Huzursuz Bacak Sendromu ve Parkinson Hastal

(1)

Özgün Araflt›rma Yaz›s› / Original Research Article Türk Nöroloji Dergisi 2006; Cilt:12 Say›:2 Sayfa:121-128

ABSTRACT

Restless Leg Syndrome and Its Relationship with Parkinson’s Disease

Scientific background: Restless legs syndrome (RLS) and Parkinson’s disease (PD) exhibit striking similarities in impairment of central dopaminergic transmission and response to dopamine replacement strategies. The main question is whether RLS and PD are associated disorders sharing the common pathophsiology and genetic vulnerability or RLS resulted from nighttime motor disability related to disease itself or treatment or only a comorbidity. The links and also similarities and differences between RLS and PD in respect to epidemiology, clinical features, pathophysiology, neuropharmacology, neurophysiology, neuroimaging, iron metabolism and genetics were reported below.

ÖZET

Bilimsel zemin: Huzursuz bacak sendromu (HBS) ve Parkinson hastal›¤›

(PH), hem santral dopaminerjik nörotransmisyon ile iliflkilendirilmeleri, hem de dopaminerjik tedaviye iyi yan›t vermeleri nedeniyle ilgi çekici bir benzerlik tafl›maktad›rlar. HBS ve PH’n›n, belirli bir genetik yatk›nl›k zemininde ortak patofizyolojik mekanizmalar› paylaflan birbiri ile iliflkili iki hastal›k m›, yoksa HBS’nun PH semptomlar› veya tedavisinden kaynaklanan motor özürlülü¤e ba¤l› m› olufltu¤u, ya da tamamen ayr› iki komorbid durum mu oldu¤u sorusu henüz yan›tlanmay› beklemektedir.

Bu derlemede, HBS ve PH’n›n, epidemiyolojik, klinik bulgular, patofizyoloji, nörofarmakoloji, nörofizyoloji, nörogörüntüleme, demir metabolizmas› ve genetik özellikler aç›s›ndan benzer ve farkl› yönleri ele al›nm›flt›r.

Derya Kaynak, Gülçin Benbir

‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi Nöroloji Anabilim Dal›, ‹STANBUL

Huzursuz Bacak Sendromu ve Parkinson Hastal›¤› iliflkisi /

Restless Leg Syndrome and Its Relationship with Parkinson’s Disease

Yaz›flma Adresi/Address for Correspondence:

Doç. Dr. Derya Kaynak

‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi Nöroloji Anabilim Dal›, 34303, ‹stanbul Tel: 0212 414 30 00-22151 deryakaynak@uykum.com

Dergiye Ulaflma Tarihi/Received: 30.12.2005 Revizyon ‹stenme Tarihi/Sent for revision: 31.12.2005 Kesin Kabul Tarihi/Accepted: 02.01.2006

Key words: Restless legs syndrome, Parkinson’s disease Anahtar kelimeler: Huzursuz bacak sendromu, Pakinson hastal›¤›

(2)

G‹R‹fi

Huzursuz bacak sendromu (HBS) ve Parkinson hasta-

l›¤› (PH), hem santral dopaminerjik nörotransmisyon ile iliflkilendirilmeleri, hem de dopaminerjik tedaviye iyi yan›t vermeleri nedeniyle ilgi çekici bir benzerlik tafl›maktad›rlar. Bu iki hastal›¤›n belirli bir genetik yatk›nl›k zemininde ortak patofizyolojik mekanizma-

lar› paylaflan birbiri ile iliflkili hastal›klar m› yoksa bir-

birinden ba¤›ms›z iki komorbid hastal›k m› sorular›-

n›n cevab› henüz tam olarak bilinmemekle birlikte, bu birlikteli¤i farkl› yönlerden araflt›ran birçok çal›fl-

ma mevcuttur. Bu ba¤lamda, HBS ve PH, epidemiyo-

lojik, klinik, patofizyolojik, nörofarmakolojik, nöro-

fizyolojik, nörogörüntüleme, demir metabolizmas›

ve genetik özellikleri aç›s›ndan ele al›nm›flt›r.

Epidemiyoloji

HBS ve PH aras›ndaki muhtemel epidemiyolojik iliflkiyi irdeleyen az say›da çal›flma bulunmaktad›r. Krishnan ve arkadafllar›n›n yapt›¤› çal›flmada HBS, PH hastalar›- n›n %7.9’unda, kontrol grubunun ise sadece %0.8’inde saptanm›flt›r. Yafl ve cinsiyet efllefltirilmesi yap›lan kontrollerdeki düflük insidans, özellikle Asyal›larda az görülen bir hastal›k olan HBS’nun etnik özelli¤i ile aç›k-

lanm›flt›r.1 Ondo, tedavi alt›nda olan 303 PH hastas›- n›n %20.8’inde HBS saptam›flt›r. PH bulgular›, hastala- r›n %68’inde HBS semptomlar›ndan önce ortaya ç›k- m›flt›r. Tüm hastalar›n sadece %5’i ise daha önceden HBS tan›s› alm›fllard›r.²Kontrol grubunun olmamas› k›- s›tlay›c› bir faktör olsa da, prevalans oranlar›, PH ve HBS birlikteli¤ini gösteren di¤er Asya serilerinden daha yük- sek olarak saptanm›flt›r.³ Kumar ve ark., HBS’nu tek soru ile irdeledikleri araflt›rmalar›nda PH hastalar›n›n

%14.1’inde HBS bulundu¤unu ve bunun hastal›k de- recesi, BPHDÖ skorlar› (Birleflik PH De¤erlendirme Öl- çe¤i), L-dopa dozu, amantadin kullan›m›, selejilin kullan›m› ve dozu ile iliflkili oldu¤unu göstermifllerdir.

