul edilmiştir. Buraya kadar adı geçen mikroorganizmalar için en sık sorunun çok ilaca direnç paterni olmaya başlaması da bu yıllarda fark edilmiştir. Stafilokoklar ve Pseudomo- nas’larda yeni kinolonlara ve Enterobacte- riaceae’de de imipenem direnci 1990’lı yıllarda baş göstermiştir. Son 10 yıl içinde de Acinetobacter baumannii, P.aeruginosa, Klebsiella pneumoniae ve Enterococcus faecium’da eldeki hemen tüm anti- biyotiklere direnç ve S.aureus’da vankomisine yüksek düzeyde direnç rapor edilmeye başlan- mıştır. Bu gelişmelerin sonunda gelinen noktayı antibiyotik öncesi döneme benzetenler bundan esinlenerek bu dönemi “antibiyotik sonrası dönem” olarak adlandırmaya başlamışlardır
(16,31,54). Şekil 2’de sağlık bakımı ile ilişkili infeksi- yonlarda etkenlerin zaman içinde dağılımı gös- terilmiştir.
Direnç düzeyleri coğrafik bölgelere göre değişmektedir. Örneğin 1997-2000 arasında P.aeruginosa’da gentamisin direnci Kuzey Amerika’da % 15.8 iken Avrupa’da % 28.3 ve Latin Amerika’da % 38.2’dir(16).
Sağlık bakımı ile ilgili çok ilaca dirençli
(ÇİD) mikroorganizmalar içinde önemli olanlar(7,31):
- Metilin dirençli S.aureus
- Vankomisin dirençli enterokoklar
- Çok ilaca dirençli Gram negatif çomaklar (Enterobacter, Acinetobacter, P.aeruginosa, Klebsiella türleri, E.coli gibi)
- Vankomisin dirençli stafiloklar.
Bazı Gram negatif çomaklar için örneğin genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz yapan Klebsiella türleri, karbapenem dirençli Enterobacter, Acinetobacter ve P.aeruginosa en problemli olan etkenler olarak öne çıkmaktadır.
Avrupa surveyans verilerine göre imipenem dirençli Acinetobacter Yunanistan’da yoğun bakımda gelişen kan dolaşımı infeksiyonlarında
% 85 oranında iken İspanya ve Türkiye’de bu oran % 48 olarak saptanmıştır. Avrupa’nın 33 ülkesinin katıldığı “European Antimicrobial Resistance Surveillance System” (EARSS) 2007’de yayınladığı raporda 6 ülkede karbape- nem dirençli P.aeruginosa oranını > % 25 olarak açıklamıştır. En yüksek oran % 51 ile Yunanistan’a aittir. Yine aynı ülke K.pneumoniae arasında karbapenem (% 46), kinolon (% 58) ve üçüncü kuşak sefalosporin (% 63) dirençleri en yüksek olan ülkedir(46). Bununla birlikte Gram negatif bakterilerde ÇİD paterninin tam bir tanı- mını yapmak zordur. Çok ilaca dirençli (CİD) bakteri ≥ 3 sınıf antibiyotiğe direnci, son zaman- larda kullanımı artan “extensively” (genişlemiş) ilaç direnci (XDR) bir-iki antibiyotik dışında tüm antibiyotiklere direnci ve son olarak “pan- resistant” ilaç direnci (PDR) ise tüm antibiyotik-
lere direnci tanımlamaktadır. Örneğin ÇİD için P.aeruginosa’da üçten daha fazla antibiyotik sını- fına (karbapenemler, piperasilin, aminoglikozit ve kinolon vb.) dirençten bahsedilir. Genişlemiş spektrumlu sefalosporin dirençli K.pneumo- niae’de ise seftriakson veya seftazidime direncin gösterilmesi yeterlidir. A.baumannii’nin sadece bir veya iki antibiyotiğe duyarlı kalması (karba- penemler ve kolistin) çok ilaca direnç olarak tanımlanır. Bazı bakteriler ise intrinsik olarak çok ilaca dirençli olabilirler (Stenotrophomonas maltophilia ve Burkholderia cepacia gibi). Bu neden- ler ile çok ilaca direnç tarifi organizmaya göre yapılabilir. Direnci göstermede anahtar ilaç ya ilk seçilecek ilaçtır (daha etkin veya daha az tok- sik ilaç) veya dirençli olduğunda daha geniş spektrumlu direnci (genişlemiş spektrumlu dirençli beta-laktamaz üreten K.penumoniae’de seftazidim direnci gibi) gösterir(7,11,30,31,46).
Dirençli mikroorganizma semptomatik veya asemptomatik (kolonizasyon gibi) olarak bulunabilir. Bu nedenle direncin hastanede mi, toplumda kazanıldığı bazen saptanamayabilir.
Örneğin aminoglikozit dirençli Gram negatif çomaklar ile infekte veya kolonize olan hastala- rın % 15-20’si ve cerrahi sonrası sefazolin diren- cini kazanan Enterobacteriaceae bakterilerini taşı- yanların % 50’si bunlar ile birlikte hastaneye girerler. Moleküler yöntemler ile toplum veya hastane kökenli olduğu ayırt edilebilmekle bir- likte bu her zaman pratik değildir. Öte yandan çok ilaca dirençli bakteriler ile kolonizasyon önemli bir epidemiyolojik problemdir(7).
Direnç tarifi fenotipik olarak yapılır.
Genotipik olarak analiz edildiğinde patojenlerin heterojen dağılımı ortaya çıkarılabilir. Bu feno- men metisilin dirençli stafilokoklarda görülür.
Fenotipik direncin saptanmasını daha duyarlı hale getirmek için laboratuvar ortamında gele- neksel yöntemlerde değişiklikler geliştirilmek zorunda kalınmıştır. MecA genini saptayan genetik yöntemler hem daha doğru hem daha hızlı olarak direncin saptanmasına olanak ver- mektedir. Öte yandan genetik yöntemlere doğru geçişin nedenlerinden bir diğeri de, farklı gene- tik yapı ile gelişen dirençlerin fenotipik göster- gelerinin farklı olabilmesidir. Bu nedenle genel- leme yapmak her zaman doğru olmayabilir.
