Klinik Araştırmalarda Gerekli Minimum Örneklem Genişliğinin
Önceden Tahmin Edilmesi
Nihan ÖZEL
“En az kaç kişi ile çalışılması gerekmektedir?”
MINI TEST
http://www.e-picos.com/poll.php
Örneklem Genişliği
Klinik araştırmalar - Hayvan deneyleri - Saha araştırmaları
Yeterli büyüklükteki örneklem genişliğinin araştırmalara başlamadan önce tahmin edilmesi gerekmektedir.
NEDEN?
• Etik kurullar
• Bilimsel yeterlilik - Geçerlilik
• Ekonomi – Zaman – Emek - İşgücü
Örneklem Genişliği Belirleme Aşamaları
• Esas sonuç değişkenin (primary outcome) tipi
– Oran mı? (% Tedavi başarısı, % Komplikasyon,
%Mortalite)
– Ortalama mı? ( PSA, Kolesterol, Diastolik kan basıncı)
• I. Tip hata (%5,%1)
• II. Tip hata (%20-%5)
• Etki Büyüklüğü
Hipotez
Bilimsel araştırmalarda araştırmacının araştırmak
istediği konuya ilişkin fikirlerinin bilimsel
yöntemlerle test edilebilir cümlelere
dönüştürülmesine Hipotez denir.
Basit Hipotez Takımı
• Kontrol veya yokluk (Null) hipotezi
• Alternatif veya karşıt hipotez
P
H
0:
T
P
H
1:
T
P
H
0:
T
P
H
1:
T
Superiority
Bileşik Hipotez Takımı
• Kontrol veya yokluk (Null) hipotezi
• Alternatif veya karşıt hipotez
İki ilaçtan herhangi birinin diğerinden daha aşağı olmadığını gösteren bir deney tasarımıdır
Non Inferiority
H
0: Ateloskleroz tedavisinde B ilacı A ilacından daha
kötü değildir.
BİLİNMİYOR
HİPOTEZ TESTİ SONUCU ARAŞTIRMACININ VERDİĞİ KARAR
H0 KABUL H0 RED
Gerçekte H0 DOĞRU (A tedavisi B ile aynı)
Doğru Karar (1-α)
1. TİP HATA α
Gerçekte H0 DOĞRU DEĞİL
2. TİP HATA β
Doğru Karar (1-β) (GÜÇ) B
A
B A
H H
:
:
1 0
Testin Gücü (1- )
• Bir denemenin aynı koşullar altında tekrarlanması halinde gerçekte fark olan durumlarda reddedilen kontrol hipotezi oranını gösterir.
• Yani araştırma sonucunun gerçekte var olan bir farkı bulabilme gücüdür.
• En az %80 olması istenir.
• Aynı koşullar altında yürütülen 100 denemenin 80
tanesinde gerçekte doğru olmayan Ho hipotezinin red
edilmesi beklenir.
Etki Büyüklüğü
• İki grup ortalaması veya oranları arasında klinik olarak önemli kabul edilebilecek minimum fark
• Buna kim karar verecek?
• A tedavisi altında olan hastaların 10 gün sonra kolesterol miktarlarındaki değişim 10mg/dl olsun, B tedavisi için bu miktar 8 mg/dl olsun. Burada etki büyüklüğü 2mg/dl
• Bu fark klinik anlamlı mıdır? Bu farkı en az %80 power ile istatistik anlamlı bulacak bir araştırma planlamaya gerek var mı?
• A ve B arasında kolesterolü düşürme başarısı bakımından klinik olarak
önemli kabul edilecek en düşük fark mesela 10mg/dl’dir denilebilir
mi?
Etki büyüklüğü
İstatistik Anlamlılık ve Klinik Anlamlılık
• İstatistiksel anlamlılık ,saptanan farkın şansa bağlı olma ihtimalinin oldukça az olduğu” anlamına gelir.
• Klinik anlamlılık , basitçe istatistiksel
olarak anlamlı ya da DEĞİL, fakat ortada
klinik olarak önem taşıyan bir farkın olması
olarak tanımlanabilir.
• İstatistiksel olarak anlamlı olduğu saptanan bir etki küçük olabilir ve klinik anlamlılığı olmayabilir.
P<0,05 olduğundan istatistiksel olarak anlamlı
Klinik olarak anlamlı mı???
Bunun tersine düşük örnek genişliğinden dolayı α=0,05 seviyesinde istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir etki, önemli bir klinik etki yaratıyor olabilir.
Bu noktada “anlamlılığın olmaması” etkinin olmadığını değil, etki olduğunu söylemeye yetecek kanıt olmadığını gösterir.
15
• İstatistiksel anlamlılığın klinik noktada yetersiz kalmasından dolayı araştırıcılar klinik olarak önemli olabilecek etkiyi araştırma öncesinde belirlemelidir.
