Obstrüktif uyku apne sendromlu hastalarda serum YKL-40 düzeyi apne hipopne indeksi ile ilişklidir
Giriş
Obstrüktif uyku apne sendromu (OSAS) üst hava yollarının tam veya kısmi obstrüksiyonu ile karakterize bir klinik tablodur. Gece boyunca tekrarlayan tam veya kısmi obstrüksiyonlar oksijen desatürasyonlarına, uyku bölünmelerine neden olmaktadır. Yapılan çalışmalar OSAS’da hipertansiyon, koroner arter hastalığı, inme ve ölüm riskinin artırdığını ortaya koymaktadır (1- 3). Sempatik aktivasyon, oksidatif stres ve inflamasyon bu sonuçların gelişmesinde altta yatan başlıca mekanizmalar olarak sorumlu tutulmaktadır (4). Aynı zamanda hipoksemi ve uykunun deprivasyonu çeşitli sitokinlerin salınımına neden olabilmektedir (5).
YKL-40, 40 kDa ağırlığında, 383 aminoasitten oluşan ve sistemik inflmasyonla düzeyinin arttığı gösterilmiş olan bir glikoproteindir (6). Yapısı bakteriyel kitinaza benzemekle birlikte enzimatik aktivite göstermemektedir (7). Fizyolojik etkileri ve hangi mekanizma ile etki gösterdiği tam açıklanamamıştır. Bununla birlikte çeşitli immünohistokimyasal çalışmalar artmış metabolik aktivite gösteren ve/veya prolifere olan dokulardan artmış YKL-40 salınımı göstermektedirler (8,9) Son zamanlarda yapılan çalışmalar, YKL-40 serum düzeyinin, sarkoidoz, romatoid artrit, osteoartrit, gibi inflamatuar hastalıklarda ve çeşitli kanserlerde arttığını göstermiştir (10). Yine YKL-40 serum düzeyinin ciddi astımlı (11) ve KOAH’lı (12) hastalarda anlamlı derecede yükselmiş olduğu gösterilmiştir. Erişkinlerde yapılan bir çalışmada tüm nedenlere bağlı mortalite riskini ön görmede (13) ve tüm nedenlere bağlı kardiyovasküler mortalite ile anlamlı düzeyde ilişkisi olduğu gösterilmiştir (14).
Bununla birlikte YKL-40’ın bu sonuçlardaki biyolojik rolü tam olarak açıklanamamıştır.
Daha önce yapılan çalışmalar OSAS patogenezinde sistemik inflamasyonun rol oynayabileceği yönündedir. Yakın zamanda yapılan bir çalışmada serum YKL-40 düzeylerinin OSAS’lı hastalarda yükseldiği ve hastalığın ciddiyeti ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (15). Biz de çalışmamızda daha önceki çalışmaya benzer şekilde OSAS’lı hastalarda serum YKL-40 düzeyinin kontrol grubuna göre artmış olup olmadığını ve YKL-40 düzeyinin
hastalığın ciddiyetinin göstergesi olan apne hipopne indeksi (AHI) ile ilişkisini araştırmayı hedefledik. Ayrıca ikinci sonlanım noktası olarak YKL-40 düzeyinin desatürasyon indeksi (ODI) ile; fibrinojen ve CRP gibi inflamatuar belirteçlerin OSAS ile ilişkisini araştırmayı hedefledik.
Metod
Olgular
Namık Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Uyku merkezine Ocak 2013 ile Aralık 2013 tarihleri arasında obstrüktif uyku apne ön tanısı ile başvuran ve polisomnografi ile OSAS tanısı konulan ardışık 120 hasta ile yine aynı tarihlerde OSAS ön tanısı ile başvuran ancak AHİ değeri < 5 olan 40 hasta dahil edilmiştir. Romatoid artrit, osteoartrit, gibi sistemik inflamatuar hastalığı olan, astım, KOAH gibi kronik akciğer hastalığı olan ve bilinen kanser tanısı olan hastalar, ileri derecede böbrek veya karaciğer yetmezliği, kalp yetmezliği veya koroner arter hastalığı hikayesi olan ve antiinflamatuar ilaç kullanan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.
