AÞIRI AKTÝF MESANELÝ HASTALARDA ANTÝMUSKARÝNÝK ÝLAÇLARIN
ETKÝNLÝÐÝ VE TOLERABÝLÝTESÝ: DERLEME
EFFECTIVENESS AND TOLERABILITY OF ANTIMUSCARINIC AGENTS IN
PATIENTS WITH OVERACTIVE BLADDER: A REVIEW
Kurtuluþ Kaya1, Murat Ersöz2
1 Ankara Numune Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi, Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Kliniði, Ankara, Turkey
ÖZET
Aþýrý aktif mesane (AAM), hastalarýn saðlýk ve yaþam ka-litesini etkileyen kronik bir durumdur. Antimuskarinik ajanlar, AAM için yýllardýr kullanýlan birincil tedavi ajanla-rý olmasýna raðmen, bu konuda en büyük sorun yan etki-leri olmuþtur. Bu derlemenin amacý idyopatik ve nörojenik AAM'li hastalarda antimuskarinik ajanlarýn etkinlik ve to-lerabilitesinin deðerlendirilmesidir. Oksibutinin ve toltero-dinin hýzlý salýnýmlý formlarý klinik çalýþmalarda AAM semptomlarýnýn tedavisinde eþit etkili görünmektedir; bu-nunla birlikte tolterodinin daha az yan etki ile daha iyi to-lere edildiði kanýtlanmýþtýr. Bu ajanlarýn yavaþ salýnýmlý formlarý daha az yan etki ile hýzlý salýnan formlarý kadar et-kili görünmektedir. FDA 2004 yýlýnda bu grupta en yeni üç ilacý onaylamýþtýr: darifenasin, solifenasin ve trospium. Bu ajanlar, oksibutinin ve tolterodinle karþýlaþtýrýldýðýnda hasta uyumu ve tolerabilitesini arttýrabilecek daha olumlu yan etki profiline sahiptirler. Son yýllardaki klinik çalýþma-lar darifenasin, solifenasin ve trospiumun plaseboya üstün olduklarý ve etkinliklerinin oksibutinin ve tolterodinle kar-þýlaþtýrýlabilir olduðunu göstermiþtir.
Anahtar kelimeler: aþýrý aktif mesane, hiperrefleks
det-rüsör, antimuskarinik tedavi, rehabilitasyon.
ABSTRACT
Overactive bladder (OAB) is a chronic condition, which has negative effect on patient' health and quality of life. Although antimuscarinic agents have been the first-line treatment for OAB for many years, advers effects of the-se drugs were the most important problems. This review evaluated effectiveness and tolerability of antimuscarinic agents in patients with idiopathic and neurogenic overac-tive bladder.
Immediate-relase formulations of oxybutynin and tolte-rodine have appeared to be equally effective in treating the symptoms of OAB in clinical trials; however, toltero-dine has proven to be better tolerated with fewer adverse effects. Extended-relase formulations of these agents ap-pear as effective as the immediate-relase formulations, but are associated with fewer adverse effects. In 2004 the FDA approved the three newest agents in this group: da-rifenacin, solifenacin, and trospium. Compared with oxy-butynin and tolterodin, these agents have more favorable side effect profiles, which can enhance tolerability and pa-tient compliance. In recent clinical trials, darifenacin, soli-fenasin, and trospium have shown superiority to placebo and efficacy comparable to that of oxybutynin and tolte-rodine.
Key words: overactive bladder, hyperreflex detrusor,
an-timuscarinic treatment, rehabilitation.
Yazýþma Adresi / Correspondence Address:
Filiz Eser, Ankara Numune Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi, Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Kliniði, Ankara, Turkey e-mail: kurtulusky@yahoo.com
Aþýrý Aktif Mesane Tanýmý, Patofizyolojisi ve Muskorinik Reseptörler
Aþýrý aktif mesane (AAM) sýkýþma tipi inkontinansýn eþlik ettiði yada etmediði ani sýkýþma hissi (urgency), ge -nellikle artmýþ idrar yapma sýklýðý ve nokturi olarak ta -nýmlanýr. Detrüsör aþýrý aktivitesi (DAA) ürodinamik inceleme sýrasýnda dolum fazý boyunca spontan ya da provake edilmiþ istemsiz detrüsör kontraksiyonlarý ile karakterizedir. DAA'ya neden olan nörolojik bir bozuk -luk varsa hiperrefleks detrüsör teriminin yerini nöroje -nik detrüsör aþýrý aktivitesi (NDAA); sebebi bilinmeyen istemsiz detrüsör kontraksiyonlarý için ise instabil det -rüsör teriminin yerini idyopatik det-rüsör aþýrý aktivitesi (IDAA) terimi almýþtýr (1). AAM Amerikalý yetiþkinle -rin yaklaþýk %17'sini etkilemekte, insidansý yaþla birlik -te artmaktadýr. AAM kiþileri fiziksel, psikososyal açýdan olumsuz etkilemekte, hayat kalitesini bozmaktadýr (2,3). Ayrýca AAM düþme ve fraktür riskini arttýrmakta, enfeksiyon (üriner sistem, deri enfeksiyonu), uyku bo -zukluklarý ve depresyona yol açmaktadýr (2).
AAM'nin patofizyolojisi son yýllardaki geliþmelere raðmen iyi anlaþýlamamýþtýr, nörojenik, myojenik veya hem nörojenik hem myojenik kaynaklý olabilir. NDAA, mesanede normalde sessiz olan periferik afferent sinir -lerin sensitizasyonu veya normalde iþeme refleksini in -hibe eden santral inhibitör yollarýn hasarý nedeniyle or -taya çýkar. Myojenik kaynaklý AAM'de ise asidoz, hi -poksi, yapýsal deðiþiklikler gibi faktörler nedeniyle me -sane kasýnýn kendisindeki deðiþikliklerden kaynaklanan AAM sözkonusudur (4,5). Son yýllarda urothelium ve suburoteliumun mesane fonksiyonlarýnýn regülasyo -nunda önemli rol aldýðý saptanmýþtýr. Mekanoduyusal hipoteze göre gerime yanýt olarak ATP, asetilkolin ve nöropeptitleri içeren bir çok nörotransmitter urotheli -umdan salýnýr ve çevre dokularda afferent nörotrans -misyonun düzenlenmesine aracýlýk eder. Bu, doluluk hissi (fullness), ani sýkýþma hissi gibi mesane duyumun -da artýþa ve iþeme refleksinin aktivasyonuna yol açar (6).
Çalýþmalar detrüsör kasýnýn tüm muskarinik resep -tör subtiplerini (M1-5) içermekle birlikte M2 ve M3 re -septörlerinin baskýn olduðunu göstermektedir. M2 alt -tipi M3 reseptörlerinden sayýca üstün olmakla birlikte detrüsör kontraksiyonuna aracýlýk eden M3 reseptör alt tipidir. Detrüsör kasýnýn en fazla oranda içerdiði M2 re -septörlerinin fonksiyonel rolü henüz bilinmemektedir. M2 reseptörlerinin, M3 reseptör aktivasyonuyla olan kontraktil yanýtý arttýrarak mesane kontraksiyonuna do
-laylý olarak aracýlýk edebileceði, bunun yanýnda M2 re -septör aracýlý konraksiyonun az miktarda da olsa oluþa -bileceði, sempatik sinir sisteminin meydana getirdiði re -laksasyonu inhibe edebileceði, nörojenik mesane gibi belli hastalýk durumlarýnda mesane fonksiyonunda M2 reseptörlerinin fonksiyonel rolünün ortaya çýkabileceði düþünülmektedir (7). Bununla birlikte Stevens ve ark. (8,9) yaptýklarý iki çalýþmada NDAA, IDAA ve normal mesaneli kiþilerde, insan detrüsör kasýndaki direk kon -traktil yanýttan M3 reseptörlerinin sorumlu olduðunu ve hastalýk durumlarýnda detrüsör kontraksiyonuna aracýlýk eden reseptör alt tipinde deðiþiklik olmadýðýný bildirmiþlerdir.
Muskarinik reseptörler vücutta yaygýn olarak bulun -maktadýrlar. Mesane dýþýndaki organlardaki yerleþimleri antimuskarinik ilaçlarla geliþen yan etkilerden (aðýz ku -ruluðu, terlemede azalma, konstipasyon, bulanýk gör -me, sersemlik, baþ dönmesi, oküler tansiyonun yüksel -mesi, idrar retansiyonu, taþikardi, pupil dilatasyonu, va -zodilatasyon) sorumludur. Çalýþmalar parotis bezinde M3 reseptörleri baskýn iken tükrük bezlerinde M1 ve M3 reseptörlerinin birlikte mevcut olduklarýný göster -miþtir. Tükrük çoðunlukla M3 reseptörleri (sekresyo -nun yüksek ve düþük viskozitesi ve hacminin kontro -lünden sorumlu) aracýlýðý ile üretilmektedir. M1 alt tipi, sekresyonun yüksek viskozitesinden sorumludur. Ýn -sanda gastrointestinal sistemde fonksiyonel olarak M2 ve M3 reseptörlerinin en önemli alt tipler olduðu bildi -rilmiþtir. Beyinde tüm alt tipler bulunmakla birlikte M1 reseptörlerinin hafýza gibi kognitif fonksiyonlarda önemli rol oynadýðý saptanmýþtýr. Gözde M3, kalp hýzý regülasyonunda M2 reseptörlerinin önemi büyüktür (7).