Örneğin karbapenem direnci P.aeruginosa’da
Şekil 2. Sağlık bakımı ile ilişkili infeksiyonlarda zaman içinde gelişen etkenlerin değişimi (Kaynak 2’den modifiye)*.
*(Soldan sağa) MRSA’da 2000’li yıllarda belirgin artış; GSBL’de Acinetobacter ve Pseudomonas’da 2000’li yıllarda belirgin artış;
VRE 1980’li yılların ilk yarısında ortaya çıktı, artıyor; VISA ve VRSA 1990’lı yılların ilk yarısında ortaya çıktı, artmaya devam ediyor.
1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
Stafilokoklar, MRSA Gram negatif basiller, GSBL, Acinetobacter, Pseudomonas VRE
VISA, VRSA Streptokoklar
metallo-beta-laktamaz nedeni ile olabildiği gibi porin defisitli suşlarda da görülmektedir. Bu durum mikrobiyoloji laboratuvarlarının ve kli- nik mikrobiyoloğun önemini arttırmakta- dır(11,30,46,54).
Tedavi sırasında direnç gelişimi bazı mik- roorganizmalarda hastaların yönetiminde göz önünde bulundurulmalıdır. Enterobacter türleri sefalosporinlere duyarlı görünse bile tedavi sıra- sında direnç gelişebilir. P.aeruginosa’da da pek çok antibiyotiğe karşı tedavi sırasında direnç geliştiği bilinmektedir(4).
Antibiyotiğe dirençli bakteriler ile gelişen kolonizasyon/infeksiyona eğilim yaratan konak faktörlerinin hasta yönetiminde göz önünde tutulması gereklidir. Bu faktörler aşağıda sıralanmıştır(16,30,31,41):
- Hastane/yoğun bakımda kalış süresi - Önceden kullanılan antibiyotikler - Yoğun bakımda yatış
- İnvazif alet ve prosedürler (santral venöz kateter, üriner kateter, endotrakeal tüp, nasogastrik tüp, endoskopi vb)
- Eşlik eden komorbidler
- Önceden dirençli bir mikroorganizma ile kolonizasyon
- Önceden hastanede yatma veya sağlık bakımı alma
- Yaş ve cinsiyet
- Kemoterapi ve diğer immunosüpresif ajanlar
- Cerrahi girişim ve sayısı.
Acinetobacter baumannii
Acinetobacter türleri çevrede sıklıkla bulu- nan bakterilerdir. Daha önceden avirülan olarak kabul edilirken bugünlerde can sıkıcı bir bakteri haline gelmiştir. Özellikle hastane ortamında yoğun bakımlarda salgınlara yol açmaktadır(46). ÇİD ve XDR hatta PDR türlerin artmasının nedenleri(4,30,46):
- Çevre ve canlı kaynaklarda uzun süre canlı kalabilmesi
- Farklı direnç genlerini taşıyan plazmid, transpozon ve integronların kazanımı ile direnç mekanizmalarının birikimi
- Düşük dış membran permeabilitesi ve eflüks pompalarının konstitüsyonel eks- presyonu
- Beta-laktamazların intrinsik üretimi;
AmpC tip sefalosporinaz ve karbapene- maz özellikli OXA-51/69.
Acinetobacter türleri şiddetli infeksiyonlara yol açmaktadır. Ventilatör ilişkili pnömoni, idrar yolu infeksiyonları, yara infeksiyonları, nosoko- miyal menenjit, endokardit gibi infeksiyonlarda, özellikle konak savunması bozulanlarda, sıklık- la izole edilmektedirler. Ancak nosokomiyal infeksiyonlarda bu türlerin gerçek sıklığını değerlendirmek zordur. Çünkü sıklıkla kolonize olan bu türler uygun olmayan antibiyotik kulla- nımının da nedeni olmaktadır. SENTRY çalış- masına göre 1997-2000 arasında 14 Avrupa ülke- sinden gelen veriler, hastanede kan dolaşımı infeksiyonlarından en sık izole edilen 10 etken arasında Acinetobacter türlerini de göster- mektedir(3).
Acinetobacter türlerinde karbapenem diren- ci genellikle sınıf D OXA tipinde enzimler ile gelişir. Daha az olarak IMP ve VIM MBLS nede- ni ile gelişir. Avrupa’da OXA-23, OXA-24 ve OXA-58 artmaktadır. Ayrıca dış membran prote- inlerinin kaybı veya eflüks pompalarının artmış aktivitesi ile birlikte olduklarında daha geniş spektrumlu direncin gelişmesine neden olurlar.
Kolistine direnç, bakteriyel hücre membranın- daki lipopolisakkaritin modifikasyonu ile geliş- mektedir. Tigesiklinde ise duyarlılıkta azalma AdeABC çok ilaca eflüks pompasının artmış ekspresyonu ile pek çok direnç ile birlikte gelişir(20).
SENTRY çalışmasının 30 Avrupa ülkesini içeren 2001-2004 yılları arasındaki verilerine göre direnç oranları sırası ile imipenem % 26.3, meropenem % 29.6, ampisilin/sulbaktam % 51.6 ve polimiksin % 2.7 olarak yayınlanmıştır(17). MYSTIC (Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection) çalışmasına göre Avrupa’dan toplanan 490 Acinetobacter türünde en duyarlı antibiyotikler olarak imipenem (direnç: % 16) ve meropenem (direnç: % 18) öne çıkmıştır. Bu çalışmada ampisilin/sulbaktam ve kolistin çalışılmaması talihsizlik olmuştur.
Farklı ülkelerdeki direnç oranının dağılımında- ki farklılıklar dikkat çekicidir. Aynı çalışmada hemen her antibiyotiğe Türkiye’de en yüksek direnç oranları gösterilmiştir ki, direnç oranları sırası ile % 48 ve % 42 olarak bulunmuştur.
Takip eden ülkeler İngiltere ve İtalya olmuştur(51). Öte yandan 2006 yılında 12 ülkeden 40 merke- zin katıldığı daha yeni verilere göre direnç oran- ları meropenem için % 43.4 ve imipenem için % 42.5 olarak verilmiştir(50).