Kontrol grubundaki HBS prevalans› ise %1 olarak bu- l u n m u fl t u r .⁴Bununla birlikte, PH hastalar›nda HBS prevalans›n›n daha yüksek olmad›¤›n› gösteren çal›flmalar da bulunmaktad›r. HBS prevalans›, Asya popülasyo- nunda sa¤l›kl› bireylerde %0.6 ve hastaneye baflvuran hastalar aras›nda %0.1 iken, tedavi alan PH hastalar›- n›n hiçbirisinde saptanmam›flt›r. Hastalar›n %15’inde bulunan ve HBS tan› kriterlerini karfl›lamayan motor huzursuzluk flikayeti ise akatizi fleklinde de¤erlendiril- mifltir. Bir olgu sunumunda, L-dopa kullan›m›na ba¤l›

ortaya ç›kan bacak huzursuzlu¤u flikayeti bildirilmifltir.⁵ Bir di¤er çal›flmada ise, 100 PH hastas›n›n hiçbirinde HBS saptanmam›flt›r (Tablo 1).⁶

Tablo 1. PH hastalar›nda HBS prevelans›.

Y›l Yazar Ülke Metod Hasta say›s› IHBSSG kriterleri Prevelans HBS; PH;

Kontroller 2003 Krishnan ve ark. Hindistan Vaka-kontrol PH 126 PH

128 K

Evet % 7.90 % 0.8

2002 Ondo ve ark. Almanya Kohort PH 303 Evet % 20,8 N/A

2002 Tan Singapur Kohort PH 125 Evet % 0 N/A

2002 Kumar ve ark. Hindistan Vaka-kontrol PH 149 PH

115 K

Hay›r % 14.1 1%

1987 Lang ve Johnson Kanada Kohort PH 100 Hay›r % 0;17 hasta

(motor huzursuzluk) N/A

(3)

PH’da HBS prevalans›n›n yan›s›ra, HBS’nda PH prevalans›n› inceleyen çal›flmalar da bulunmaktad›r. Popü- lasyon temelli bir çal›flma olmamas›na karfl›n, Wal- ters ve ark., 50 yafl ve üzerinde 85 HBS hastas›n›n

%4.7’sinde, takipler s›ras›nda PH geliflti¤ini bildir- mifltir. Bu hastalar›n ortalama HBS hastal›k süresi 8 y›l iken, ortalama PH süresi 3.5 y›ld›r. Tüm hastalar›n aile hikayesinde HBS bildirilmifltir.⁷ Banno, toplam 218 HBS hastas›nda erkeklerin %17’inde ve kad›nla- r›n %23’ünde ekstrapiramidal fonksiyon bozuklu¤u tan›mlam›flt›r. Kontrol grubunda eflde¤er prevalans ise %0.2 olarak bildirilmifltir.⁸Fazzini, 29 HBS hasta- s›n›n 19’unda PH semptomlar›n›n varl›¤›n› göster- mifltir.⁹ Di¤er yandan Ekbom, 175 HBS hastas›n›n hiçbirinde ekstrapiramidal fonksiyon bozuklu¤u bil- dirmemifltir (Tablo 2).¹⁰

Bir çok epidemiyolojik çal›flma HBS ve PH’n›n birlikteli¤ini göstermekle birlikte, genel popülasyonda yüksek HBS prevalans› bu birliktelik ile çeliflmektedir.

HBS hastalar›n›n PH gelifltirmeye daha yatk›n olup olmad›klar› ise ancak, popülasyon temelli, kontrol grubu olan büyük örneklemli uzun dönem takip çal›flmalar› ile do¤rulanabilir.

Klinik özellikler

Düflük serum ferritin düzeyleri, PH’da HBS için öngö- rücü özelli¤e sahip bir bulgudur. PH’daki HBS semptomlar› idiyopatik HBS için bildirilen olgulara k›yasla daha hafif fliddette olma e¤ilimindedir. PH/HBS grubu ile saf HBS grubu karfl›laflt›r›ld›¤›nda, PH/HBS grubunda HBS semptomlar›n›n daha geç bafllad›¤›, aile-

de daha az HBS hikayesinin oldu¤u ve serum ferritin düzeylerinin daha düflük oldu¤u gösterilmifltir. Dü- flük ferritin düzeylerinin PH’da HBS geliflimi için risk faktörü oldu¤unun öne sürülmesinin bir di¤er nedeni de, plazma ferritin seviyelerinin PH ve HBS hastalar›nda kontrol grubuna göre daha düflük saptanma- s›d›r.²HBS semptomlar› asimetrik PH’da etkilenen tarafta ortaya ç›kabilir⁹ veya etkilenen taraf ile HBS semptomlar› aras›nda iliflki olmayabilir.¹Demografik faktörler, tedavi, hastal›k süresi ve hastal›k fliddeti, PH’da görülen HBS ile iliflkili olabilir.^2,11