Uyku Çalışması
Çalışma protokolü
OSAS tanısı klinik ve tüm gece boyu yapılan standart polisomnografik değerlendirme sonuçlarına göre yapıldı. AHI değeri ≥ 5 ⁄ saat olan hastalar daha sonra hafif (5 < AHI < 15, n: 40), orta (15 < AHI < 30, n: 40) ve ağır (:
AHI ≥ 30 n:40 ) OSAS olmak üzere gruplandırıldı. Horlama şikayeti ile başvuran ancak AHI < 5 olan kırk hasta kontrol grubuna dahil edildi.
Polisomnografi
Uyku skorlaması Rechtschaffen ve Kales kriterlerine göre yapıldı. Hasta ve kontrol grubuna elektroensefalografi, elektrookülografi, elektromyografi, oksimetre ile arteryel oksijen satürasyonu, termistor ile oral ve nazal hava akımı, torakal ve abdominal solunum hareketleri ölçümünün dahil edildiği
standart tam gece polisomnografi uygulandı. Skorlama American Academy of Sleep Medicine Rehberine göre yapıldı (16).
Apne en az 10 saniye süre ile hava akımının durması, hipopne en az 10 saniye süre ile nazal basınç sinyalinde % 30’un üzerinde düşme ve buna eşlik eden oksijen satürasyonda en az % 4’lük düşüş olarak tanımlandı. AHI, uyku döneminin saati başına toplam apne ve hipopne sayısı olarak hesaplandı.
ODI ise bir saatlik uyku süresinde kan oksijen düzeyinin bazal değerden % 3 oranında düşme sayısı olarak hesaplandı. Diğer polisomnografik parametreler, SaO2 <%90’nın altında olduğu uyku süresi oranı (T90%), en düşük O2 satürasyonu (LaSO2) ve ortalama noktürnal oksijen satürasyonları kayıt edildi.
Biyokimyasal analiz
Tüm hastaların kan örnekleri polisomnografi yapılan gecenin sabahı 6:00 ile 7:00 arasında alındı. Kan örnekleri santifürüj edilerek -80 °C’de analiz yapılana kadar saklandı.
YKL-40 konsantrasyonları ELISA yöntemi ile ölçüldü.
İstatistiksel analiz
Verilerin değerlendirilmesi SPSS 18 versiyonu kullanılarak yapıldı.
Değişkenler arasındaki ilişki Sperman korelasyon analizi ile yapıldı.
Parametrik değişkenleri karşılaştırmak için student t-testi ve ANOVA testi, nonparametrik değişkenlerin karşılaştırılmasında ise Mann-Whitney U ve Kruskal-Wallis testleri kullanıldı. p < 0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Sonuçlar
Bazal klinik özellikler
Olguların bazal karakteristikleri Tablo 1’de gösterilmiştir. OSAS ve kontrol grubu arsında, yaş, cinsiyet, BMI, sigara kullanım oranı, açlık kan düzeyi
(AKŞ), fibrinojen, trigliserit, total kolestrol, düşük dansiteli lipopretein (LDL), yüksek dansiteli lipopretein (HDL) düzeyleri arasında anlamlı fark bulunmadı.
Bununla birlikte OSAS hastalarının ODI ve T90 % değerleri OSAS grubunda kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek bulundu.
Kontrol ve OSAS grubunda YKL-40 düzeyleri
YKL-40 düzeyi OSAS grubunda, kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek bulundu (Tablo 1). Çok değişkenli lojistik regresyon analizi sonucunda YKL-40 düzeyi OSAS’ı öngörmede anlamlı ve bağımsız olarak risk faktörü olarak tespit edildi. (Relatif risk, (odds ratio) 1,037, 95% güven aralığı 1020- 1,055, p< 0,001; (Tablo 2).
