DUDAK DAMAK YARIKLARI VE GENET
ðK
Cleft Lip / Palate and Genetics
Dt. Aslñ Ğenol*
Prof. Dr. Erhan Özdiler** Doç. Dr. Ayğe Tuba Altuß**
*
Doktora Ößrencisi, Ankara Üniversitesi, Diğ Hekimlißi Fakültesi, Ortodonti Anabilim Dalñ.
**
Ößretim Üyesi, Ankara Üniversitesi, Diğ Hekimlißi Fakültesi, Ortodonti Anabilim Dalñ.
ÖZET
Dudak damak yarñklarñ genetik ve çevresel olmak üzere multifaktoriyal bir etiyolojiye sahip, önemli medikal, psikolojik, sosyal ve ekonomik kollarñ olan yaygñn konjenital anomalilerdir. Du-dak damak yarñklarñ gibi doßumsal defektlerin eti-yolojisinin bilinmesi, tedavilerin geliğtirilmesi ve koruyucu yaklağñmlar açñsñndan önemli bir adñm-dñr. Birçok doßumsal defektin altñnda yatan sebep genetiktir. Bu derlemede dudak damak yarñklarñ-nñn genetik altyapñsñ detaylñ bir ğekilde deßerlendi-rilecektir.
Anahtar kelimeler: dudak yarñßñ, damak ya-rñßñ, etiyoloji, genetik
ABSTRACT
CLP has a multifactorial etiology, compris-ing both genetic and environmental factors. They are congenital abnormalities which carry not only medical, but also psychological, social and eco-nomical concerns. The determination of the etiol-ogies of cleft lip and palate is extremely important in order to improve their treatment procedures and protective approaches. Genetics is one of the most effective causes of many congenital anoma-lies. The genetic background of cleft lip and palate will be described in detail in this review article.
Keywords: Cleft lip, cleft palate, etiology, ge-netics
TEMEL GENETðK KAVRAMLAR
Bizi oldußumuz gibi yapan, bizi birbiri-mizden ayñran genlerimizin büyüleyici
düzeni-dir. Genetik, her bir organizmanñn tür ya da grup olarak genetik özellikleri, oluğumu ve on-larñ etkileyen mekanizmalar dahil olmak üzere organizmalardaki kalñtñm ve varyasyonlarla il-gili bilim dalñdñr.1 Genetik bilgi DNA (deoksi-ribonükleik asit) üzerinde depolanñr. Herhangi iki insanñn, DNA dizisinin %99.9'u özdeğtir.2 Bu diziler arasñndaki ufacñk farklñlñklar birey-sel çeğitlilißi ortaya çñkarñrñ. Kromozomlar, DNA'nñn "histon" proteinleri etrafñna sarñlma-sñyla, yoßunlağarak oluğturdußu, canlñlarda ka-lñtñmñ saßlayan genetik birimler. Kromozomlar ise biri anneden dißeri babadan gelen homolog çiftler ğeklinde bir arada bulunur. ðnsanlarda 23 çift kromozom mevcut olup bunlardan 22 çift vücut hücrelerine ait, dißer bir çift ise cin-siyet hücrelerine aittir. Üzerinde cincin-siyet belir-leyen genler bulunan bu kromozomlar; kadñn-larda XX, erkeklerde ise XY’dir. Genler, kro-mozomlar üzerinde doßrusal bir ğekilde dizil-miğlerdir. Her genin belirli bir pozisyonu var-dñr ve “gen lokusu” olarak adlandñrñlñr.
Genetik bilginin aktarñmñ, gereken za-manda genin harekete geçerek doßru ğifreyi, proteini üretecek olan yapñlara göndermesi demektir. Bireyin, kalñtsal özelliklerinin ortaya çñkmasñnñ saßlayan genetik ğifre, herhangi bir nedenden dolayñ bozulabilir ve kalñcñ deßiğik-liklere sebep olur. Canlñnñn dñğ görünümüne, yani fenotipine de yansñyan bu deßiğikliklere mutasyon denir. Toplumda %1’den daha nadir görülen durumlardñr. Bu durumda DNA’nñn sentezledißi protein veya enzim bozulur.
