İki uçlu bozukluk hastalarında lityuma yanıt ile GSK-3β polimorfizmi ilişkisinin değerlendirilmesi

Türk Psikiyatri Dergisi 2018;29(2):73-8

İki Uçlu Bozukluk Hastalarında Lityuma Yanıt ile GSK-3b

Polimorfizmi İlişkisinin Değerlendirilmesi

2

Kürşat ALTINBAŞ

_{, Dilek YEŞİLBAŞ}

_{, Bahri İNCE}

_{, Alparslan CANSIZ}

_{, Fatma SILAN}

_,

Öztürk ÖZDEMİR

_{, Sinan GÜLÖKSÜZ}

Geliş Tarihi: 20.01.2017 - Kabul Tarihi: 19.06.2017

1_{Doç., Psikiyatri Bl., Selçuk Üniv. Konya.} 2_{Uzm., Kanuni Eğitim Araştırma Hastanesi, İstanbul.} 3_{Uzm., Bakırköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Hastanesi, Raşit Tahsin}

Duygudurum Merkezi, İstanbul. 4_{Uzm., Psikiyatri Bl., Siverek Devlet Hastanesi, Şanlıurfa.} 5,6_{Prof., Tıbbi Genetik Bl., Çanakkale Onsekiz Mart Üniv., Çanakkale.} 7_{Yrd. Doç., Psikiyatri ve Nöropsikoloji AD., Maastricht Üniv. Tıp Merkezi, Hollanda.}

Dr. Kürşat Altınbaş, e-posta: kursataltinbas@yahoo.com https://www.doi.org/10.5080/u20582

ÖZET

Amaç: İki uçlu bozukluk tedavisinde köşe taşı seçenek olan lityuma, tedavi yanıtını gösteren klinik öngörücülerin kanıt düzeyi yetersizdir. Lityumun etki düzeneğini araştıran çalışmalar glikojen sentaz kinaz 3 beta (GSK-3b) enzimi inhibisyonunun tedavide de önemli olduğunu göstermektedir. Buradan hareketle lityum tedavi yanıtı ile GSK-3b beş farklı polimorfizmi arasındaki ilişkiyi incelemeyi amaçladık.

Yöntem: İki uçlu Bozukluk tip 1 tanısı almış ardışık 100 hastaya ait has-tane tıbbi kayıtları incelenerek Lityum Tedavi Yanıt Ölçeği (LTYÖ) pu-anları hesaplanmıştır. Hastaların tıbbi kayıtları ve hastalık seyirleri klinik görüşme ile teyit edildi. Kan örnekleri EDTA’lı tüpe alındı ve MagNA Pure Compact otomatik izolasyon yöntemi ile genomik DNA elde edildi. GSK-3b rs17183904, rs17183897, rs34009575, rs34002644, rs17183890 polimorfizmleri Real Time PCR tecnic LightCycler 2,0 (Roche) ile analiz edildi.

Bulgular: Hastaların ortalama yaşı 41,1±10,3 yıl, hastalık başlangıç yaşı 24,5±8,2 ve LTYÖ puanları ise 4,9±1,8 puan olarak bulundu. Hastala-rın LTYÖ puanları karşılaştırıldığında cinsiyet, medeni durum, öğre-nim durumu, ilk hastalık dönemi türü açısından anlamlı fark saptanma-dı. GSK-3b rs17183890 AG genotipinde lityuma tedavi yanıt puanları daha yüksek olarak bulunurken (p=0,008, t:2,71) diğer polimorfizmler-de anlamlı farklılık saptanmadı.

Sonuç: Araştırmamızda saptadığımız GSK-3b özgül polimorfizminin bireyselleşmiş tedavilerin geliştirmesine olanak sağlayarak yan etkiler ve tedavi uyumu açısından klinik pratiğe önemli katkı sağlayacağını dü-şünmekteyiz. Bunun için daha geniş örneklemi içeren genom boyu tara-ma çalıştara-malarına ihtiyaç vardır.

Anahtar Sözcükler: İki uçlu bozukluk, lityuma yanıt, GSK-3b polimorfizmi

SUMMARY

Evaluation of the Association between Lithium Treatment and GSK3b Polymorphism in Bipolar Disorder Patients Objective: There is a lack of evidence regarding clinical predictors for the treatment response to lithium, which is the main stay treatment option for bipolar disorder. Studies that examined the mechanistic action of lithium revealed that glycogen synthase kinase 3b (GSK-3b) enzyme-inhibition was important in regard to treatment responses. Based on this background, we aimed to investigate the association between responses to lithium treatment and five different polymorphisms of GSK-3b.