YKL-40 düzeyi OSAS ciddiyeti arasındaki ilişki ve AHI ve ODI korelasyonu
Kontrol ile hafif, orta ve ağır OSAS gruplarındaki YKL-40 düzeyleri Şekil 1.’de görülmekte. Kontrol grubu ve kendi içinde hafif, orta ve ağır olarak gruplandırılan OSAS grubunda YKL-40 düzeyleri sırası ile, kontrol grubunda 102,05 pg/ml (IQR;24,64) hafif grupta 125,70 pg/ml (IQR:83,14); orta grupta 145,37 pg/ml (IQR:114,72) ve ağır grupta 146,18 pg/ml (IQR:69,08) olarak bulundu. Gruplar arası YKL-40 düzeylerinin değerlendirmesi Kruskal Wallis testi ile yapıldı ve istatistiksel olarak anlamlı bulundu. İkili karşılaştırmalar Mann-Whitney U testi ile yapıldı Kontrol grubu ile hafif OSAS arasında anlamlı fark bulunmadı (p= 0,022). Kontrol grubu ile orta ve ağır OSAS arasında anlamlı fark bulundu (p<0.001)
Spearman korelasyon analiznde serum YKL-40 düzeyi AHI ile anlamlı ve pozitif olarak korele bulundu. (r = 0,434, p< 0.001). (Şekil 2)
Spearman korelasyon analiznde serum YKL-40 düzeyi oksijen desatürasyon indeksi (ODİ) ile anlamlı ve pozitif olarak korele bulundu. (r = 0,374, p<
0.001). (Şekil 3)
Tartışma
Yakın zamanda yapılan çalışmalarda, pek çok sistemik hastalıkta YKL- 40 düzeyinin hastalıkların ciddiyet ve prognozla ilişkisi araştırılmıştır.
Çalışmamız OSAS’lı hastalarda kontrol grubuna göre anlamlı derecede daha yüksek YKL-40 değerleri olduğunu göstermektedir. OSAS’lı hastalarda artmış YKL-40 düzeyleri hastalığın ciddiyetini belirleyen AHİ değeri ile korele bulunmuştur. Şimdiye kadar YKL-40 düzeyi ile AHI arasındaki ilişkiye araştıran sadece bir çalışma yapılmış ve bizimkine benzer şekilde hastalığın ciddiyeti ile YKL düzeyleri arasında pozitif korelasyon tespit edilmiştir (15). Biz çalışmamızda farklı olarak daha önce bakılmamış olan YKL-40 düzeyi ile ODI arasındaki ilişkiyi incelediğimizde pozitif korelasyon tespit ettik.
OSAS, her ne kadar üst solunum yollarının tekrarlayan tam veya kısmi obstrüksiyonu ile karakterize bir hastalık olarak tanımlansa da, yapılan çalışmalar sistemik etkileri olduğu yöndedir. OSAS ile arteryel hipertansiyon arasında ilişki olduğu (17), ve CPAP tedavisi ile vasküler riskin azaldığı yönünde sonuçlar vardır (18). Yine iki önemli çalışmada OSAS ile inme, koroner arter hastalığı ve kalp yetmezliği arasında ilişki olduğu gösterilmiştir (19,20). OSAS’lı hastalarda sistemik hipertansiyon mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Gece boyunca epizodik desatürasyonların neden olduğu artmış sempatik aktiviteye (21) ve sistemik inflamasyona bağlı olduğu düşünülmektedir. OSAS’lı hastalarda artmış YKL-40 düzeyinin koroner arter hastalığı ve hastalığın ciddiyeti ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (22). OSAS’lı hastalarda sağlıklı kişilere göre artmış olan kardiyavasküler mortalite ve morbiditenin olası belirteçlerinden biri YKL-40 olabilir.