Böy-lece canlñnñn, proteinden dolayñ yapñsñ, enzim-lerinden dolayñ metabolizmasñ deßiğebilir. Eßer genetik varyasyon toplumun %1’inden daha çoßunda görülüyorsa buna polimorfizm denir. Polimorfizmi mutasyondan ayñran da görülme sñklñßñndaki bu farktñr.2
DUDAK VE DAMAÞIN EMBRðYO-LOJðK GELðĞðMð
Yüzün ğeklini verecek olan yapñlar intra-uterin 4. haftanñn içinde stomodeum adñ verilen ilkel aßñz kavitesi içinde ve çevresinde oluğ-maya bağlamaktadñr. Maksilla ve mandibula, brankiyal arklar adñ verilen kabarñklñklar içeri-sinde toplanmñğ nöral krest hücrelerinin ilgili bölgelere göç etmesiyle ğekillenmeye bağlarlar. Yüz geliğimi ortalama 4. ve 10. haftalar ara-sñnda devam eden oldukça kompleks bir süreç-tir.
ðlk basamak alt çene ve alt dudaßñn oluğ-masñdñr (4. hafta). 2 parça olan mandibula bir-leğir. Mandibuler ve maksiller çñkñntñlar birle-ğip aßñz köğesini yaparlar. Birleğme olmaz ise transversal yüz meydana gelir (5. hafta). Yine aynñ dönemde nazal yapñlar ğekillenmeye bağ-lar ve ileride nostriller ve nazal kaviteleri oluğ-turacak iki nazal çukur meydana gelir (5. Haf-ta). 6 hafta'da saß-sol maksiller çñkñntñlar ile iç nazal çñkñntñnñn birleğmesi sonucunda primer damak meydana gelir. Birleğmede sorun olursa tek veya çift taraflñ dudak ve alveol yarñklarñ meydana gelir. 6. haftanñn sonunda üst dudaßñn oluğumu tamamlanmaya yaklağmñğken maksi-ler kabarñklñklarñn aralarñnda nazolakrimal sul-kus oluğur. Bu sulsul-kus daha sonra nazolakrimal kanalñ meydana getirecektir. Birleğme tamam-lanmazsa oblik yüz yarñklarñ ortaya çñkar. Se-konder damak foramen incisivumun posterio-rundaki sert ve yumuğak damak bölgelerine ve-rilen addñr ve medial nazal kabarñklñklardan mediale doßru uzanan yapñlarñn (palatal shel-ves, palatal raflar) birleğmesi ile oluğmaktadñr. Bu yapñlar bağta oblik olarak aßñz boğlußuna doßru uzanmaktadñrlar. Geliğimin ilerlemesi ile horizontal pozisyona geçerek ortaya doßru iler-ler ve birleğiriler-ler. Birleğme gerçekleğmez ise sekonder damak yarñklarñ meydana gelir. Da-mak oluğumu (palatogenez), 5. haftada bağla-masñna raßmen geliğim 12. haftanñn sonuna kadar sürmekte fakat 6. ve 9. haftalar arasñnda-ki dönem kritik dönem olarak bilinmektedir.3
Uzantñlarñn birleğme teorisi, ilk olarak 1808 yñlñnda Meckel tarafñndan ortaya atñlmñğ-tñr.4 Klasik teori 5. ve 8. haftalar içinde tüm kabarñklñklarñn parmaksñ uzantñlar ğeklinde bü-yüyüp birleğtiklerini öne sürmüğtür. Thomas Mullen (1931) uzantñlarñn birleğme mekaniz-masñnñ ektoderm yüzeylerinde dejenerasyonu bağlamasñ ve karğñlñklñ mezoderm göçü ile tek parça halinde mezenkim oluğmasñyla açñkla-mñğtñr.5 Mezenkim farklñlağmasñ ile baß dokusu oluğmaktadñr. Teori, 1910 yñlñnda, Fleisch-man’ñn mezoderm tarafñndan iğgal edilemeyen karğñlñklñ ektoderm tabakalarñnñn yok olmamasñ sonucu dudak yarñklarñnñn oluğtußuna dair hi-potezden türemiğtir. Bu teorinin en önemli sa-vunucularñndan biri Veau (1935) olmuğtur.6 Bu teori, Stark (1972) tarafñndan da desteklenmiğ-tir. Epitelyal duvar hipotezinden yararlanarak kabarñklñklarñn iki kat ektoderm ile örtülü ol-dußu ve mezodermal göç sñrasñnda bu örtünün göç sñrasñnda yñrtñlñp yok oldußu ifade edilmiğ-tir.5 Herhangi bir yüz yarñßñ olgusunda mezo-dermal göç ya çok zayñf olmakta ya da gecik-mektedir.