Method: Lithium treatment response scale (LTRS) scores for 100 patients diagnosed with bipolar disorders type I were calculated according to the hospital records. Blood samples were collected and genomic DNA was obtained using the MagNA Pure Compact automatic isolation method. The GSK-3b: rs17183904, rs17183897, rs34009575, rs34002644, and rs17183890 polymorphisms were analyzed by real time PCR.

Results: In this cohort, the mean age of patients was 41.1±10.3 years, the mean age of disease onset was 24.5±8.2, and the mean LTRS score was 4.9±1.8. There was no statistically significant difference for LTRS scores between groups in terms of gender, marital status, level of education, and the type of first episode. LTRS was significantly higher in only the patients harbouring GSK-3b rs17183890 AG genotype (p=0.008, t:2.71). Interestingly, no differences were found for the remaining polymorphisms.

Conclusion: The specific GSK-3b polymorphism that associated with lithium-response in our study may help to predict lithium responses and to develop individualized treatment. We presume that our pharmacogenomic findings may also provide important contributions to the clinical practice in regard to future evaluation of the treatment adherence and side effects. To obtain these goals, further genome-wide scanning studies conducted on larger sample cohorts are required.

GİRİŞ

Lityum, antimanik, antidepresif ve iki uçlu bozuklukta uzun-lamasına koruyucu etkinliği onaylanmış tek duygudurum dengeleyicidir (Goodwin ve Jamison 2007). Öte yandan, iki uçlu hastaların ciddi bir kısmı lityuma kısmi yanıt vermekte veya hiç yanıt vermemektedir. Bu nedenle, hastalar için uy-gun duygudurum dengeleyiciyi bulmak halen klinisyenler için önemli bir zorluktur. Lityuma yanıtın değerlendirildiği çalışmalarda, mani-depresyon-ötimi şeklinde giden hastalık seyri, öforik manik dönemlerin bulunması, geçirilmiş dönem sayısının az olması, aile öyküsünün bulunması, iki uçlu bo-zukluğu olan diğer aile bireylerinin lityuma iyi yanıt vermesi, lityuma iyi yanıtın öngörücüleri olarak kabul edilirken, kar-ma dönemlerin bulunkar-ması, psikotik özelliklerin bulunkar-ması, depresyon-mani-ötimi şeklinde giden hastalık seyri, eşlik eden alkol, madde kullanımı, anksiyete ve kişilik bozukluk-larının bulunması lityuma kötü yanıtın öngörücüleri olarak saptanmıştır (Mendlewicz ve ark. 1973, Taylor ve Abrams 1975, Garfinkel ve ark. 1980, Maj ve ark. 1984, Maj ve ark. 1989, O’Connell ve ark. 1991, Keller ve ark. 1993, Maj ve ark. 1996, Swann ve ark. 1997, Swann ve ark. 1999). Lityuma iyi yanıtın iki uçlu aile bireylerinde paylaşılıyor ol-ması lityuma yanıtın genetik kökenlerinin olduğunu düşün-dürmektedir. Güncel dizin gözden geçirildiğinde lityuma yanıtı değerlendiren farmakogenetik çalışmaların lityumun etki mekanizmasında veya iki uçlu bozukluğun etyopatoge-nezinde rol oynayabileceği düşünülen gen polimorfizmlerinin ortak olduğu görülmektedir. Bu genler serotonin taşıyıcı geni promotor bölgesi (5-HTTLPR), beyin kökenli nörotropik faktör (BDNF), inositol polifosfat 1-fosfataz (IPPaz), inositol mono fosfataz (IMPaz), bifosfat nükleotidaz (BPNaz), fruk-toz 1,6-bifosfataz (FBPaz), fosfoglukomutaz (PGM), GSK-3b, mitokondrial DNA, serotonin reseptörleri (5HT2A ve 5HT2C), X-box bağlayıcı protein 1 (XBP1) olarak bildiril-miştir (Rybakowski ve ark. 2005, Seretti ve ark. 2009, Smith ve ark. 2010). Gerek iki uçlu bozukluğun etyopatogenezini araştıran genetik çalışmalarda iki uçlu bozuklukla ilişkilendi-rilmiş olması nedeniyle, gerekse lityumun etki mekanizma-sında rol oynaması nedeniyle özellikle IMPaz, IPPaz ve GSK-3b polimorfizmlerinin lityuma yanıtın genetik temellerine ışık tutabileceği düşünülmektedir (Li ve ark. 2002, Gould ve Manji 2005, Gould 2006, Rowe ve ark. 2007, Seretti ve ark. 2009). Lityumun ikincil haberci moleküller aracılığıyla hücre içi iletinin yayılmasını kontrol ettiği düşünülmektedir. Bu etkilerini beyinde inositol düzeylerini azaltarak gösterdiği bildirilmektedir (Can ve ark. 2014).