PH hastalar›nda görülen HBS’nun bir di¤er klinik özelli¤i uykuda periyodik hareket bozuklu¤u (UPHB) ile birliktelik göstermesidir. UPHB, HBS’nun destekle- yici polisomnografik bulgusudur. HBS’na benzer flekilde, kontrol grubu ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda (%30), PH hastalar›nda oldukça s›k (%80) görülür.^12,13 Bununla

birlikte, PH hastalar›nda yap›lan bir de novo ça- l›flmada UPHB indeksi kontrollere göre anlaml› fark- l›l›k göstermemifltir.¹⁴ Baz› araflt›rmac›lar ise, uyan›k- l›k ve uykuda UPHB’nun, mutipl sistem atrofi (MSA) hastalar›na ve kontrol grubuna k›yasla ilaçtan temiz- lenme dönemindeki PH hastalar›nda anlaml› flekilde daha s›k görüldü¤ünü bildirmifllerdir.¹⁵ Bu farkl›klar dopaminerjik tedavinin etkileri ile aç›klanamamakta- d›r. UPHB’nun erken PH’na göre ilerlemifl PH’da daha s›k oldu¤u da bildirilmifltir.¹⁶

Klinik özellikler aç›s›ndan bir di¤er önemli nokta, PH semptomlar› ya da tedavisi ile iliflkili komplikasyonla-

r›n, HBS’nu taklit edebilir veya tetikleyebilir olmas›-

d›r. Motor tutulumun oldu¤u tarafta görülen a¤r›, yanma, uyuflukluk gibi duyusal semptomlar PH’da

Y›l Yazar Ülke Method Hasta say›s› IHBSSG kriterleri Prevelans HBS; PH;

Kontroller

2003 Walters ve ark. ABD Kohort HBS 85 Evet %4.7 N/A

2000 Banno ve ark. Kanada Vaka-kontrol HBS 218 PH 872 K Evet %20.7 0.20

1989 Fazzini ve ark. ABD Kohort HBS 29 Hay›r %65 N/A

1960 Ekbom ‹sveç Kohort HBS 175 Hay›r %0 N/A

Tablo 2. HBS hastalar›nda PH prevelans›.

(4)

oldukça s›kt›r ve HBS ile kar›flabilir. Efllik eden HBS durumunda, hastalar HBS semptomlar›n› PH semp-

tom kompleksinin bir parças› olarak de¤erlendirebi-

lir. Bu bulgular› sübjektif olarak PH’n›n di¤er duyusal ve motor bulgular›ndan ay›rmak her zaman müm-

kün olmamaktad›r. Dahas›, HBS semptomlar› PH’da L-dopaya ba¤l› bir komplikasyon olan “doz-sonu”

fenomeninin bir bulgusu da olabilir. Bazen a¤r›l› kas kas›lmalar›, ya da ayak kramplar› ile ay›r›c› tan›da güçlük çekilebilir.¹⁷ PH’n›n tersine, uzun dönem do-

paminerjik tedavi alan HBS hastalar›nda hiç motor dalgalanma bildirilmemifltir.

HBS ile PH’da görülen akatizinin tan›sal s›n›fland›r›l-

mas›nda da kar›fl›kl›klar bulunmaktad›r. Akatizi L-do-

pa tedavisi alan veya tedavi almayan hastalarda gö-

rülebilir. Hem HBS hem de akatizide, primer olarak alt ekstremiteleri etkileyen hareket ettirme güdüsü vard›r. Akatizideki tipik motor fenomen stereotipik-

tir ve tekrarlay›c› bacak bacak üstüne atma, sakin ve hareketsiz duramama fleklindedir. ‹çsel bir huzursuz-

luk hissi fleklinde olup belirgin bir sirkadiyen ritm g ö st e rmez. Nör ol e pt i¤e ba¤l› gel iflen akat izi ve HBS’nun karfl›laflt›r›ld›¤› bir çal›flmada, genifl klinik örtüflmelere karfl›n, içsel huzursuzlu¤un ve diürnal varyasyonun bu iki hastal›¤› birbirinden ay›rdedebi-

len özellikler oldu¤u gösterilmifltir.¹⁸ Bununla birlikte sekonder HBS’nda oldu¤u gibi, akatiziye de düflük demir ve ferritin düzeyleri efllik edebilir, akatizi semp-

tomlar› akflamlar› ve geceleri daha belirgin olabilir¹⁹ ve sadece bacaklar› ve ayaklar› etkileyebilir.²⁰

Patofizyoloji

PH’da primer patoloji nigrostriatal sistemde dopami-

n e rjik nör o tr a n sm i sy onun boz u lm as ›d›r. HBS ve UPHB’nun PH’n›n uygun tedavisi ile gerilemesi, bu hastal›klarda da PH’na benzer flekilde nigrostriatal sistemin etkilendi¤ini düflündürmüfltür. Ayr›ca PH hastalar›nda pallidotomi sonras› HBS semptomlar›-

n›n kaybolmas›, bazal ganglionlardaki duyusal-mo-

tor döngülerin HBS’nun ortaya ç›kmas›nda rol oyna-

d›¤›n› desteklemifl ancak²¹HBS hastalar›nda substan-

siya nigra-pars kompakta’n›n (SNpc) patolojik incele-

mesi dopaminerjik hücre kayb›n› göstermemifltir.²²

Benzer flekilde, HBS hastalar›n›n beyinlerinin kontrol-

lerle karfl›laflt›r›ld›¤› çal›flmalarda da, HBS’na özgün bir histopatolojik anomali ortaya konulamam›flt›r.²³ Nörofarmakoloji

HBS tedavisinde L-dopa ve dopamin agonistlerinin tedavi edici etkileri çok say›da çal›flma ile gösterilmifltir.

Ek olarak, kan beyin bariyerini geçen bir dopamin an- tagonisti olan metoklopramid HBS semptomlar›n› kö- t ü l e fl t i r m e k t e d i r^{2 4}Öte yandan kan beyin bariyerini ge- çemeyen bir dopamin agonisti olan domperidon HBS’nda etkili de¤ildir.^{2 5}Bu bulgular, HBS patofizyolo- jisinde periferik sistemlerden ziyade santral dopaminerjik sistemlerin etkilendi¤ini göstermektedir.

