Akut respiratuar distres sendromu
Ayþe Tana Aslan1, Deniz Doðru2, Uður Özçelik3Hacettepe Üniversitesi Týp Fakültesi 1Pediatri Uzmaný, 2Pediatri Doçenti, 3Pediatri Profesörü
Akut respiratuar distres sendromu (ARDS); alveol epitel ve epitel engellerindelerinde zedelenme, akut enflamasyon ve proteinden zengin pulmoner ödemin neden olduðu akut solunum yetmezliðidir1. Ashbaugh 1967de ilk
kez ARDS olarak takipne, oksijen tedavisine dirençli hipoksemi, yaygýn alveolar infiltratlar, pulmoner kompliyansta azalma gözlenen, pozitif basýnçlý mekanik ventilasyon ihtiyacý olan 12 hastada tanýmlamýþtýr. Pediatrik yaþ grubunda ise ilk kez 1968de bildirilmiþtir2. Güncel tanýmlama
1994de NAECC (North American European Consensus Conference)ýnda yapýlmýþ, eriþkin (adult) tanýmý akut tanýmý ile deðiþtirilerek ARDS ve Akut Akciðer Hasarý (AAH) için taný kriterleri kabul edilmiþtir (Tablo I)3.
Akut respiratuar distres sendromunun gerçek insidansý bilinmemektedir. Eriþkin yaþ grubunda yýlda 1.5-13.5:100000 arasýnda deðiþen oran-lardan söz edilmektedir. Pediatrik yaþ grubu için insidans verileri olmamakla beraber pediatrik yoðun bakým ünitelerinde izlenen hastalarýn %0.6-7.2sini ARDSli hastalar oluþturmak-tadýr4.
Patogenez
Akut respiratuar distres sendromunun akciðer-lerde artmýþ abartýlý enflamatuar yanýt olduðu düþünülebilir. ARDS, pnömoni, aspirasyon, inhalasyon, emboli, sepsis, yaygýn damar içi pýhtýlaþma gibi etkenlerin akciðerde enflamatuar
SUMMARY: Aslan AT, Doðru D, Özçelik U. (Department of Pediatrics, Hacettepe University Faculty of Medicine, Ankara, Turkey). Acute respiratory distress syndrome. Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi 2004; 47: 209-221.
The acute respiratory distress syndrome (ARDS) is a severe lung injury in patients with sepsis and other acute inflammatory insults, characterized by injury to the alveolar epithelial and endothelial barriers of the lung, acute inflammation, and protein rich pulmonary edema. Profound hypoxemia, noncardiogenic pulmonary edema, and poor lung compliance are seen. ARDS carries high morbidity and mortality rates. Considerable attention has been paid to ARDS over the last 20-30 years, not only in pathogenesis but also in many different therapy strategies. The goals of treatment of ARDS are to: (1) reverse the underlying condition leading to ARDS, (2) minimize acute lung injury, (3) maintain adequate tissue delivery of oxygen, and (4) avoid iatrogenic pulmonary complications. A substantial number of new therapies have been suggested and examined in recent years, many of which remain controversial. Physiologic, clinical, and radiologic manifestations and therapy options are outlined in this article.
Key words: ARDS, pathogenesis, management.
ÖZET: Akut respiratuar distres sendromu, sepsis ve diðer enflamatuar nedenlerden kaynaklanan alveol epitel ve endotel engellerinde zedelenme, akut enflamasyon ve proteinden zengin pulmoner ödem ile karakterize ciddi akciðer zedelenmesini ifade etmektedir. Derin hipoksemi, kardiyojenik olmayan pulmoner ödem ve bozulmuþ akciðer kompliyansý görülür. Yüksek morbidite ve mortalite oranlarýna sahiptir. Patogenez ve deðiþik tedavi stratejileri üzerindeki çalýþmalar son 20-30 yýldýr sürmektedir. ARDS tedavisinde amaçlar altta yatan hastalýðýn tedavisi, akut akciðer zedelenmesini en aza indirebilmek, dokularýn oksijen ihtiyacýnýn karþýlanmasý ve iatrojenik akciðer zedelenmesinden kaçýnmak olmalýdýr. Birçok tedavi yöntemi önerilmiþ ve denenmiþse de çoðu halen tartýþmalýdýr. Bu makalede akut respiratuar distres sendromunun patogenezi, klinik ve radyolojik bulgularý ile tedavi seçenekleri gözden geçirilmiþtir.
yanýtý baþlatmasý ile oluþmaktadýr (Tablo II). ARDS geliþimi ile iliþkilendirilen bu klinik durumlarda akciðerlere nötrofillerin artmýþ göçü ve enflamatuar mediyatörlerin aktivasyonu oluþur. Nötrofiller serbest radikaller, enfla-matuar mediatörler, proteazlar (elastaz, kollojenaz, reaktif oksijen türleri), tümör nekrozis faktör-a (TNF-a) gibi sitokinler salgýlayarak hücre zedelenmesine yol açarlar5.
Bu enflamatuar zedelenme anti-enflamatuar yanýt ile durdurulmaya çalýþýlýr. Proenflamatuar moleküller, hücreler ve potansiyel anti enflamatuar moleküller Tablo IIIde; sitokinlerin köken ve iþlevleri Tablo IVde gösterilmiþtir6.
Proenflamatuar sitokinlerin yapýmý ve salýnýmý endotoksin dahil birçok iliþkili mediyatörle stimüle edilir. Nükleer faktör kappa B (NF-kB) sitokinlerin esas düzenleyicisidir. TNF-a, interlökin-1 (IL-1), interlökin-6 (IL-6), interlökin-8 (IL-8) ve ARDS geliþimindeki diðer proteinler için düzenleyici transkripsiyon faktörüdür. TNF ve IL-1 de NF-kByi aktive etmektedir7,8. IL-8 ve özellikle IL-6 mortalite ve
Tablo I. NAECC ARDS taný Kriterleri
Baþlangýç þekli Akut baþlangýçlý ve inatçý seyirli
Oksijenizasyon AAHde PaO2/FiO2 £ 300
ARDSde PaO2/FiO2 £ 200
Dýþlama ölçütleri PAOP ³ 18 mm Hg
Sol atriyal hipertansiyon klinik bulgularý Radyolojik bulgular Pulmoner ödemle uyumlu bilateral opasiteler
NAECC North American European Concensus Conference, AAH akut akciðer hasarý, PAOP pulmoner arter oklüzyon basýncý
Tablo II. ARDS geliþimi ile iliþkilendirilen durumlar
Doðrudan Sýk Aspirasyon pnömonisi Pnömoni
Seyrek Toksik gaz inhalasyonu Pulmoner kontüzyon Yað embolisi Reperfüzyon zedelenmesi Dolaylý Sýk Sepsis Multipl transfüzyon Multipl travma Seyrek Akut pankreatit
Yaygýn damar içi pýhtýlaþma Yanýk
Kafa travmasý
Tablo III. ARDSde potansiyel mediyatörler Proenflamatuar moleküller ve hücreler
Polimorfonükleer lökositler Doku makrofajlarý ve monositleri Trombositler
Araþidonik asit metabolitleri
Prostaglandinler, prostasiklin ve tromboksan Lökotrienler
Sitokinler (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-15, TNF, G-CSF) "Soluble" adhezyon molekülleri
PAF (trombosit aktivan faktör)
Kompleman ve kompleman kaskat aktivasyonu Çeþitli kininler (örneðin bradikinin)
Endorfinler
Histamin ve serotonin Proteolitik enzimler
Elastaz ve lizozomal enzimler Protein kinaz and tirozin kinaz Toksik oksijen metabolitleri
Süperoksit, hidroksil radikal, hidrojen peroksit, peroksinitrit
Endotoksin ve diðer bakteriyel ve mikrobiyal toksinleri
Koagülasyon kaskad aktivasyonu Neopterin
Plasminojen activatör inhibitor-1 CD-14
Vazoaktif nöropeptidler
Monosit kemoatraktan protein-1 ve 2
ARDSde antienflamatuar yanýt oluþturan moleküller IL-1 reseptor antagonist
Tip II IL-1 reseptor IL-4
IL-10 IL-13
Transforming growth factor-a Epinefrin
"Soluble" TNF reseptör
Lökotrien B4 reseptör antagonist "Soluble" CD-14
morbiditeyi gösteren prediktif sitokinlerdir. Buna karþýn anti enflamatuar sitokinlerden IL-1 reseptör antagonisti (IL-IL-1ra) ve interlökin-IL-10 (IL-10)'un düþük düzeyleri ARDSdeki mortalite ile korelasyon gösterir. Nötrofillerin ARDS geliþimindeki önemleri bilinmekle beraber nötropeniklerde de ARDS geliþebilmektedir7.