AAM tedavisinde antimuskarinik ilaçlarýn kullanýmý ana tedavi yöntemidir, antimuskarinik ilaç kullanýmý ile semptomatik iyileþme tek baþýna farmakolojik olmayan tedavi yaklaþýmlarýna göre daha fazladýr. Bununla birlik -te bu ilaçlarýn çoðu antimuskarinik yan etkiler oluþtu -rur. Hastalarýn önemli bir bölümünde ilacý iyi tolere edememe ve buna baðlý tedaviyi býrakma meydana gel -mektedir (10). 1970'de AAM tedavisinde antimuskari -nik ilaç grubundan flavoxat FDA tarafýndan onay al -mýþtýr. 1975'de oksibutinin flavoxat'tan çok daha etkili bir ilaç olduðu için AAM'de ana tedavi olmuþtur. Daha sonra geliþtirilen ilaç 1996'da tolterodindir. Son olarak 2004 yýlýnda üç yeni ilaç (darifenasin, solifenasin, tros -pium) günlük daha az sayýda kullaným dozlarý ve daha olumlu yan etki profilleri ile AAM tedavisinde yerlerini
almýþlardýr. Darifenasin ve solifenasin henüz FDA tara -fýndan NDAA'de kullaným endikasyonu almamalarýna raðmen NDAA'de de kullanýlmaktadýrlar. Antimuskari -nik ilaçlar detrüsör kasýnda muskari-nik reseptörlerde asetilkolinin etkilerini antagonize ederler. Bu ajanlar herhangi bir reseptör alt tipine spesifitesi olmayan tol -terodin dýþýnda M3 reseptörüne potent ve selektif ola -rak baðlanýrlar. Yeni ilaçlar (darifenasin, solifenasin, trospium) detrüsör kontraksiyonlarýnýn inhibisyonun -da, tükrük bezlerinden daha çok mesane üzerine selek -tivite göstermektedirler (11).
ANTÝMUSKARÝNÝK ÝLAÇLAR
Oksibutinin Hidroklorür
Farmakodinamik ve farmakokinetik özellikleri Oksibutinin AAM tedavisinde 30 yýldan daha uzun sü -redir kullanýlan, hem yetiþkinlerde hem de 5 yaþ üstü enüresis yakýnmasý olan çocuklarda kullanýmý FDA ta -rafýndan 1975 yýlýnda onaylanmýþ, NDAA'si olan ço -cuklarda da kullanýlan, antimuskarinik ayný zamanda kalsiyum antagonisti aktivite ile detrüsör kasýnda gevþe -meye yol açan antispazmotik etki de gösteren ajandýr. Lidokaine benzer amin yapýsý nedeniyle lokal anestetik etki de gösterir, bu etkisi ilacýn intravezikal olarak uygu -lanmasýnda önemli olabilir (12, 13). Ayrýca hayvanlarda orta derecede antihistaminik ve hafif analjezik etkisi ol -duðu da gösterilmiþtir. Hýzlý salýnýmlý 5 mg tb, 5 mg/5 ml þurup ve yavaþ salýnýmlý 5, 10, 15 mg'lik tablet (tb)
formlarý mevcuttur. Yavaþ salýnan formu (oksibutinin Extended Relase (ER)) 24 saate kadar süren sabit plaz -ma konsantrasyonlarý saðlar, bu þekilde hýzlý salýnan formun (oksibutinin Immediate Relase (IR)) günde 2 kez kullanýlmasý ile ortaya çýkan dalgalý plazma konsan -trasyonlarý ve pik konsantrasyonlar minimize edilmiþ olur (13, 14). Oksibutinin IR'nin baþlýca karaciðerde si -tokrom P-450 enzimi tarafýndan metabolize edilmesi ile ilacýn yan etkilerinden asýl sorumlu olan aktif meta -bolit N-desethyl oksibutinin ortaya çýkar. Oksibutinin ER'de ana ilaç alt gastrointestinal sistemde salýndýðý için bu enzimden çok az etkilenir ve aktif metabolit N-desethyl oksibutininin oluþumu da limitlenir (15, 13). Dolayýsý ile yan etkiler de oksibutinin ER'de daha az gözlenir. Oksibutinin kimyasal olarak tertier amin yapý -sýnda olup kan beyin bariyerini geçebilir. M1 ve M3 re -septörlerine rölatif olarak selektivitesi mevcuttur ve pa -rotis bezindeki reseptörlere mesanede olanlara göre da -ha yüksek afinite ile baðlanýr (12,13). Bu nedenle en önemli yan etkisi aðýz kuruluðudur.
Oksibutinin IR ile ilgili klinik çalýþmalar Bir çok kontrollü çalýþmada oksibutinin IR'nin IDAA ve NDAA'da kullanýmýnýn etkili olduðu gösterilmiþtir (16,17,18,19,20). Oksibutinin IR'nin tavsiye edilen do -zu (daha düþük dozlar kullanýlabilmekle birlikte) günde üç veya dört kez kullanýlmasýdýr. Thüroff ve ark (21) toplam 476 hasta ile yapýlmýþ oksibutinin IR ile ilgili 15 randomize kontrollu çalýþmanýn sonucunda, inkonti -nansta ortalama %52, günlük idrara çýkma sayýsýnda or
-Tablo-I
Antimuskarinik ilaçlarýn kullaným dozlarý, yiyeceklerle etkileþimleri ve yarýlanma ömürleri
Ýlaç adý Baþlangýç dozu Maksimum
dozu Yiyeceklerle etkileþim Yarýlanma ömrü (saat) Oksibutinin IR
(Üropan) 2-3x1/gün 5 mg 4x1/gün 5 mg var (aç alýnmalý) 1,1-2,3
Oksibutinin ER 5-10 mg
1x1/gün 1x1/gün 30 mg yok 12-16
TolterodinIR
(Toltex, Detrusitol) 2x1/gün 1 mg 2x1/gün 2 mg hayýr 1,9-3,7
Tolterodin ER 2 mg
1x1/gün 1x1/gün 4 mg yok 9,6
Trospium
(Spasmex) 3x1/2/gün 30 mg 3x1,5/gün 30 mg var (aç alýnmalý) 20
Propiverin (Miktonorm) 2x1/gün 15 mg 4x1/gün 15 mg yok 15 Darifenasin (Emseleks) 1x1/gün 7,5 mg 15 mg 1x1/gün yok 13-19 Solifenasin 5 mg 1x1/gün 10 mg 1x1/gün yok 40-68
talama %33 azalma saptamýþlar, subjektif iyileþme ora -nýný ortalama %74, yan etki ora-nýný ise ortalama %70 (%17-93) olarak saptamýþlardýr. Oksibutinin IR ile AAM'de baþarý oraný (%50'den fazla semptomatik iyi -leþme) 3 mg 3x1/gün ile %47 (yan etki oraný %24,5); 5mg 3x1/gün ile baþarý oraný %61-%86 (yan etki oraný %12,5-%68) olarak bildirilmektedir. Tüm çalýþmalarda doz artýmýyla yan etki ciddiyetinde de artýþ saptanmýþtýr (14).
Abrams ve ark (22) tarafýndan yapýlan 12 haftalýk randomize çift kör plasebo kontrollü çok merkezli ça -lýþmada, oksibutinin IR (5 mg 3x1/gün) ve tolterodin IR (2 mg 2x1/gün) kullanýmý karþýlaþtýrýldýðýnda AAM semptomlarý üzerine her ikisinin benzer etkinlikte ol -duðu saptanmýþtýr. Aðýz kuruluðunun oksibutinin gru -bunda anlamlý olarak daha sýk ve daha þiddetli olduðu bildirilmiþtir. Yine tedaviyi býrakma ve doz azaltýlmasý oksibutinin grubunda anlamlý olarak daha fazla oranda meydana gelmiþtir. Oksibutinin IR ile tolterodin IR'nin etkinliði ile ilgili farklý çalýþmalarda benzer sonuçlar el -de edilmiþtir (23,24).
Oksibutinin ER ile ilgili klinik çalýþmalar Oksibutinin ER'nin oksibutinin IR ile karþýlaþtý
-rýlmasý
Oksibutinin IR, etkinliði bir çok çalýþma ile kanýtlanmýþ eski bir antimuskarinik ilaç olmasýna raðmen en önem -li yan etkisi aðýz kuruluðudur. Bu yan etkisini azaltmak için yavaþ salýnýmlý formu geliþtirilmiþtir. Chancellor ve ark. (25) saðlýklý yetiþkinlerde tükrük salýnýmý üzerine oksibutinin ER ve yavaþ salýnýmlý tolterodinin (toltero -din ER) etkisinin, oksibutinin IR'ye göre daha az oldu -ðunu, bu nedenle aðýz kuruluðu yan etkisinin yavaþ sa -lýnýmlý ilaçlarla daha düþük oranlarda görülebileceðini bildirmiþlerdir. Bu görüþ yavaþ ve hýzlý salýnan oksibu -tinin formlarýnýn karþýlaþtýrýldýðý iki ayrý çalýþma ile de desteklenmiþtir (26, 27). Versi ve ark. (26) 226 urge in -kontinanslý hasta ile oksibutinin ER ve oksibutinin IR'nin karþýlaþtýrýldýðý çalýþmada, oksibutinin ER ile üri -ner inkontinans epizotlarýnda ortalama %83, oksibuti -nin IR ile %76 azalma saptamýþlardýr. Kuru aðýz oran -larý ise sýrasýyla %47.7 ve %59.1 olarak saptanmýþtýr. Hem etkinlik hem de yan etki açýsýndan iki grup arasýn -da anlamlý bir fark bulunmamasýna raðmen, yan etki olarak orta ve þiddetli derecede aðýz kuruluðu oksibuti -nin ER ile anlamlý olarak daha az meydana gelmiþtir. Benzer þekilde baþka bir çalýþmada oksibutinin ER'nin 10 mg/gün kullanýmý ile oksibutinin IR'nin 5mg 2x1/gün kullanýlmasý karþýlaþtýrýlmýþ, etkinlik açýsýndan iki grup arasýnda fark saptanmazken, oksibutinin ER'nin daha iyi tolere edildiði belirtilmiþtir (27). Çok merkezli randomize çift kör, hastanýn tedaviye cevabý
ve tolerabilitesine göre ilaç dozlarýnýn ayarlanabildiði baþka bir çalýþmada da oksibutinin ER (5-30 mg, 1x1/gün) ve oksibutinin IR (5 mg, 1-4x1/gün) kullaný -mý karþýlaþtýrýldýðýnda her iki ilaçla da yaklaþýk %40 ora -nýnda kontinans saðlanmýþ ancak aðýz kuruluðu oksibu -tinin ER ile (%68) oksibu-tinin IR'den (%87) daha az bildirilmiþtir (28).