GSK-3 enzimi ise glukozu glikojene çeviren glikojen sentaz enzimini inaktive eden; beyinde protein sentezi, proliferas-yonu, plastisite ve programlı hücre ölümü gibi pek çok me-tabolik ve ileti yolağında görev alan bir enzimdir. Lityumun bu enzim üzerine etki biçimine dair ilk araştırmalar, hücre

kültüründe doğrudan bu enzimi inaktive ettiğinin gösteril-mesiyle başlamıştır (Stambolic ve ark. 1996). GSK-3 enzimi hücrede aktif olarak bulunuyor olup deaktivasyonu hücre içi iletinin yayılmasını sağladığı bilinmektedir. Bunun yanı sıra, Enziminin iki izoformundan GSK-3b enziminin fosforilas-yonu aracılığıyla da dolaylı bir inhibisfosforilas-yonun gerçekleştiği bildirilmektedir. Fosforile GSK-3b, enzimin aktivitesini et-kileyerek oksidatif stres, nöroinflamasyon ve nörogenez yo-laklarınının düzenlenmesinde ve iki uçlu bozukluk ortaya çıkışında önemli rolü olduğu bildirilmiştir (Gould ve ark. 2004; Can ve ark. 2014; Luca ve ark. 2016). Nitekim mani hayvan modellerinde, dopamini uyarıcı maddelerinin neden olduğu lokomosyon artışını, lityumun GSK-3b enzimi etkin-liğini doğrudan durdurarak engellediği, klinik olarak manik dönemde görülen psikomotor etkinliği de aynı yolla kontrol ettiği düşünülmektedir (Gould ve Einat. 2007; Urs ve ark. 2012). Depresif belirtiler üzerine etkisinin de GSK-3 enzimi üzerinden olduğuna dair de daha az sayıda olmakla birlikte veriler vardır (Zhang ve ark. 2012).

Günümüzde lityuma tedavi yanıtı ile GSK-3b enzimini kod-layan gen 3q21,1 yerleşimli olup, özgül tek nükleotid poli-morfizmleri arasındaki ilişkiye dair farmakogenetik araştır-malar giderek artmaktadır (Smith ve ark. 2010, Can ve ark. 2014, Alda 2015). Bu bilgiler ışığında biz de bu araştırmada, lityum tedavisi altındaki iki uçlu bozukluk tanılı hastalarda, hastalık ortaya çıkışında ve lityumun etki mekanizmasında önemli olduğu düşünülen GSK-3 b’nın psikiyatrik hasta gru-bu ve dışında sık çalışılmış özgül tek nükleotid polimorfizm-leri (rs17183904, rs17183897, rs34009575, rs34002644, rs17183890) ile lityum tedavi yanıtı ilişkisini incelemeyi amaçladık.

YÖNTEM

Örneklem

Araştırma için İstanbul Bakırköy Ord. Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Etik Kurulu’nun 05.06.2012 tarih ve B.10.4.İSM.04.34.26.08-213 sayılı ve Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi Klinik Araştırmalar Etik Kurul Başkanlığı’nın 21.01.2015 ta-rih ve 2015-02 no’lu kararı ile etik kurul onayı alınmıştır. Araştırmaya katılan hastalar İstanbul Bakırköy Ord. Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Raşit Tahsin Duygudurum Merkezi’nde DSM IV-TR’e göre iki uçlu bozukluk tip I tanısıyla takip ve tedavi edilen 18 yaş üzeri ve en az bir yıl süreyle tek başına lityum ya da lityum+antipsikotik / lityum+antidepresan / lityum+başka bir duygudurum dengeleyici alan 100 hasta dahil edilmiştir. İki uçlu bozukluk dışında eşlik eden psikiyatrik bozukluğu olan hastalar tedavi yanıtını değerlendirmeyi etkileyebilece-ği için araştırmaya dahil edilmemişlerdir. Çalışmaya alınan hastalara araştırıcılar tarafından geliştirilmiş Sosyodemografik

Veri Formu (SVF)’nun yanında tedavi kayıtları incelenerek Lityuma Yanıt Ölçeği ile tedavi yanıtları hesaplanmıştır.

Kullanılan Gereçler

Sosyodemografik Veri Formu: Hastaların sosyodemografik ve klinik özelliklerini değerlendirmek amacıyla bu çalışma için geliştirilmiştir. Form; yaş, öğrenim düzeyi, medeni du-rum, kiminle yaşadığı, çalışma durumu, aile öyküsü, ailede alkol/madde kullanımı, ailede psikiyatrik hastalık öyküsü, alkol kullanım süresi, remisyon süresi, madde kullanım öy-küsü, yatış sayısı ve tedavi öyküsünü sorgulayan sorulardan oluşmaktadır.