Literatürde PH hastalar›nda dopamin içeren nöronlar›n dejenere olmas›na ba¤l› olarak beyin-omurilik s›v›s›nda (BOS) dopaminin ana metaboliti olan homovanilik asit (HVA) düzeylerinin azald›¤›na dair genel bir görüfl bulunmaktad›r. Ancak HBS hastalar›ndaki çal›flmalar, BOS HVA düzeylerinin normal oldu¤unu ortaya koy- m u fl t u r .^{2 6 , 2 7}

PH’da L-dopaya ba¤l› geliflen diskineziler, k›smen de olsa dopamin reseptör ‘’up-regülasyonuna’’ ba¤l› ge- liflmektedir. HBS’unda bu fenomenin olmamas›, HBS hastalar›nda L-dopan›n etkilerinin PH ile ayn› yollar ya da reseptörler arac›l›¤› ile olmad›¤›n› göstermektedir.

Di¤er yandan, bir çok HBS hastas›nda, dopaminerjik tedaviden bir süre sonra, semptomlar›n fliddetlenmesi, günün daha erken saatlerinde ortaya ç›kmas› veya semptomlar›n vücudun di¤er bölgelerine de yay›lmas›

ile flekillenen “augmentation” görülmektedir. Bu fe- nomeni aç›klamak için öne sürülen teorilerden biri, dopaminin sirkadyen sal›n›m›n›n dopaminerjik tedaviye ba¤l› olarak de¤iflmesi fleklindedir. Yüksek doz L-dopa, dopaminerjik tonusun sirkadyen ritmini bozmakta- d›r.28 Bu fenomenin ayn› ilaç ile ve hatta daha yüksek dozlarla tedavi edilen PH hastalar›nda görülmemesi de PH ve HBS patofizyolojileri aras›nda farkl›l›klar oldu¤u- nu desteklemektedir. Di¤er yandan, hem PH hem de HBS hastalar›, L-dopa ve dopamin agonistlerine karfl›

oldukça iyi yan›t vermekte, ancak sadece HBS hastala- r› opiyatlardan fayda görmektedir. Ek olarak, HBS’unda ikinci seçenek olarak kullan›lan gabapentin, karba-

(5)

mazepin, valproik asit ve benzodiyazepinler gibi di¤er ilaçlar da PH’da tamamen etkisizdir. Bu nedenle HBS, tek bafl›na saf dopamin eksiklik sendromu gibi de¤er- l e n d i r i l m e m e l i d i r .

Nörofizyoloji

Transkraniyal manyetik stimülasyon çal›flmalar› PH hastalar›nda intrakortikal inhibisyonda belirgin azalman›n varl›¤›n› göstermifltir.^{2 9} Ayr›ca oral tek doz dopamin agonisti sonras›nda intrakortikal inhibisyonda art›fl ve intrakortikal fasilitasyonda azalma da gösterilmifltir.

Striatal reseptörlerdeki etkilerinden ötürü dopaminin, intrakortikal uyar›labilirli¤i kontrol etti¤i öne sürülmüfl- tür. HBS hastalar›nda da ayak ve el kaslar› için intrakortikal inhibisyonda azalman›n gösterilmesi^{3 0}, motor sistemlerin uyar›labilirli¤inde görev alan nigrostriatal dopaminerjik sistemin (A8 ve A9 sistemleri), rolünü dü- fl ü n d ü r m e k t e d i r .

Bununla birlikte, HBS’nda alt ekstremitelerin daha belirgin flekilde tutulmas› ve yüzün korunmas›, ponsun ya da spinal kordun kaudalinde yer alan mezokortikolim- bik dopaminerjik sistem (A10 sistemi) gibi di¤er dopaminerjik sistemlerin rölüne iflaret etmektedir. Mezokor- tikolimbik dopaminerjik nöronlar uyku ve uyan›kl›¤›n düzenlenmesinde rol al›rlar. PH’da görülen uyku-uya- n›kl›k ve REM uyku bozukluklar›ndan mezokortikolim- bik dopamin kayb› sorumlu tutulmaktad›r.^{3 1}M e z o k o r- tikolimbik dopaminerjik nöronlar, HBS’de terapötik etki gösteren opiat agonistlerine de duyarl›d›r.^{3 2} S i r k a d- yen ve homeostatik faktörlerden etkilenen bu sistem, ayr›ca, dopa-yan›tl› distoni ve belirgin sirkadiyen özellik gösteren HBS/UPHB gibi dopamine iyi cevap veren hareket bozukluklar›nda rol al›yor olabilir.^{3 3}

HBS’nin patogenezinde yer alan bir di¤er dopaminerjik sistem, diensefalik dopaminerjik sistemdir (A11 sistemi). Hipotalamus ve subparafasiküler talamusun dorso-posterior bölümündeki A11 hücre grubu en önemli spinal dopamin kayna¤›d›r. A11 nöronlar›, sirkadyen ritimleri kontrol eden suprakiazmatik çekirdek- lerden genifl girdiler al›r ve hücre gövdeleri esas olarak arka boynuzlara ve interomedial traktuslara uzant›lar v e r i r .^{3 4} Tam rolü bilinmemekle birlikte bu sistemin no-

siseptif kontrolde görev ald›¤› öne sürülmektedir. D2 reseptör agonistlerinin sistemik uygulanmas› antinosi- septif etki gösterir. Kemirgenlerde, dopamin agonisti apomorfinin intratekal uygulanmas› analjeziye neden olmufltur. HBS hastalar›n›n %45’inin a¤r›l› semptom- lardan yak›nd›klar› düflünülürse, bu durum, normalde duyusal bask›lama görevi olan A11 nöronlar›n›n etkilenmesi ile aç›klanabilir. Arka boynuzdaki nosiseptif nöronlar›n ayr›ca fleksör reflekslerde de rol oynad›¤›

k a n › t l a n m › fl t › r .^{3 5} L-dopan›n fleksör refleks afferentleri üzerinde inhibitör etkiye sahip oldu¤u bilinmektedir.