DUDAK DAMAK YARIKLARI VE GENETðK ðLðĞKðSð
Dudak damak yarñklarñ önemli medikal, psikolojik, sosyal ve ekonomik kollarñ olan yaygñn konjenital bir anomalidir. Dudak damak yarñklarñ gibi doßumsal defektlerin etiyolojisi-nin bilinmesi, tedavilerin geliğtirilmesi ve ko-ruyucu yaklağñmlar açñsñndan önemli bir adñm-dñr. Birçok doßumsal defektin altñnda yatan se-bep genetiktir. Tek bir genin dominant ya da resesif olarak etkili olabileceßi gibi farklñ gen-lerin ve çevresel faktörgen-lerin de payñ olabilir. Tüm bunlar hastalñklarñn basit ve kompleks mekanizmalarñ oldußu gerçeßini ortaya çñkar-tñr.7
Basit genetik hastalñk herkeste aynñ genin mutasyonu sonucu oluğabilir ve hastalñktan major bir gen sorumludur. Kompleks bir gene-tik hastalñk ise multiple mutasyonlar ve çevre-sel faktörlerin etkisiyle oluğur.
Hem genetik, hem çevresel faktörlerin etiyolojide rol oynadñßñ düğünülmekte ve du-dak damak yarñklarñnñn büyük bir kñsmñnda multifaktöriyel kalñtñmñn geçerli oldußu bilin-mektedir. Multifaktöriyel etiyolojiyi açñklamak için 1960’larda multifaktöriyel eğik modeli
ile-ri sürülmüğ. Buna göre herhangi bir duruma olan genetik yatkñnlñk çeğitli genlerce kontrol edilmekte ve malformasyon oluğum eğißi hem genetik hem çevresel faktörlerden etkilenmek-tedir. Eğißi ağanlarda fenotipik olarak hastalñk açñßa çñkarken, dißerleri fenotipik olarak nor-mal olmaktadñrlar.5
Multifaktöriyel hastalñklar için kullanñlan yatkñnlñk kelimesi, bir kiğide defektin ya da hastalñßñn geliğmesi için genetik ve çevresel faktörlerin toplamñnñ ifade eder. Toplumda ki-ğilerin bir hastalñßa yatkñnlñßñ normal daßñlñm gösterir. Bu yatkñnlñk eğik deßerini ağtñßñnda hastalñk ortaya çñkar.
Dudak damak yarñklarñnñn da sendromik (basit) ve nonsendromik (kompleks) tipleri vardñr. Herhangi bir sendromla birlikte görülen dudak-damak yarñklarñna (S-DDY) bu derle-mede yer verilmeyecektir. Ancak bu sendrom-larñn en sñk rastlananlarñ Van der Woude Synd-rome, Ektodermal Displasi ve X’e Baßlñ Yarñk Damak Ankyloglassia’dñr.
Sendromik Olmayan Dudak Damak Yarñklarñ
Sendromik olmayan dudak damak yar ñkla-rñ (NS-DDY) kompleks tipte bir genetik hasta-lñßa örnektir. Hastalanmñğ bireylerin çoßunda bir aile hikayesi yoktur ve kalñtñm paternleri incelendißinde basit bir Mendel tipi kalñtñm iz-lenmez. Ancak birinci derece akrabalar arasñn-da görülme riskinin 40 kat arasñn-daha fazla olmasñ ve tek yumurta ikizlerinde, çift yumurta ikizlerine göre daha büyük bir uyumun izlenmesi NS-DDY’nin genetik kökeninin göstergelerinden biridir.
Çalñğmalar 3-14 genin etkileğerek NS-DDY’yi kompleks heterogenez bir hastalñk yaptñßñnñ gösterir. Aynñ genin mutasyonuna sa-hip çok az insan olmasñ ve olasñ farklñ genetik alt kümeleri tanñmlayacak metodlarñn olmama-sñ sorunlu genlerin belirlenmesini zorlağtñrñr.