Oksibutinin ER'nin tolterodin IR ve tolterodin ER ile karþýlaþtýrýlmasý
Appell ve ark. (24) oksibutinin ER (10 mg/gün), tolte -rodin IR (2mg 2x1/gün) kullanýmýnýn AAM'li 378 has -ta üzerindeki etkinliðini karþýlaþtýrdýklarý çok merkezli randomize çift kör çalýþmalarýnda oksibutinin ER'nin anlamlý olarak daha etkili iken yan etki oranlarý (SSS yan etkileri dahil) her iki ilaç için düþük ve benzer oranlar -da bildirilmiþtir. Tolterodin IR ve oksibutinin ER gru -bunda aðýz kuruluðu oraný sýrasýyla %33,2, %28,1; yan etkilere baðlý ilacý býrakma oranlarý ise %7.8 ve %7.6 olarak saptanmýþtýr.
Oksibutinin ER (10 mg/gün) ve tolterodin ER'nin (4 mg/gün) 790 hasta üzerinde etkinliklerinin karþýlaþ -týrýldýðý çok merkezli randomize çift kör OPERA çalýþ -masýnda urge inkontinans, total inkontinans üzerine her iki ilaç benzer etkinliðe sahipken, oksibutinin ER'nin iþeme frekansýný tolterodin ER'den anlamlý ola -rak daha fazla azalttýðý ve total kuruluk oranýnýn oksi -butinin ER grubunda daha yüksek olduðu gösterilmiþ -tir. Bununla beraber çoðu hafif seviyede olan aðýz ku -ruluðu oksibutinin ER grubunda (%29.7), tolterodin ER grubundan (%22.3) anlamlý olarak daha yüksek oranda meydana gelmekle birlikte, yan etki nedeniyle ilacý býrakma oranlarý her iki grupta benzer oranda sap -tanmýþtýr (%5). Yan etkiler (SSS yan etkileri dahil) nadir ve her iki grupta benzer oranlarda bildirilmiþtir (29).
Oksibutinin IR, oksibutinin ER, tolterodin IR, tol -terodin ER ile yapýlmýþ olan çalýþmalarýn sonucunda: 1. Oksibutinin IR ve tolterodin IR etkinliklerinin ben
-zer olup, özellikle aðýz kuruluðu yan etkisinin oksi -butinin IR ile anlamlý olarak daha fazla olup, daha þiddetli görüldüðü;
2. Oksibutininin her iki formunun etkin, buna raðmen oksibutinin ER'ýn oksibutinin IR'ye göre daha ko -lay tolere edilebilen bir ajan olduðu;
3. Oksibutinin ER'ýn ise tolterodin IR'den anlamlý olarak daha etkin olup her iki ilacýn yan etki oranla -rýnýn daha düþük (oksibutinin IR'den) ve benzer ol -duðu;
4. Oksibutinin ER'nin, tolterodin ER'den bazý sonuç parametreleri açýsýndan daha etkili olduðu, bununla birlikte yan etki açýsýndan tolterodin IR'ye benzer iken, tolterodin ER'den daha fazla aðýz kuruluðuna
neden olup, diðer yan etki oranlarýnýn düþük ve her iki yavaþ salýnýmlý formda benzer olduðunu söyleye -biliriz. Yapýlmýþ diðer çalýþmalar oksibutinin ER ve tolterodin ER'nin her ikisinin oksibutinin IR'den daha iyi tolere edilebildiðini göstermektedir (24). Tolterodin ER de tolterodin IR kadar etkili olup yan etkisi daha azdýr (2). Ülkemizde oksibutinin ve tolterodinin yavaþ salýnýmlý formlarý bulunmamak -tadýr.
Üriner inkontinanslý yaþlý hastalarda oksibutinin IR kul -lanýmý ile ilgili çalýþmada hastalarýn elektrokardiyogram -larý deðerlendirilmiþ, herhangi bir deðiþiklik saptanma -mýþtýr, yine de yaþlý hasta grubunda baþlangýç dozunun günde iki kez 2,5 mg olup doz artýmýnýn daha yavaþ ya -pýlmasý yan etki oranýný azaltabilir (12). Özellikle ko -morbit hastalýklarý olan yaþlýlarda kullanýlacaksa dozun düþük tutulmasý gerekmektedir (13).
NDAA'da oksibutinin kullanýmý
Oksibutininin NDAA'li hastalarda da etkinliði gösteril -miþtir. NDAA'li hastalarda temiz aralýklý kataterizas -yonla birlikte oksibutinin kullanýmý standart bir tedavi yaklaþýmýdýr (30). 22 Multipl skleroz, 10 omurilik yara -lanmasý, 7 Parkinson hastalýðý nedeniyle NDAA'sý olan toplam 39 hasta ile yapýlan çalýþmada 10 mg oksibuti -nin ER ile çalýþmaya baþlanmýþ ve hasta tarafýndan do -yurucu bir cevap alýnana kadar doz artýmýna 30 mg/gün'e kadar izin verilmiþtir. 12 haftanýn sonunda hastalarýn %74'ü 15 mg ya da daha fazla dozda ilaç kul -lanýyorlarmýþ. Çalýþmanýn sonunda günlük iþeme sayýsý, nokturi ve inkontinans sayýsýnda anlamlý bir azalma meydana gelmiþ, rezidüel idrar miktarýnda da artýþ ol -mamýþ. Hastalarýn büyük bir kýsmýnda aðýz kuruluðu yakýnmasý olmuþ, bununla birlikte çalýþma boyunca ila -cý býrakan hasta olmamýþ ve aðýz kuruluðunun ciddiye -ti ile doz artýmý arasýnda doðrusal bir iliþki bulunma -mýþtýr. Bu çalýþma IAAM'den farklý olarak etkinlik sað -lamak için hastalarýn çoðunda yüksek dozlara çýkýlmasý gerektiði halde, bu grup hastalarda oksibutinin ER'nin etkili olduðunu ve iyi tolere edilebildiðini göstermekte -dir (14). Tedavi tolerabilitesi bozulmadan optimal etki ve kuruluk için dozun arttýrýlmasý ya da azaltýlmasý olan esnek doz uygulamasý özellikle NDAA'li hastalarýn te -davisi için pratik bir çözüm olarak görülmektedir (31). Çocuklarda oksibutinin kullanýmý
Oksibutinin pediatrik hasta grubunda kullanýmý öneri -len tek ajandýr. Nörolojik bozukluðu olan çocuklarda oldukça etkili ve iyi tolere edilir. Goessl ve ark. (32) yaþ
ortalamasý 4,9 yýl (2 ay-14 yýl) olan meningomyeloselli NAAM'li çocuklarda 0,2-0,3 mg/kg/gün dozunda ok -sibutinin kullanýmý ve temiz aralýklý kataterizasyon uy -gulamasý ile ürodinamik parametrelerde anlamlý iyileþ -me saðlandýðý ve iki yýllýk izlem sonunda çocuklarýn %93'ünde renal fonksiyonlarýn efektif olarak korundu -ðunu saptamýþlardýr. Ýnkontinansý olan altý yaþýndan da -ha büyük çocuklarýn %70'inde kontinans saðlanmýþtýr. Oksibutinin 5 yaþ üstü çocuklarda kullanýmý önerilen bir ilaç olmasýna raðmen bu çalýþmadaki toplam 41 ço -cuðun 21'i 4 yaþ ve altýndaki çocuklardan oluþmuþtur. Bununla birlikte toplam %32 oranýnda kuru aðýz, yor -gunluk ve geçici flushing yan etki olarak bildirilmiþtir. Yan etki oraný küçük çocuklarda daha fazla meydana gelmiþ, ancak doz azaltýlmasý ile ürodinamik bulgularda bozulma olmaksýzýn ilaç tolere edilebilmiþtir. Sadece iki çocukta yan etki nedeniyle ilaç kesilmiþtir. Oksibutinin ile NAAM'li çocuklarda benzer etkinlik ve güvenirlik Franco ve ark. (33) yaptýðý iki ayrý çalýþmada da göste -rilmiþ. Franco ve ark. NDAA'lý yaþlarý 6-15 arasýnda de -ðiþen toplam 131 çocuk üzerinde yaptýklarý 24 haftalýk çalýþmada 6 yaþ üstü çocuklarda kullanýmý tavsiye edi -len oksibutinin ER (5-20 mg/gün), oksibutinin IR (7,5-15 mg/gün) ve oksibutinin þurup (5-30 mg/gün) kulla -nýmýnýn etkinlik ve tolerabilitesinin benzer olduðunu, her üç formulasyonun iyi tolere edildiðini, en sýk rastla -nan yan etkinin konstipasyon ve idrar yolu enfeksiyonu (ÝYE) olduðunu bildirmiþlerdir. Ayný kiþiler spina bifi -dalý 1-5 yaþ arasý 16 çocukla daha kýsa süreli yapýlan ça -lýþma ile oksibutinin þurubun da etkin ve iyi tolere edi -lebilir olduðunu, en sýk görülen yan etkinin ÝYE oldu -ðunu saptamýþlardýr. Bir yaþ altý nörolojik hastalýðý olan ve olmayan, yüksek riskli mesanesi olduðu tespit edil -miþ toplam 16 infant en az 1 yýl 0,2 mg/kg/gün total dozu ile tedavi edildiðinde oksibutininin iyi tolere edil -diði ve etkili olduðu bildirilmiþtir (34). Bu çalýþmalara raðmen 5 yaþ altý çocuklarda kullanýmýnýn önerilmediði akýlda tutulmalýdýr.