ARDSde bu enflamatuar süreç yaygýn alveol zedelenmesine neden olur. Ýnterstisyel ve alveoler alanda protein ve enflamatuar hücrelerden zengin hemorajik ödem ve hyalin membran oluþumu gözlenir. Alveolar tip II hücrelerin zedelenmesi ve kaybý surfaktanýn azalmasýna yol açar. Alveoler tip II hücreler prolifere olur ve tip I alveoler hücrelere dönüþür. Fibroblastlar önce interstisyel daha sonra alveoler alanda birikir. Biriken fibrin yerini kollajen fibrillerine býrakýr. Ýntraalveoler alanda ve daha az interstisyel alanda olmak üzere fibrozis gözlenir. Alveol zedelenmesi ve interstisyel kalýnlaþma ile gaz deðiþimini azaltýr. Bu durum ARDSdeki hipoksi ve ventilatör baðýmlýlýðýna katkýda bulunur5.
ARDSde orta derecede pulmoner arteriyal hipertansiyon tabloya eþlik eder. Pulmoner vazomotor tonus üzerinde normal tonusün ortadan kalkmasý ile oluþmaktadýr. Nitrik oksit (NO)in pulmoner vasküler tonusün düzen-lenmesinde önemli rolü vardýr. Mekanizmasý tam bilinmemekle beraber bakteriyel endo-toksinin, siklooksijenaz-2 (COX-2) ve nitrik
oksit sentaz (NOS) ekspresyonlarýný pulmoner damarlarda artýrarak NO artýþýna yol açtýðý, endotelin-1, tromboksan B2 ve mikro-tromboembolizmin de pulmoner hipertansiyona katkýda bulunduðu sanýlmaktadýr5.
ARDS'de uygulanan tedavi de akciðer zede-lenmesine katkýda bulunabilir. Yüksek konsant-rasyonda oksijen; akciðer zedelenmesi, alveolit ve pulmoner ödeme; pozitif basýnçlý mekanik ventilasyon, surfaktan oluþumunda, alveolar tip I hücreler arasý sýký baðlantýlarda bozulmaya ve eksüdatif pulmoner ödemde artýþa; agresif sývý tedavisi, akciðerlerde sývý birikimi ile zede-lenmeye katkýda bulunmaktadýr9,10.
ARDSde zedelenmiþ akciðer dokusunda iyileþme saðlam epitel bazal lamina gerektirir. Epitel bazal lamina epitel engelini tekrar oluþturur ve ödemin ortadan kaldýrýlmasýný saðlar. Sodyum transportunu saðlayan iyon pompalarý, katekolaminler ve akciðer lenfatik sistemi de akciðer ödemini ortadan kaldýrmaya çalýþýr. Ýyileþme sürecinde apopitozis ile ortamda biriken enflamatuar hücreler ortadan kaldýrýl-maya çalýþýlýrken, fibroproliferatif yanýtýn sonlanmasý ve biriken mezenkimal hücrelerin temizlenmesi gözlenir5.
Histopatoloji
Histopatolojik olarak akciðer dokusu incelen-diðinde, semptomlarýn baþlamasýndan sonraki
Tablo IV. ARDSde rol alan sitokinlerin köken ve iþlevleri
Sitokin Köken Ýþlev
IL-1Monosit, makrofaj, endotel ve Hücre aktivasyonu ve proliferasyonu epitel hücreleri
IL-2 Lenfosit Lenfosit proliferasyonu
IL-3 T-hücreleri, miyelomonositik hücreler Hücre proliferasyonu
IL-4 T-hücreleri, mast hücreleri B-hücre stimülasyonu ve proliferasyonu IL-5 T-hücreleri Eozinofil proliferasyon ve B-hücre proliferasyon
stimülasyonu
IL-6 Ýmmün ve non-immün hücreler Akut faz reaksiyonlarý
IL-7 Stromal hücreler, timus B-hücre stimülasyon ve proliferasyonu IL-8 Ýmmün hücreler, fibroblastlar, akciðer Kemotaksis ve anjiogenez
epitel hücreleri
IL-10 Ýmmün hücreler, akciðer epitel hücreleri Ýmmünoreguatuar
IL-12 Makrofajlar Ýmmünoregulatuar
IL-16 Mononükleer hücreler Ýmmünoregulatuar MCP-1Endoteliyal hücreler, epiteliyal fibroblastlar Kemotaksis TNF Monosit, makrofaj, lenfosit Ýmmünoregulatuar
ilk haftada görülen hyalen membranlar, ödem ve alveol zedelenmesinin gözlendiði eksudatif dönemi yaklaþýk olarak ikinci haftada miyo-fibroblast infiltrasyonu, alveolar tip II hücre ve proliferasyonun izlendiði proliferatif dönem ve onuncu günden sonra matriks organizasyonu, fibrozis ve amfizematöz deðiþikliklerin görül-düðü fibrotik dönem izler. Ancak bu dönemlerin örtüþebildiði, ayný zamanda birkaç dönemin bulgularýnýn beraber görülebildiði bilinmektedir. Fibroproliferatif yanýt ilk 24 saatte baþlaya-bilmektedir. ARDSnin histopatolojik dönemleri Tablo Vde özetlenmiþtir5.
ARDSde fibroproliferatif yanýt geliþiminde TNF-a, interlökin-1 beta (IL-1b), interlökin-4 (IL-4), interlökin-13 (IL-13), fibrin, trombin, faktör Xa rol oynamaktadýr. ARDS rezolüsyonu apopitozis süreci ile gerçekleþmektedir. Ýyileþme, lökositlerin temizlenmesi, fibroproliferatif yanýtýn sonlanmasý, fazla mezenþimal hücrelerin temizlenmesi ile oluþur. ARDSde baþlangýçta depolanan kýrýlmaya duyarlý tip II kollajen yerine daha kalýn ve dayanýklý tip I kollajen oluþur. ARDS rezolüsyonunda makrofaj ve nötrofil-lerden salýnan matriks metalloproteazlarý (MMP) ve jelatinazlarýn önemi bilinmektedir. MMP-2, MMP-9 ARDSli hastalarda akciðerde artmaktadýr5,8.
Genetik yatkýnlýk
ARDS geliþimi ile iliþkilendirilen durumlara yanýt kiþisel olarak deðiþebilmektedir. Bazý hastalarda ARDS geliþirken bazýlarýnda AAH geliþmekte, kimi hastada ise akciðerlerle ilgili
herhangi bir semptom gözlenmemektedir. Bu kiþisel duyarlýlýðýn nedeni bilinmemekle birlikte genetik yatkýnlýðýn rolü olabileceði düþü-nülmektedir. TNF gen polimorfizmi sonucunda artmýþ TNF yapýmý morbidite ile iliþkisi birçok ciddi enfeksiyonda meningokokal hastalýk ve sýtma da bildirilmiþtir. ARDSde TNF gen polimorfizminin patogenezde rol oynayabileceði düþünülmektedir. Benzer þekilde 1, 10, IL-1ra gibi iliþkili sitokinlerin gen polimorfizminin de AAH ve ARDS geliþimine yatkýnlýðý artýrdýðý düþünülmektedir. Lipopolisakkarit (LPS) yanýtýnýn genetik determinantlarýnýn ARDS geliþimimdeki önemi araþtýrýlmaktadýr. TLR (Toll-like reseptör) proteinleri LPS yolaðýný uyaran anahtar elementlerdir. Bugüne kadar beþ TLR tanýmlanmýþtýr. Bunlardan TLR2 ve TLR-4ün kiþide ARDS geliþimine yatkýnlýk oluþ-turduðu düþünülmektedir. LPS'nin doðrudan TLR-2 ye baðlanarak NF-kB aracýlýðý ile sitokinlerin ve diðer moleküllerin salýnýmýný artýrdýðý düþünülmektedir. Surfaktan protein-B (SP-B)nin genetik polimorfizmi de ARDS ile iliþkilendirilmiþtir 7.
ARDS olan HLA B-51 ve HLA B-52 pozitif kiþilerde G-CSF (granülosit-koloni stimülan faktör) verilmesinden sonra bu HLA gruplarýn sahip olmayan ARDSli kiþilere göre TNF-a ve IL-8 düzeylerinde artýþ gösterilmiþtir10. Klinik bulgular
Baþlangýç klinik bulgularý olan dispne, takipne ve hipoksemi predispozisyon yaratan etkenden sonra 1-2 saat sonra gibi erken bir dönemde bile
Tablo V. ARDSnin histopatolojik dönemleri
Eksüdatif dönem Proliferatif dönem Fibrotik dönem
Makroskopik Aðýr, sert, koyu renkli Aðýr, gri Kaldýrým taþý görünümü Mikroskopik Hyalen membranlar Engellerde bozulma Fibrozis
Ödem Ödem Makrofajlar
Nötrofiller Alveolar tip II hücre Lenfositler
Alveolar zedelenme proliferasyonu Matriks organizasyonu Miyofibroblast infiltrasyonu Asiner yapýda bozulma Nötrofiller Amfizematöz deðiþiklikler Alveolar kollaps
Epiteliyal apopitozis Fibroproliferasyon
Vasküler yapý Lokal trombüs Kapiller kaybý Miyo-intimal kalýnlaþma Pulmoner hipertansiyon Damarlarda þekil
ortaya çýkabilir. Ancak genellikle ilk 12-24 saat içinde görülür. Ýlk 24-72 saatte akciðer kompliyansý azalýr, dispne ve hipoksemi belir-ginleþir1.