A.baumannii’nin ÇİD’li suşlarına karşı in-vitro tigesiklin direncinin düşük olması ümit vericidir(42,47). Ancak tedavi sırasında gelişen direnç raporları bu konuda dikkat edilmesi gereken bir durumdur(46). Almanya’dan gelen son verilerde tigesiklin direnci % 6 iken kolistin direnci % 2.8 olarak gösterilmiştir(44). Türkiye’den Dizbay ve ark.(10) Acinetobacter’lerde tigesiklin direncini % 25 olarak bulmuşlardır. Ancak bu direnç durumu besiyeri ve metoda bağlı faktör- ler nedeni ile dikkatle yorumlanmalıdır. Aynı çalışmada yoğun bakımda ventilatör ile ilişkili pnömonide izole edilen Acinetobacter türlerinde imipenem ve meropenem direnci sırası ile
% 80.3 ve % 71.2 olarak verilmiştir(10). Oranlar ülkelere göre değişik olsa bile ülkeden ülkeye dirençli klonların yayılımı olmaktadır. Yayılım nedeni ile Avrupa’da karbapenem dirençli suş- lar en fazla Avrupa klon II’ye aittir(46). Avrupa’da salgınlarda en fazla yaygın olan klonlar I ve II’dir. Türkiye’de klon II’dir. Bu klonlara ait olan suşlar virülan ve kontrolü zor olan suşlardır ve bu nedenle endemiktir(53).
ÇİD Acinetobacter’lerde direnç gelişmesini sağlayan risk faktörleri son yirmi yılda daha belirginleşmiştir. Buna göre antibiyotik kullanı- mı en sık risk faktörüdür. Karbapenem ve üçün- cü kuşak sefalosporin kullanımı olgularda en sık kullanılan antibiyotikler iken bunu florokino- lonlar, aminoglikozitler ve metronidazol izle- miştir. İkinci sıklıkta saptanan risk faktörü mekanik ventilasyondur. Takip eden faktörler yoğun bakımda kalma, yoğun bakımda ve has- tanede uzun süreli kalma, hastalığın şiddeti, acil cerrahi, invazif prosedürler olarak tanımlan- mıştır(4,12,20,46). Hasta bakımında kullanılan pek çok araç-gereç, mobilya ve diğer yüzeyler, sağlık çalışanlarının elleri bulaşmada önemlidir(12). Yine kolistin dirençli A.baumannii için tek önem- li risk faktörü olarak önceden kolistin kullanımı tanımlanmıştır(35).
Pseudomonas aeruginosa
P.aeruginosa invazif alet, mekenik ventilas-
yon, yanık yarası ve cerrahi girişim sonucu geli- şen nosokomiyal infeksiyonlarda önemli bir patojendir(21). Pek çok antibiyotiğe dirençli olma- sı nedeni ile bu bakteriler ile gelişen infeksiyon- lar oldukça problemlidir. SENTRY çalışmasına göre kan akımı infeksiyonlarında görülme oranı 1997-2002 yılında Avrupa’dan 15 ülkeden 37 merkezden gelen verilere göre % 5.5 ve % 6.8’dir(13). Kolistin dirençli suşlar ile gelişen infeksiyonlar- da mortalite % 80’e varmaktadır(2).
P.aeruginosa’da direnç pek çok mekanizma ile gelişir. Pek çok Avrupa ülkesinde özellikle Akdeniz bölgesinde VIM tipinde direnç son yıl- larda yaygınlaşmıştır(55). P.aeruginosa’da kolistin direnci nadir de olsa saptanmaktadır. Yüksek seviyeli kolistin direnci dış membranda yapısal modifikasyona bağlı olarak gelişmektedir(4,49).
EARSS’nin 2007 verileri P.aeruginosa’da karbapenem direncinin Avrupa’da artmakta olduğunu göstermiştir. Danimarka, Hollanda, Finlandiya, İsveç ve İsviçre gibi ülkelerde % 10 iken Türkiye, Hırvatistan, Almanya, İtalya, Çek Cumhuriyeti ve Yunanistan’da % 25 civarında- dır. Türkiye’ye ait diğer antibiyotik verileri ise şöyledir: Aminoglikozit % 28.2, karbapenem
% 31, kinolon % 29.6, seftazidim % 31.3 ve pipe- rasilin % 32.4 oranında dirençli olarak bildiril- miştir. EARSS’nin 2006 verilerine göre P.aeruginosa’da çok ilaca direnç % 18 olarak verilmiştir(46). MYSTIC 2006 ise 40 Avrupa mer- kezinden 1012 P.aeruginosa suşunun verilere göre piperasilin/tazobaktam direnci % 15 ile en düşük olarak bulunmuştur. Bunu meropenem (% 22), amikasin (% 23), seftazidim (% 25), gen- tamisin (% 29), imipenem (% 32), siprofloksasin (% 33) ve tobramisin (% 35) izlemiştir(50). Yine aynı çalışmada MDR P.aeruginosa oranı % 3-50 arasında değişerek ortalama % 4.7 olarak veril- miştir. Bu çalışmada en yüksek oran % 50 ile Türkiye’ye aittir(23). Kolistin direncinin de eklen- diği tüm ilaçlara dirençli P.aeruginosa ise Avrupa’da % 1.1 olarak verilmiştir(17).
Uzun süreli antipsödomonal antibiyotik kullanan hastalarda ÇİD P.aeruginosa geliştiği gösterilmiştir(46). Tedavi sırasında direnç geliş- mesi piperasilin/tazobaktam, imipenem, sefo- taksime karşı belirlenmiştir. Bu nedenle kılavuz- lar P.aeruginosa ile gelişen infeksiyonlarda, her ne kadar kanıtı olmasa da, en az iki duyarlı ajan-
la tedavi verilmesini önermektedir(46). Enterobacteriaceae
Klinik izolatlarda oldukça sık izole edilen etkenler arasında olan bu mikroorganizmalar- dan E.coli Avrupa’da yoğun bakımlarda izole edilen etkenler arasında 1997-98 yıllarında üçün- cü sırada yer almaktadır. Kan dolaşımı infeksi- yonlarında da E.coli üçüncü sırada iken Enterobacter türleri 6. sırada, K.pneumoniae 8.
sırada ve Proteus mirabilis 10.sırada yer almakta- dır. Nosokomiyal pnömonilerde de E.coli 3. sıra- da, Enterobacter türleri 4., K.pneumoniae 6. ve Serratia 7. sırada bulunmaktadır. İdrar yolu infeksiyonlarında E.coli ilk sırada iken K.pneu- moniae 4., Enterobacter 6. ve P.mirabilis 7. sırada yer almaktadır(15). Son yirmi yılda antibiyotik direncindeki hızlanma bugün durdurulama- maktadır. Karbapenem dirençli Gram negatif enterik bakterilerde mortalite de oldukça yük- sektir. Tüm antibiyotiklere dirençli Enterobacte- riacea’ler nadirdir. Ama mortalitesi de yüksektir (% 33.3)(13).