Gumus ve ark.’rı KOAH’lı hastalarda YKL-40 serum düzeyinin kontrol grubuna göre yüksek olmadığını ancak düşük PaO2 değerleri ile anlamlı derecede korelasyon gösterdiğini bildirmişler ve hipokseminin YKL-40 sentezini artırdığını ileri sürmüşlerdir (23). Bizim çalışmamızda da benzer şekilde tekrarlayan hipoksemilerin göstergesi olan ODİ ile YKL-40 düzeyleri arasında benzer bir ilişki tespit edilmiştir. Muhtemelen tekrarlayan hipoksemi atakları YKL-40 salınımını artırmaktadır.
Daha önce yapılan çalışmalarda OSAS hastalarında CRP, interlökin-6 (IL-6), tümör nekroze edici faktör-α (TNF-α) ve fibrinojen gibi sistemik inflamatuar belirteçlerin serum seviyelerinin yükseldiği yönünde sonuçlar vardır (24,25). Hipokseminin fibrinojen sentezini uyararak serum seviyesini artırdığı bilinmektedir. İlginç şekilde bizim çalışmamızda kontrol grubu ile karılaştırıldığında fibrinojen ve CRP düzeyleri arasında istatistiksel fark bulunmamıştır. Yakın zamanda yapılan bir çalışmada uyku ile ilişkili solunum bozukluklarının sistemik inflamatuar belirteçler üzerine olan ilişkisi araştırılmış, BMI’e göre düzeltme (adjustment) yapıldıktan sonra sadece IL-6 ile OSA ağırlığı arasında ilişki tespit edilirken, CRP ve fibrinojen arasında ilişki bulunmamıştır (26). Bizim çalışmamız da da benzer şekilde kontrol ve OSAS grubu arasında fibrinojen ve CRP düzeyleri arasında istatistiksel fark bulunmamış ve bu çalışmanın sonuçları ile örtüşmektedir.
Çalışmanın bazı kısıtlılıkları vardır. Birinci kısıtlığı kesitsel bir çalışma olması ve olgu sayısının nispeten az olmasıdır. YKL-40 düzeyi ile OSAS ve hipoksemi arasındaki ilişkiyi açıklayacak daha fazla olgu sayısı içeren ileriye dönük çalışmalara ihtiyaç vardır. İkinci önemli kısıtlılığı ise her ne kadar gece boyu tekrarlayan desatürasyonlarla ile ilişkili gibi görülmekle birlikte OSAS hastalarında artmış YKL-40 seviyesinin patogenezi hakkında net bir bilgi vermemektedir. Diğer taraftan YKL-40 düzeyinin diyabet, romatoid artrit, ankilozan spondolit, sarkoidoz, sistemik skleroz gibi pek çok hastalıkta düzeyinin arttığı gösterilmiştir ve bu durum OSAS’a spesifik bir belirteç olarak kullanımını sınırlandırmaktadır.
Sonuç olarak, OSAS hastalarında kontrol grubuna göre YKL-40 serum düzeyleri artmış olarak bulunmuş ve serum düzeyi hastalığın ciddiyeti ve ODİ ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Daha geniş hasta sayılı ve ileriye dönük çalışmalarla birlikte serum YKL-40 seviyesi OSAS hastalarda hastalığın ciddiyetini öngören bir belirteç olarak kullanılabilir.
Kaynaklar
1. Peppard PE, Young T, Palta M, Skatrud J. Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension. N Engl J Med 2000;342:1378-84.
2. Gottlieb DJ, Yenokyan G, Newman AB, et al. Prospective study of obstructive sleep apnea and incident coronary heart disease and heart failure: the Sleep Heart Health Study. Circulation 2010;122:352-60.
3. Yaggi HK, Concato J, Kernan WN, Lichtman JH, Brass LM, Mohsenin V. Obstructive sleep apnea as a risk factor for stroke and death. N Engl J Med 2005;353:2034-41
4. Somers VK, White DP, Amin R, et al. Sleep apnea and cardiovascular disease: an American Heart Association/American College of Cardiology Foundation Scientific Statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research Professional Education Committee, Council on Clinical Cardiology, Stroke Council, and Council on Cardiovascular Nursing: in collaboration with the National Heart, Lung, and Blood Institute National Center on Sleep Disorders Research (National Institutes of Health). Circulation 2008;118:1080-111.