Erken ARDSde artmýþ þant fraksiyonu ve düþük ventilasyon/perfüzyon oranlý alanlar nedeniyle gaz deðiþim anomalileri ortaya çýkar. Yaygýn pulmoner vasküler tromboz pulmoner ödem, subplevral enfarktüs ve pulmoner hiper-tansiyona neden olur. ARDSnin fibroproliferatif döneminde pulmoner ödemden daha çok pulmoner fibrozis nedeniyle akciðer kompliyansý azalýr. Pulmoner trombozis, kapiller yüzey alanýný daraltarak fizyolojik ölü alaný, dakika ventilasyonunu, kronik pulmoner hiper-tansiyonu artýrýr. Hipoksemi azalmýþ akciðer alanlarý ve akciðer fibrozisi nedeniyle devam-lýdýr1,11.
ARDSde düzelme farklýlýklar gösterebilmek-tedir. Bazý hastalarda bir yýlda düzelme olabilirken, bazýlarýnda pulmoner fibrozis tam olarak çözülmeyebilir ve iyileþme döneminde ya da yoðun bakým ünitesinden çýkarýldýktan sonra kalýcý sorunlara yol açabilir5. Akciðer
mekanik-lerinde, semptomlarda, radyografik bulgularda düzelme genellikle ilk altý ayda gözlenir. Hem çocukluk hem de eriþkin yaþ grubunda hastalarýn %40ýndan fazlasýnda tam iyileþme görülmektedir12. Eriþkinlerde en sýk kalýcý
semptom efor dispnesidir. Öksürük, balgam ve hýrýltý görülebilmektedir. Genellikle ARDSnin akut dönemindeki kalýcý alveolar kapiller yüzey kaybý nedeni ile akciðer difüzyon kapasitesi azalabilir. Daha seyrek olmakla beraber hava yolu obstrüksiyonu ve hava yolu hiper-reaktivitesi görülebilir. Egzersiz sýrasýnda hipok-semi iyileþme döneminde görülebilir. Ýstirahat hipoksemisi seyrektir. Azalmýþ akciðer hacimleri iyileþme süreciyle artar. Ancak akciðer hacim-lerinde bir miktar düþüklük minimal kalýcý restriktif anomalileri düþündürmektedir1. Laboratuvar bulgularý
Serumda von Willebrand faktör (vWF) ve faktör VIII antijen yüksekliði saptanmaktadýr. vWFdeki artýþ akciðer zedelenmesi için prediktif bulunmuþtur. Lökopeni saptana-bilmektedir. Bronkoalveolar lavaj sývýsýnda lökositoz, IL-8, nötrofil aktive eden peptid 2, lökotrien C4 (LTC4), lökotrien D4 (LTD4), polimorfonükleer lökosit kaynaklý elastaz, kollajenaz, prokoagülan aktivite, fibrin yýkým
ürünleri (FYÜ), prokollajen III peptid, C5a ve C3a, kompleman faktörleri, kallikrein ve
prekallikrein benzer aktivite ve
polimorfonükleer lökosit spesifik kemoattraktan aktivitede artýþ saptanabilmektedir. Erken dönem bronkoalveolar lavaj sývýsýnda pro-kollajen III peptid düzeyleri pulmoner fibrozis geliþimi için prediktif bulunmuþtur1,13. Radyolojik bulgular
ARDSnin erken dönemlerinde normal olabilir. Hastalýðýn hýzlý gidiþi nedeniyle 12-24 saat içinde bilateral puslu simetrik homojen opa-siteler bazen hava bronkogramlarý ile beraber görülebilirler. Bu görünüm proteinöz ve hemorajik ödem sývýsýnýn alveol içine giriþini yansýtýr. Heterojen retiküler opasiteler ortaya çýkar. Pulmoner damarlar keskin sýnýrlarýný kaybederler. Kardiyojenik pulmoner ödemden farklý olarak kardiyomegali veya plevral effüzyon genellikle görülmemektedir. Akciðerlerde fibroblastlarýn arttýðý kollojen formasyonunun oluþtuðu hastalarda (yaklaþýk %11) kalýcý kronik fibrozis oluþmaktadýr. Diðer hastalarda deðiþik derecelerde radyografi bulgularý normale döner (yaklaþýk %80)1,13.
ARDSde akciðer bilgisayarlý tomografi bulgusu olarak erken dönemlerde opasiteler ve periferde daðýlmýþ homojen konsolidasyonlar görülür. Akciðerlerin aðýrlýðý kompresyona neden olur. Genellikle üst loblarda iyi havalanmýþ akciðer alanlarý görülürken, alt loblarda pasif kollapsa baðlý opak alanlar ve atelektaziler gözlenir. Hastalarýn yüzüstü pozisyona döndürülmesiyle opaklaþmada bir miktar geriye dönüþ gözlen-miþtir. Akciðer tomografisinde interstisyel ödemi gösteren heterojen opasiteler ve bül yapýlarý da görülebilmektedir1,13,14.
Komplikasyonlar
Komplikasyonlar ve ARDS oluþumuna neden olan hastalýðýn ciddiyeti bu dönemdeki ölümlerin en sýk nedenidir. ARDSli hastalarda karaciðer disfonksiyonu, sepsis, organ transplantasyonu, HIV enfeksiyonu, aktif malignensi, sað ventrikül disfonksiyonu, PaO2/FiO2 oranýnýn 100ün altýnda
olmasý mortaliteyi arttýran risk faktörleridir4.
Geç dönem ARDSde en sýk ölüm nedeni enfeksiyonlardýr. Nazokomiyal pnömoni en sýk ve en öldürücüdür. Endotrakeal entübasyon ve mekanik ventilasyon nazokomiyal pnömoni riskini artýrmaktadýr. ARDSde pnömoni
baþlan-gýç nedeni olarak %21'inde, komplikasyon olarak %53'ünde görülmektedir. Pnömoni ile komplike ARDSde mortalite oraný %88 oranýnda bildirilmektedir15. Etkenler gram
negatif mikro organizmalarýn gram pozitif mikroorganizmalardan daha çok olduðu polimikrobiyal etkenlerdir. Pseudomonas aeroginosa bir seride en çok bildirilmiþtir. Nazokomiyal sepsis ve birlikteliðinde multi-organ yetmezliði, ARDSde geç dönem ölümlerin en sýk nedeni olarak bildirilmiþtir15,16.
ARDSnin komplikasyonlarýna ek olarak ventilatör tedavisi sýrasýnda oluþan barotravma da akciðer hasarýna katkýda bulunur. Hava kaçaðý ile ilgili komplikasyonlar pnömotoraks, pnömomediastinum ve interstisyel amfizem çocukluk çaðý ARDSlerinin %45-67'sinde bildirilmektedir17. Ekspiryum sonu pozitif
basýnç (PEEP) 15 cmH2Oyu geçtiðinde hava kaçaðý hastalarýn %70inde görülmektedir. Bu kaçaklar ARDSnin baþlangýcýndan sonra en sýk 6-7. günlerde görülmektedir18.
Tedavi
ARDS patofizyolojisi konusunda çok yol kaydedilmiþ olmasýna karþýn farmakoterapi ile halen çok baþarýlý sonuçlar elde edilememiþtir. Ýyi deneysel modellerin oluþturulamamasý nedeniyle klinik etki ve yan etkilerinin iyi deðerlendirilemiyor olmasý, ARDS ve sepsisdeki enflamatuar kaskad nedeniyle tek bir ajanýn karmaþýk sürece etkili olamamasý, hastalarýn çoðunluðunun multiorgan yetmezliði nedeni ile kaybedilmeleri tedavi baþarýsýzlýðýnýn neden-leridir.
Teorik olarak ARDS tedavisindeki ideal farmakolojik ajan seçici olarak akciðerlerin ventile bölümlerini dilate etmeli, oksi-jenizasyonu arttýrmalý, ventilasyon perfüzyon uyumsuzluðunu azaltmalý, en az yan etkilere sahip olmalý ve yaþam süresini arttýrmalýdýr19.