Dudak ve Damak Yarñklarñnñn Oluğu-mundan Sorumlu olan ve Aday olan Genler
Bugüne kadar dudak damak yarñklarñnñn oluğumundan sorumlu oldußu tespit edilmiğ (T-box transcription factor-22, Poliovirus re-ceptor-like-1 ve Interferon regulatory factor-6) ve halen aday gen olarak kabul edilen
(Trans-forming growth factor-alpha, Drosophila msx homeobox homolog-1, 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase, Trans-forming growth factor-beta-3 ve dißer aday genler) genler üzerinde pek çok genetik çalñğ-ma yapñlmñğtñr. Kimi arağtñrçalñğ-macñlar bu genler ile hastalñk arasñnda pozitif, kimileri de negatif iliğki bulmuğtur.8
Halen aday genler ile oral yarñklarñn ara-sñnda keskin bir baßlantñ bulunamamñğtñr. Has-talñßñn meydana gelmesinde birden fazla gen, hatta gen gruplarñnñn çevre faktörleri ile etkile-ğimi oldußu bir gerçektir. Bu konuda daha faz-la popufaz-lasyon taramasñna ihtiyaç duyulmakta-dñr. Türkiye'de konu ile ilgili yapñlmñğ çok az sayñda istatistiksel çalñğma bulunmaktadñr. Ör-neßin, Gazi Üniversitesi hastanesinde 1988 - 2005 yñllarñ arasñndaki 17.259 canlñ doßumla-rñn 5/10.000’inde oral dudak-damak yarñßñ sap-tanmñğtñr.9 Hacettepe Tñp Fakültesinde yapñlan bağka arağtñrmada 1.229 yarñk damak- dudak vakasñnñn %19’unu izole dudak, %35,6’sñnñ izole damak, %45’ini hem dudak hem damak yarñßñ oluğturmuğtur.7 Ancak, her iki çalñğmada da vakalarñn genetik temellerine dayalñ bilgiler bulunmamaktadñr. Ağlar ve arkadağlarñ (2013) MTHFR geninin Türk toplumunda DDY olu-ğumu üzerine etkilerini deßerlendirdikleri bir çalñğmayñ kñsa bir süre önce yayñnlamñğlardñr.10 Ülkemizde genetik analiz temeline dayalñ daha fazla sayñda aile veya popülasyon çalñğmalarñ-na ihtiyaç vardñr.
DUDAK DAMAK YARIKLARININ OLUĞUMUNDA ROL OYNADIÞI TESPðT EDðLEN GENLER
x T-box transcription factor-22 (TBX22; lokus Xq21.1)
Braybrook ve arkadağlarñ, geniğ bir ðzlan-da ailesinde ve farklñ ülkelerdeki daha küçük ailelerde x-linked damak yarñßñnñn oluğumunda TBX22 geninin etkisini gösteren bir çalñğma yayñnlamñğtñr.11 Hayvan çalñğmalarñ palatal raf-larñn oblik konumdan horizontal pozisyona geçmek üzere eleve oldußu dönemde TBX22 ekspresyonunun baskñlandñßñnñ ve sonucunda damakta yarñk meydana geldißini göstermiğtir. Kardeğler arasñnda yapñlan bir dißer çalñğmanñn sonuçlarñ da TBX22 geninin sadece damak ya-rñßñndan deßil, sendromik olmayan dudak
yarñ-ßñndan da sorumlu olabileceßini düğündürmüğ-tür.12
x Poliovirus receptor-like-1 (PVRL1; lokus 11q23.3)
19q13’de lokalize olan PVRL1 ve PVRL2 nonsendromik yarñk etiyolojisinde rol alan so-rumlu genler arasñna son zamanlarda eklenen genlerdendir. PVRL1 önce human poliovirus receptör (PVR)’ün benzeğeni olarak tanñmlan-mñğ ve sonra poliovirus receptör related 1 ola-rak isimlendirilmiğ.
PVRL1 damak oluğumu sñrasñnda orta ke-nar epiteli bölgesinde(medial edge epithelium) eksprese olur. Bu genin ürünü olan protein epi-telyal dokulardaki hücre-hücre baßlantñlarñnñ oluğturan protein komplekslerinin plazma membran komponenetlerinden biridir. Bu gen-deki bir mutasyon veya polimorfizm damak yarñklarñnñn oluğumasebep olacaktñr. PVRL1 mutasyonu, Margarita adasñnda ektodermal displazi ve yarñk sendromuna (CLPED1) neden olmuğtur.13,14
Kuzey Venezuela’dan çñkan bir çalñğmada PVRL1 geninin sadece damakta deßil, dudakta da etkili oldußu gösterilmiğtir.15
x Interferon regulatory factor-6 (IRF6; lokus 1q32)
IRF (ðnterferon regulatory transcription factor) interferonlarñn transkripsiyonunu dü-zenleyen proteinlerdir. IRF6, interferon regula-tory transcription factor (IRF) ailesinin bir üyesidir ve baß dokusu formasyonu ile ilgili-dir.