Oksibutininin alternatif uygulamalarý
Oksibutinin tolerabilitesini arttýrmak için transdermal formu da geliþtirilmiþtir. Transdermal oksibutinin (haf -tada 2 kez), tolterodin ER (4mg/gün) ve plasebo ile karþýlaþtýrýldýðý 361 hastayý kapsayan çift kör randomize çalýþmada 12 hafta sonra her iki grupta inkontinans oranlarýnda, iþeme frekanslarýnda plaseboya göre an -lamlý azalma saptanmýþtýr. 3.9 mg'lik en yüksek dozun AAM semptomlarýnda anlamlý iyileþme saðladýðý göste -rilmiþtir. Yan etki olarak transdermal oksibutininle en
sýk eritem (%8,3), pruritis (%14,9) gibi lokal reaksiyon -lar geliþirken, kuru aðýz tolterodinle %7,3, transdermal oksibutininle ise %4,1 oranýnda, oksibutininin oral formlarýnda görülenden oldukça düþük oranda gözlen -miþtir (35). Bang L ve ark. (36) randomize çift kör ça -lýþmalarýnda da 3.9 mg'lik transdermal oksibutinin pla -seboya göre AAM semptomlarýnda anlamlý iyileþme saðladýðý gösterilmiþtir.
Oksibutinin intravezikal olarak uygulandýðýnda me -sane kapasitesini arttýrdýðý ve daha az yan etki ile klinik iyileþme saðladýðý gösterilmiþtir (37,38,39). Bu uygula -manýn NAAM ve IAAM tiplerinin her ikisinde, hem yetiþkinlerde hem de çocuklarda etkili olduðu gösteril -miþtir. Ýntravezikal olarak uygulandýðýnda mesane yük -sek konsantrasyonda ilaca maruz kalmaktadýr. Kalsi -yum antagonistik etkisi ile mesane düz kaslarýnda gev -þeme etkisinden ve lokal anestezik özelliðinden bu uy -gulama ile daha fazla yararlanýlabileceði düþünülmekte -dir (12). Pannek J ve ark. (40) oral oksibutinin 5 mg, 4x1/gün uygulamasýna cevap vermeyen çoðu tetraple -jik omurilik yaralanmalý 25 hastada, intravezikal oksibu -tinin (5 mg, 3x1/gün) uygulamasýnýn eklenmesi ile me -sane kapasitesinde anlamlý artýþ ve me-sane depolama basýncýnda anlamlý azalma saptamýþlardýr. Oral ilaç uy -gulamasýnýn devam etmesine raðmen hiçbir hastada ciddi bir yan etki geliþmezken, tedaviyi býrakan hasta da olmadýðý ve otonomik disrefleksisi olan 5 hastanýn 3'ünde de iyileþme bildirilmiþtir.
Tolterodin Tartarat
Tolterodin tartarat, AAM tedavisi için spesifik olarak geliþtirilmiþ ilk antimuskarinik ilaçtýr. Oksibutininin ter -sine tolterodin reseptör alt tiplerine spesifikliðinden zi -yade hedef spesifiktir. Bu nedenle tolterodinin mesane üzerine tükrük bezlerinden daha güçlü selektivitesi var -dýr. Ülkemizde 1 ve 2 mg'lik film tabletleri mevcuttur. Tolterodin IR ve oksibutinin IR'nin karþýlaþtýrýldýðý ça -lýþmalarda benzer etkinliðe raðmen aðýz kuruluðu yan etki oraný ve ciddiyetinin oksibutinin IR'den daha az bulunmasý mesane üzerine olan yüksek selektivitesi ile açýklanabilir Tolerabilitesindeki üstünlük nedeniyle te -daviyi býrakma oranlarý tolterodin kullanan hastalarda (%6-8), oksibutinin kullananlardan (%21-27) daha dü -þüktür (10).
Tolterodin (2mg 2x1/gün) ve oksibutinin (5mg 2x1/gün) kullanýmýnýn AAM'li 378 hasta ile karþýlaþtý -rýldýðý 10 haftalýk çift kör randomize çalýþma ile üriner semptomlardaki iyileþme üzerine tolterodinle hastalarýn %45'inde, oksibutininle %41'inde iyileþme ile benzer etkinlik saptanmasýna raðmen, tolterodin anlamlý ola
-rak daha az yan etki geliþimine neden olmuþtur. Ciddi yan etki oraný oksibutinin grubunda (%28) tolterodin grubundan (%13) daha fazla gözlenmiþtir (41).
Tolterodin ER, tolterodin IR'den üriner semptom -larýn gerilemesinde bir miktar daha fazla etkindir. Tol -terodin ER ve tol-terodin IR'nin AAM'li 1529 hasta üzerinde etkinliðinin karþýlaþtýrýldýðý plasebo kontrollü çalýþmada inkontinans sayýsýnda tolterodin ER ile %71, tolterodin IR ile %60 plasebo ile %33' lük azalma sað -lanmýþtýr. Kuru aðýz oraný tolterodin ER grubunda (%23) tolterodin IR'den (%30) anlamlý olarak daha az bulunmuþtur. 12 haftalýk bu çalýþmada kuru aðýz nede -niyle tedaviyi býrakma oranlarý ve tolterodin gruplarýn -da plaseboya benzer olarak %5-6 olarak saptanmýþtýr Bu çalýþma tolterodin ER'in tolterodin IR'ye göre daha etkin ve daha kolay tolere edilebilir olduðunu göster -mektedir (42). Tolterodin ER (4 mg/gün), tolterodin IR (2mg 2x1/gün) ve plasebonun 12 hafta uygulandýðý çalýþmada, 1077 hasta tolterodin ER ile tedaviye bir yýl daha devam ettiðinde, bir yýllýk çalýþmayý hastalarýn %71'i tamamlamýþtýr. En sýk görülen yan etki %12,9 oranýnda hafif düzeyde aðýz kuruluðu iken diðer yan et -kiler hastalarýn %5'inden daha azýnda meydana gelmiþ -tir. 12 haftalýk kullaným sonuçlarýna göre, uzun dönem -li tedavi ile yan etki oranýnda artýþ saptanmamýþ, tolte -rodin ER'nin etkisi bir yýllýk çalýþma boyunca da devam etmiþtir. Çalýþma tamamlandýðýnda hastalarýn %75'i mesane durumlarýnda, %51'i ani sýkýþma hissinde iyileþ -me bildirmiþlerdir. Bu çalýþma ile AAM tedavisinde uzun dönemli kullanýmýnda da etkin ve güvenilir bir ilaç olduðu gösterilmiþtir (43).
Omurilik yaralanmasý ya da multipl skleroz nede -niyle NDAA'lý temiz aralýklý kateterizasyon uygulayan 10 hasta ile yapýlan çalýþmada tolterodin IR , oksibuti -nin ve plasebo ile karþýlaþtýrýldýðýnda kateterizasyon vo -lümünü arttýrmasý ve inkontinans sayýsýný azaltmasý ba -kýmýndan anlamlý bir kuru aðýz yakýnmasýna yol açma -dan plasebo-dan üstün bulunurken; sistometrik mesane kapasitesi üzerine plasebo ile benzer þekilde etkili bu -lunmamýþtýr. Bununla birlikte tolterodin ve oksibutinin ilaç dozlarý hastanýn memnuniyetine göre seçildiðinde kateterizasyon volümü, inkontinans sayýsý ve mesane kapasitesi üzerine oksibutinin ile benzer etkili bulun -muþtur. Bu çalýþma NAAM'li populasyonda tolterodi -nin daha etkili olabilmesi için daha yüksek dozlara çýkýl -masý gerekebileceðini göstermesi bakýmýndan önemli -dir (44). Baþka bir çalýþmada ise NDAA'li hastalarda günde iki kez tolterodin uygulamasý ile ürodinamik pa -rametrelerde belirgin iyileþme saptanmýþtýr (45).
NDAA'lý yaþ ortalamasý 5,7 yýl olan (3ay-15 yýl), 21 çocuk (20'si meningomyeloselli, 1'i travmatik omurilik yaralanmalý) üzerinde 0,1mg/kg/gün total dozunda tolterodinin, oksibutinin kadar etkili olduðu saptanmýþ ve oksibutininden daha iyi tolere edilebileceði bildiril -miþtir. Bununla birlikte prospektüs bilgisi olarak tolte -rodinin çocuklarda kullanýmý önerilmemektedir (46). Propiverin Hidroklorid
Antimuskarinik ve kalsiyum antagonisti aktivite göste -ren bir ajandýr. Baþta Japonya olmak üzere bazý ülkeler -de kullanýlmaktadýr. Ülkemiz-de -de kullanýlmaya baþlan -mýþtýr. IDAA ve NDAA'li hastalarda etkinliði gösteril -miþtir. Dünya saðlýk örgütü tarafýndan günlük dozu 30 mg olarak tanýmlanmýþtýr. AAM'li hastalarda 15 mg/gün kullanýmý ile miksiyon frekansýnda %54, 30-60 mg/gün kullanýmý ile de %80 iyileþme saptanmýþtýr (47). Baþlangýç dozu 15 mg 2x1/gün'dür, NDAA'lý has -talarda maksimum 4x15 mg/gün dozuna kadar çýkýlabi -lir.