Bu yazýda ARDS tedavisinde majör farmakolojik ve ventilatör stratejiler gözden geçirilmiþtir. I. Farmakolojik tedavi
Ýntravenöz sývý tedavisi: Ýntravasküler hacmi yeterli kardiyak indeks ve arteriyal basýncý saðlayacak düzeyde tutmak amaçlanmalýdýr1. Yeterli organ
perfüzyonu saðlanýrken pulmoner ödemde artýþ olasý yan etkidir. Retrospektif çalýþmalarda düþük akciðer ekstravasküler sývýsýnýn daha iyi oksijenizasyon ve düþük mortaliteye eþlik ettiði gösterilmiþtir20,21.
Nitrik oksit: NO, L-arjinin, NADPH ve oksijenden NOS aracýlýðý ile akciðerlerde yapýlmaktadýr. Endotelyal hücrelerden salýnan NO pulmoner vazodilatasyona yol açar. ARDSde ventilasyon perfüzyon bozukluðunun yol açtýðý arteriyel hipokseminin de neden olduðu endojen NO aktivitesinde bozukluk ortaya çýkar. ARDSli hastalarda orta derecede pulmoner hiper-tansiyonun nedenlerinden biri de NO aktivitesindeki bu bozukluktur. Ekzojen NO, oksijenizasyonda düzelme ve vasküler düz kas gevþemesine neden olarak pulmoner vasküler rezistansý (PVR) azaltmaktadýr. Hipoksi, hiperkarbi, tromboksan A2 ve anjiotensin II tarafýndan oluþturulan vazokonstriksiyon inhale NO ile kýsmen geriye döndürülebilmektedir22.
PVRnin azaltýlmasý ile sað ventriküler fonksiyonlarda düzelmeden bazý hastalar yarar görebilmektedir. Ancak genellikle NO kalp debisini artýramamaktadýr. ARDSli hastalarýn yaklaþýk %60ýnda inhale NO PaO2de %20'den daha fazla düzelmeye neden olabilmektedir. Bu etki 10 dakikadan kýsa bir sürede ortaya çýkabilmekte ve etkisi birkaç saat sürebilmek-tedir23. Ýnhale NO'in sistemik etkileri NOin
hemoglobin ile güçlü bir bað oluþturarak methemoglobine dönüþtürmesi nedeniyle oldukça azdýr. Sonuçta nitrat oluþmakta ve methemoglobinemi nedeniyle oluþan fonk-siyonel anemi ve dissosiyasyon eðrisindeki sola kayma nadiren klinik sorunlara yolaçmaktadýr. Uygun monitörizasyon ile 40 ppm altýndaki NO dozlarý klinik probleme yol açmamaktadýr24.
Randomize kontrollü çalýþmalarda genellikle inhale NOin oksijenizasyonu düzelttiði ve pulmoner arter basýncýný azalttýðý, ancak mortaliteye etkisi olmadýðý gösterilmiþtir. Bu nedenle inhale NO, ARDSnin standart tedavisinde yer almamaktadýr. Ancak hipok-semisi düzeltilemeyen ve pulmoner hiper-tansiyona sekonder sað ventrikül fonksiyon-larýnda bozulma olan hastalarda inhale NOden yarar saðlanabilmektedir25,26.
Kortikosteroidler: Kortikosteroidler çok sayýda enflamatuar ve profibrotik mediatörün yapýmýný azaltmaktadýrlar. Kýsa süreli yüksek doz steroid tedavisi (metilprednizolon altý saatte bir 30 mg/ kg bir, 24 saat kullanýmlarý) sepsis, aspirasyon ya da travma sonucu geliþen erken dönem ARDS vakalarýnda mortalitede deðiþikliðe yol açmamýþtýr27,28. Sepsisli vakalarda ise yan
etkileri nedeniyle önerilmemektedir. Bununla birlikte steroidlerin ARDS'nin geç
dönem-lerindeki (tanýdan sonraki 7-14 günlerde) kullanýmlarý terk edilmemiþtir. ARDSnin fibroproliferatif döneminde kullanýmlarý önerilmektedir29.
Siklooksijenaz inhibitörleri: Enflamasyon duru-munda araþidonik asit siklooksijenaz yoluyla tromboksan ve prostaglandinlere metabolize olur. Bu ürünler ARDSdeki nötrofil kemotaksisi ve adezyonuna, bronkokonstrüksiyona, vasküler geçirgenlik artýþýna, trombosit agregasyonuna neden olurlar. Hayvan çalýþmalarýnda siklo-oksijenaz inhibitörlerinin akciðer zedelenmesini azalttýðý gösterilmiþtir. Bir siklooksijenaz inhibitörü olan ibuprufen bifazik yanýta yol açmaktadýr. Düþük dozlarda nötrofilik alveolitisi artýrýrken, yüksek dozlarda enflamatuar yanýtý zayýflatmaktadýr. Ýbuprufen ayný zamanda hayvan modellerinde sepsis baþlangýcýnda verildiðinde pulmoner hipertansiyonu ve akciðer lenf akýmýný azaltmaktadýr30. Bernard ve
arkadaþlarýnýn31 455 sepsisli vakasýnda
intra-venöz ibuprufen verildiðinde prostasiklin ve tromboksanýn idrar düzeylerini, ateþi, kalp hýzýný, oksijen tüketimini ve laktik asidozu azaltmýþ, ancak þok ya da ARDS süresini kýsaltmamýþ, mortalitede de anlamlý bir düþmeye yol açmamýþtýr.
Tromboksan sentetaz ve 5-lipooksijenaz inhibitörleri: Tromboksanlar ve lökotrienler ARDSde görülen hipertansiyon ve hipokseminin sorum-lularýndandýr. Tromboksan A2 (TXA2) nötrofil
ve trombosit agregatlarý ile birlikte mikro-vasküler trombozlarý baþlatýr. Oluþan tromboz akciðerdeki perfüzyon anomalilerine ve rekürren iskemi-reperfüzyon zedelenmesine neden olur. TXA2nin vazokonstrüktör etkisi de gaz deðiþim
anomalilerine katkýda bulunur. Hayvan modellerinde tromboksan sentetaz inhibisyonu, pulmoner ödem oluþumunu ve mikroembolizmi engellemekte ancak pulmoner hipertansiyonda az miktarda düzelmeye neden olmaktadýr32. Prostasiklin (PGI2): Trombosit agregasyonunu ve nötrofil adhezyonunu inhibe eden endotel kaynaklý prostaglandindir. Yarý ömrü iki üç dakikadýr. Ýntravenöz olarak verildiðinde pulmoner damar direncini azaltmakta ancak ayný zamanda intrapulmoner þantý artýrabilmekte ve sistemik hipotansiyona yol açabilmektedir. Bununla birlikte nebülize PGI2 inhale NOe eþit etki ve çok az sistemik yan etki oluþturmakta, trombosit disfonksiyonuna neden olmamak-tadýrlar. Ancak geniþ randomize çalýþma
olmamasý ve pahalý olmasý nedeniyle standart tedavi protokolünde yer almamaktadýr33. Prostaglandin E1 (PGE1): Ýntravenöz PGE1 pulmoner ve sistemik vazodilatasyon oluþturur ve bazý kritik hastalarda kalp debisi ve oksijen alýþveriþini artýrýr. Pulmoner dolaþým üzerindeki etkisi nispeten azdýr, ancak hipoksik durumda belirginleþir, nebülize þekli ventilasyon-perfüzyon dengesizliðini düzeltir. PGE1 ayný zamanda trombosit agregasyonunu ve nötrofil adezyonunu inhibe eder. Sistemik vazo-dilatasyon oluþturmasý nedeniyle etkinliði kýsýtlanmaktadýr. Lipozom teknolojisi kulla-nýlarak sistemik hipotansiyon yan etkisi azaltýlarak verilebilmektedir. Lipozomun kendisi de nötrofil adhezyon moleküllerini azaltarak immünomodülatör etki gösterir. Lipozomal PGE1 kombinasyonu hayvan modellerinde
baþarýlý olmuþtur. Ýnsanlarda ise faz II ve faz III çalýþmalarda PaO2/FiO2 oranýnda hýzlý bir
düzelmeye neden olmuþ, ancak yaþam süresi ve ventilatör tedavi süresi üzerinde olumlu etkileri gösterilememiþtir34.