IRF6 geninin, üst dudak ve primer damak oluğumu sñrasñnda ektoderm füzyonunda etkili oldußu rapor edilmiğtir. IRF6 gen mutasyonu-nun, Van der Woude sendromunun oluğumun-da oluğumun-da rol oynadñßñ bilinmektedir.16 Dolayñsñyla vakalarñn yaklağñk %85’inde yarñk dudak ve damakla beraber alt dudak piti, %15’inde alt dudak piti olmadan izole yarñk izlenmiğtir.17 Son zamanlarda IRF6’daki single nucleotide polymorphisms (SNPs) ve nonsendromik du-dak damak yarñklarñ arasñnda linkage di-sequilibrium olarak bilinen iki ya da daha fazla lokus üzerindeki alellerin arasñndaki sñradan olmayan iliğkiye dair bilgiler rapor edilmiğtir. ðçinde Asyalñ, Avrupalñ, Güney Amerikalñlarñn
da bulundußu 10 populasyon çalñğmasñnda IRF6’da ve çevresindeki 36 SNPs incelenmiğ. Deßiğen SNP aktarñmñ bütün populasyonlarda tespit edilmiğtir.18
IRF6 geni aßñrlñklñ olarak sendrom ile bir-likte izlenen dudak damak yarñklñ vakalarda et-kili olsa da, sendromu bulunmayan yarñk vaka-larñnda da etkin bulunmuğtur.
DUDAK DAMAK YARIKLARININ OLUĞUMUNDA ADAY GENLER
x MSX homeobox homolog-1 (MSX1; lokus 4p16)
MSX1 olarak da bilinen Msh homeobox 1 insanlarda MSX1 geni olarak kodlanan bir pro-teindir. Arağtñrmalar bazñ populasyonlarda MSX1 mutasyonlarñnñn nonsendromik dudak damak yarñklarñna katkñda bulundußunu gös-termiğ. Bu sebeple pek çok deneysel DDY ça-lñğmasñnda MSX1 geni mutasyona ußratñlmñğ fareler kullanñlmñğtñr. Kol bacak oluğumunda, bağ-yüz bölgesinin geliğiminde, özellikle odon-togenezis rol oynar. Eskiden Homebox 7 ola-rak bilinen bu genin mutasyonu; non-sendromik dudak damak yarñklarñ, Witkop sendromu,19 Wolf-Hirschom sendromu ve oto-zomal dominant hipodonti ile iliğkilendirilir.
MSX1 inaktivasyonu farelerde yarñk da-mak, diğ agenesizi ile sonuçlamñğ, maxilla fe-notipini kñsaltmñğtñr.20 Bu bulgu herediter diğ agenesizi olan Alman bir ailede MSX1 mutas-yonunu tanñmlamaya yardñmcñ olmuğtur ve bu gendeki mutasyonun nonsendromik dudak da-mak yarñk vakalarñnda kñsmen etiyolojik olabi-leceßi ileri sürülmüğtür.21 Çalñğmalar MSX1’ de ki DNA varyasyonlarñnñn yarñk dudak, da-makla iliğkili oldußunu ve nonsendromik ora-fasiyal yarñklñ hastalarñn %2’sinde bu mutas-yon izlendißini göstermiğtir.22-23 Bulgular MSX1’in hem primer hem sekonder palatoge-nezde rol oynadñßñnñ rol oynadñßñnñ göstermiğ-tir. Farklñ populasyon çalñğmalarñnda MSX1’in rolü desteklenmiğ.24-26
Tağtan ve arkadağlarñnñn 71 dudak damak yarñklñ birey ve 80 kiğilik kontrol grubundan oluğturduklarñ çalñğmada Türk populasyonunda MSX1 geninin 4 varyantñ ile DDY arasñndaki iliğkiyi incelemiğler. Arağtñrmacñlar, iki gen bölgesinin (MSX1-SNP4 ve MSX1-SNP5) mutasyonlarñnñn Türk populasyonunda dudak
damak yarñklarñnñn oluğumunu tetikledißini tespit etmiğlerdir.27 Yine çok farklñ popülas-yonlarda yapñlan çalñğmalarda MSX1 geni ile dudak-damak yarñklarñ arasñnda sñkñ iliğki bu-lundußu rapor edilmiğtir.