Florokinolonların kullanıma girdiği 1980’li yılları takiben kinolon direnci 1990-97 yıllarında İngiltere ve İrlanda’da Enterobacter türlerinde
% 2.1’den % 10.9’a ve Klebsiella türlerinde de
% 3.5’den % 7.1’e çıkmıştır(33). NNIS verilerine göre de 1992-2004 tarihleri arasında yoğun bakımlarda E.coli florokinolon direnci % 7.3’den
% 19’a kadar çıkmıştır(37). Genellikle kromozo- mal olan kinolon direncinin plazmidler ile taşı- nan şeklinin genişlemiş spektrumlu beta- laktamazları kodlayan plazmidler ile geçişi sefa- losporinler ile birlikte çok ilaca direnci de bera- berinde getirmektedir. Toplumdan gelen ve daha önce hastane teması olmayan kişilerden izole edilen CTX-M taşıyan E.coli’ler de hem toplumu hem hastaneleri tehdit etmektedir.
KPC-tip GSBL taşıyan Enterobacteriaceae’ler önü- müzde büyümekte olan bir sorundur(31,55).
EARSS 2007 verilerine göre Avrupa’da Enterobacteriaceae ailesinde karbapenem direnci en yüksek olan K.pneumoniae’dir. Yunanistan, 33 ülke verileri arasında bu tipde en yüksek diren- ce sahiptir (% 46). Türkiye’nin direnç oranları aminoglikozit için % 31.7, karbapenem için
% 2.2, kinolon için % 24.5 ve üçüncü kuşak sefa- losporin için % 46 olarak bildirilmiştir.
Ülkemizde K.pneumoniae izolatlarında 2006 yılında OXA-48 karbapenemazların yayılımı gösterilmiştir(5).
XDR ve PDR Enterobacteriaceae gelişimine yol açan risk faktörlerinde öne çıkan faktör anti- biyotik kullanımı (kinolon, antipsödomonal penisilinler) olmuştur. Metallo-beta-laktamaz (MBL) üreten Gram negatif bakteri infeksiyonla- rında mortalite % 18.8’dir. Bu hastaların
% 60’ının önceden karbapenem almış olması direncin ortaya çıkmasını sağlayan faktör olarak gösterilmiştir(28). Yoğun bakımda yatan ve hasta- nede uzun süre kalanlarda da karbapenem direnci daha sıktır. Kolistin direncinin olduğu PDR türlerinde de önceden kolistin kullanımı önemli bir risk faktörü olarak öne çıkmak- tadır(8).
Stapylococcus aureus
Staphylococcus aureus tüm dünyada yaygın metisilin direnç paterni ile hâlâ problem olmaya devam etmektedir. MRSA taşıyıcıları hastaneler- deki en önemli rezervuarlardır. Temas yolu ile geçiş en yaygın bulaş şeklidir. Bu nedenle temas önlemleri önemli oranda azaltılabilir. Bu kadar yaygın olması sınırlı sayıdaki tedavi seçenekle- rinin hastanelerde yaygın, bazen uygun olma- yan kullanımına yol açmaktadır. Hücre duvarın- da kalınlaşma ile gelişen vankomisin direnci korku ile beklenen bir tehlike olarak durmaktadır(31).
EARSS tarafından Türkiye’den de suşların olduğu 31,591 izolatın % 22’si MRSA olarak identifiye edilmiştir. MRSA oranı Güney Avrupa ülkelerinde % 0-50 arasında değişmektedir. Otuz ülke bu oranı ≥ % 25 olarak açıklamıştır.
Türkiye’nin de içinde olduğu bazı ülkelerde MRSA oranlarında azalma dikkat çekicidir. Çek Cumhuriyeti, Macaristan ve Almanya’da ise önemli oranlarda artış vardır. Portekiz, Malta, Yunanistan ve İspanya’da MRSA oranları > % 40 olarak verilmiştir. Kuzey Avrupa’da ise MRSA oranları < % 3 civarındadır. Litvanya’da 2004 yılında % 25 olan bu oran 2007 yılına gelindi- ğinde % 8’e düşmüştür. Bu düşük oranlara rağ- men bazı ülkelerde MRSA oranlarındaki artış ülkeleri ek tedbirler almaya zorlamıştır(30).
Tüm Avrupa’da sadece 4 olguda VISA (Hollanda iki olgu, Fransa ve İrlanda’da birer
olgu) saptanmış ve hiç VRSA saptanmamıştır.
Farklı hastane bölümlerinden elde edilen MRSA oranları da farklıdır. Yoğun bakımlarda ortala- ma % 12 (% 2-26) olarak bulunmuştur. Yoğun bakımlarda diğer servislere göre daha sık izole edilen MRSA ülkemizin de içinde bulunduğu bazı Avrupa ülkelerinde yoğun bakımlarda
% 60’ın üzerindedir(11,30,31). Hastaneler için diğer bir tehlike toplum kaynaklı MRSA izolatlarıdır.
Ülkemizde bu tarihe kadar saptanmayan bu patern özellikle ABD’de bazı bölgelerde hastane kökenli MRSA’ların yaklaşık % 20’sinden sorum- lu tutulmaktadır(45).
Enterococcus türleri
Enterokoklar 1980 ortalarından bu yana hastanelerde önemli patojenler olarak yerlerini almışlardır. Kan akımı infeksiyonlarında 3. sıra- da olan enterokokların virülansı düşük de olsa çok çeşitli ve ciddi klinik tablolarda (intraabdo- minal infeksiyonlar, yara infeksiyonları, endo- kardit, menenjit vb) izole edilmekte, pek çok antibiyotiğe intrinsik olarak dirençli olmaları nedeni ile tedavi sorunlarına yol açmaktadır.