Antisitokin ajanlar: Sepsisli hayvan modellerinde anti-tümör nekrozis faktör alfa (TNF-a) antikor tedavisi ile mortalitede düþüþ görülmüþtür. Sepsisi baþlatan etkenden hemen sonra verilen TNF-a antikorlarýnýn koruyucu olduðu bulunmuþtur. Benzer olarak "soluble" TNF-a reseptörleri TNF-aya baðlanarak endotoksemili hayvan modellerinde yaþam süresinde artýþa yol açmýþtýr30. Ýnterlökin-1 reseptör antagonisti
(IL-1ra) verilen sepsisli hayvan modellerinde de yaþam süresinde artýþ bulunmuþtur. Anti-TNF-a Anti-TNF-antikorlAnti-TNF-arý, "soluble" TNF-Anti-TNF-a reseptörleri ve eksojen IL1ra insan deneylerinde test edilmiþtir. Seksen septik hastada anti-TNF-a antikoru verilmiþ ve iyi tolere edilmiþtir. Ancak yaþam süresinde iyileþme gösterilememiþtir35.
Rekombinant IL-1ra ile yapýlan açýk etiketli faz II çalýþmada yaþam süresinde farklýlýk gösterilmiþtir. IL-6 düzeyleri yüksek olanlarda faydanýn daha fazla olduðu görülmüþ ancak bu sonuçlar geniþ, kör, çokmerkezli faz III çalýþmada doðrulanmamýþtýr36. Özetle
anti-sitokin ajanlar henüz tam olarak yararlarý gösterilememiþ olmakla beraber ARDS tedavisinde ümit veren ajanlardýr. Ancak antisitokinlerin konakçýnýn enfeksiyonlarla mücadele yetisinde bozulmaya yol açmalarý potansiyel olumsuz yönleridir.
Surfaktan: Surfaktan alveolar yüzey gerilimini azaltmak ve akciðerde kollapsý önlemek dýþýnda
antienflamatuar ve antimikrobiyal özelliklere de sahiptir. ARDSde azalmýþ yapým, ventilasyon sýrasýndaki tekrar eden alveolar kollaps ve en önemlisi plazma proteinlerinin neden olduðu disfonksiyon nedeniyle surfaktan aktivitesi bozulmuþtur. Surfaktan tedavisi ile gaz alýþveriþinde düzelme ve ventilatörün neden olduðu zedelenmeden korunma hedef-lenmektedir. Tedavide deðiþik preparatlar, dozlar, uygulama rejimleri önerilmiþtir. Sepsise baðlý ARDS'de günde 5 mg/kg dan az aerosolize fosfolipid preparatýyla yapýlan faz III çalýþmada oksijenizasyonda düzelme, ventilasyon süresinde ve yaþam süresinde farklýlýk gös-terilememiþtir37. Ancak baþka bir çalýþmada
intratrakeal olarak verilen bovin surfaktaný ile (100 mg/kg) oksijenizasyonda düzelme ve mortalitede azalma görülmüþtür38. Halen en
uygun süre, etkinlik, doz tartýþmalýdýr19. Ýmmünonütrisyon: Yüksek yað oraný olan, düþük karbonhidrat içeren diyetlerle CO2 yapýmýnýn
azaltýlmasý hedeflenmektedir19. Glutamin ve
arjinin ARDS ya da ARDS riski olan hastalarda önerilmektedir. Enterositler glutamini meta-bolize ederek intestinal mukozal bütünlüðü artýrmakta, bakteri ve toksin geçiþini azalt-maktadýr. Glutamin ve arjinin lenfosit fonksiyonunu artýrýr. Yine arjinin monosit fonksiyonunu, NO yapýmýný, serbest radikal aracýlý antibakteriyal savunmayý artýrmaktadýr. Eikazopentenoik asit, ansatüre linolenik asit gibi omega-3 yað asitleri proenflamatuar sitokin ve eikazonoid yapýmýný azaltýrlar. Poliansature yað asitlerinin pulmoner vasküler direnci, akciðere nötrofil infiltrasyonunu, mikrovasküler geçir-genliði azaltarak gaz alýþveriþini düzelttiði gösterilmiþtir39.
ARDSli hastalarda antioksidanlar ile en az dört gün yapýlan immünonütrisyon ile pulmoner nötrofil yükün azaldýðý, oksijenizasyonun düzeldiði, mekanik ventilasyon süresinin kýsaldýðý ve diðer organ yetmezlikleri ile iliþkili morbiditenin azaldýðý gösterilmiþtir. Ancak tedavi ile kontrol gruplarý arasýnda mortalite farký görülmemiþtir40. Bu konuda çok merkezli,
randomize, kontrollü, geniþ çift kör çalýþmalara ihtiyaç duyulmaktadýr.
Antioksidanlar: Reaktif oksijen türleri ARDS patogenezine katkýda bulunur. Glutatyon alt solunum yollarýnda normalde fizyolojik antioksidan koruma yapar. Bununla beraber ARDSde bronkoalvelar lavaj sývýsýnda glutatyon
aktivitesi ve konsantrasyonu azalmýþtýr41.
Ýntravenöz olarak glutatyon verilmesi glutatyon düzeylerinde yükselme oluþturamamakta, ancak glutatyon sentezi N-asetil sistein ve prosistein tarafýndan stimüle edilebilmektedir. Bu prekürsörlerin verilmesi ile plazma eritrosit, nötrofil ve BAL sývýsýndaki glutatyon konsant-rasyonu artmaktadýr. N-asetil sistein tedavisi çalýþmalarýnýn erken sonuçlarý ümit vericidir. Ancak çalýþmalarda mortalite, ventilatör tedavi süresi ve oksijenizasyonda farklýlýk saptan-mamýþtýr42,43. Askorbik asit, tokoferol,
flovonoidler gibi diyet antioksidanlarý da reaktif oksijen türlerinin zedelenmesinden koruyabil-mektedir19.
Fosfatidik asit inhibisyonu: Lizofosfatidik asit açil transferazýn enflamatuar stimülasyonu ile fosfatidik asitler salýnýr. Fosfatidik asitler araþidonik asit gibi enflamatuar mediatör kaynaklarýdýr. Pentoksifilin ve etkin metaboliti olan lisofilin, lizofosfatidik asit açil transferaz inhibitörleridir. Deneysel modellerde pentok-sifilin ve lisofilinin serum serbest yað asitlerini azalttýðý, sitokin yapýmýný, nötrofil aktivas-yonunu, pulmoner nötrofil sekestrasyonunu engelleyerek akciðer zedelenmesinde koruyucu etkisi olduðu gösterilmiþtir19.
II. Ventilatör tedavisi
ARDSde ventilatör tedavisinin amacý uygun gaz deðiþimini saðlamak ve ventilatörün yol açtýðý akciðer zedelenmesinden kaçýnmak olmalýdýr. Hastanýn doku oksijenizasyonunun deðer-lendirilmesinde arteriyel oksijen satürasyonu kullanýlýr. Oksijen satürasyonunun %90 civa-rýndaki deðerleri normal deðer olarak kabul edilmiþtir. Doðrudan hücresel toksisitesinden ve reabsorpsiyon atelektazilerinden kaçýnmak için yüksek konsantrasyonda oksijen verilmesinden kaçýnýlmalýdýr. Bu nedenle verilen havadaki oksijen fraksiyonu (FiO2) spesifik eþik düzeyi
için klinik kanýt olmamakla beraber genellikle en kýsa zamanda 0.6nýn altýna düþürülmelidir44.
Ventilatörün neden olduðu akciðer zedelen-mesini önlemek amacýyla tidal hacmin ve zirve basýnçlarýnýn kýsýtlanmasý önerilmektedir. Ancak bu durum hiperkarbiye neden olabilmektedir. 1990da CO2 düzeyinin yükselmesine izin
verilerek (kabul edilebilir hiperkarbi) ve tidal hacim ile hava yolu basýncýný sýnýrlý tutarak daha düþük mortalite oranlarý bildirilmiþtir45.
asidoz, artmýþ kalp debisi ve pulmoner hipertansiyondur. Nörolojik olarak artmýþ serebral kan akýmý, serebral ödem ve intra-kranial kanama bildirilmiþtir. Ciddi asidozda miyokardiyal depresyon, aritmiler, ekzojen inotroplara azalmýþ yanýt görülebilmektedir. Respiratuar asidoza renal kompansasyon geç ortaya çýkmaktadýr. Ne yazýk ki güvenilir respiratuar asidoz düzeyi bilinmemektedir. Son çalýþmalarda hiperkarbiye bir miktar izin verilmesi akciðer koruyucu ventilatör pro-tokollerinde yer almaktadýr. Respiratuar asidoz tedavisinde hiperkarbi indüksiyonu öneril-memekle beraber eðer bikarbonat infüzyonu yapýlacaksa CO2 atýlýmýný saðlamak ve intrasellüler asidozun kötüleþmesini önlemek için bikarbonat oldukça yavaþ verilmelidir44,46.