Lityuma Yanıt Ölçeği: A ve B olmak üzere lityuma tedavi yanıtını değerlendiren iki bölümden oluşmaktadır. A krite-ri klinik iyileşme ve tedavi arasındaki ilişkiyi belirlemek için kullanılır. Puanlama, doz ve süre yönünden yeterli tedavi sürecine karşılık gelmelidir. Hastalık aktivitesi sıklık, şiddet ve atak süresi ile değerlendirilir. B Kriteri klinik iyileşme ve tedavi arasında nedensel bir ilişki olup olmadığını belirlemek için kullanılır. Her madde 0,1 veya 2 puan olarak hesaplanır. Toplam ölçek puanı A’dan B’yi çıkararak hesaplanır. Toplam puanın 10 tam puana yaklaşması klinik olarak lityuma iyi ya-nıtı işaret etmektedir. Ölçek maddeleri evrensel kabul görmüş klinik değişkenler üzerinden hesaplandığı için, farklı ülke-lerde de geçerlik güvenilirlik çalışması yapılmadan belirtilen ölçütlere göre hesaplama yapılmaktadır (Grof ve ark. 2002). Laboratuvar yöntem: DNA izolasyonu için EDTAlı tüpe alın-mış periferik kan örnekleri kullanıldı. Magna Pure Compact (Roche) otomatik izolasyon yöntemi kullanılarak genomik DNA elde edildi. Toplam 100 hasta GSK-3b rs17183904, rs17183897, rs34009575, rs34002644, rs17183890 polimor-fizmleri Real Time PCR tekniğiyle LightCycler 2,0 (Roche) kullanılarak analiz edildi. GSK-3b geni polimorfizmlerinin genotiplemesinde, reaksiyon karışımı bir reaksiyon için 12,4 µl solvent, 1,6 µl Mg+2 _{solüsyonu, 1 µl oligotool (primerleri} içerir), 2 µl Roche Fast Start Master mix ile hazırlanmıştır. 3 µl kalıp DNA eklenerek son reaksiyon hacmi (20 µl) elde edil-miştir. Protokol, denatürasyon 95 0_{C’de 10 dakika,} kuantifi-kasyon 45 döngü 95 0_{C’de 10 saniye, 60} 0_{C’de 10 saniye ve 72} 0_{C’de 15 saniye, erime (melting) 95} 0_{C’de 20 saniye, 40} 0_C’de 20 saniye ve 85 0_{C’de 0,2 devamlı mod, soğutma 40} 0_{C’de 30} saniye olarak uygulanmıştır. GSK-3b özgül polimorfizmleri için Tm (erime noktası) değerleri; rs17183904 polimorfizmi için wild type (normal allel) A/A 530 kanalında 47,1 0_C, mu-tant allel G/G ise  55,7 0_{C; rs17183897 polimorfizmi için} normal allel C/C 530 kanalında 63,1 0_{C, mutant allel T/T ise}  55,2 0_{C; rs34009575 polimorfizmi için normal allel A/A 530} kanalında 60,6 0_{C, mutant allel T/T ise  55,2} 0_{C; rs34002644} polimorfizmi için normal allel A/A 530 kanalında 51,6 0_C, mutant allel T/T ise  56,9 0_{C; rs17183890 polimorfizmi için} normal allel A/A 530 kanalında 63,9 0_{C, mutant allel G/G ise}  59,3 0_{C olarak tespit edilmiştir.}

İstatistiksel Yöntem

Analizlerde SPSS 18,0 istatistik programı kullanılmıştır. Sayısal değişkenler minimum-maksimum değerler, ortala-ma ve standart saportala-ma, kategorik değişkenler % (yüzde) ile gösterilmiştir. Verilerin normal dağılıma uyup uymadığı Kolmogorov-Smirnov testi ve histogram ile değerlendirilmiş-tir. Normal dağılım gösterenlerde iki bağımsız grubun karşı-laştırılmasında student t testi kullanılmıştır. Hipotezler çift yönlü olup p<0,05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.

BULGULAR

Örneklemin Sosyodemografik, Klinik ve Genotipik Özellikleri

Araştırmaya dahil edilen 100 hastanın sosyodemografik öze-likleri incelendiğinde yaklaşık üçte ikisinin kadınlardan oluş-tuğu (%69,n=69), yaklaşık yarısının evli (%51, n=51) ve ilkokul-ilköğretim mezunu (%43,n=43) olduğu saptanmış-tır. Hastaların tümü iki uçlu bozukluk tip 1 tanısı almışsaptanmış-tır. Hastaların ortalama yaşı 41,1±10,3 yıl ve ortalama hastalık başlangıç yaşı ise 24,5±8,2 yıl idi. Hastaların %47’si lityum ile birlikte bir antipsikotik kombinasyonu kullanırken, %27’si lityum ve antipsikotik yanı sıra duygudurum dengeleyici kul-lanmaktaydı. Hastaların %15’i lityum ile kombine duygu-durum dengeleyici kullanıp antipsikotik kullanmazken, yal-nızca %11’i lityum monoterapisi kullanmaktaydı. Ortalama Lityum Tedavi Yanıt Ölçeği puanları ise 4,9±1,8 puan olarak bulundu (Tablo 1 ve Tablo 2).