IDAA'li 366 hasta ile propiverin (15 mg 3x1/gün) ve oksibutininin (5 mg 2x1/gün) etkinliðini karþýlaþtý -ran çalýþma ile maksimum sistometrik kapasite ve ilk id -rar yapma isteðindeki kapasite her iki grupta plaseboya göre anlamlý olarak artmýþ saptanmýþtýr. Propiverinle hastalarýn %53'ünde (ancak daha hafif þiddette), oksi -butininle %67 oranýnda aðýz kuruluðu meydana gelmiþ, propiverinin tolerabilitesi daha iyi bulunmuþtur (48). IDAA'li hastalarda propiverinin etkinliðinin (15 mg 2x1/gün), kolay tolere edilebilen bir antimuskarinik olan tolterodin IR (2 mg 2x1/gün) ile karþýlaþtýrýldýðýn -da -da her iki ajanýn ürodinamik parametreler üzerine et -kin olduðu, aðýz kuruluðu oranlarýnýn her iki grupta benzer (yaklaþýk %20) olduðu gözlenmiþ, her iki ajan ile yaþam kalitesinde iyileþme saptanmýþtýr (49).
NDAA'lý hastalarda propiverin kullanýmý NDAA'lý hastalarda propiverin 15mg 3x1/gün ve pro -piverin 20 mg 1x1/gün (Japon hastalarda) dozunda 14 gün kullanýmýnýn plasebo ile karþýlaþtýrýldýðý iki farklý ça -lýþma ile maksimum sistometrik kapasitede plaseboya göre anlamlý artýþ, maksimum detrüsor basýncýnda ise azalma saptanmýþtýr (50,51). Bu da propiverinin etkisi -nin çabuk ortaya çýktýðýný göstermektedir. Stöhrer ve ark'nýn (52) NDAA'li hastalarda 21 günlük propiverin (15 mg 3x1/gün) ve oksibutinin (5 mg 3x1/gün) uygu -lamasý sonucu ürodinamik parametreler açýsýndan her iki ilacýn etkisini benzer saptamýþlar, propiverinin tole -rabilitesini daha iyi bulmuþlardýr .
Propiverinin NDAA'lý ve enüresisli çocuklarda da etkili bir ajan olduðu gösterilmiþtir. Daha önce kullaný -lan oksibutinin ve trospium ile baþarý elde edilemeyen meningomyeloselli çocuklarýn büyük bir bölümü propi -verinden fayda görmüþtür. 280 ve 74 (11 ay-19 yaþ) ço -cuk üzerinde yapýlan 2 iki ayrý çalýþma ile propiverinin (0.4 mg/kg 2x1/gün) etkinliði gösterilmiþtir. Enüresisli çocuklarda propiverinle %80'e varan baþarý oranlarý bil -dirilmektedir. Çocuklarda da yetiþkinlerde olduðu gibi tolerabilitesi oksibutinine göre daha iyidir (47). Bunun -la birlikte bu i-lacýn da çocuk-larda kul-lanýmý önerilme -mektedir.
98 yaþlý hastada plasebo karþýlaþtýrmalý çalýþma pro -piverinin (15 mg 3x1/gün) AAM semptomlarýnda an -lamlý iyileþmeler saðladýðý, bunun yaný sýra yan etki ora -nýnýn oldukça düþük olduðu ve kardiyak açýdan güven -li olup, plasebodan farký olmadýðý saptanmýþtýr (53).
Propiverin mesane selektif bir ilaç olmadýðý için klasik antikolinerjik yan etkiler ortaya çýkabilir. Ancak tolerabilitesi oksibutinin IR'den daha yüksek ve toltero -din IR ile benzerdir (48,49). Þiddetli aðýz kuruluðu ok -sibutinine göre anlamlý olarak daha az geliþir. Bir meta -analiz sonucu propiverin alan yetiþkinler %6.2, oksibu -tinin alanlar ise %24.5 oranýnda yan etki ortaya çýktýðý saptanmýþtýr. Yine oksibutininle yapýlan çalýþmalarda olduðu gibi IDAA'lý hastalar NDAA'lý hastalara göre daha fazla yan etki bildirmektedirler (47,52).
Ülkemizde de mevcut olan, IDAA, NDAA'lý yetiþ -kinlerde, yaþlýlarda etkili ve tolerabilitesi oksibutinin IR'den (üropan 5 mg) daha iyi olan propiverin klinik pratikte daha sýk kullanýlabilecek bir ilaçtýr. Bununla birlikte günde 2-3 kez kullanýlmasý hasta uyumunu bo -zabilir.
Trospium Klorür
Farmakolojik deneylerle trospium klorürün, oksibuti -nin ve tolterodinden daha etkili olduðu ve bu ilaçlardan çok daha büyük afinite ile asetilkolin reseptörlerine baðlandýðý gösterilmiþtir. Trospium M1 ve M3 reseptör alt tiplerine spesifik olarak baðlanýr. Trospiumun, oksi -butinin ve tolterodinin tersine P450 sistemi ile metabo -lize edilmesi ihmal edilebilir düzeydedir. Bu nedenle trospium ile metabolik ilaç etkileþimleri de beklenmez. Trospium primer olarak deðiþmeden böbrekler tarafýn -dan (%80) atýlýr. Bu þekilde atýlým ile ana ilaç intravezi -kal olarak da farmakolojik aktivite gösterebilir. Bu özel -lik tükrük bezlerine olan etkisi ile karþýlaþtýrýldýðýnda neden mesane üzerine daha büyük etki gösterdiðini de
açýklayabilir. Yiyeceklerle etkileþimi nedeniyle aç iken alýnmalýdýr.
Lipofilik özellikleri nedeniyle kan beyin bariyerini rahatça geçen oksibutinin ve tolterodinin tersine tros -pium hidrofilik kuarterner amin yapýdadýr ve kan beyin bariyerini geçmesi çok zordur. Bu nedenle trospium ile, oksibutinin ve tolterodinin tersine SSS'i ile ilgili yan et -kilere daha az oranda rastlanýr (54,55).
Trospium hem IDAA'li hem de NDAA'li hastalar -da etkinliði gösterilmiþ bir ajandýr. Ýki farklý plasebo kontrollü çift kör çalýþmada IDAA'lý hastalarda 20 mg 2x1/gün trospium uygulamasý ile ürodinamik paramet -relerde (ilk istemsiz detrüsör kontraksiyonundaki mesa -ne volümü, maksimum sistometrik kapasite) ve semp -tomlarda plaseboya göre anlamlý artýþ saptanmýþtýr. Yan etki açýsýndan plaseboya göre belirgin bir farklýlýk sap -tanmamýþtýr (56,57).
AAM'li hastalarda trospium (20 mg 2x1/gün) ve oksibutininin (5mg 2x1/gün) karþýlaþtýrýldýðý toplam 358 hasta üzerinde gerçekleþtirilen çalýþmada her iki ilaçla maksimum sistometrik kapasite, maksimum det -rüsör basýncý ve subjektif semptomlarda benzer anlam -lý iyileþmeler saptanmýþtýr. Bununla birlikte, oksibutinin düþük dozda uygulanmasýna raðmen trospium daha iyi tolere edilmiþtir. Aðýz kuruluðu oksibutininle %50, trospiumla %33 oranýnda meydana gelmiþtir (58).
Trospiumun NDAA'li hastalarda da etkin olduðu bir çok çalýþma ile gösterilmiþtir.
20 mg 2x1 trospium'un omurilik yaralanmalý hasta -larda plasebo ile karþýlaþtýrýldýðý çalýþmada maksimum mesane kapasitesi ve kompliansta plaseboya göre an -lamlý artýþ saptanmýþtýr (59). Ayný kiþiler baþka bir çalýþ -ma ile bu iyileþmenin doz arttýkça arttýðýný göstermiþ -lerdir (54). Ersöz ve ark. (60) 13 omurilik yaralanmalý NDAA'lý hastada trospium'un (3x15 mg/gün) etkinliði -ni araþtýrdýklarý çalýþmalarýnda ortalama 45 gün sonra basýnç spesifik sistometrik kapasitede anlamlý artýþ sap -tamýþlardýr. Bu gruptaki hastalarda etkin ve kabul edile -bilir tolerabiliteye sahip olduðunu bildirmiþler, yan etki olarak 6 hastada aðýz kuruluðu, 1 hastada postural hi -potansiyon, 1 hastada karýn aðrýsý saptanmýþtýr. Hors -tmann M ve ark. (61) standart dozda trospium ve tolte -rodine yanýt vermeyen 21 NDAA'lý aralýklý kateterizas -yon ve kalýcý katater uygulayan hastada ilaç dozlarýný iki katýna çýkarak (trospium 3x30 mg/gün, tolterodin ER 4mgx2/gün) 16 hastada inkontinans sayýsýný anlamlý olarak azaltmýþlardýr. Her iki grupta ürodinami para -metrelerinde daha önceki tedavi dozlarýna göre anlam -lý iyileþmeler saðlanmýþtýr ve az sayýda hastada hafif de
-recede yan etki gözlenmiþtir. Bununla birlikte NDAA'lý hastalarda standart (3x15 mg/gün) doz uygulamasý, te -rapötik yanýta göre dozun 135 mg/gün'e kadar arttýrý -labildiði grupla karþýlaþtýrýldýðýnda doz artýmýnýn ne iyi -leþmeyi ne de yan etki oranýný arttýrmadýðý saptanmýþtýr (62). Doz artýmý ile yan etki oranýnýn arttýðýný bildiren çalýþmalar da mevcuttur (63). Trospium (20 mg 2x1/gün) ile oksibutininin (5mg 3x1/gün) NDAA'lý hastalarda karþýlaþtýrýldýðý 2 farklý çalýþma da da her iki ilaç ile ürodinamik parametrelerde anlamlý iyileþme sap -tanýrken, trospium daha iyi tolere edilmiþtir (54).