Tidal hacmi ve hava yolu basýncýný arttýrarak ya da CO2 uzaklaþtýrýlmasý gibi yollarla CO2 atýlýmýný arttýrarak hiperkarbi ile mücadele edilebilir.
CO2 klerensini arttýrmak için kullanýlan
yöntemlerden biri de trakeaya gaz verilmesi ile solunumun baskýlanmasýdýr. Trakeal gaz hem sadece ekspiryum hem de inspiryum-ekspiryum süresince uygulanabilmektedir. Ticari olarak kullanýlan ventilatör bu teknik için uygun deðilse ventilatör devrelerine ek gereklidir. Aksi takdirde intrensek PEEP (PEEPi) deðerlerinde ve zirve hava yolu basýnçlarýnda tehlikeli artýþlar görülebilir. ARDSli eriþkin hastalarda basýnç kontrollü ventilasyonu kullanarak verilen trakeal gaz, baþlangýç arteriyel CO2 basýncýný
arttýr-maksýzýn inspiratuar basýncý 5 cmH2O
düþürmektedir. Yine trakeal gaz kabul edilebilir hiperkarbinin kontraendike olduðu durumlarda yararlý olabilmektedir. Bununla beraber uygun ventilatör seti ve uygulanýmý olmadýðýnda iatrojenik zedelenme için potansiyel oluþ-turabilmektedir. Pratikte PaCO2 akciðer
koruyucu hacim ve basýnç sýnýrlý ventilasyona izin verilecek kadar yükseltilebilir. PaCO2
düzeyinin normal deðerinden iki üç kat artýþý uzun süre tolere edilebilmektedir. Respiratuar asidozun renal kompansasyonu birkaç günde ortaya çýkabilmektedir. Birçok hekim sodyum bikarbonat infüzyonunu, arteriyel PH 7.20'nin altýna düþtüðünde yavaþ olarak yapmaktadýr47. Ventilatöre baðlý akciðer zedelenmesinden kaçýnmak: Geleneksel mekanik ventilasyonda rutin genel anestezi uygulandýðýnda, atelektaziyi önlemek için tidal hacim genellikle geniþ bir aralýkta (10-15 ml/kg) tutulur. Ekspiryum sonu pozitif
basýnç (PEEP) düzeyleri oksijenizasyonu saðlayacak düzeyde ayarlanýr. Yüksek PEEP düzeylerinden, intratorasik basýncý arttýrarak kardiyovasküler dengesizliðe yol açtýðý için kaçýnýlýr. PaCO2 normal sýnýrlarda tutulmaya çalýþýlýr. Ventilatörün indüklediði akciðer zedelenmesinin bu geleneksel mekanik ventilasyon ile yüksek tidal hacim ve düþük PEEP kullanýlarak arttýðý düþünülmektedir. Geniþ çok merkezli "ARDS Net Çalýþmasý"nda düþük tidal hacim (6 ml/kg), zirve inspirasyon basýnçlarýnýn (PIP) 30-35 cmH2Oda sýnýr-landýrýlmasý ve kabul edilebilir hiperkarbi ile akciðer koruyucu ventilasyon, oksijenizasyonda, respiratuar asidozda, ventilatörden ayrýlma sürecinde düzelmeye neden olmuþtur (Tablo VI)44,46.
Tablo VI. "ARDS Net Çalýþmasý"nda önerilen koruyucu akciðer ventilasyonu protokolü
Ventilatör modu Hacim- kontrol
Vt (ml/kg) 6 (plato basýncýna göre ayarlanmýþ) Pplat (cm H2O) <30 Solunum sayýsý/dakika 6-35 I:E oraný 1:1-1:3 PaO2 (kPa) 7.3-10.7 O2 satürasyonu %88-95 PEEP (cm H2O) 5-24
Vt tidal hacim, Pplat inspiryum sonu plato basýncý, PEEP pozitif ekspiryum sonu basýncý
PEEP uygulamasý, akciðerlerdeki sývýnýn alveollerden interstisyel bölgeye hareketine, küçük hava yollarýnda ve kollabe olmuþ alveollerde düzelmeye ve fonksiyonel rezidüel kapasitede artýþa yol açarak oksijenizasyonu düzeltir. Ek olarak alveollerde ekspiryumda oluþan kollaps önlenir48. "ARDS Net çalýþmasý"
halen optimal PEEP düzeyi üzerine yoðun-laþmýþtýr46. PEEP deðerinin ARDS iyileþmesi
üzerindeki etkisinin konsolidasyonun bölgesel daðýlýmýna göre farklýlýk gösterdiði düþünül-mektedir. Akciðer tomografi bulgularýna göre konsolidasyonun daðýlýmý lober, yaygýn ya da yamalý olarak gruplandýrýldýðýnda PEEPin lober konsolidasyon üzerinde çok az etkisi olduðu, ancak yaygýn akciðer tomografi bulgularý olan havalanmayan akciðerli hastalarda en iyi düzelmeye yol açtýðý gösterilmiþtir49. Genellikle
ARDSli hastalarda PEEP deðerinin 15 cmH2O düzeylerinde tutulmasý pratikte uygulanmaktadýr.
Ýnspiryum:ekspiryum (Ý:E) oranýnýn artýrýlarak inspirasyon süresinin uzatýlmasý genelikle iyileþtirme yöntemi olarak kullanýlmaktadýr. Böylece orta hava yolu basýncý artar. Ekspirasyon süresinin azalmasý havalanma artýþýna ve PEEPi oluþumuna yol açar. Basýnç limitli ventilasyon saðlayarak PEEP daha fazla iyileþmeyi saðlayacak þekilde ayarlanabilir. Basýnç sýnýrlamasý olmayan ventilasyonun hacim kontrol modlarýnda PEEP düzeyleri akciðerde aþýrý distansiyon oluþturacak hemodinamik bozukluða yol açacak þekilde tehlikeli düzeylere yükselebilir. Spesifik olarak inspiratuar zaman ya da PEEP düzeyleri üzerine çalýþma olmamakla beraber pratikte Ý:E oranýnýn 1:1 ya da 2:1e arttýrýlmasý (ters oran ventilasyonu) PEEPi ve hemodinamiklerin yakýn monitörizas-yonu ile yapýlmaktadýr44.
Ýyileþtirme manevralarý: ARDSde oksijenizas-yonda düzelme ve ventilatör ayrýlma süresini kýsaltmayý amaçlayan giriþimlerdir. Ýç çekme "sigh" fonksiyonu geniþ tidal hacimli aralýklý nefes almayý ifade eder. Mekanik ventilatör ya da el ile yapýlabilir. Ýç çekme fonksiyonu ARDSli hastalarda 30 dakikadan daha kýsa süren alveoler iyileþmeye yol açar. Bu fonksiyon sekonder ARDSlilerde (pulmoner nedenden kaynaklanmayan ARDS), primer ARDSye göre daha iyi yanýt vermektedir50. Devamlý pozitif
hava yolu basýncý (CPAP), baþka bir iyileþtirme manevrasýdýr. Ýyileþtirme manevralarý düþük düzeyli PEEP ile solutulan hastalarda daha etkili olmaktadýr. Tüm iyileþtirme manevralarý intratorasik basýncý arttýrmaya yöneliktir ve bu nedenle barotravma ve kardiyovasküler dengesizlik riski taþýr. Ýyileþtirme manevralarý üzerine etkinlik süresi konusunda randomize çalýþmalar bulunmamaktadýr44.
Pozitif basýnçlý ventilasyon süresince spontan soluma (BIPAP, APRV): Bifazik hava yolu basýncý (BIPAP) ve hava yolu basýnç serbestleþtirme ventilasyonu (APRV) ventilatör modlarý respiratuar döngünün herhangi bir döneminde spontan solumaya izin vermektedir. Bu ventilatör modlarý mekanik ventilasyon süresince intratorasik basýncý düþürmekte, ventilasyon perfüzyon bozukluðunu ve kalp debisini düzeltmektedir. Bu teorik yararlar nedeniyle Ý:E oraný geniþliði saðlayan BIPAP ve APRV modlarý yaygýn olarak kullanýlmaktadýr51.
Ancak sonuçlarý üzerine yeterince çalýþma bulunmamaktadýr.