Örneklemin GSK-3b polimorfizmlerinin heterozigotluk oranları incelendiğinde rs17183904 için %2 (n=2, AG), rs17183890(n=9, AG) ve rs34009575(n=9, AT) için %9, rs17183897 için %1(n=1, CT) ve rs34002644 için %34 (n=34, AT) olarak saptandı. Örneklemde hiç homozigot mu-tant allel saptanmadı. GSK-3b tek nükleotid polimorfizmle-rinin allel frekansları ise rs17183904 için %1, rs17183890 ve rs34009575 için %4,5, rs17183897 için %0,5 ve rs34002644 için %17 olarak hesaplandı.

Örneklemin Sosyodemografik, Klinik ve Genotip Özellikleri ile Lityum Tedavi Yanıt Puanlarının

Karşılaştırılması

Hastaların sosyodemografik özelliklerine göre lityum tedavi yanıtları karşılaştırıldığında cinsiyet (p=0,41), medeni durum (p=0,32), öğrenim durumu (p=0,47), ilk hastalık dönemi türü (p=0,75) açısından anlamlı fark saptanmadı (Tablo 3). Lityuma yanıt ölçeği puanları ile yaş (p=0,78), hastalık baş-langıç yaşı (p=0,77) arasında yapılan korelasyon analizinde bağıntı saptanmadı.

GSK-3b özgül polimorfizmlerinin homozigot ve heterozigot genotipte olanları lityum tedavi yanıt puanları karşılaştırıl-dığında yalnızca rs17183890 polimorfizmi AG genotipinde lityuma tedavi yanıt puanları daha yüksek olarak bulundu (p=0,008, t:2,71). Diğer polimorfizmler için (rs17183904, rs17183897, rs34009575, rs34002644) lityum tedavi yanıtı açısından istatistiksel anlamlı farklılık saptanmadı (Tablo 4).

TARTIŞMA ve SONUÇ

Araştırmamızda lityum tedavisi altındaki iki uçlu bozukluk tanılı hastalarda, hastalık ortaya çıkışında ve lityumun etki mekanizmasında önemli olduğu düşünülen GSK-3b’nin 5 özgül polimorfizmi ile lityum tedavi yanıtı ilişkisini incele-meyi amaçladık ve GSK-3b _{rs17183890 AG genotipli} hasta-larda lityum tedavi yanıt puanlarının daha yüksek olduğunu tespit ettik.

Lityuma yanıtı öngörmede genetik etkenlerin rolü olduğu uzun yıllardır düşünülse de, ilk veriler klinik belirteçlerden yola çıkılarak saptanmıştır. Lityum tedavi yanıtı ile ilişkili

olduğu düşünülen klinik belirteçlerin belli başlıları tam dü-zelmenin olduğu dönemsel hastalık seyri, öforik nitelikte manik dönem, ailede iki uçlu bozukluk ve lityuma iyi klinik yanıt iken; eşlik eden alkol-madde kullanımı, karma belirti-li hastalık dönemleri ve hızlı döngülü seyir belirti-lityum tedavisi-ne kötü yanıt ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (Smith ve ark. 2010, Kessing ve ark. 2011, Sportiche ve ark. 2016). Bizim araştırmamızda ise hastaların sosyodemografik ve klinik özel-liklerine göre lityuma yanıt düzeyleri karşılaştırıldığında ista-tistiksel açıdan anlamlı farklılık bulunamamıştır. Bu durum gerek bu klinik değişkenlerin her birinin tek başına lityuma yanıtı öngörmede duyarlılığının yeterince güçlü olmaması ge-rekse araştırma örnekleminin yeterince büyük olmaması ile ilişkili olabilir.

Lityum tedavi yanıtını belirlemede son yıllarda yapılan araş-tırmalarda ise farmakogenetik mekanizmalara odaklanılmış ve önemli veriler saptanmıştır. Lityuma yanıt ile ilgili ilk bil-giler aile ve ikiz çalışmalarından elde edilmiş ve Mendlewicz ve arkadaşları (1978) tarafından ikizlerde de benzer etkililik gösterdiği bildirilmiştir. Bunun yanı sıra Grof ve arkadaşları (2002) da lityuma yanıt alınıp alınmamasının hasta yakın-larındaki lityuma yanıt veya yanıtsızlıkla benzer olduğunu saptamıştır. Bu yanıtın hangi kromozom ve lokus ile ilişkili olduğunu tespit etmek amacıyla yapılan bağlantı analizlerin-de 15q, 10p15, fosfolipaz C G1(PLCG1), serotonin taşıyıcı ile ilişkili veriler saptanmıştır (Oedegaard ve ark. 2016). Bu

Tablo 3. Hastaların Sosyodemografik ve Klinik Özelliklerine Göre Lityum Tedavi Yanıt Puanlarının Karşılaştırılması.