Trospium hem nörojenik hem idyopatik AAM'de kullanýlabilen, kolay tolere edilebilen, son yýllarda yapý -lan çalýþmalarla doz arttýrýlsa bile ciddi yan etkilere yol açmayan, santral sinir sistemine yan etkileri diðer anti -muskariniklere göre çok az olduðu için özellikle sereb -rovasküler hastalýk, travmatik beyin hasarlý olgularda olmak üzere kognitif fonksiyonlarý etkilenmiþ hasta grubunda tercih edilebilecek bir ajandýr.
Darifenasin Hidrobromür
Darifenasin M3 reseptörlerine yüksek afinite gösteren potent ve kompetetif selektif M3 reseptör antogonisti -dir. Plasebo kontrollü çalýþmalarda haftalýk inkontinans epizotlarýný, miksiyon frekansýný, ani sýkýþma hissi þid -deti ve frekansýný azalttýðý gösterilmiþtir (64,65). Ülke -mizde 7,5 ve 15 mg'lik yavaþ salýnýmlý tabletleri mevcut -tur.
Çok merkezli 561 hasta üzerinde darifenasinin et -kinliðinin (7,5 ve 15 mg tb 1x1/gün) plasebo ile karþý -laþtýrýldýðý çalýþmada, ikinci haftada inkontinans sayýsýn -da plaseboya göre anlamlý iyileþme saptanmýþ ve bu iyi -leþme 12. haftaya kadar artarak devam etmiþtir. 12. haf -tada inkontinans sayýsýnda 7,5 mg tb ile %67,7, 15 mg tb ile de %72,8 oranýnda azalma saptanmýþtýr. Ýkinci ve 12. haftada günlük miksiyon sayýsýnda, mesane kapasi -tesinde, ani sýkýþma hissi sayýsý ve þiddetinde darifena -sin gruplarýnda plaseboya göre anlamlý bir iyileþme meydana gelmiþtir (ikinci haftada mesane kapasitesi ha -riç). Hafif-orta derecede aðýz kuruluðu ve konstipasyon (7,5 mg ile %14,4; 15 mg ile %13,9; plasebo %7,3) en yaygýn görülen yan etki olarak saptanmýþtýr. Konstipas -yon nedeniyle ilacý býrakan hasta oraný oldukça nadir iken, aðýz kuruluðu nedeniyle ilacý býrakan hasta olma -mýþ, SSS ve kardiyak güvenliði plaseboya benzer bulun -muþtur (64).
Darifenasin 7,5 mg' la tedaviye baþlanýp, etki ve to -leransa göre ikinci haftada hastalarýn %59'unda 15 mg' ye çýkýldýðý 395 hastada üzerinde yürütülen 12 haftalýk çalýþma sonunda, 7,5 mg ile devam eden ve 15 mg' ye
çýkýlan hastalarýn sonuç parametrelerine etkileri benzer ve plasebodan anlamlý olarak etkili saptanmýþtýr. Haab ve ark 'nýn (65) çalýþmasýna benzer tarzda hafif-orta de -recede aðýz kuruluðu ve konstipasyon en sýk saptanan yan etkiler olmuþ, SSS ve kardiyak güvenliði plaseboya benzer bulunmuþtur.
Günde tek doz 15 mg ve 30 mg darifenasinin etkin -liðinin oksibutinin IR (5 mg 3x1/gün) ile AAM'li 76 hasta üzerinde karþýlaþtýrýldýðý iki haftalýk plasebo kon -trollü çalýþmada, darifenasin ve oksibutinin inkontinans sayýsýný, ani sýkýþma hissi sayýsý ve þiddetini azaltmada anlamlý olarak etkili saptanmýþtýr. Miksiyon frekansýnda ise sadece 30 mg darifenasin kullanan hastalarda anlam -lý iyileþme saptanmýþ, darifenasin ile AAM semptomla -rýndaki iyileþme doz baðýmlý bulunmuþtur. Bununla bir -likte aðýz kuruðu oksibutinin grubundakilere benzer þe -kilde 30 mg darifenasin kullanan hastalarda, 15 mg alan hastalardan ve plasebodan anlamlý olarak yüksek sap -tanmýþtýr. Konstipasyon oranlarý özellikle 30 mg alan grupta 15 mg darifenasin ve oksibutinin alan gruplara göre daha fazla meydana gelmiþtir. Sonuç olarak 15 mg'lýk darifenasinin daha az aðýz kuruluðu ve yan etki oraný ile etkinliðinin oksibutinin ile benzer olduðu, 30 mg darifenasinin de tolerabilitesinin kabul edilebilir ol -duðu bildirilmiþtir. Darifenasinin daha iyi tolere edilen etkin bir ajan olmasýnýn nedeni M3 spesifik olup, M1 ve M2 reseptörlerini etkilememesine baðlýdýr (66). Darife -nasin'in yaþlý hastalarda iki yýl kullanýmý ile hastalarýn ilaca devam oranlarýnýn yüksek olduðu, etkisinin 2 yýl boyunca devam ettiði ve iyi tolere edildiði bildirilmiþtir (67).
Darifenasin günde tek doz kullaným kolaylýðý saðla -yan, etkili ve iyi tolere edilebilen bir ajandýr. Bununla birlikte NDAA'li hastalarda ve çocuklarda darifenasinin etkinliði ile ilgili yeni çalýþmalara ihtiyaç vardýr. Solifenasin
Solifenasin süksinat AAM tedavisinde son yýllarda ka -bul görmüþ kalsiyum antagonisti aktivite de gösteren, aktif metabolitleri ile etkinliði artan potent bir antimus -kariniktir. Mesane üzerine selektivitesi (tolterodin ve oksibutinine göre) tükrük bezlerinden çok daha fazla olduðu invivo ve invitro çalýþmalarda gösterilmiþtir (68). Tavsiye edilen dozu 5 mg olmakla birlikte bu do -zun iyi tolere edildiði hastalarda 10 mg 1x1/gün dozu -na da çýkýlabilir (69). Ülkemizde bulunmamaktadýr.
Solifenasinin etkinliðinin araþtýrýldýðý dört ayrý ran -domize çift kör plasebo kontrollü 3000'den fazla hasta
-nýn katýldýðý AAM'li hastalar üzerinde gerçekleþtirilen çalýþmalarda ani sýkýþma hissi, urge inkontinans ve mik -siyon frekansýnýn içeren tüm AAM semptomlarý üzeri -ne anlamlý olarak etkin olduðu gösterilmiþtir (10). Bu dört ayrý faz III çalýþmanýn analizi ile çalýþma baþýnda inkontinansý olan olan hastalarýn %51-52' sinde 12 haf -talýk tedavi sonucu, solifenasin (5 ve10 mg tb) ile kon -tinans saðlanmýþ ve ani sýkýþma hissi epizotunda %50'den fazla azalma bildirilmiþtir. Genel olarak iyi to -lere edilen solifenasin ile kuru aðýz oranlarý 5 mg ile %11, 10 mg ile %28; yan etkiler nedeniyle ilacý býrakma oranlarý da sýrasýyla %4,4 ve %6,8 olarak bildirilmiþtir (70).
Solifenasinin (5 ve 10 mg 1x1/gün) AAM'li kiþiler -de propiverin (20 mg 1x1/gün) ile karþýlaþtýrýldýðý 12 haftalýk plasebo kontrollü çalýþma sonunda solifenasi -nin her iki dozu plasebodan üstün, etkinlik açýsýndan da propiverine benzer bulunmuþtur. Solifenasin 10 mg, solifenasin 5 mg ve propiverine göre nokturi ve ani sý -kýþma hissi epizotlarýnda anlamlý azalma saðlamýþtýr. Bununla birlikte 10 mg solifenasin propiverinden an -lamlý olarak daha fazla aðýz kuruluðu ve konstipasyona neden olmuþtur, ancak ilacý býrakma oranlarý her iki ilaçla benzer bildirilmiþtir (71).
Solifenasinin (5 ve 10 mg 1x1/gün) tolterodin IR ( 2mg 2x1/gün) ile etkinliðinin 1033 hasta üzerinde kar -þýlaþtýrýldýðý plasebo kontrollü çalýþmada ani sýkýþma hissi ve inkontinans epizotlarýnda solifenasin ile plase -boya göre anlamlý azalma saðlanýrken, ayný etki toltero -din ile anlamlý düzeye ulaþamamýþtýr. Bununla birlikte günlük miksiyon sayýsý her iki ilaçla anlamlý olarak aza -lýrken, iþeme volümü de anlamlý olarak artýþ göstermiþ -tir (68). Solifenasin dozunun, 4 haftalýk kullaným sonra -sý arttýrýlabildiði esnek doz uygulama-sý ile tolterodin ER'den (4 mg 1x1/gün) üstün olduðu gösterilmiþ, yan etki düzeyinin hafif-orta derecede olduðu, ilacý býrakma oranlarýnýn da her iki grupta benzer olduðu bildirilmiþ -tir (72).