5. Andrew D Calvin, Diana Davison, Virend K Somers. Severity of
obstructive sleep apnea is associated with elevated plasma fibrinogen.
6. Rathcke CN, Vestergaard H. YKL-40--an emerging biomarker in cardiovascular disease and diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2009 Nov 23;8:61
7. Renkema GH, Boot RG, Au FL, Donker-Koopman WE, Strijland A, Muijsers AO, Hrebicek M, Aerts JM. Chitotriosidase, a chitinase, and the 39-kDa human cartilage glycoprotein, a chitin-binding lectin, are homologues of family 18 glycosyl hydrolases secreted by human macrophages. Eur J Biochem. 1998 Jan 15;251(1-2):504-9.
8. Johansen JS, Hoyer PE, Larsen LA, Price PA, Mollgard K: YKL-40 protein expression in the early developing human musculoskeletal system. J Histochem Cytochem 2007, 55:1213-1228.
9. Ringsholt M, Hogdall EV, Johansen JS, Price PA, Christensen LH:
YKL-40 protein expression in normal adult human tissues-- an immunohistochemical study. J Mol Histol 2007, 38:33-43.
10. Elias JA, Homer RJ, Hamid Q, Lee CG (2005) Chitinases and
chitinase-like proteins in T(H)2 inflammation and asthma. J Allergy Clin Immunol 116:497–500
11. Chupp GL, Lee CG, Jarjour N, Shim YM, Holm CT, et al. (2007) A chitinaselike protein in the lung and circulation of patients with severe asthma. N Engl J Med 357: 2016–2027.
12. Letuve S, Kozhich A, Arouche N, Grandsaigne M, Reed J, et al. (2008) Ykl-40 is elevated in patients with chronic obstructive pulmonary
disease and activates alveolar macrophages. J Immunol 181: 5167–
5173.
13. Johansen JS, Pedersen AN, Schroll M, Jorgensen T, Pedersen BK, Bruunsgaard H. 2008. High serum YKL-40 level in a cohort of
octogenarians is associated with increased risk of all-cause mortality.
Clin. Exp. Immunol. 151:260–66
14. Rathcke CN, Raymond I,Kistorp C, Hildebrandt P, Faber J,
Vestergaard H. 2009. Low grade inflammation as measured by levels of YKL-40: association with an increased overall and cardiovascular mortality rate in an elderly population. Int. J. Cardiol. 143:35–42 15. Wang X, Xing GH. Serum YKL-40 concentrations are elevated and
correlated with disease severity in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Scand J Clin Lab Invest. 2014;74(1):74-8
16. Iber C, Ancoli-Israel S, Chesson A, Quan SF. The AASM manual for the scoring of sleep and associated events: rules, terminology and technical specifications. Westchester, IL: American Academy of Sleep Medicine, 2007.
17. Duran J, Esnaola S, Rubio R, et al. Obstructive sleep apnea-hypopnea and related clinical features in a population-based sample of subjects aged 30e70 year. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:685e689.
18. Marin JM, Carrizo SJ, Vicente E, et al. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without continuous positive airway pressure: an observational study.
Lancet 2005;365:1046-1053.
19. Redline S, Yenokyan G, Gottlieb DJ, et al. Obstructive sleep apnea hypopnea and incident stroke: the Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2010;182:269-277.
20. Gottlieb DJ, Yenokyan G, Newman AB, et al. Prospective study of obstructive sleep apnea and incident coronary heart disease and heart failure: the Sleep Heart Health Study. Circulation 2010;122:352-360.