• Daha sonra güç analizi yapılarak örnek genişliği saptanmalıdır.
• Böylece araştırmada önceden belirlenmiş klinik ölçüt bakımından istatistiksel anlamlılık saptanırsa bu hem istatistiksel hem de klinik anlamlılığı gösterecektir.
16
• Gerekenden az sayıda denekle çalışmak güvenilir olmayan sonuçlar ortaya çıkarır, çalışmanın bilimsellik özelliğini
bozar ve çalışmada önemli klinik bulguları görmeyi etkiler.
P>0,05 olduğundan istatistiksel olarak anlamlı değildir
Gerekenden fazla sayıda denekle çalışmak kaynakların gereksiz tüketimine yol açar, çalışmaya ek bir özellik katmaz.
18
P<0,05 olduğundan istatistiksel olarak anlamlı
I. Tip Hatanın
Kontrol Altında Tutulması
• Anlamlılık seviyesinin belirlenmesi ( I.tip hatanın maksimum değeri)
• Uygun test istatistiğinin belirlenmesi
• Çoklu karşılaştırma yöntemleri
II. Tip Hatanın
Kontrol Altında Tutulması
Örneklem genişliğini önceden belirleme aşamasında – Testin gücünü belirleyerek
– Etki büyüklüğünden yararlanarak
İki Bağımsız Grup
Ortalamasının Karşılaştırılması İçin Örnek Genişliği
• İki muamele grubu arasında fark olup olmadığı test ediliyor.
• Muamele gruplarından biri kontrol grubu olabilir.
B A
B A
H H
:
:
1
0
İki Bağımsız Grup
Ortalamasının Karşılaştırılması İçin Örnek Genişliği
• Grup ortalamaları ve standart sapmaları
• I. tip hata
• II. Tip hata
BİLİNMELİ
E-PICOS-1
P :Purpose, Population, Patient , Participants, P Value, Power, Protokol Purpose: kalsiyum suplement uygulaması prostat ca riskini artırır mı?
Populasyon : Erkek ortalama 61 civarında Patient : Prostat CA
Participants: Gleason score ortalama 6.2 (orta düzey) Protokol: Açıklanmamış
Power : Başlangıçta veya çalışma sonunda power hesaplanmamış P değeri: %5 alınmış
I : Intervention, Interpretation
Ca suplement : günlük 1200 mg Ca, 4 yıl (6 aylık kontrol), 12 yıl boyunca 345 kişi, Placebo 327 kişi
C: Controls, Covariate
Control:Placebo , Covariate: yaş ve kalsiyum diyet kalorisi O: Outcome , Output
1,25-(OH)2 vitamin D and 25-(OH) vitamin D levels , PSA düzeyleri, Ex, Yaşam süresi
S: Study Design, Sample Size, Statistics , Software,
Randomize Kontrollü Çalışmala ( RCT), 672 kişi, Double Blind, Multicenter,
Statistics , Cox Regresyon, Life Table, Kaplan Meier
Standart Sapma= Standart Hata(SE)*√ n
Placebo için standart sapma;
0,18*√ 327 = 3,25
Kalsiyum grubu için standart sapma;
0,19*√ 345=3,53
P :Purpose, Population, Patient , Participants, P Value, Power, Protokol Purpose: Önceki antikolinerjik ajanlara zayıf yanıt veren Overactive mesane
semptomları olan hastalarda Propiverine hidroklorürün etkinliği ve güvenliği Populasyon : Erkek-Kadın , medyan yaş 71
Patient : Overactive mesane semptomları olan hastalar Participants: Overactive Bladde Semptom Skoru(OABSS) Protokol: PP
Power : Başlangıçta veya çalışma sonunda power hesaplanmamış P değeri: 0,01
I : Intervention, Interpretation
Tedavilerinde en az 4 hafta solifenacin, Tolterodine, Imidafenacin kullanan ve bazı nedenlerle bu tedavilere devam edilemeyen hastalar çalışmaya alınmıştır. Daha sonra12
hafta boyunca Propiverine 20 mg kullandırılmış. Her aşamada Overactive Bladde Semptom Scoru(OABSS) ölçülmüş. 29 erkek, 44 kadın.
C: Controls, Covariate
Aktif Kontrollü, Covariate: Baseline ölçümler O: Outcome , Output
Overactive Bladde Semptom Scoru(OABSS), yan etki bildirimi S: Study Design, Sample Size, Statistics , Software,
Klinik Çalışma, Paired T test, ANOVA, Software Belirtilmemiş
•Çalışmada diğer antikolinerjik ajanlara zayıf yanıt veren overactive mesane semptomları olan hastalarda Propiverin etkinliği ve güvenliği incelenmiş ve diğer ajanlara kötü yanıt veren hastalarda Overactive Mesane Semptomlarının düzelmesinde Propiverinin faydalı olduğu belirtilmiştir. Ancak Çalışmanın sonunda Plasebo-Kontrollü randomize çalışma yapılması önerilmiştir. Biz yeni çalışmamızı Propiverine nin Placeboya karşı OAB Semptom Skoru bakımından etkinliğinin karşılaştırılması şeklinde planlayacak olursak kaç hastayla çalışmamız gerekir?