Lityum yanıt Puanı

Ort±S.S. t/z p Cinsiyet Erkek Kadın 4,6±1,74,9±1,9 -0,8 0,41 Medeni durum Evli Bekar Boşanmış/ayrı/dul 5,1±1,9 4,8±1,7 4,1±1,7 1,2 0,32 Eğitim durumu İlkokul İlköğretim Lise Üniversite ve üzeri 4,7±1,3 5,3±2,4 4,6±1,8 5,2±1,7 0,9 0,47 İlk hastalık dönemi Depresyon Mani/hipomani 4,8±1,95,1±1,9 -0,7 0,49 p<0,05 istatistiksel olarak anlamlı.

Tablo 4. GSK3B Özgül Polimorfizmleri ile Lityum Tedavi Yanıt Puanlarının Karşılaştırılması.

Polimorfizm Lityum yanıt puanı Ort±S.S. t/z p rs17183904 AG AA 2,5±0,74,9±1,8 -1,9 0,06 rs17183897 CT CC 6,0±1,85,0±1,8 0,55 0,59 rs34009575 AT AA 5,5±1,54,9±1,9 0,9 0,36 rs34002644 AT TT 5,1±1,94,5±1,6 1,2 0,23 rs17183890 AG AA 6,6±1,94,5±1,7 2,7 0,008* p<0,05 istatistiksel olarak anlamlı.

Tablo 1. Örneklemin Sosyodemografik Özellikleri.

Değişken n % Cinsiyet Kadın Erkek 6931 6931 Medeni durum Evli Bekar Boşanmış/ayrı/dul 51 37 12 51 37 12 Eğitim durumu İlkokul İlköğretim Lise Üniversite ve üzeri 23 20 38 12 23 20 38 12

Tablo 2. Örneklemin Klinik Özellikleri.

Değişken Min-Max. Ortalama Standart sapma

Yaş (yıl) 22-76 41,1 10,3

Hastalık başlangıç yaşı (yıl) 14-49 24,5 8,2 Hastalık süresi (yıl) 4-36 17,3 7,1 Lityum Yanıt Ölçeği Puanı 1-9 4,9 1,8

çalışmaların pek çoğu lityumun etki mekanizmasını irdeleyen moleküler düzeydeki çalışmalardan beslenmiştir. Nitekim son yıllarda lityumun fosfoinositol (FI) ve GSK-3 başta olmak üzere iki temel yolak üzerindeki etkisine odaklanılmıştır (Adli ve ark. 2007, Mitjans ve ark. 2015). Özellikle nöroprotektif etkisini doğrudan GSK-3b inhibisyonu aracılığıyla sağladığı bildirilmiştir (Malhi ve Outhred 2016).

Lityum ile GSK-3b ilişkisine dair yapılan ilk araştırmalardan bir tanesinde Beneddetti ve arkadaşları (2005), T-50C po-limorfizmi ile lityuma iyi yanıt arasında güçlü ilişki olduğu bildirilmişken; farklı çalışmalarda bu ilişkiye dair tutarsız bulgular saptanmıştır (Szczepankiewicz ve ark. 2006; Adli ve ark. 2007). Sonraki yıllarda GSK-3b’nin farklı tek nükleotid polimorfizmleri ile lityum tedavi yanıtı ilişkisini araştıran ça-lışmalarda rs2199503 ve rs6438552 ile tedavi yanıtı arasında ilişki olduğuna dair bulgular saptanmıştır (Can ve ark. 2014). Nitekim Mitjans ve arkadaşları (2015) yaptıkları araştırmada GSK-3b rs1732170, rs11921360 ve rs334558 polimorfizm-leri ile lityum tedavi yanıt arasındaki anlamlı ilişki olduğunu bildirmişlerdir. Biz de araştırmamızda GSK-3b özgül poli-morfizmleri ile lityum tedavi yanıtı ilişkisini incelediğimiz-de, GSK-3b rs17183890 AG genotipli hastalarda lityum te-davi yanıt puanlarının daha yüksek olduğunu saptadık. Öte yandan, diğer polimorfizmler (rs17183904, rs17183897, rs34009575, rs34002644) ile lityum tedavi yanıtı arasında anlamlı bir ilişki saptayamadık. Bu alanda ülkemizdeki lit-yum kullanan bipolar bozukluk hasta örneklemini değerlen-diren ilk çalışma olması açısından bu bulgunun değerli oldu-ğunu düşünmekteyiz. Öyle ki, bu özgül polimorfizmle ilişkili geliştirilecek tedavi yanıtı değerlendiren genetik test panelleri, iki uçlu bozukluk hastalarında lityuma yanıtı önceden öngö-rebilmemizi sağlayarak morbidite ve tedavi uyumu açısından hastaların işlevselliğini artıracaktır (Gao ve Calabrese 2016, Pisanu ve ark. 2016).