21. Fletcher EC. Effect of episodic hypoxia on sympathetic activity and blood pressure. Respir Physiol 2000;119:189-197
22. Sui X, Gao C. Association of serum YKL-40 levels with the presence and severity of coronary artery disease in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Clin Invest Med. 2013 Dec 1;36(6):E306-11 23. Gumus A, Kayhan S, Cinarka H, Kirbas A, Bulmus N, Yavuz A, Sahin
U, Ozkaya S. High serum YKL-40 level in patients with COPD is related to hypoxemia and disease severity. Tohoku J Exp Med.
2013;229(2):163-70
24. RyanS,TaylorCT,McNicholasWT.Predictorsofelevatednuclearfactor- kappaB-dependentgenesinobstructivesleepapneasyndrome.
AmJRespirCrit CareMed (2006) 174:824–30.doi:10.1164/rccm.200601- 066OC
25. Shamsuzzaman A, Amin RS, Calvin AD, Davison D, Somers VK.
Severity of obstructive sleep apnea is associated with elevated plasma fibrinogen in otherwise healthy patients. Sleep Breath. 2014 Feb 9 26. Chami HA, Fontes JD, Vasan RS, Keaney JF Jr, O'Connor GT, Larson
MG, Benjamin EJ, Gottlieb DJ. Vascular inflammation and sleep disordered breathing in a community-based cohort. Sleep. 2013 May 1;36(5):763-768C
Tablo 1. OSAS ve kontrol grubunun genel özellikleri
OSAS (N=120) Control group (N=40) P value
Yaş(yıl) 49,90±11,75 46,20±10,61 0,431
Cinsiyet (K/E) 36/84 13/27 0,768
VKİ(kg/m2) 30,95±4,65 29,44±4i41 0,737
Sigara içme oranı n(%) 54 (%45) 18 (%45) 1,000
Açlık kan şekeri 103,02±24,32 96,59±13,58 0,084
AHI 22,9 (24,3) 1,7 (2,4) <0.001
Fibrinojen 309,41±75,64 308±72,44 0,860
CRP 2,0 (3,6) 1,8 (3,3) 0,953
Total kolestrol 206,05±39,08 200,90±35,37 0,522
Trigliserit 138 (87) 158 (120) 0,882
LDL 128,41±33,29 122,85±29,54 0,754
HDL 45 (14) 42,5 (18) 0,397
ODI 25,50 (29,6) 2,7 (3,3) <0,001
T 90 % 1,72±3,25 0,21±0,90 <0,001
YKL-40 (pg/ml) 144,81(65,53) 102,05(23,14) <0,001 Normally distributed data were expressed as mean±SD, skewed data (including AHI,ODI,CRP,TG,HDL, YKL-40) were presented as median (interquartile range). Categorical variables were expressed as number.
AHI apnea-hypopnea index, ODI oxygen deaturation index. T90 % the percentage of total sleep time spent with SaO2 < 90 %, LaSO2 lowest O2 saturation, average SaO2 average O2 saturation
Figure 1. Box and whisker plot showing serum YKL-40 concentrations in mild (n=40), moderate (n=40), severe (n=40) obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) patients and control (n=40) group,
Figure 2.The correlation between serum YKL-40 concentrations and Apnea- hypopnea index (AHI) scores (Sperman testi, r = 0,434)
Figure 3.The correlation between serum YKL-40 concentrations and Oxygen desaturation index (ODI) scores
Sperman testi ile r = 0,374
Table.2. Multiple logistic regression analysis for the presence of OSAS
Variables OR (95%CI) P value
Age (per year) 1,016 (0,963-1,071) 0,568
Male (yes) 0,705 (0,210-2,364) 0,571
Smoking (yes) 2,338 (0,779-7,018) 0,130
BMI (per kg/mm2) 1,109 (0,977-1,261) 0,111 Fasting blood glucose 1,010 (0,974-1,048) 0,574
Fibrinogen 0,996 (0,989-1,003) 0,271
TC 1,004 (0,963-1,047) 0,856
TG 0,993 (0,984-1,003) 0,159
LDL 1,005 (0,956-1,056) 0,845
YKL-40 (pg/ml) 1,037 (1,020-1,055) <0,001