•Başlangıçta OABSS ortalama 9.0 ± 2,2 olduğu bilinmektedir. 4. hafta sonunda OABSS de en az %25 azalma klinik anlamlı kabul edilirse ( eğer ilaç en az bu etkiyi gösterirse klinik anlamlı azalma var denilecek), bu durumda sonuçların aynı istatistik anlamlı olabilmesi için %80 power ve %5 tip hata ile gruplarda en az kaç kişiyle çalışmalıyız?
İki Bağımsız Grup
Oranının Karşılaştırması İçin Örnek Genişliği
• Bağımsız iki örneklemden hesaplanan oranlar arasında fark olup olmadığı test ediliyor.
• İki muamele grubu arasında istenen özelliğin oranına etki bakımından farklılık olup olmadığı inceleniyor.
2 1
1
2 1
0
: :
H
H
İki Bağımsız Grup
Oranının Karşılaştırması İçin Örnek Genişliği
• Birinci ve ikinci örnekleme ait oranlar
• I. tip hata
• II. Tip hata
BİLİNMELİ
ÖRNEK
• Başlangıç Biyopsi Stratejisi Olarak Transrektal
Saturasyon Prostat Biyopsisinin Potansiyel Faydası:
Gelecekteki Biyopsilerde Önemli Kanser Bulgusunun
Olasılığının Azalması
E-PICOS-3 P : Purpose, Population, Patient , Participants, P Value, Power, Protokol
Purpose: Başlangıç Biyopsi Stratejisi Olarak Transrektal Saturasyon Prostat Biyopsisinin Potansiyel Faydası: Gelecekteki Biyopsilerde Önemli Kanser Bulgusunun Olasılığının Azalması
Populasyon : Erkek ,ortalama yaş 65, %80 ini beyaz ırk
Patient : Başlangıç biyopsisinde Transrektal Saturasyon Prostat Biyopsi (SPBx) negatif olan hastalar.
Participants: Mart 2002 ve Nisan 2012 yılları arasında başlangıç SPBx negatif olanlar alınmış(561 kiş). İki gruba ayrılmıştır. İlk grup tam negatif(81 kişi), ikinci grup ise genişletilmiş grup(480 kişi).
Protokol: Belirtilmemiş.
Power : Belirtilmemiş P değeri: 0,05
I : Intervention, Interpretation
Herhangi bir yeni girişim yapılmamış. Alınan biyopsilere 24-core biyopsi şema yöntemi kullanarak tekrar tanı konmaya çalışılmıştır.
C: Controls, Covariate
Control:yok , Covariate: Belirtilmemiş O: Outcome , Output
Prostat Ca taraması sonuçları
S: Study Design, Sample Size, Statistics , Software,
Study Design belirtilmemiş, Sample Size hesaplanmamış, Student T, Wilcoxon, Ki-kare,Lojistik Regresyon
• Toplamda 561 kişi üzerinde çalışılmış. Totat prostat volume
değerinin anlamlı çıkabilmesi için kaç kişi üzerinde çalışmaları
gerekirdi?
Power (1-β) %80
α=0,10 α=0,05 α=0,01
0,1 1240 1560 2340
0,2 310 390 585
0,25 198 250 374
0,3 138 173 260
0,4 78 98 146
0,5 50 62 94
0,6 34 43 65
0,7 25 32 48
0,75 22 28 42
0,8 19 24 37
0,9 15 19 29
1* 12 16 23
1,25 8 10 15
1,50 6 7 10
1,75 4 5 8
2 3 4 6
2,5 2 2 4
3 1 2 3
*A=10mg/dl SA=2mgdl, B=12mg/dl SB=2mgdl, Z=1 olur
Power (1-β) %90
α=0,10 α=0,05 α=0,01
0,1 1720 2100 2980
0,2 430 525 745
0,25 225 336 477
0,3 191 233 331
0,4 108 131 186
0,5 69 84 119
0,6 48 58 83
0,7 35 43 61
0,75 31 37 53
0,8 27 33 47
0,9 21 26 37
1* 17 21 30
1,25 11 13 19
1,50 8 9 13
1,75 6 7 10
2 4 5 7
2,5 3 3 5
3 2 2 3
*A=10mg/dl SA=2mgdl, B=12mg/dl SB=2mgdl, Z=1 olur