Araştırmamızın ülkemiz örnekleminde lityum tedavi yanı-tını genetik açıdan değerlendiren ilk çalışma olması önemli olmakla birlikte bazı kısıtlılıkları vardır. Özellikle örneklemin 100 hastadan oluşuyor olması bulguların genellenebilirliğini zorlaştıran en temel kısıtlılıktır. Dahası örneklemin yalnızca son 1 yıldır lityum kullanan hastalardan oluşup; daha önce lityum kullanılıp farklı nedenlerle lityumu bırakan hastaların araştırmaya alınmamış olması diğer bir kısıtlılık olarak dik-kate alınabilir. Çünkü araştırma dışı bırakılan bu hastaların bazıları geçmişte lityum tedavisine yanıtsız olup şu anda farklı ilaç ile tedavi altında olan hastalardan olabilir. Ancak geriye dönük tüm hastaların lityum tedavisi sonuçlandırma neden-lerinin tespit edilememesi daha fazla yorum yapmayı güçleş-tirmektedir. Öte yandan, yalnızca GSK-3b ilişkili 5 polimor-fizmin değerlendiriliyor olması lityumun etki mekanizmasına ilişkin tüm sorulara yanıt vermemizi zorlaştıran diğer bir kısıtlılık olarak dikkat çekmektedir. Bu nedenle daha geniş örneklemli genom boyu tarama çalışmaları ile lityuma tedavi

yanıtını belirlemek için daha güçlü bulgular saptanabileceğini düşünmekteyiz.

KAYNAKLAR

Adli M, Hollinde DL, Stamm T ve ark. (2007) Response to lithium augmentation in depression is associated with the glycogen synthase kinase 3-beta -50T/C single nucleotide polymorphism. Biol Psychiatry 62:1295-302. 

Alda M (2015) Lithium in the treatment of bipolar disorder: pharmacology and pharmacogenetics. Mol Psychiatry 20;661-70.

Benedetti F (2005) Long-term response to lithium salts in bipolar illness is influenced by the glycogen synthase kinase 3-beta-50 T/C SNP. Neurosci Lett 376:51-5.

Can A, Schulze TG, Gould TD (2014) Molecular actions and clinical pharmacogenetics of lithium therapy. Pharmacol Biochem Behav 123:3-16. Gao K, Calabrese JR (2016) Pharmacogenetics  of  lithium  response: close to

clinical practice? Lancet 387:1034-6.

Garfinkel PE, Stancer HC, Persad E (1980) A comparison of haloperidol, lithium carbonate and their combination in the treatment of mania. J Affect. Disord 2:279–88.

Goodwin FK, Jamison KR (2007) Maintenance Medical Treatment. Manic Depressive Illness, 2.Baskı, IGoodwin FK, Jamison KR(Ed), New York. Oxford University Press, s. 797-843.

Gould TD (2006) Targeting glycogen synthase kinase-3 as an approach to develop novel mood-stabilising medications. Expert Opin. Ther Targets 10:377-92.

Gould TD, Manji HK (2005) Glycogen synthase kinase-3: a putative molecular target for lithium mimetic drugs. Neuropsychopharmacology 30:23-1237. Gould TD, Chen G, Manji HK (2004) In vivo evidence in the brain for lithium

inhibition of glycogen synthase kinase-3. Neuropsychopharmacology 29:32-8

Gould TD, Einat H (2007) Animal models of bipolar disorder and mood stabilizer efficacy: a critical need for improvement. Neurosci Biobehav Rev. 31:825-31.

Grof P, Duffy A, Cavazzoni P ve ark. (2002) Is response to prophylactic lithium a familial trait? J Clin Psychiatry 63:942–7.

Keller MB, Lavori PW, Coryell W ve ark. (1993) Bipolar I: a five-year prospective follow-up. J Nerv Ment Dis 181:238–45.

Kessing LV, Hellmund G, Andersen PK (2011) Predictors  of excellent response to lithium: results from a nationwide register-based study. Int Clin Psychopharmacol 26:323-8. 

Li X, Bijur GN, Jope RS (2002) Glycogen synthase kinase-3beta, mood stabilizers, and neuroprotection. Bipolar Disord 4:137-44.