Maliyet, mortalite ve hastanede kalış süresini arttıran bu infeksiyonların % 80’inden Enterococcus faecalis sorumlu tutulmaktadır.
Buna rağmen Enterococcus faecium klonal olarak yayılıma adapte olması nedeni ile daha önemli bir patojen olarak kabul edilmektedir. E.faecium ve E.faecalis’de glikopeptid ve yüksek düzeyli aminoglikozid direncinin oluşması aynı dönem- lere rastlar. Hastalar ve sağlık personeli arasında kolayca temas yolu ile horizontal olarak yayılan enterokoklar uzun süreler çevrede kalabilir(1,31).
Yüksek düzeyse aminoglikozid direnci ABD’de % 30-60 arasındadır ve en sık E.faecium’da görülür. Sporadik olarak linezolid, kinupristin/
dalfopristin, daptomisin direnci sporadik olgu- lar olarak bildirilmektedir. Avrupa’da EARRS’nin 28 ülkeden giden verilerine göre yüksek düzey- de aminoglikozid direnci % 13-67 arasında değişmektedir. E.faecium vankomisin direncinin değerlendirildiği 31 ülkeden elde edilen EARRS verilerine göre 2007 tarihi itibarı ile 11 ülkede
< % 1 iken, Yunanistan, İrlanda ve Portekiz’de bu oran % 25 olarak bulunmuştur. 2001-2007 tarihleri arasında Türkiye’nin de içinde olduğu altı ülkede (Yunanistan, İrlanda, İsrail, Slovenya
ve Almanya) vankomisine dirençli E.faecium artışı önemlidir. Bu ülkelerde hastanelerde hızla yayılan direnç artmaya devam etmektedir. Öte yanda Hırvatistan, Portekiz ve İngiltere’de başa- rılı programlar ile vankomisin dirençli E.faecium oranları azaltılmaktadır(11).
Koagülaz negatif stafilokoklar (KNS)
ÇİD KNS tüm dünyada endemik olan etkenlerdir. KNS’ler > % 70 oranında metisiline dirençlidir. Relatif olarak avirülan olmasına rağ- men kan akımı infeksiyonlarından hastanelerde en sık etken olarak izole edilmektedir. Özellikle santral venöz kateterler ve diğer yabancı cisim infeksiyonlarında da başı çeken bakterilerdir(31).
Sporadik olarak glikopeptit direnci Staphylococcus haemolyticus ve Staphylococcus epidermidis’de gösterilmiştir. Avrupa’da kullanı- lan teikoplanine de intermediyer ve yüksek düzeyli direnç gösterilmiştir. Aynı periyotta bazı suşlar vankomisine duyarlı kalmıştır.
KNS’lerde glikopeptit direnç mekanizması tam çözülemiştir. Bir olasılık olarak tıpkı VISA gibi hücre duvarında değişikliklere bağlanan bu mekanizmanın vankomisine dirençli enterokok- lardaki (VRE) VanA ve VanB genlerine bağlı olmadığı bilinmektedir(16,30,31,41).
Corynebacterium jeikeium
İntrinsik olarak pek çok antibiyotiğe (beta- laktam, aminoglikozidler, makrolidler, tetrasik- lin, kinolon) dirençli olan bu bakteri ile gelişen infeksiyonlarda vankomisin kullanılmaktadır.
Özellikle malinitesi olan, intravenöz kateterli ve nötropenik hastalarda infeksiyonlara yol açan bu bakteri sıklıkla deriyi kolonize eder.
Hastanelerde endemik olan C.jeikeium hastalar arası horizontal olarak yayılır(30,31).
Stenotrophomonas maltophilia
Çok ilaça dirençli bir bakteri olan S.maltophilia hastane ortamında çeşitli sıvı içeren alanlardan, dezenfektanlardan ve diğer bölge- lerden izole edilmiştir. Pnömoni, kan akımı infeksiyonları ve diğer nosokomiyal infeksiyon- lardan izole edilmektedir. İntrinsik olarak çeşitli antibiyotiklere dirençli olan bu bakteri ile geli- şen infeksiyonlarda trimetoprim-sulfometoksa-
zol kullanılan ilk ajandır. Bu ajana karşı Kanada ve Latin Amerika’da % 2, Avrupa’da da % 10 direnç bildirilmiştir(30,31).
Tedavi seçenekleri
Hastenede gelişen infeksiyonlarda duyar- lılık testleri hem kişisel olarak o hastanın yöne- timi hem de lokal verilerin toplanıp ampirik tedaviye ışık tutması için gereklidir. Çünkü ampirik tedavide karbapenemleri artık eskisi kadar rahat kullanamayacağımız çok açıktır. Bir antibiyotik direnci sadece kendi sınıfını değil diğer sınıfları da tehdit etmektedir. Direncin önlenmesi veya geciktirilmesi amacı ile yapılan işlemlerden biri olan kombinasyon tedavisinin direnci önlediği bugüne kadar kanıtlanmamış- tır. Kullanmakta olduğumuz ilaçları giderek artan olanaklara sahip laboratuvar desteği ile ve klinik mikrobiyolog konsultasyonu ile birlikte değerlendirmek gerekir. Son 10 yıl içinde direnç- li Gram pozitif bakteri infeksiyonlarında kulla- nıma sunulan antibiyotikler Gram negatiflerden daha fazladır. Linezolid, kinupristin-dalfopristin, daptomisin, tigesiklin ve gelecek olan yeni gli- kopeptitler umutları arttırmaktadır(19,20,21,52).
XDR ve PDR Gram negatiflerin yayıldığı bu dönemde tedavi seçenekleri kısıtlıdır. İlk kez 1950’li yıllarda kullanıma giren kolistin bir çok yerde tek seçenek olarak durmaktadır. Öte yan- dan minosiklinden modifiye edilen tigesiklin de soluk almayı sağlamış gibi durmaktadır.