Solifenasinin yaþlý kiþilerde de etkili ve yan etki insi -dansý açýsýndan yaþlý olmayan hastalara göre benzer ol -duðu, 40 haftalýk tedavi boyunca iyi tolere edildiði sap -tanmýþtýr (73). Solifenasinin NDAA'li hastalarda ve ço -cuklarda kullanýmý ile ilgili çalýþmaya rastlanmadý.
SONUÇ
Fizik tedavi ve rehabilitasyon branþýný özellikle NDAA'lý hastalar yakýndan ilgilendirmektedir. NDAA tanýsýnda endikasyon almýþ ve ülkemizde bulunan ilaç
-lar oksibutinin IR, propiverin ve trospiumdur. Toltero -din IR ve darifenasin NDAA için henüz endikasyon al -mamakla birlikte IDAA için endikasyon almýþ ve ülke -mizde mevcuttur. Trospium özellikle kognitif fonksi -yonlara yan etki azlýðý ve etkinliði ile klinik pratiðimizde tercih ettiðimiz bir ajandýr. Propiverin, oksibutininle benzer etkinliðe ve daha iyi tolerabiliteye sahip bir ajan olmasýna raðmen günde 3 kez kullanýmý hasta uyumu -nu düþürebilir. Oksibutinin 30 yýlý aþkýn süredir kullan -dýðýmýz, bu grupta en ucuz olan, çocuklarda kullanýmý uygun bulunan tek ajan olmasýna raðmen tolerabilitesi çok iyi deðildir. Oksibutinin ER ise günde tek doz kul -lanýmý ve iyi tolere edilmesi ile hasta uyumunu arttýran, oksibutinin IR'den biraz daha etkili bir ajandýr. Aylýk maliyeti oksibutinin IR'nin yaklaþýk iki katý olmasýna raðmen diðer ilaçlarla karþýlaþtýrýldýðýnda fiyatý uygun -dur. Tolterodin, trospium, propiverin ve darifenasinin aylýk maliyetleri birbirine yakýn ve oksibutinin IR'nin yaklaþýk dört katýdýr. Bu nedenlerle oksibutinin ER'nin ülkemize getirilmesi için çalýþmalar yapýlabilir. Toltero -din IR ve ER'nin NDAA'lý hastalarda kullanýmý ile ilgi -li daha fazla çalýþmaya ihtiyaç vardýr. Darifenasin; et -kin, iyi tolere edilen, tek doz kullaným kolaylýðý olan bir ajan olarak kullanýlabilir. Ancak NDAA'lý ve çocuklar -da kullanýmý ile ilgili çalýþmalara gereksinim vardýr.
KAYNAKLAR
1. Sand PK, Dmochowski R. Analysis of the standardisa-tion of terminology of lower urinary tract dysfuncstandardisa-tion: report from the standardisation sub-committee of the Ýnternational Continence Society. Neurourol Urodynam 2002;21:167-78.
2. Appell RA. Pharmacotherapy for overactive bladder. Drugs 2006;66:1361-70.
3. Lenderking WR, Nackley JF, Anderson RB, Testa MA. A rewiev of the quality of life aspects of urinary urge incontinence. Pharmacoeconomics 1996;9:11-23. 4. Sellers DJ, Mckay N. Developments in the
pharma-cotherapy of the overactive bladder. Curr Opin Urol 2007;17:223-30.
5. De Groat WC. A neurologic basis fort the overactive bladder. Urology 1997;50:36-52.
6. Kumar V, Cross RL, Chess-Williams R, Chapple CR. Recent advances in basis science for overactive bladder. Curr Opin Urol 2005;15:222-26.
7. Abrams P, Andersson KE, Buccafusco JJ, Chapple C, de Groat WC, Fryer AD, Kay G et al. Muscorinic receptors: their distribution and function in body systems, and the implications for treating overactive bladder. Br J Pharmacol 2006;148:565-78.
8. Stevens L, Chapple CR, Tophill P, Chess-Williams R. A comparison of muscarinic receptor-mediated function in the normal and the neurogenic overactive bladder. J Urol 2004;171:143.
9. Stevens L, Chess-Williams R, Chapple CR. Muscorinic receptor function in the idiopathic overactive bladder. J Urol 2004;171:140-1.
10. Haab F, Castro-Diaz D. Persistence with antimuscorinic therapy in patients with overactive bladder.Int J Clin Pract 2005;59:931-7.
11. Hesch K. Agents for treatment of overactive bladder: a therapeutic class review Proc (Bayl Univ Med Cent) 2007;20:307-14.
12. Andersson KE, Chapple CR. Oxybutynin and the over-active bladder. World J Urol 2001;19:319-23.
13. Diokno A, Ingber M. Oxybutynin in detrusor overactiv-ity. Urol Clin N Am 2006;33:439-45.
14. Bennett N, O'leary M, Patel AS, Xavier M, Erickson JR, Chancellor MB. Can higher doses of oxybutynin improve efficacy in neurogenic bladder? J Urol 2004;171:749-51.
15. Gupta SK, Sathyan G. Pharmacokinetics of an oral once-a-day controlled-relase oxybutynin formulation compared with immediate-relase oxybutynin. J Clin Pharmacol 1999;39:289-96.
16. Gajewski JB, Awad SA. . Oxybutynin versus propanthe-line in patients with multiple sclerosis and detrusor hyperreflexia. J Urol 1986;135:966-8.
17. Holmes DM, Montz FJ, Stanton SL. Oxybutynin versus propantheline in the management of detrusor instability. A patient-regulated variable dose trial. Br J Obstet Gynaecol 1989;96:607-12.
18. Moore KH, Hay DM, Imrie AE, Watson A, Goldstein M. Oxybutynin hydrochloride (3 mg) in the treatment of women with idiopathic detrusor instability. Br J Urol 1990;66:479-85.
19. Tapp AJ, Cardozo LD, Versi E, Cooper D.The treatment of detrusor instability in post menopausal women with oxybutynin chloride: a double blind placebo controlled study. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:521-6.
20. Thüroff JW, Bunke B, Ebner A, Faber P, de Geeter P, Hannappel J, Heidler H, Madersbacher H, Melchior H, Schafer W et al. Randomized , double-blind, multicenter trial on treatment of frequency, urgency and inconti-nence related to detrusor hyperactivity: oxybutynin ver-sus propantheline verver-sus placebo. J Urol 145:813-7. 21. Thüroff JW, Chartier-Kastler E, Corcus J, Humke J,
Jonas U, Palmtag H, Tanagho EA. Medical treatment and medical side effects in urinary incontinence in the elder-ly. World J Urol 1998;16:48-61.
22. Abrams P, Freeman R, Anderstrom C, Mattiasson A.Tolterodine, a new antimuscarinic agent: as effective but beter tolerated than oxybutynin in patients with an overactive bladder. Br J Urol 1998;81:801-10.
23. Appell RA. Clinical efficacy and safety of tolterodine in the treatment of overactive bladder: a pooled analysis. Urol 1997;50:90-6.
24. Appell RA, Sand P, Dmochowski R, Anderson R, Zinner N, Lama D, Roach M, Miclos J et al. Prospective ran-domized controlled trial of extended-relase oxybutynin chloride and tolterodine tartratein the treatment of over-active bladder: results of the OBJECT study. Mayo Clin Proc 2001;76:358-63.
25. Chancellor MB, Appell RA, Sathyan G, Gupta SK. A comparison of the effects on saliva output of oxybu-tynin chloride and tolterodine tartrate. Clin Ther 2001;23: 753-60.
26. Versi E, Appell R, Mobley D, Patton W, Saltzstein D. Dry mount with conventional and controlled-relase oxybu-tynin in urinary incontinence. The Ditropan XL Study Group. Obstet Gynecol 2000;95:718-21.
27. Birns J, Lukkari E, Malono-Lee JG. A randomized con-trolled trial comparing the efficacy of concon-trolled-relase oxybutynin tablets (10 mg once daily) with conventional oxybutynin tablets (5 mg twice daily) in patients whosesymptoms werestabilized on 5 mg twice daily of oxybutynin. BJU Int 2000;85:793-8.
28. Anderson RU, Mobley D, Blank B, Saltzstein D, Susset J, Brown JS. OROS Oxybutynin Study Group, Once daily controlled versus immediate relase oxybutynin chloride for urge urinary incontinence. J Urol 1999;161:1809-12. 29. Chu F, Dmochowski R, Lama D, et al. Extended-relase
formulations of oxybutynin and tolterodine exhibit sim-ilar central nervous system tolerability profiles: a analysis of data from the OPERA trial. Am J Obstet Gynecol 2005;192:1849-54.
30. Madersbacher H, Knoll M.: Intravesical application of oxybutinine: mode of action in controlling detrusor hyperreflexia. Eur Urol 1995;28:240-4.
31. Chancellor MB, Anderson RU, Bone TB. Pharmacotherapy for neurogenic detrusor overactivity. Am J Phys Med Rehabil 2006;85:536-45.
32. Goessl C, Knispel HH, Fiedler U et al. Urodynamic effects of oral oxybutynin chloride in children with myelomeningocele and detrusor hyperreflexia. Urology 1998;51:94-8.
33. Franco I, Horowitz M, Grady R, et al. Efficacy and safe-ty of oxybusafe-tyninin children with detrusor hyperreflexia secondary to neurogenic bladder dysfunction J Urol 2005;173:221-5.