Dudak-damak yarñklarñnñn etiyolojisinde MSX1 geninin dißer genlerle olan iliğkileri için daha çok çalñğmaya ihtiyaç vardñr. Jugessur ve ark. (2003), TGFA TaqI’in MSX1 CA genoti-pini deßiğtirebileceßini göstermiğlerdir.26
x Metilentetrahidrofolat Redüktaz (MTHFR; lokus 1p36.3)
Nöral tüp defektleri ile folik asit eksikli-ßinin iliğkili oldußu pek çok çalñğma ile göste-rilmiğtir.
5,10 Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) enzimi folat metabolizmasñ içinde 5,10-methylenetetrahydrofolate’ñ 5-methyltetrahydrofolate’a çevirmekten sorum-ludur. MTHFR C677T tek-nükleotid polimor-fizmi nöral tüp defektleri ile iliğkili bulunmuğ-tur.28 MTHFR C677T genotip bulunan anne adayñnñn dudak damak yarñklñ bir bebek sahibi olma ihtimali 4.6 kat daha fazla olarak rapor edilmiğtir.29 Hamilelik döneminde mevcut olan folik asit eksiklißinin MTHFR üzerinden du-dak damak yarñßñ oluğturma ihtimali ise 10 kat fazla olarak bulunmuğtur.30 Ülkemizde yayñn-lanan yeni bir çalñğmada da MTHFR C677T polimorfizminin Türk popülasyonunda dudak damak yarñßñ oluğturma ihtimali istatistik ola-rak önemli düzeyde bulunmuğtur.10
x Transforming growth factor alpha (TGFA; lokus 2p13)
TGFA bir memeli büyüme faktörüdür ve 2. kromozomun kñsa kolunun 13. lokusunda (2p13) lokalize bir gendir. TGFA özellikle kanser hastalñklarñnda etkin bir gen olarak bi-linmektedir. Ancak Cheneviz-Trench ve arka-dağlarñ 1992 yñlñnda bu genin dudak ve/veya damak yarñklarñnñn oluğumunda rol oynayan aday genlerden biri oldußunu rapor etmiğler-dir.31
Farelerde yapñlan deneylerde craniofasiyal geliğim sñrasñnda birleğen palatal raflarñn me-dial kenar epitelizasyonunda TGFA geni etkisi izlenmiğtir.32
Avrupa’daki dudak damak yarñklñ bireyler ile TGFA arasñndaki iliğkinin büyüklüßü 0.62’dir. Yani TGFA marker alelinin heterozi-got anne babadan hasta çocuklara aktarñlma sñklñßñ %62’dir. Bu istatistik orafasiyal yarñk-lardaki TGFA etkisini göstermektedir.
x Transforming growth factor beta 3 (TGF-Ż3; lokus 14q24)
Ż üç farklñ izoform Ż1, TGF-Ż2, TGF-Ż3 olarak ortaya çñkar. TGF-Ż3; hüc-re differansiyonu, proliferasyonu gibi pek çok hücre fonksiyonunu kontrol eden bir protein-dir. Baßñğñklñk sisteminde, kanserde, Marfan sendromunda, diabette ve kalp hastalñklarñnda aktif rol oynar.
Palatal füzyondaki anahtar komponentler-den biri TGF-Ż3’dir. TGF-Ż3’ün palatal geli-ğim sürecindeki ekstraselüler matrix formasyo-nunda ve hücresel adhezyonda görev alan mo-lekülleri düzenledißi bilinmektedir. Dolayñsñy-la, TGF-Ż3 mutasyon veya polimorfizminin damak yarñklarñna sebep olabildißi rapor edil-miğtir.33-34
Fare palatogenezisi 12. ve 15. embriyonik günlerde meydana gelir. Palatal raflar, iki ta-raflñ maxiller çñkñntñlardan büyürler. 14. emb-riyonik gün civarñnda horizontal pozisyona yükselirler. Füzyondan önce orta hatta yapñğñk hale gelirler. Bu proçeslerin birleğmesinin ilk ağamasñnda medial edge epithelium (MEE) hücreleri her iki proçesin mezenğimini birbi-rinden ayñran midline epithelium seam’i (MES) oluğturur. Ardñndan MES mezenğimal devamlñlñßa izin verecek ğekilde ağñnmaya uß-rar. TGF-Ż3 yñkñmñnda palatal raflar normal büyür, normal ve simetrik yükselirler ve hatta 14. embriyonik günde orta hatta birbirlerine yaklağñrlar. Ancak füzyon bağarñsñzdñr ve me-zenğimal devamlñlñk bozulur. Primer defekte epiteliyal malfonksiyon neden olur.33
Farelerde yarñk damakla birlikte izlenen TGF-Ż3 eksiklißi insanlarda da TGF-Ż3 ve DDY arasñndaki iliğkiyi inceleyen arağtñrmala-ra yön vermiğtir. Hayvan çalñğmalarñnda inak-tivasyonlarñ sonucu orofasiyal yarñk oluğturan ve TGF-Ż3 ve yakñnñndaki BMP4 ve PAX9 olarak bilinen iki genin de bu pozitif bulguya sebep olabileceßi ya da sebeplerinden biri ola-bileceßi düğünülmektedir.