Parenteral kolistin in-vitro olarak ÇİD nosoko- miyal P.aeruginosa, Acinetobacter türleri, S.malto- philia, Enterobacter türleri ve Klebsiella türlerine (GSBL pozitif ve karbapenemaz üretenler dahil) etkilidir. Normal böbrek fonksiyonu olanlara 3 x 3,000,000 IU intravenöz (IV) verilen kolistin intratekal ve intraventriküler olarak her 8-12 saatte bir 125,000 - 2,000,000 IU IV verilebilmek- tedir(19,21). Kolistinin farmakokinetik ve farmako- dinamik özellikleri ile ilişkili veri azdır. Direnç paternleri nedeni ile hastanede ciddi infeksiyon- larda kullanılmak zorunda kalınan kolistin genellikle karbapenemeler ile olmak üzere kom- binasyon tedavisinin bir parçası olarak kullanıl- maktadır. Ventilatör ilişkili pnömonilerde klinik başarı % 57-73 ve mortalite % 0-37 olarak bildiri lmiştir(18,27,29,32,34,36,39,40). Retrospektif olarak kolisti-
ninin tek başına kullanıldığı A.baumannii ve P.aeruginosa infeksiyonlarında kolistin ile % 75, imipenem ile % 71.7 klinik başarı sağlan- mıştır(26).
Kolistin ile ümit verici bu çalışmalara rağ- men bazı çekinceler vardır. Sonuçların alındığı çalışmalar retrospektiftir ve önceden tanımla- nan bir protokolü yoktur. Doz ve tedavi süresi oldukça geniş sınırları kapsamaktadır. Diğer antibiyotiklere duyarlılıkları ile ilgilenilmeden başlanan tedaviler vardır ki, bu sonuçların yorumlanmasını karıştırabilir. Tedavi sırasında direnç gelişimi izlenmemiştir(46). Öte yandan kolistin dirençli K.pneumoniae ve intrinsik direnç- li Proteus ve Providencia türleri Yunanistan’daki yoğun bakım infeksiyonlarından izole edilerek klinisyenlerin bu konuda dikkatli olmaları gerektiğini göstermiştir(46). İyi planlanmış, pros- pektif çalışmalara gerek vardır.
Tigesiklin yeni semisentetik bir glisilsik- lindir. Ribozomun 30S alt birimine bağlanarak protein sentezini inhibe ederek bakteriyostatik ve bakterisidal etkilidir. İn-vitro MRSA ve VRE dahil pek çok Gram pozitif kok, çoklu ilaç diren- ci gösteren Gram negatif bakteriler ve anaerob- ların da dahil olduğu geniş bir etki spektrumuna sahiptir(24). Doku dağılımı oldukça iyidir. “Food and Drug Administration (FDA)”dan 2005 tarihi itibarı ile onay almıştır. İn-vitro olarak A.bau- mannii ve PDR Klebsiella türlerine karşı aktif olup P.aeruginosa’ya aktif değildir. IV formu olan ilaç 100 mg yükleme dozunu takiben 12 saatte bir, bir saatlik infüzyon şeklinde 50 mg dozda verilir. Doku dağılımı oldukça iyi olan tigesiklin FDA’den sadece komplike intraabdominal ve deri-yumuşak doku infeksiyonları için onay almıştır. Bununla birlikte ÇİD A.baumannii ve K.pneumoniae infeksiyonlarında kullanıldığı seri- lerde klinik başarı % 50-78 arasında gösteril- miştir. En önemli yan etkisi bulantı-kusma (% 20-30) olarak saptanmıştır. Direnç geliştirme potansiyelinin düşük olması, geniş etki spektru- mu nedeni ile Gram negatif ve pozitif infeksi- yonlar için seçenek oluşturmuştur(52).
Linezolid oksazolidinon grubunun ilk ila- cıdır. Protein sentezini inhibe ederek bakteriyos- tatik veya bakterisidal etki gösterir(48). Linezolid MSSA, MRSA, ÇİD S.pneumoniae, Streptococcus pyogenes ve Streptococcus agalactiae dahil olmak
üzere pek çok Gram pozitif mikroorganizmaya karşı etkindir. Linezolide karşı VRE ve MRSA’da sporadik direnç bildirilmiştir(9,22,43). Linezolid 2000 yılında diyabetik ayak infeksiyonlarının da dahil olduğu komplike cilt ve yumuşak doku infeksiyonlarında, toplumda kazanılan ve nozo- komiyal pnömonilerde, tekrarlayan bakteremi- lerin de dahil olduğu VRE infeksiyonlarında kullanılmak üzere FDA’den onay almıştır(48). Nocardia ve Mycobacterium türlerine karşı etkin olan linezolid santral sinir sistemi infeksiyonları ve infektif endokarditte etkin olarak kullanıl- mıştır(52). Oral ve IV kullanım imkanı olan line- zolid 2 x 600 mg/gün kullanılmaktadır.
Linezolidin MRSA endokarditlerinde tedavi yanıtı iyi değildir. Yine uzun kullanım gereken durumlarda (> 28 gün) yan etkilerinin (kemik iliği depresyonu, serotonin sendromu, periferik nöropati, optik nöropati, laktik asidoz) belirgin olması nedeni ile kemik-eklem infeksiyonların- da kullanımı için kapsamlı çalışmaların sonuçla- rının beklenmesi önerilmektedir(52).
Kinupristin-dalfopristin ve daptomisin ülkemize henüz gelmeyen Gram pozitif etkin- likleri belirgin olan ajanlardır. Kinupristin- dalfopristin E.faecium’a bakteriyostatik iken E.faecalis’e etkili değildir. MSSA, MRSA ve S.pyogenes’e karşı bakterisidal etki gösterir.
Seftobipirol geniş spektrumlu beta- laktamaz dirençli parenteral bir sefalosporindir.
Bu antibiyotik PBP2a ve PBP2X’e yüksek afinite ile bağlanır. Seftabipirol, dirençten sorumlu bu proteinlere bağlanarak direncin üstesinde gelir.
Gram negatif ve pozitif pek çok mikroorganiz- maya karşı etkilidir. Geniş spektrumu monote- rapide kullanılacak bir ajan olarak öne çıkması- na yol açmıştır(6,38).
KAYNAKLAR
1. Arias CA, Murray B: Emergence and management of drug-resistant enterococcal infections, Expert Rev Anti Infect Ther 2008;6(5):637-55.
2. Beno P, Krcmery V, Demitrovicova A: Bacteraemia in cancer patients caused by colistin-resistant Gram-negative bacilli after previous exposure to ciprofloxacin and/or colistin, Clinical Microbiol Infect 2006;12(5):496-500.