Yüzüstü ventilasyon: Yüzüstü pozisyonda ventilas-yonun ARDSde oksijenizasyonu arttýrdýðý 1976lardan beri bilinmektedir52. Hastanýn
yüzüstü pozisyona döndürülmesi ile oksi-jenizasyonda düzelme mekanizmasý tam bilinmemekle beraber hastalarýn üçte ikisinde görülmektedir. Bölgesel akciðer perfüzyonunun aðýrlýk nedeniyle altta kalan alanlarda bozulmuþ olduðu tahmin edilmektedir. Gerçekte hastanýn pozisyonu ne olursa olsun dorsal akciðer alanlarýnýn perfüzyonu egemendir ve yerçekimi, sýrtüstü ya da yüzüstü pozisyonda görülen perfüzyon heterojenitesinin yarýsýndan azýndan sorumludur. Yüzüstü pozisyonun potansiyel problemleri, kafada artmýþ venöz basýnç nedeniyle yüz ödemi, göz zedelenmesi (korneal zedelenme, retinal ve optik sinir iskemisi), endotrakeal tüpün ve intravasküler kateterlerin yerlerinden oynamasý ve artmýþ intrabdominal basýncýn artmasýdýr. Yüzüstü pozisyon, venti-lasyona yararý olan ve oksijenizasyonda düzelme oluþturan bir yöntem olmakla beraber klinik sonuçlar üzerine henüz bir yararý gösterile-memiþtir53.
Yüksek frekanslý ventilasyon: Son yýllarda yüksek frekanslý ventilasyon (hýz >60/dk) yeniden gündeme gelmiþtir. Ancak pratikteki uygulama güçlükleri ve konvansiyonel mekanik venti-lasyona üstünlüðünü gösterilememesi nedeniyle ilk baþtaki uygulama heyecaný yitirilmiþtir. Çok düþük tidal hacimle (1-5 ml/kg) yapýlan yüksek frekanslý ventilasyon akciðerde aþýrý distansiyon riskini azaltmaktadýr. Yoðun bakým ünitelerinde yüksek frekanslý jet ventilasyon (HFJV) ve yüksek frekanslý ossilatuar ventilasyon (HFOV) en sýk kullanýlan yüksek frekanslý ventilasyon yöntemleridir44.
Likit ventilasyon: ARDSde surfaktan kaybý ile olmasý nedeniyle alveolar kollaps oluþmaktadýr. Akciðerlerin sývý ile doldurulmasý kollapsý önler. Perflorokarbonlar düþük yüzey gerilimleri, oksijen ve karbondioksitte çözünebilirlikleri nedeniyle bu amaçla kullanýlmaktadýrlar. Total likit ventilasyon oldukça zor ve pahalý bir teknik yardýmýyla perflorokarbonu oksijenlendiren özel bir ventilatör yardýmýyla tüm akciðerin likit ile doldurulmasý ile yapýlýr. Parsiyel likit ventilasyon daha pratik bir alternatiftir. Ancak randomize prospektif çalýþmalar bulunmamaktadýr54. Ekstrakorporeal gaz deðiþimi: Ekstrakorporeal membran oksijenizasyonu (ECMO) süresince venöz kan inferior vena kava ya da sað atriuma
yerleþtirilen bir kanül ile temizlenir, kalp akciðer makinasýndan geçirilerek sað atriuma (veno-venöz bypass), veya aortaya (veno-arteriyal bypass) döner. Veno-venöz bypassda pulmoner ve sistemik hemodinamikler hastanýn kendi kardiyovasküler fonksiyonlarý ile saðlanýr. Veno-arteriyel bypass sistemik hemodinamik desteðe ve gaz deðiþimine izin verir. ECMOnun uygulanmasý ventilatörün neden olduðu akciðer zedelenmesinden korumak için ventilatör basýnç ve hacimlerinin azaltýlmasýna olanak tanýr. Ek olarak intratorasik basýncýn düþüþü, hemo-dinamik instabilite riskini azaltmak için sývýnýn uzaklaþtýrýlmasýný da saðlar. Son zamanlarda arteriyovenöz kanülasyon kullanýlarak yapýlan ekstrakorporeal gaz deðiþiminin pompasýz þekli tanýmlanmýþtýr55. ECMO, neonatal ARDSde
mortalitede iyileþme saðlamýþtýr. Ancak daha büyüklerde etkinliðini gösteren çalýþma yoktur44. Ekstrakorporeal CO
2 uzaklaþtýrýlmasý
(ECCOR) düþük kan akýmlarýnda ekstra-korporeal venö-venöz dolaþýmýn uygulanmasýdýr. Oksijenizasyon hastanýn akciðerleri aracýlýðý ile saðlanmaktadýr. Randomize prospektif bir çalýþmada, ECCOR konvansiyonel destek ile karþýlaþtýrýlmýþtýr. ECCORun yaþam süresi üzerine belirgin bir üstünlüðü gösterile-memiþtir56.
Sonuç olarak; bugünkü bilgilerimizle, ARDSde konvansiyonel ventilasyon olarak tanýmlaya-bileceðimiz yüksek plato basýncý (30-35 cmH2O'den fazla) ile birlikte yüksek tidal
hacimler (12 ml/kg) önerilmemektedir. Tidal hacmi 6 ml/kga düþüren ve plato basýncýný 30 cmH2Onun altýnda sýnýrlayarak aþýrý
distan-siyonun önlenmesinin hedeflendiði ventilasyon stratejisi düþük mortalite saðlamaktadýr. Buna ek olarak alveol kapanmasýný önleyen PEEP ayarlamalarý akciðer zedelenmesini önleyici olabilir. NAECCin ARDSli hastalarda venti-latör desteði önerileri Tablo VIIde gösterilmiþtir. Bu konuyu aydýnlatmak için halen çalýþmalar sürmektedir. Ýyileþtirme manevralarý hastaya iyileþme sürecinde katkýda bulunabilmektedir. Yüksek frekanslý ventilasyon, iyileþtirme protokolünde yeralýr ve son zamanlarda akciðer koruyucu ventilasyonda önerilebilmektedir ancak ileri klinik çalýþmalar gereklidir.
KAYNAKLAR
1. Redding GJ. ARDS in pediatric patient. In: Chernick V, Boat TF, Kendig EL (eds). Disorders of the Respiratory Tract in Children (6th ed). Philadelphia: WB Saunders, 1998: 641-653.
2. Ashbaugh DG, Bigelow DB, Petty TL, Levine BE. Acute respiratory distress in adults. Lancet 1967; 2: 319-323. 3. Bernard GR, Artigas A, Brigham KL, et al. The American-European Consensus Conference on ARDS. Definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 818-824.
4. Atabai K, Matthay MA. The pulmonary physician in critical care 5: Acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome: definition and epidemiology. Thorax 2002; 57: 452-458.
5. Bellingtan GJ. The pulmonary physician in critical care 6: The pathogenesis of ALI/ARDS. Thorax 2002; 57: 540-546.
6. Bone RC, Grodzin CJ, Balk RA. Sepsis: a new hypothesis for pathogenesis of the disease process. Chest 1997; 112: 235-243.
7. Parsons PE. Mediators and mechanisms of acute lung injury. Clin Chest Med 2000; 21: 467-476.
8. Welty-Wolf KE, Carraway MS, Ortel TL, Piantodosi CA. Coagulation and inflammation in acute lung injury. Thromb Haeemost 2002; 88:17-25.
9. Whitehead T, Slutsky AS. The pulmonary physician in critical care 7: Ventilator induced lung injury. Thorax 2002; 57: 635-642.
10. Takatsuda H, Takemoto Y, Mori A, Okamoto T, Kanamaru A, Kakishita E. Common features in the onset of ARDS after administration of granulocyte colony-stimulating factor. Chest 2002; 121: 1716-1720. 11. Dantzker DR, Brook CJ, Dehart P, Lynch JP, Weg JG. Ventilation- perfusion distributions in the adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis 1979; 120: 1039-1052.
Tablo VII. NAECC (1994) ARDSli hastalarda ventilatör desteði önerileri
Oksijenizasyon ve ventilasyonu saðlayabilecek bildiði bir ventilatör modunu seçmelidir. Arteriyel oksijen satürasyonunu %90ýn üzerinde
tutabilmelidir.
Alveolar aþýrý distansiyon, inspirasyon sonu plato basýncýnýn 35 cmH2O düzeyini geçtikden sonra
geliþebilmektedir. Bu durumda tidal hacim 5 ml/kga kadar düþürmelidir.
Hedef inspirasyon sonu basýncýný oluþturabilmek için artmýþ intrakranial basýnç ve hiperkarbinin diðer kontraendikasyonlarý yoksa PCO2
yüksel-mesine izin vermelidir.
PEEP oksijenizasyonu saðlamak için gereklidir. PEEP desteðini ekspiryumda alveol kollapsýný önleyecek en düþük düzeyde tutmalýdýr. FiO2 düzeylerini <0.55 tutmaya çalýþmalýdýr.
Oksijenizasyonun yetersiz olduðu durumlarda sedasyon, paralizi oluþturmak ya da doku oksijen alýmýný arttýracak pozisyon deðiþiklikleri ve stratejiler uygulamak diðer yöntemler olmalýdýr.
12. Ghio AJ, Elliott CG, Crapo RO, Berlin SL, Jensen RL. Impairment after adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis 1989; 139: 1158-1162.