HBS’nda spinal refleks çal›flmalar›, bu hastalarda refleks efli¤inin daha düflük oldu¤unu ve fleksör refleksle- rin uykuda daha belirgin olarak genifl bir alana yay›ld›-

¤›n› göstermektedir. Bu bulgular HBS’da spinal kordun uyar›labilirlili¤inin artt›¤›n› yans›tmakta ve A11 sistemi- nin rolünü desteklemektedir.^{3 6}Deneysel bir çal›flma da, farelerde dopaminerjik diensefalospinal yol lezyonlar›- n›n HBS/UPHB’na yol açt›¤›n› göstermifltir (HBS rat mo- d e l i ) .^{3 7}

Hemen hiçbir SN lifinin bacaklara giden spinal nöron- lara girdisinin olmamas› nedeniyle, PH’da artm›fl HBS s›kl›¤› A11 nöronlar›n›n etkilenmesi ile aç›klanabilir.

Yafllanmaya ba¤l› selektif spinal dopaminerjik dejene- rasyon da PH’dan ba¤›ms›z olarak HBS’na neden olabilir. HBS’nda A11 sistemini rolünü destekleyen bir di-

¤er bulgu da, sirkadyen ritimleri büyük oranda kontrol eden suprakiazmatik çekirdek ile bu bölgenin anato- mik ba¤lant›s›d›r. Hipotalamus ve A11 grubu nöronla- r› kültürlerde de sirkadyen ritimlerini korurlar. Dopa- min sal›n›m›nda sirkadyen ritimler göz önünde bulun- duruldu¤unda, yüksek ba¤lanma kapasiteli D2-benze- ri reseptör fonksiyonunun geceleri bask›n hale geldi¤i ve duyusal cevapl›l›¤› ve motonöron uyar›labilirlili¤i in- hibe etti¤i öne sürülmektedir.^{3 8} A11 nöronlar›n›n arka boynuzda ve premotor ve motor nöronlarda sonlan- mas›, bu sistemin etkilenmesi halinde HBS ve UPHB’nda görülen duyusal huzursuzluk ve uykuda periyodik hareket bozuklu¤unu aç›klayabilir.

Nörogörüntüleme

PH’da 18F-dopa tutulumunun ve 123 I-(-CIT SPECT ba¤lanmas›n›n belirgin flekilde azald›¤› ve IBZM-SPECT

(6)

ve 11 C-rakloprid PET ba¤lanmas›n›n ço¤unlukla de-

¤iflmedi¤i oldukça iyi bilinmektedir.

HBS’nda ise presinaptik terminal fonksiyonu görüntü- leme çal›flmalar›n›n sonuçlar› çeliflkilidir. 18F-dopa kullan›larak yap›lan çal›flmalar nigrostriatal terminal dopamin depolanmas›nda azalma oldu¤unu göstermekle b i r l i k t e ,^{3 9 , 4 0} presinaptik dopamin tafl›y›c›lar› (DAT) ölçü- mü ile yap›lan SPECT çal›flmalar› kontroller ile fark olmad›¤›n› ortaya koymufltur.4 1 , 4 2 , 4 3Ek olarak, HBS hastalar›nda nigrostriatal presinaptik dopamin fonksiyonu- nu inceleyen PET çal›flmalar› da hastalar ve kontrol grubu aras›nda fark olmad›¤›n› göstermifltir.^{4 4}Bununla birlikte, sadece bir çal›flmada PH ve UPHB hastalar›nda striatal DAT’ta azalma oldu¤u bildirilmifltir.^{4 5}Di¤er yandan, postsinaptik striatal dopamin D2 reseptör ba¤lanma kapasitelerini inceleyen SPECT çal›flmalar›, kontrollere göre UPHB ve/veya HBS hastalar›nda hafif azalma oldu¤unu ortaya koymufltur.^{4 6 , 4 7}

PH hastalar›na k›yasla HBS hastalar›ndaki SPECT ve PET sonuçlar›n›n de¤erlendirilmesi daha güçtür. Çeliflkili so- nuçlar, nispeten normal intrasinaptik dopamin düzeyle- rine, dopamin döngüsündeki aral›kl› azalmaya veya ça- l›flmalar›n hastalar›n henüz asemptomatik dönemde ol- duklar› sabah saatlerinde yap›lmas›na ba¤l› olabilir.