3. Biedenbach DJ, Moet GJ, Jones RN: Occurrence
and antimicrobial resistance pattern comparisons among bloodstream infection isolates from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (1997-2002), Diagnost Microbiol Infect Dis 2004;50(1):59-69.
4. Bonomo RA, Szabo D: Mechanisms of multidrug resistance in Acinetobacter species and Pseudomonas aeruginosa, Clin Infect Dis 2006;43(Suppl 2):S49-56.
5. Carrer A, Poirel L, Eraksoy H, Cagatay AA, Badur S, Nordmann P: Spread of OXA-48-positive carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae iso- lates in Istanbul, Turkey, Antimicrob Agents Chemother 2008;52(8):2950-4.
6. Chambers HF: Evaluation of ceftobiprole in a rab- bit model of aortic valve endocarditis due to methicillin-resistant and vancomycin intermedia- te Staphylococcus aureus, Antimicrob Agents Chemother 2005;49(3):884-8.
7. Cohen AL, Calfee D, Fridkin SK et al:
Recommendations for metrics for multidrug- resistant organisms in healthcare settings: SHEA/
HICPAC position paper, Infect Control Hosp Epidemiol 2008;29(10):901-13.
8. Daikos GL, Karabinis A, Paramythiotou E et al:
VIM-1-producing Klebsiella pneumoniae bloods- tream infections: analysis of 28 cases, Int J Antimicrob Agents 2007;29(4):471-3.
9. Deshpande LM, Fritsche TR, Moet GJ, Biedenbach DJ, Jones RN: Antimicrobial resistance and mole- cular epidemiology of vancomycin-resistant ente- rococci from North America and Europe: a report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, Diagn Microbiol Infect Dis 2007;58(2):163-70.
10. Dizbay M, Altuncekic A, Sezer BE, Ozdemir K, Arman D: Colistin and tigecycline susceptibility among multidrug-resistant Acinetobacter bau- mannii isolated from ventilator-associated pneu- monia, Int J Antimicrob Agents 2008;32(1):29-32.
11. European Academies Science Advisory Council (EASAC): Tackling antibacterial resistance in Europe, The Royal Society (2007) http://www.
eurosurveillance.org/images/dynamic/EE/
V13N47/art19045.pdf (giriş Mart 2009).
12. Falagas ME, Kopterides P: Risk factors for the isolation of multi-drugresistant Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa: a syste- matic review of the literature, J Hosp Infect 2006;64(1):7-15.
13. Falagas ME, Rafailidis PI, Matthaiou DK, Virtzili S, Nikita D, Michalopoulos A: Pandrug-resistant Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa
and Acinetobacter baumannii infections: characte- ristics and outcome in a series of 28 patients, Int J Antimicrob Agents 2008;32(5):450-4.
14. Finland M, Jones WF, Barnes MW: Occurrence of serious bacterial infections since intraduction of antibacterial agents, JAMA 1959;170:2188-97.
15. Fluit AC, Verhoef J, Schmitz FJ, European SENTRY Participants: Frequency of isolation and antimic- robial resistance of gram-negative and gram posi- tive bacteria from patients in intensive care units of 25 European university hospitals participating in the European arm of the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program 1997-1998, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001;20(9):617-25.
16. French GL: Antimicrobiyal resistance in hospital flora and nosocomial infections, “Maghell CG (ed): Hospital Epidemiology and Infection Control, 3rd ed.” kitabında s.1613-38, Lipincott Williams and Wilkins, Philadelphia (2004).
17. Gales AC, Jones RN, Sader HS: Global assessment of the antimicrobial activity of polymyxin B aga- inst 54731 clinical isolates of Gram-negative bacil- li: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Programme (2001-2004), Clin Microbiol Infect 2006;12(4):315-21.
18. Garnacho-Montero J, Ortiz-Leyba C, Jiménez- Jiménez FJ et al: Treatment of multidrugresistant Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia (VAP) with intravenous colistin: a comparison with imipenem-susceptible VAP, Clin Infect Dis 2003;36(9):1111-8.
19. Giamarellou H: Treatment options for multidrug- resistant bacteria, Expert Rev Anti Infect Ther 2006;4(4):601-18.
20. Giamarellou H, Antoniadou A, Kanellakopoulou K: Acinetobacter baumannii: a universal threat to public health? Intern J Antimicrob Agents 2008;32(2):106-19.
21. Giamarellou H, Kanellakopoulou K: Current the- rapies for Pseudomonas aeruginosa, Crit Care Clin 2008;24(2):261-78.
22. Gonzales RD, Schreckenberger PC, Graham MB, Kelkar S, DenBesten K, Quinn JP: Infections due to vancomycin-resistant Enterococcus faecium resistant to linezolid, Lancet 2001;357(9263):1179.
23. Goossens H: Susceptibility of multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa in intensive care units:
Results from the European MYSTIC Study Group, Clin Micobiol Infect 2003;9(9):980-3.
24. Hoban DJ, Bouchillon SK, Johnson BM, Johnson JL, Dowzicky MJ, Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial (TEST Program Group): In vitro activity of tigecycline against 6792 Gram-negative
and Gram-positive clinical isolates from the global Tigecyline Evaluation and Surveillance Trial (TEST Program, 2004), Diagn Microbiol Infect Dis 2005;52(3):215-27.
25. Jarvis WR: Benchmarking for prevention: the Centers for Disease Control and Prevention’s National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) system experience, Infection 2003;31(Suppl 2):44-8.
26. Kallel H, Hergafi L, Bahloul M et al: Safety and efficacy of colistin compared with imipenem in the treatment of ventilator-associated pneumonia:
a matched case-control study, Intensive Care Med 2007;33(7):1162-7.
27. Kasiakou SK, Michalopoulos A, Soteriades ES, Samonis G, Sermaides GJ, Falagas ME:
Combination therapy with intravenous colistin for management of infections due to multidrug- resistant Gram-negative bacteria in patients wit- hout cystic fibrosis, Antimicrob Agents Chemother 2005;49(8):3136-46.
28. Kassis-Chikhani N, Decre D, Gautier V et al: First outbreak of multidrug-resistant Klebsiella pneu- moniae carrying blaVIM-1 and blaSHV-5 in a French university hospital, J Antimicrob Chemother 2006;57(1):142-5.