34. Luque-Mialdea R, Martin-Crespo R, Hernández E, Sáncez Q, Ca?izo A, Fernández A, Apario C, Blanco T, Cebrian J. Use of oral anticholinergic therapy in children under 1 years of age with high risk bladder. Cir Pediatr 2005;18:3-7.
35. Dmochowski RR, Sand PK, Zinner NR, etal. Comparative efficacy and safety of transdermal oxybu-tyninin and oral tolterodine versus placebo in previously treated patients with urge and mixed urinary inconti-nence. Urology 2003;62:237-42.
36. Bang L, Easthope S, Perry C. Transdermal oxybutynin:for overactive bladder. Drugs Aging 2003;20:857-64.
37. Weese DL, Roskamp DA, Leach GE, et al. Intravesical oxybutynin chloride: experience with 42 patients. Urology 1993;41:527-30.
38. Maderbacher H, Jilg G. Control of detrusor hyperreflex-ia by the intravesical instillation of oxybutynine hydrochloride. Paraplegia 1991;29:84-90.
39. Prasad KVR, Vaidyanathan S: Intravesical oxybutynin chloride and clean intermittent catheterisation in patients with neurogenic vesical dysfunction and decreased blad-der capacity. Br J Urol 1993; 72:719-22.
40. Pannek J, Sommerfeld HJ, Bötel U, Senge T. Combined intravesical and oral oxybutynin chloride in adult patients with spinal cord injury. Urology. 2000;55:358-62. 41. Malone-Lee J, Shaffu B, Anand C, Powell C.
Tolterodine:superior tolerability than and comparable efficacy to oxybutynin in individuals 50 years old or older with overactive bladder: a randomized controlled trial. J Urol 2001;165:1452-56.
42. Van Kerrebroeck P, Kreder K, Jonas U, Zinner N, Wein A,. Tolterodine once-daily: superior efficacy and tolera-bility in the treatment of the overactive bladder. Urology 2001;57:414-21.
43. Kreder K, Mayne C, Jonas U. Long-term safety, tolerabil-ity and efficacy of extended-release tolterodine in the treatment of overactive bladder. Eur Urol 2002;41:588-95.
44. Ethans KD, Nance PW, Bard RJ, Casey AR, Schryvers OI. Efficacy and safety of tolterodine in people with neurogenic detrusor overactivity. Spinal Cord Med 2004;27:214-8.
45. Van Kerrebroeck PE, Amarenco G, Thuroff JW, et al. Dose-ranging study of tolterodine in patients with detru-sor hyperreflexia. Neurourol Urodyn 1998;17:499-512. 46. Goessl C, Sauter T, Michael T, et al. Efficacy and
tolera-bility of tolterodine in children with detrusor hyper-reflexia. Urology 2000;55:414-8.
47. Madersbacher H, Mürtz G. Efficacy, tolerability and safe-ty profile of propiverine in the treatment of the overac-tive bladder (non-neurogenic and neurogenic). World J Urol 2001;19:324-35.
48. Maderbacher H, Halaska M, Voigt R, Allossi S, Höfner K. A placebo-controlled, multicentre study comparing the tolerability and efficacy of propiverine and oxybu-tynin in patients with urgency and urge incontinence. BJU Int 1999;84:646-51.
49. Jünemann KP, Halasta M, Rittstein T, Mürtz G, Schnabel F, Brünjes R, Nurkiewicz W. Propiverine versus toltero-dine: efficacy and tolerability in patients with overactive bladder. Eur Urol 2005;48:478-82.
50. Stöhrer M, Madersbacher H, Richter R, Wehnert J,Dreikorn K. Efficacy and safety of propiverine in SCI-patients suffering from detrusor hyperreflexia- a double-blind, placebo-controlled clinical trial. Spinal Cord 1999;37:196-200.
51. Takayasu H, Ueno A, Tsuchida S, Koiso K, Kurita T, Kawabe K, Hanaoka K. Clinical evaluation of propiver-ine hydrochloride (P4) against pollakisuria and urinary incontinence.-A multicentre, placebo-controlled double-blind study. Prog Med 1990;153:459-71.
52. Stöhrer M, Mürtz G, Kramer G, Schnabel F, Arnold EP, Wyndaele JJ. Propiverine compared to oxybutynin in neurogenic detrusor overactivity-results of a randomized , double-blind, multicenter clinical study. Eur Urol 2007;51:235-42.
53. Dorschner W, Stolzenburg JU, Griebenow R, Halaska M, Schubert G, Mürtz G, Frank M, Wieners F. Efficacy and cardiac safety of propiverine in elderly patients- A dou-ble-blind, placebo-controlled clinical study. Eur Urol 2000;37:702-8.
54. Fügsen I, Hauri D. Trospium chloride: an effective option for medical treatment of bladdert overactivity. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2000;38:223-34.
55. Fröhlich G, Bulitta M, Strösser W. Trospium chloride in patients with detrusor overactivity. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2002;40:295-303.
56. Alloussi S, Laval KU, Eckert R, Ballering-Brühl B, Gro?e-Freese M, Bulitta M, Schäfer M. Trospium chlo-ride in patients with motor urge syndrome (detrusor instability): a double-blind, randomized, multicentre, placebo-controlled study. J Clin Res 1998;1:439-51. 57. Cardozo L, Chapple R, Gro?e-Freese M, Bulitta M,
Lehmacher W, Strösser W, Schäfer M. Efficacy of trospi-um chloride in patients with detrusor instability. Brit J Urol 2000;85:659-64.
58. Halaska M, Ralph G, Wiedemann A, Ballering-Brühl B, Höfner K, Jonas U. Controlled, double-blind, multicen-tre clinical trial to investigate long-term tolerability and efficacy of trospium chloride in patients with detrusor instability. World J Urol 2003;20:392-9.
59. Stöhrer M, Bauer P, Giannetti BM, Richter R, Burgdörfer H, Mürtz G. Effect of trospium chloride on urodynam-ic parameters in patients with detrusor hyperreflexia due to spinal cord injuries.A multicentre placebo-controlled double-blind trial. Urol Int 1991;47:138-43.
60. Ersöz M, Tunç H, Þirzai H, Yýldýz Ý, Akyüz M, Özel S. Omurilik hasarlý olgularda hiperrefleks hipokomplian mesane tedavisinde trospium klorürün etkinliði ve toler-abilitesi. Demet Saðlýk Dergisi 2006;4:20-3.
61. Horstmann M, Schaefer YA, Stenzl A, Sievert KD. Neurogenic bladder treatment by doubling the recom-mended antimuscarinic dosage. Neurourol Urodyn 2006;25:441-5.
62. Menarini M, Popolo GD, Benedetto PD, Haselmann J, Bödeker RH, Schwantes U, Madersbacher H. Trospium chloride in patients with neurogenic detrusor overactivi-ty:Is dose titration of benefit to the patients. Int J Clin Pharmacol Ther 2006;44:623-32.
63. Jünemann KP Fügsen I. Placebo-controlled , ran-domised, double-blind, multicentre clinical trial on the efficacy and tolerability of 1x40 mg and 2x40 mg trospi-um chloride daily for 3 weeks in patients with urge-syn-drome. Neurourol Urodyn. 1999;18:375-6.
64. Haab F, Stewart L, Dwyer P. Darifenacin, an M3 selective receptor antagonist, is an effective and well-tolerated once-daily treatment for overactive bladder. Eur Urol 2004;45:420-9.
65. Steers W, Corcos J, Foote J, Kralidis G. An investigation of dose titration with darifenacin, an M3-selective recep-tor antagonist BJU International 2005;95:580-6. 66. Zinner N, Tuttle J, Marks L. Efficacy and tolerability of
darifenacin, a muscarinic M3 selective receptor antago-nist (M3 SRA), compared with oxybutynin in the ntreat-ment of patients with overactive bladder. World J Urol 2005;23:248-52.
67. Hill S, Elhilali M, Millard RJ, Dwyer L, Lheritier K, Kawakami FT, Steel M. Long-term darifenacin treatment for overactive bladder in patients aged 65 years and older: analysis of results from a 2-year, opeb-label exten-sion study. Curr Med Res Opin 2007;23:2697-2704. 68. Chapple CR, Rechberger T, Al-shukri S, et al.
Randomized, double-blind placebo-and tolterodine-con-trolled trial of the once-daily antimuscarinic agent solife-nacin in patients with symptomatic overactive bladder. BJU 2004;93:303-10.
69. Brunton S, Kuritzky L. Recent developments in the man-agement of overactive bladder: focus on the efficacy and tolerability of once daily solifenacin succinate 5 mg. Curr Med Res Opin 2005;1:71-80.
70. Cardozo L, Castro-Diaz D, Gittelman M, Ridder A, Huang M. Reductions in overactive bladder-related incontinence from pooled analysis of phase III trials evaluating treatment with solifenacin. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2006;17:512-9.
71. Yamaguchi O, Marui E, Kakizaki H, Itoh N, Yokota T, et al. Randomized, double-blind, placebo-and propiverine-controlled trial of the once-daily antimuscarinic agent solifenacin in Japanese patients with overactive bladder. BJU Int 2007;100:579-87.
72. Chapple CR, Martinez-Garcia R, Selvaggi L, Toozs-Hobson P, Warnack W, Drogendijk T, Wright DM, Bolodeoku J. A comparison of the efficacy and tolerabil-ity of solifenacine succinate and extended release tolterodine at treating overactive bladder syndrome: results of the STAR trial. Eur Urol 2005;48:464-70. 73. Wagg A, Wyndaele JJ, Sieber P. Efficacy and tolerability
of solifenacine in elderly subjectswith overactive bladder syndrome: A pooled analysis. Am J Geriatr Pharmacother 2006;4:14-24.