HBS hastalar›n›n MR‹’nde hiçbir yap›sal ya da dejeneratif de¤ifliklik saptanmam›flt›r. Ancak fonksiyonel MR‹

ile, duyusal semptomlar s›ras›nda bilateral serebellum ve karfl› taraf talamusta aktivasyon, duyusal olaylara hareketin efllik etti¤i dönemlerde ise pons ve k›rm›z›

çekirdekte aktivasyon saptanm›flt›r.^{4 8} Demir metabolizmas›

PH’da, SN’da toplam demir ve ferritin düzeyleri artm›fl- t›r. Bu anormal demir metabolizmas›n›n oksidatif stres ve dopaminerjik dejenerasyona katk›da bulundu¤una dair de kan›tlar bulunmaktad›r. Buna karfl›l›k, HBS demir eksikli¤i ile iliflkilidir. HBS fliddeti, normal s›n›rlar içinde olsa dahi serum ferritin düzeyleri ile negatif korelasyon göstermektedir. Kontrol grubuna k›yasla HBS hastalar›nda BOS ferritin düzeyleri düflük, BOS transferrin düzeyleri ise yüksek bulunmufltur.^{4 9}Demir metabolizmas› HBS semptomlar›na benzer flekilde sirkadyen

ritim gösterir ve gün ortas›nda en yüksek, gece yar›s›n- da ise en düflük seviyelerine ulafl›r.^{5 0}

MR‹ çal›flmalar›nda HBS hastalar›nda SN ve putamen- de kontrol grubuna göre daha düflük demir içeri¤i sap- t a m › fl t › r .^{5 1} MR‹ demir de¤erleri HBS fliddeti ile anlaml›

korelasyon göstermifltir. HBS hastalar›ndaki nöropato- lojik çal›flmalar SN’da H-ferritin ve demir boyamas›nda belirgin azalma oldu¤unu ortaya koymufltur. Nörome- lanin içeren hücrelerde transferrin boyamas› artm›fl olmas›na karfl›n, bu hücrelerdeki transferrin reseptör boyamas› azalm›flt›r. Bu nedenle, HBS’nun bilinen nöro- dejeneratif süreçlerde saptanan patolojiler ile birliktelik göstermedi¤i, ancak nöromelanin hücrelerinde demir tutma bozuklu¤u sonucu oluflan fonksiyonel bir bozukluk oldu¤u öne sürülmektedir. Altta yatan mekanizma transferrin reseptör düzenleyici sistemdeki bir bozukluk olabilir.^{2 3}

Demirin dopamin sentezinde görev almas› nedeni ile, demir eksikli¤i dopaminerjik fonksiyon bozuklu¤una neden olur. Demir eksikli¤inin hayvanlardaki deneysel mo- delleri de dopamin fonksiyon bozuklu¤u ile sonuçlan- m › fl t › r .^{5 2} HBS’nda uzun süreli intravenöz demir tedavisi semptomlar›n uzun süreli gerilemesini sa¤lamaktad›r.

Bunun tersine, azalm›fl dopamin aktivitesi de demir kon- santrasyonlar›nda azalmaya neden olabilir. HBS’nda hem demir hem de dopamin fonksiyon bozuklu¤una neden olan ortak bir faktör bulunmas› olas›d›r.

Genetik

D1-5 reseptörleri dopamin tafl›y›c› genleri, tirozin hidroksilaz geni ya da dopamin-_- hidroksilaz genlerinin genotipik ve allelik da¤›l›mlar›n›n ve seçilen lokuslar›n HBS’na yatk›nl›k üzerinde etkili olmad›¤› gösterilmifl- t i r .^{5 3}Di¤er yandan, artm›fl monoamino oksidaz-A (MA- O-A) aktivitesinin ve MAO-A geninin yüksek aktiviteli allellerinin fazlal›¤›n›n kad›nlarda HBS yatk›nl›¤›na kat- k›da bulundu¤u gösterilmifltir. Artm›fl MAO-A aktivitesi dopamin katabolizmas›n› artt›racak, ve bunun sonu- cunda bu nörotransmiterin sinaptik düzeyleri azalacak- t›r. Nispeten düflük kuvvetli bulunan bu birliktelik MA- O-A lokusunun HBS etiolojisinde az da olsa bir katk›s›

oldu¤unu düflündürmektedir.^{5 4}

(7)

Özetle, hem HBS hem de PH santral dopaminerjik sistemler ile iliflkili hastal›klard›r. PH beyin dopamin hücre kayb› ile giden hastal›klar›n prototipidir. HBS ise dopamin fonksiyon bozuklu¤u sonucu oluflan bir hastal›kt›r.

HBS’ndaki dopaminerjik sistem de¤ifliklikleri PH’dan nispeten farkl›d›r ve bu hastal›kta nigrostriatal dopaminerjik sistem d›fl›ndaki di¤er dopaminerjik sistemler anahtar rol oynuyor görünmektedir. HBS yap›sal bir et- kilenme olmaks›z›n, ana nöral sistemlerdeki fonksiyonel aktivitelerin uyku-uyan›kl›k durumuna ba¤l› bir flekilde etkilenmesi sonucu ortaya ç›kar. PH hastalar›ndaki HBS semptomlar›n›n, PH olmayan HBS hastalar›na göre farkl› bir patofizyolojiye ba¤l› olup olmad›¤› bilin- memektedir. HBS patofizyolojisinin PH ile iliflkisi göz önünde bulundurularak aç›kl›¤a kavuflmas› için daha genifl say›da, nörofizyolojik, nörofarmakolojik, nöropa- tolojik ve genetik çal›flmalara ihtiyaç vard›r.

KAYNAKLAR

1. Krishnan PR, Bhatia M, Behari M. Restless legs syndrome in Parkin- son’s disease: a case controlled study. Mov. Disord. 2003; 18: 181- 185.

2. Ondo WG, Voung KD, Jankovic J. Exploring the relationship between Parkinson disease and restless legs syndrome: Arch Neurol 2002;

59:421-424.