SONUÇ
Gelecekte sendromsuz dudak damak ya-rñklarñnda etkisi tespit edilen veya aday kabul edilen genler üzerine yapñlacak çalñğmalar mut-laka daha büyük popülasyonlar üzerinde ve/veya aileler üzerinde yürütülmelidir. Kalñ-tñm riski tağñyan ebeveynler koruyucu önlem-ler, beslenme, yağam tarzñ ve kimyasallar ko-nusunda bakñmñndan bilgilendirilmelidirler.
KAYNAKLAR
1. Passarge E. Color Atlas of Genetics. Thieme, NY. Türkçe çevirmen ve çeviri Editörleri: Prof. Dr. Güven Lüleci, Prof. Dr. Meral Sakñzlñ, Prof. Dr. Özgül Alper, 3. Baskñ, 2009
2. Bozkaya ÖG. Klinisyenler için muta-syon ve polimorfizm. Türkiye Klinikleri J Pe-diatr 2009;18:2:147-53.
3. Moore KL., Persaud TVN. Klinik yönleriyle insan embriyolojisi. Çeviri Editör-ler: Prof. Dr. Hakkñ Dalçñk, Prof. Dr. Mehmet Yñldñrñm. Nobel Tñp Kitabevi, 2009.
4. Meckel JF. Beitrage zur Gesichischte des menschlichen Foetus. Beitr Verlag Anat. 1808;1:72.
5. Millard R. Cleft craft: Bilateral and Rare Deformities. Little, Brown, 1976.
6. Veau V. Bec de Lievre. Hypothese sur la malformation initiale. Ann Anat Pathol Par-is. 1935;12:389.
7. Dudak ve Damak Yarñklarñ. Çeviri Editörleri: Prof. Dr. Yücel Erk, Doç. Dr. Figen Özgür. Hacettepe Üniversitesi Tñp Fakültesi Plastik ve Rekonstrüktif Cerrahi Anabilim Dalñ, 1999.
8. Kohli SS, Kohli VS. A comprehensive review of the genetic basis of cleft lip and pal-ate. J Oral Maxillofac Pathol. 2012 Jan-Apr; 16(1): 64–72.
9. Ußar DA, Semb G. The prevalence of anomalies of the upper cervical vertebrae in subjects with cleft lip, cleft palate, or both. Cleft Palate Craniofac J. 2001;38(5):498-503.
10. Ağlar D, Özdiler E, Altuß AT, Tağtan H. Determination of Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) gene polymorphism in
Turkish patients with nonsyndromic cleft lip and palate. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2013 May 28. doi: pii: S0165 - 5876(13) 00181-X. 10.1016/j.ijporl. 2013.04.022. [Epub ahead of print]
11. Braybrook C et al. The T-box tran-scription factor gene TBX22 is mutated in X-linked cleft palate and ankyloglossia. Nat Genet. 2001;29:179–83.
12. Prescott NJ, Lees MM, Winter RM, Malcolm S. Identification of susceptibility loci for nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate in a two stage genome scan of affected sib-pairs. Hum Genet. 2000;106:345–50.
13. Warrington A et al. Genetic evi-dence fort he role of loci at 19q13 in cleft lip and plate. J Med Genet 2006; 43:e26.
14. Suzuki K et al. Mutations of PVRL1, encoding a cell-cell adhesion mole-cule/herpesvirus receptor, in cleft lip/palate-ectodermal dysplasia. Nat Genet. 2000;25:427–30.