29. Levin AS, Barone AA, Penço J et al: Intravenous colistin as therapy for nosocomial infections cau- sed by multidrug-resistant Pseudomonas aerugi- nosa and Acinetobacter baumannii, Clin Infect Dis 1999;28(5):1008-11.
30. Levy SB, Marshall B: Antibacterial resistance worldwide: causes, challenges and responses, Nature Med 2004;10:S122-9.
31. Lin M, Weinstein RA, Hayden MK: Multiply drug-resistant pathogens: epidemiology and cont- rol, “Jarvis WR (ed): Bennet and Brachman’s Hospital Infections, 5th ed.” kitabında s.191-222, Lipincott Williams and Wilkins, Philadelphia, (2007).
32. Linden PK, Kusne S, Coley K, Fontes P, Kramer DJ, Paterson D: Use of parenteral colistin for the treatment of serious infection due to antimicrobial- resistant Pseudomonas aeruginosa, Clin Infect Dis 2003;37(11):e154-60.
33. Livermore DM, James D, Reacher M et al: Trends in the floroquinolone (ciprofloxacin) resistance in Enterobacteriaceae from bacteremias, England and Wales, 1990-1999, Emerg Infect Dis 2002;8(5):473-8.
34. Markou N, Apostolakos H, Koumoudiou C et al:
Intravenous colistin in the treatment of sepsis from multiresistant Gram-negative bacilli in criti-
cally ill patients, Crit Care 2003;7(5):R78-83.
35. Matthaiou DK, Michalopoulos A, Rafailidis PI et al: Risk factors associated with the isolation of colistin resistant gram-negative bacteria: a matc- hed case-control study, Critical Care Med 2008;36(3):807-11.
36. Michalopoulos AS, Tsiodras S, Rellos K, Mentzelopoulos S, Falagas ME: Colistin treatment in patients with ICU-acquired infections caused by multiresistant Gram-negative bacteria: the renaissance of an old antibiotic, Clin Microbiol Infect 2005;11(2):115-21.
37. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report: Data summary from January 1992 through June 2004, issued October 2004, Am J Infect Control 2004;32:470-85.
38. Ntziora F, Falagas ME: Linezolid for the treatment of patients with central nervous system infection, Ann Pharmacother 2007;41(2):296-308.
39. Ouderkirk JP, Nord JA, Turett GS, Kislak JW:
Polymyxin B nephrotoxicity and efficacy against nosocomial infections caused by multiresistant gram-negative bacteria, Antimicrob Agents Chemother 2003;47(8):2659-62
40. Reina R, Estenssoro E, Sáenz G et al: Safety and efficacy of colistin in Acinetobacter and Pseudomonas infections: a prospective cohort study, Intensive Care Med 2005;31(8):1058-65.
41. Richards M, Thursky K, Buising K: Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units, Semin Respir Crit Care Med 2003;24(1):3- 22.
42. Rodloff AC, Leclercq R, Debbia EA, Cantón R, Oppenheim BA, Dowzicky MJ: Comparative analysis of antimicrobial susceptibility among organisms from France, Germany, Italy, Spain and the UK as part of the tigecycline evaluation and surveillance trial, Clin Microbiol Infect 2008;14(4):307-14.
43. Ross JE, Fritsche TR, Sader HS, Jones RN:
Oxazolidinone susceptibility patterns for 2005:
International report from Zyvox Annual Appraisal of Potency and Spectrum Study, Int J Antimicrob Agents 2007;29(3):295-301.
44. Seifert H, Stefanik D, Wisplinghoff H: Comparative in vitro activities of tigecycline and 11 other anti- microbial agents against 215 epidemiologically defined multidrug-resistant Acinetobacter bau- mannii isolates, J Antimicrob Chemother 2006;58(5):1099-100.
45. Seybold JI, Kourbatova EV, Johnson JG et al:
Emerge of community-associated methicillin- resistant Staphylococcus aureus USA 300 genoty-
pe as a major cause of healthcare-associated blood stream infections, Clin Infect Dis 2006;42:647-56.
46. Souli M, Galani I , Giamarellou H: Emergence of extensively drug-resistand pandrug resistant Gram negative bacilli in Europea, Eurosurveillance Vol .13, Issue 47, 20 November (2008) www.euro- surveillance. org (Mart 2009 giriş).
47. Souli M, Kontopidou FV, Koratzanis E et al: In vitro activity of tigecycline against multiple drug- resistant, including pan-resistant, gram-negative and gram-positive clinical isolates from Greek hospitals, Antimicrob Agents Chemother 2006;50(9):3166-9.
48. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) Steering Committee: EUCAST Technical note on linezolid, Clin Microbiol Infect 2006;12(12):1243-5.
49. Toleman MA, Biedenbach D, Bennett D, Jones RN, Walsh TR: Genetic characterization of a novel metallo-beta-lactamase gene, blaIMP-13, harbou- red by a novel Tn5051-type transposon dissemi- nating carbapenemase genes in Europe: report from the SENTRY Worldwide Antimicrobial Surveillance Programme, J Antimicrob Chemother 2003;52(4):583-90.
50. Turner PJ: Meropenem activity against European isolates: report on the MYSTIC (Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection) 2006 results, Diagn Microbiol Infect Dis 2008;60(2):185-92.
51. Turner PJ, Greenhalgh JM, and the MYSTIC Study Group (Europe): The activity of meropenem and comparators against Acinetobacter strains isola- ted from European hospitals (1997-2000), Clin Microbiol Infect 2003;9(6):563-7.
52. Ünal S: Gram pozitif infeksiyonların tedavisinde yeni ajanlar, ANKEM Derg 2008;22(Ek 2):297-306.
53. van Dessel H, Dijkshoorn L, van der Reijden T et al: Identification of a new geographically widesp- read multiresistant Acinetobacter baumannii clone from European hospitals, Res Microbiol 2004;155(2):105-12.
54. Vincent JL, Bihari DJ, Suter PM et al: The preva- lence of nosocomial infection in intensive care units in Europe. Results of the European Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC) Study. EPIC International Advisory Committee, JAMA 1995;274(8):639-44 .
55. Walsh TR: Clinically significant carbapenemases:
an update, Curr Opin Infect Dis 2008;21(4):367- 71.
56. Weinstein RA: Nosocomial infection update, Emerg Infect Dis 1998;4(3):416-20.