13. Dakin J, Griffiths M. The pulmonary physician in critical care 1: Pulmonary investigations for acute respiratory failure. Thorax 2002; 57: 79-85.
14. Tagliabue M, Casella TC, Zincone GE, Fumagalli R, Salvini E. CT and chest radiography in the evaluation of adult respiratory distress syndrome. Acta Radiol 1994; 35: 230-234.
15. Seidenfeld JJ, Pohl DF, Bell RC, Harris GD, Johanson WG Jr. Incidence, site, and outcome of infections in patients with the adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis 1986; 134: 12-16.
16. Montgomery AB, Stager MA, Carrico CJ, Hudson LD. Causes of mortality in patients with the adult respiratory distress syndrome. Am Rev Res Dis 1985;132: 485-489.
17. Lyrene RK, Truog WE. Adult respiratory distress syndrome in a pediatric intensive care unit: predisposing conditions, clinical source and outcome. Pediatrics 1981; 67: 790-795.
18. Pfenninger J, Gerber A, Tschappeler H, Zimmermann A. Adult respiratory distress syndrome in children. J Pediatr 1982; 101: 352-357.
19. Cransaw J, Griffiths MJ, Ewans JW. The pulmonary physician in critical care 9: Non-ventilatory strategies in ARDS. Thorax 2002; 57: 823-829.
20. Mitchell JP, Schuller D, Calandrino FS, Schuster DP. Improved outcome based on fluid management in critically ill patients requiring pulmonary artery catherization. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 990-998. 21. Schuller D, Mitchell JP, Calandrino FS, Schuster DP. Fluid balance during pulmonary edema. Is fluid gain a marker or a cause of poor outcome? Chest 1991; 100: 1068-1075.
22. Payen D. Inhaled nitric oxide and acute lung injury. Clin Chest Med 2000; 21: 519-529.
23. Murakami S, Bacha EA, Mazmanian GM, et al. Effects of various timings and concentrations of inhaled nitric oxide in lung ischemia-reperfusion. The Paris-Sud University Lung Transplantation Group. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156 (2 Pt 1): 454-458. 24. Cuthbertson BH, Dellinger P, Dyar OJ, et al. UK
guidelines for the use of inhaled nitric oxide therapy in adults ICUs. American-European Consensus Conference on ALI/ARDS. Intensive Care Med 1997; 23: 1212-1218.
25. Dellinger RP, Zimmerman JL, Taylor RW, et al. Effects of inhaled nitric oxide in patients with acute respiratory distress syndrome results of a randomized phase II trial. Inhaled Nitric Oxide in ARDS Study Group. Crit Care Med 1998; 26: 15-23.
26. Lundin S, Mang H, Smithies M, Stenqvist O, Frostell C. Inhalation of nitric oxide in acute lung injury: results of a European multicentre study. The Eropean Study Group of inhaled Nitric Oxide. Intensive Care Med 1999; 25: 911-919.
27. Bernard GR, Luce JM, Sprung CL, et al. High dose corticosteroids in patients with the adult respiratory distress syndrome. N Eng J Med 1987; 317: 1565-1570.
28. Bone RC, Fisher CJ Jr, Clemmer TP, Slotman GJ, Metz CA, Balk RA. A controlled clinical trial of high-dose methylprednisolone in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Eng J Med 1987; 317: 653-658. 29. Brun-Buison C, Brochard L. Corticosteroid therapy in acute respiratory distress syndrome: better late than never. JAMA 1998; 280: 182-183.
30. Conner BD, Bernard GR. Acute respiratory distress syndrome. Potential pharmacologic ýnterventions. Clin Chest Med 2003; 21: 563-587.
31. Bernard GR, Wheeler AP, Russell JA, et al. The effects of ibuprofen on physiology and survival of patients with sepsis. N Engl J Med 1997; 336: 912-918.
32. Hectman HB, Valeri CR, Shepro D. Role of humoral mediators in adult respiratory distress syndrome. Chest 1984; 86: 623-627.
33. Meyer J, Theilmeier G, Van Aken H, et al. Inhaled prostaglandin E1 for treatment of acute lung injury in
severe multiple organ failure. Anesth Analg 1998; 86: 753-758.
34. Abraham E, Baughman R, Fletcher E, et al. Liposomal prostaglandin E1(TLC C-53) in acute respiratory
distress syndrome: a controlled randomized, double-blind, multicentre clinical trial. TLC C-53 ARDS Study Group. Crit Care Med 1999; 27: 1478-1485. 35. Fisher CJ Jr, Opal SM, Dhainaut JF, et al. Influence of
an anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody on cytokine levels in patients with sepsis. The CB00006 Sepsis Syndrome Study Group. Crit Care Med 1993; 21: 318-327.
36. Fisher CJ Jr, Dhainaut JF, Opal SM, et al. Recombinant human interleukin-1 receptor antagonist in the treatment of patients with sepsis syndrome. JAMA 1994; 271:1836-1843.
37. Anzueto A, Baughman RP, Guntupalli KK, et al. Aerosolized surfactant in adults with sepsis-induced acute respiratory distress syndrome. Exosurf, Acute Respiratory Distress Syndrome, Sepsis Study Group. N Engl J Med 1996; 334: 1417-1421.
38. Gregory TJ, Steinberg KP, Spragg R, et al. Bovine surfactant therapy for patients with acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1309-1315.
39. Zaloga GP. Dietary lipids: ancestral ligands and regulators of cell signaling pathways. Crit Care Med 1999; 27: 1646-1648.
40. Gadek JE, DeMichele SJ, Karlstad MD, et al. Effect of enteral feeding with eicosapentaenoic acid, gamma-linolenic acid, and antioxidants in patients with acute respiratory distress syndrome. Enteral Nutrition in ARDS Study Group. Crit Care Med 1999; 27: 1409-1420.
41. Pacht ER, Timerman AP, Lykens MG, Merola AJ. Deficiency of alveolar fluid glutathione in patients with sepsis and the adult respiratory distress syndrome. Chest 1991; 100: 1397-1403.
42. Ortolani O, Conti A, De Gaudio AR, Masoni M, Novelli G. Protective effects of N-acetylcysteine and rutin on lipid peroxidation of the lung epithelium during the adult respiratory distress syndrome. Shock 2000; 13: 14-18.
43. Bernard GR, Wheeler AP, Arons MM. A trial of antioxidants N-acetylcysteine and procysteine in ARDS Study Group. Chest 1997; 112: 164-172.
44. Cordingley JJ, Keogh BF. The pulmonary physician in critical care 8: Ventilatory management of ALI/ARDS. Thorax 2002; 57: 729-734.
45. Hickling KG, Henderson SJ, Jackson R. Low mortality associated with low-volume pressure limited ventilation with permissive hypercapnia in severe adult respiratory distress syndrome. Intensive Care Med 1990; 16: 372-377.
46. Acute Respiratory Distress Syndrome Network (ARDSNet). Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000; 342: 1301-1308.
47. Nahum A, Ravenscraft SA, Nakos G, et al. Tracheal gas insufflation during pressure-control ventilation: effect of catheter position, diameter and flow rate. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 1411-1418.
48. Ranieri VM, Eissa NT, Corbeil C, et al. Effects of positive end-expiratory pressure on alveolar recruitment and gas exchange in patients with the adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis 1991; 144: 544-551.
49. Puybasset L, Gusman P, Muller JC, Cluzel P, Coriat P, Rouby JJ. Regional distribution of gas and tissue in acute respiratory distress syndrome III. Consequences for the effects of positive end expiratory pressure. CT
Scan ARDS Study Group. Adult Respiratory Distress Syndrome. Intensive Care Med 2000; 26; 1215-1227. 50. Pelosi P, Cadringher P, Bottino N, et al. Sigh in acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 872-880.
51. Putensen C, Mutz NJ, Putensen-Himmer G. Spontaneous breathing during ventilatory support improves ventilation-perfüsion distributions in patients with acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:1241-1248.
52. Piehl MA, Brown RS. Use of extreme position changes in respiratory failure. Crit Care Med 1976; 4: 13-14. 53. Lawn WJ, Graham MM, Albert RK. Mechanisms by which the prone position improves oxygenization in acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 184-193.
54. Leonard RC. Liquid ventilation. Anaesth Int Care 1998; 26: 11-21.
55. Reng M, Philipp A, Kaiser M. Pumpless extracorporeal lung assist and adult respiratory distress syndrome. Lancet 2000; 356: 219-220.
56. Morris AH, Wallace CJ, Menlove RL, et al. Randomized clinical trial of pressure-controlled inverse ventilation and extracorporeal CO2 removal for adult respiratory
distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 295-305.