3. Rothdach A. J, Trenkwalder C, Haberstock J, Keil U, Berger K. Pre- valance and risk factors of HBS in an elderly population: the MEMO study. Memory and Morbidity in Augsburg Elderly. Neurology 2000;

54:1064-1068.

4. Kumar S, Bhatia M, Behari M. Sleep Disorders in Parkinson’s Disea- se. Mov. Disord. 2002;17;4:775-781.

5. Tan EK, Lum SY, Wong MC: Restless legs syndrome in Parkinson’s disease. J Neurol Sci 2002;196:33-36.

6. Lang AE, Johnson K. Akathisia in idiopathic Parkinson’s disease. Ne- urology 1987; 37:477-481.

7. Walters AS. A preliminary look at the percentage of patients with Restless Legs Syndrome who also have Parkinson’s disease, essenti- al tremor or Tourette syndrome in a single practice. J Sleep Res 2003;12:343-345.

8. Banno K, Delaive K, Walld R, Kryger MH. Restless legs syndrome in 218 patients: associated disorders. Sleep Med.2000;1:221-229.

9. Fazzini E, Diaz R, Fahn S. Restless legs syndrome in Parkinson’s disease- clinical evidence for underactivity of catecholamine neurot- ransmission. Ann Neurol 1989;26: 142.Abstract.

10. Ekbom KA. Restless legs syndrome. Neurology 1960; 10: 868-873.

11. Kaynak D, K›z›ltan G, Kaynak H, Benbir G, Uysal Ö. Sleep and sle- epiness in patients with Parkinson’s disease before and after dopaminergic treatment. European Journal of Neurology, 2005;12: 199- 207.

12. Chokroverty S. Sleep and degenerative neurological disorders. Ne- urologic clinics 1996;14:807-826.

13. Aldrich M. Parkinsonism. In Kryger M, Roth T, Dement WC eds. Prin-

ciples and practice of sleep medicine.3rd ed. Philadelphia:WB Saun- ders, 2000:1051-57.

14. Wetter TC, Brunner H, Högl B., Yassouridis A, Trenkwalder C., Fri- ess E. Increased alpha activity in REM sleep in de novo patients with Parkinson’s disease: Mov Disord 2001;16:928-933.

15. Wetter TC, Collado-Seidel V, Pollmacher T., A, Trenkwalder C. Sle- ep and periodic leg movement patterns in drug free patients with Parkinson’s disease and multiple system atrophy. Sleep 2000;

23:361-367.

16. Young A, Home M, Churchward, Freezer N, Holmes P, Ho M. Com- parision of sleep disturbance in mild versus severe Parkinson’s disease. Sleep 2002; 25:573-577.

17. Riley DE, Lang AE. The spectrum of levodopa-related fluctuations in Parkinson’s disease Neurology 1993;43: 1459-1464.

18. Walters AS, Hening W, Rubinstein M, Chokroverty S. A clinical and polysomnographic comparision of neuroleptic induced akathisia and the idiopathic restless legs syndrome. Sleep 1991; 14:339-345.

19.Lang AE, Johnson K Akathisia in idiopathic Parkinson’s disease: Ne- urology 1987; 37:477-481.

20. Comella CL, Goetz CG. Akathisia in Parkinson’s disease. Mov Disord 1994;9:545-549.

21. Rye D, Delong M. Amelioration of sensory limb discomfort of restless legs syndrome by pallidotomy. Ann Neurol.1999; 46(5):800- 801.

22. Boyer P, Ondo W, Allen R. Neuropathological evaluation of the central nervous system in restless legs syndrome: case report and review of the literature. Soc Neurosci 2000; 2:2060 Abstract.

23. Connor JR, Boyer PJ, Menzies SL, Dellinger B, Allen RP, Ondo WG, Early CJ. Neuropathological examination suggest impaired brain iron acquisition in restless legs syndrome. Neurology 2003;61:304- 309.

24. Winkelman J, Schadrack J, Wetter TC, Zieglgaensberger W, Trenk- walder C: Opioid and dopamine antogonist drug challenges in un- treated restless legs syndrome patients. Sleep Med 2001; 2:57-61.

25. Wetter TC, Stiasny K, Winkelmann J, Buhlinger A, Brandenburg U, Penzel T, Medori R, Rubin M, Oertel WH, Trenkwalder C. A rando- mized controlled study of pergolide in patients with restless legs syndrome: Neurology 1999; 52:944-950.

26. Early CJ, Hyland K, Allen RP. CSF dopamine, serotonin,and biopte- rin metabolites in patients with restless legs syndrome. Mov Disord.

, 2001; 16:144-149.

27. Stiasny-Kolster K, Möller JC, Zschocke J, Bandmann O, Cassel W, Oertel WH, Hoffman GF.. Normal dopaminergic and serotonergic metabolites in cerebrospinal fluid and blood of restless legs syndrome patients. Mov Disord 2004; 19(2):192-196.

28. Allen RP, Early CJ. Augmentation of restless legs syndrome with car- bidopa/levodopa. Sleep 1996;19:205-213.

29. Ridding MC, Inzelberg R,Rothwell JC. Changes in the excitability of motor cortical circuitry in patients with Parkinson’s disease.Ann Neurol. 1995b; 37: 181-188.

30. Tergau F, Wischer S, Paulus W. Motor system excitability in patients with restless legs syndrome. Neurology 1999; 52:1060-1063.

31. Lai Y et al. Altered sleep-wake pattern produced by neurotoxic le- sions of the ventral portion of the mesopontine reticular formati- on. Sleep Res. Abstr 1995;24:10.