15. Sözen MA, Suzuki K, Tolarova MM, Bustos T, Fernández Iglesias JE, Spritz RA. Mutation of PVRL1 is associated with sporad-ic, non-syndromic cleft lip/palate in northern Venezuela. Nat Genet. 2001;29:141–2.
16. Burdick AB. Genetic epidemiology and control of genetic expression in van der Woude syndrome. J Craniofac Genet Dev Biol Suppl. 1986;2:99–105.
17. Kondo S et al. Mutations in IRF6 cause Van der Woude and popliteal pterygium syndromes. Nat. Genet. 2002;32(2):285–9.
18. Zucchero TM et al. Interferon regula-tory factor 6 (IRF6) gene variants and the risk of isolated cleft lip or palate. N. Engl. J. Med. 2004;351(8):769–80.
19. Altuß AT, ðğeri H. Witkop tooth and nail syndrome and orthodontics. The Angle Orthodontist. The Angle Orthodontist 2008;78(2):370–380.
20. Satokata I, Maas R. Msx1 deficient mice exhibit cleft palate and abnormalities of craniofacial and tooth development. Nat Genet. 1994;6(4):348-56.
21. van den Boogaard MJ, Dorland M, Beemer FA, van Amstel HK. MSX1 mutation is associated with orofacial clefting and tooth agenesis in humans. Nat Genet. 2000;24(4):342-3.
22. Jezewski PA et al. Complete se-quencing shows a role for MSX1 in non-syndromic cleft lip and palate. J Med Genet. 2003 Jun;40(6):399-407.
23. Suzuki Y et al. In a Vietnamese pop-ulation, MSX1 variants contribute to cleft lip and palate. Genet Med. 2004 May-Jun;6(3):117-25.
24. Lidral AC, Moreno LM, Bullard SA: Genetic Factors and Orafacial Clefting. Semin Orthod. 2008; 14(2): 103-114.
25. Blanco R et al. Evidence of a sex-dependent association between the MSX1 lo-cus and nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate in the Chilean population. Hum Bi-ol. 2001 Feb;73(1):81-9.
26. Jugessur et al. Variants of develop-mental genes (TGFA, TGFB3, and MSX1) and their associations with orofacial clefts: a case-parent triad analysis. Genet Epidemiol. 2003;24(3):230-9.
27. Tağtan H, Özdiler E, Altug AT, Senol A, Halatlñ E, Sancak Ö. IRF6 and MSX1 Gene Polymorphisms In Nonsyndromic Cleft Lip and Palate. [SUBMITTED] Int J Pediatr Oto-rhinolaryngol.
28. van der Put NM et al. Mutated meth-ylenetetrahydrofolate reductase as a risk factor for spina bifida. Lancet. 1995;346:1070–1.
29. Prescott NJ, Winter RM, Malcolm S. Maternal MTHFR genotype contributes to the risk of non-syndromic cleft lip and palate. J Med Genet. 2002;39:368–9.
30. van Rooij IA et al. Does the interac-tion between maternal folate intake and the methylenetetrahydrofolate reductase polymor-phisms affect the risk of cleft lip with or with-out cleft palate? Am J Epidemiol. 2003;157:583–91.
31. Chenevix-Trench G et al. Cleft lip with or without cleft palate: associations with transforming growth factor alpha and retinoic acid receptor loci. Am J Hum Genet. 1992;51(6):1377-85.
32. Dixon MJ, Marazita ML, Beaty TH, Murray JC. Cleft lip and palate: understanding genetic and environmental influences. Nat Rev Genet. 2011;12(3):167-78.
33. Saleem S, Rajendran R, Moinak B, Anna J, Pramod BJ. Evidence for transforming growth factor-beta 3 gene polymorphism in non-syndromic cleft lip and palate patients from Indian sub-continent. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2012;17(2):e197-200.
34. Vieira AR, Orioli IM. Candidate genes for nonsyndromic cleft lip and palate. ASDC J Dent Child. 2001;68(4):272-9, 229.
YazÕúma adresi:
Prof. Dr. Erhan ÖZDøLER
Ankara Üniversitesi Diú Hekimli÷i Fakültesi, Ortodonti Anabilim DalÕ,
06500 Beúevler, ANKARA Tel: 0 (312) 296 56 47 Faks: 0 (312) 212 39 54 E-mail:ozdiler@ankara.edu.tr