Luca A, Calandra C, Luca M (2016) Gsk3 Signalling and Redox Status in  Bipolar Disorder: Evidence from  Lithium  Efficacy. Oxid Med Cell Longev 2016:3030547.

Maj M, Del Vecchio M, Starace F ve ark. (1984) Prediction of affective psychoses response to lithium prophylaxis. The role of socio-demographic, clinical, psychological and bioloical variables. Acta Psychiatr Scand 69:37–44. Maj M, Pirozzi R, Starace F (1989) Previous pattern of course of the illness as

a predictor of response to lithium prophylaxis in bipolar patients. J Affect Disord 17:237–41.

Maj M, Pirozzi R, Magliano L (1996) Late non-response to lithium prophylaxis in bipolar patients: Prevalence and predictors. J Affect. Disord 39:39–42. Malhi GS, Outhred T (2016) Therapeutic Mechanisms of Lithium in Bipolar Disorder: 

Recent Advances and Current Understanding. CNS Drugs 30:931-49.  Mendlewicz J, Verbanck P, Linkowski P ve ark. (1978) Lithium accumulation

in erythrocytes of manic- depressive patients: an in vivo twin study. Br J Psychiatry 133:436-4.

Mendlewicz J, Fieve RR, Stallone F (1973) Relationship between the effectiveness of lithium therapy and family history. Am J Psychiatry 130:1011-3. Mitjans M, Arias B, Jiménez E ve ark. (2015) Exploring Genetic Variability at PI,

GSK3, HPA, and Glutamatergic Pathways in Lithium Response: Association With IMPA2, INPP1, and GSK3B Genes. J Clin Psychopharmacol 35:600-4.

O’Connell RA, Mayo JA, Flatow L ve ark. (1991) Outcome of bipolar disorder on long-term treatment with lithium. Br J Psychiatry 159:123-9.

Oedegaard KJ, Alda M, Anand A ve ark. (2016) The Pharmacogenomics of Bipolar Disorder study (PGBD): identification of genes for lithium response in a prospective sample. BMC Psychiatry 5;16:129. 

Pisanu C, Melis C, Squassina A (2016) Lithium Pharmacogenetics: Where Do We Stand? Drug Dev Res 77:368-73.

Rowe MK, Wiest C, Chuang DM (2007) GSK-3 is a viable potential target for therapeutic intervention in bipolar disorder. Neurosci Biobehav Rev 31:920-31.

Rybakowski JK, Suwalska A, Czerski PM ve ark. (2005) Prophylactic effect of lithium in bipolar affective illness may be related to serotonin transporter genotype. Pharmacological Reports 57:124–7.

Seretti A, Drago A, De Ronchi D (2009) Lithium Pharmacodynamics and Pharmacogenetics: Focus on Inositol Mono Phosphatase (IMPase), Inositol Poliphosphatase (IPPase) and Glycogen Sinthase Kinase 3 Beta (GSK-3 Beta). Current Medicinal Chemistry 16:1917-48.

Smith DJ, Evans R, Craddock N (2010) Predicting  response  to  lithium  in bipolar disorder: a critical review of pharmacogenetic studies. J Ment Health 19:142-56.

Sportiche S, Geoffroy PA, Brichant-Petitjean C ve ark. (2016) Clinical factors associated with lithium response in bipolar disorders. Aust N Z J Psychiatry pii: 0004867416664794.

Stambolic V, Ruel L, Woodgett JR (1996) Lithium inhibits glycogen synthase kinase-3  activity and mimics wingless signalling in intactcells. Curr Biol 1;6:1664-8.

Swann AC, Bowden CL, Calabrese JR ve ark. (1999) Differential effect of number of previous episodes of affective disorder on response to lithium or divalproex in acute mania. Am J Psychiatry 156:1264-6.

Swann AC, Bowden CL, Morris D ve ark. (1997) Depression during mania. Treatment response to lithium or divalproex. Arch Gen Psychiatry 54:37-42. Szczepankiewicz A, Rybakowski JK, Suwalska A ve ark. (2006) Association study

of the glycogen synthase kinase-3beta gene polymorphism with prophylactic lithium response in bipolar patients. World J Biol Psychiatry 7:158-61. Taylor MA, Abrams R (1975) Acute mania. Clinical and genetic study of

responders and nonresponders to treatments. Arch Gen Psychiatry 32:863-5.

Urs NM, Snyder JC, Jacobsen JPR ve ark. (2012) Deletion of GSK3b in D2R-expressing neurons reveals distinct roles for b-arrestin signaling in antipsychotic and lithium action. Proc Natl Acad Sci. 109:20732-7. Zhang K, Song X, Xu Y ve ark. (2012) Continuous GSK-3b overexpression

in the hippocampal dentate gyrus induces prodepressant-like effects and increases sensitivity to chronic mild stress in mice. J Affect Disord 146:45– 52.