32. Rye DB, Bliwise DL. Movement disorders specific to sleep and nocturnal manifestation of waking movement disorder. In: Watts RL, K o ller Wc eds,. Mov ement dis o rders. New York: McGrow- Hill;1997:687-713.

33. Khaldy H Leon J, Escames G, Bikjdaouene L, Garcia JJ, Acuna-Cas- troviejo D. Circadian rhythms of dopamine and dihydroxypphenyl

(8)

acetic acid in the mouse striatum: effects of pnealectomy and of melatonin treatment. Neuroendocrinology; 2002:75 (3):201-208.

34. Skagerberg G, Lindwall O. Organization of diencephalic neurons projecting to spinal cord in the rat. Brain Res. 1985;342:340-351.

35. Ellrich J, Treede RD. Convergence of nociceptive and non-nociceptive inputs onto spinal reflex pathways to the tibialisanterior muscle in humans. Acta Physiol Scand 1998; 163:391-401.

36. Bara-Jimenez W, Aksu M, Graham B, Sato S, Hallett M. Periodic limb movementsin sleep :state-dependent excitability of the spinal flexor reflex. Neurology 2000; 54:1609-1616.

37. Ondo WG, He Y, Rajasekaran S, Le WD. Clinical correlates of 6- hydroxydopamine injections into A11 dopaminergic neurons in rats:

a poss i ble mod e lfor restless legs syndrome.Mov Dis o r d . 2000;15(1):154-8.

38. Abe M, et al. Circadian rhythms in isolated brain regions. J Neuros- ci 2002;22(1):350-356.

39. Turjanski N, Lees AJ, Brooks DJ. Striatal dopaminergic function in restless legs syndrome. 18F-Dopa and 11 C -racloprid PET studies.

Neurology 1999;52:932-937.

40. Ruottinen HM, Partinen M, Hublin C, Bergman J, Haaparanta M, So- lin O, Rinne JO. A FDOPA PET studyin patients with periodic limb m ov ement dis o rder and restless legs syndrome. Neu r ol o g y 2000;59:421-424.

41.Eisensehr I, Wetter TC, Linke R, Noachtar S, Lindeiner H, Gildehaus FJ, Trenkwalder C, Tatsch K. Normal IPT and IBZM SPECT in drug- naive and levodopa-treated idiopathic restless legs syndrome. Ne- urology 2001;57:1307-1309.

42. Michaud M, Soucy JP, Chabli A, Lavigne G, Montplaisir J. SPECT imaging of pre- and postsynaptic dopaminergic status in restless legs syndrome w,th periodic leg movements in sleep. J Neurol 2002;249:164-170.

43.Linke R, Eisensehr I, Wetter TC, Gildehaus FJ, Pöpperl G, Trenkwal- der C, Noachtar S, Tatsch K. Presynaptic dopaminergic function in patients with restless legs syndrome: Are there common features with early Parkinson’s disease. Mov. Disord 2004;19(10):1156- 1162.

44. Trenkwalder C, Walters AS, Hening WA, Chokroverty S, Antonini A, Dhawan V, Eidelberg D. Positron emmission tomographic studies in restless legs syndrome. Mov Disord. 1999; 14: 141-145.

45. Happe S, Pirker W, Klösch G, Sauter C, Zeitlhofer J. Periodic leg movements in patients with Parkinson’s disease are associated with re- d uced striatal dop am ine transp o rter binding. J Neur o l . 2003;250:83-86.

46. Staedt J, Stoppe G, Kögler A, Munz D, Riemann H, Emrich D, Rüt- her E. Dopamine (D2) receptor alteration in patients with periodic m ov ements in sleep (noct u rnal myocl onus). J Neurol Transm 1993;93:71-74.

47. Staedt J, Stoppe G, Kögler A, Riemann H,Hajak G , Munz D, Emrich D, Rüther E. Single photon emmission tomography (SPET) imaging of dopamine D2-receptors in the course of dopamine replacement therapy in patients with nocturnal myoclonus syndrome (NMS). J Neurol Transm 1995;99:187-193.

48. Bucher SF, Seelos KC, Oertel WH, Reiser M, Trenkwalder C. Cereb- ral generators involved in the pathogenesis of the restless legs syndrome. Ann Neurol 1997;41:639-645.

49. Sun Er, Chen CA, Ho G, Early CJ, Allen RP. Iron and restless legs syndrome. Sleep 1998;21:371-377.

50.Scales WE, Vander Aj, Brown MB, Kluger MJ. Human circadian rhythms in temparature, trace metals, and blood variables. J Appl Physiol. 1988; 65:1840-1846.

51.Allen RP, Early CJ. Restless legssyndrome: a review of clinical and

pathophysiological features. J Clin Neurophysiol. 2001; 18:128- 147.

52. Yodium M, Ben-Shacher D, Ashkenazi R et al. Brain iron and dopamine receptor function. In: Mandel P, De Feudis F, eds. CNS receptors-from molecular pharmacology to behaviour. New York:Raven Press,1983;309-321.

53. Desautels A, Turecki G, Montplaisir J, Ftouhi-Paquin N, Michaud M, Chouinard V.A, Rouleau G.A. Dopaminergic transmission and restless legs syndrome: A gen etic ass oc ia t ion analys i s . N eu r ol o g y 2001;57: 1304-1306.

54.Desautels A, Turecki G, Montplaisir J, Brisebois K, Sequeira A, Adam B, Rou l e au G.A. Dop am in e rgic transm i ss ion and restless legs syndrome: A genetic association analysis. Evidence for a genetic association between monoamin oxidase A and restless legs syndrome.

Neurology 2002;59: 215-219.