黃祺真老師學術分享：神經退化性疾病與不正常的蛋白代謝以及沉澱相關 黃祺真助理教授 2011 年 8 月於本校神經再生醫學博士學位學程任教。2008 年於成 功大學醫學院基礎醫學研究所取得博士學位，畢業後在中央研究院分生所沈哲鯤老 師實驗室擔任博士後研究員，投入神經退化性疾病肌萎縮性脊髓側索硬化症
（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS）及前顳額葉退化症（frontotemporal lobar degeneration, FTLD）的研究。（編按） 目前已知許多神經退化性疾病 都與腦神經細胞內不正常的蛋 白代謝，堆疊以及沉澱相關。 2006 年 V. M. Lee 團隊首度發 現在 ALS 以及 FTLD 病人的腦 中，其病變的神經細胞帶有不 正常 TDP-43 蛋白的沉澱，同 時伴有高度泛素化，高度磷酸 化以及片段 TDP-43 蛋白的產 生。因此解開 TDP-43 蛋白代謝的相關調控路徑，將進一步解釋 ALS 及 FTLD 病人 腦神經細胞中，形成不溶性 TDP-43 蛋白並造成腦神經損傷及死亡的原因。【圖： 黃祺真老師（中）今年 7 月在義大利米蘭參加第 9 屆歐洲神經科學協會聯盟（FENS, Federation ofEuropean Neuroscience Societies）發表論文海報，與兩位韓國神經科學 家合影】
我們首度發現，分子伴侶介導的自噬路徑（chaperon-mediated autophagy pathway） 也參與 TDP-43 蛋白的代謝過程中，其中熱休克蛋白 Hsc70 會與 TDP-43 結合，將它 帶到溶酶體 Lysosome 與膜上的 Lamp2A 接受體結合，進一步內噬到 Lysosome 中被 代謝。而在 TDP-43 蛋白的代謝過程中，會形成 25kDa 及 35kDa 的片段蛋白，此為 其代謝途徑的一個重要步驟，若此步驟被抑制，則會導致 TDP-43 蛋白代謝速率大 幅減低，促使 TDP-43 堆積於神經細胞中，而當極微量的片段 TDP-43 蛋白形成核種， 並與過量的全長 TDP-43 蛋白作用後，便很容易形成不正常的不溶性蛋白沉澱，導 致神經細胞的病變與傷害。(J. Cell Sci., 2014) 本人任職北醫神經再生學程後，與癌藥學程李崑豪老師合作，繼續針對中草藥黃蓮 素（Berberin）對於 TDP-43 不溶性蛋白沉澱的影響。已知黃蓮素會抑制 mTOR 並活 化自噬作用，而 TDP-43 蛋白會經由自噬作用代謝。由細胞實驗顯示，Berberine 可 明顯降低 TDP-43 不溶性蛋白的生成。我們將進一步觀察黃蓮素在前顳額葉退化症 老鼠模式中，對於 TDP-43 蛋白病程發展的影響與治療潛力。 目前本人也與神經再生學程李宜釗老師合作，參與一新興腦指蛋白 Znf179 對於神經 細胞分化之分子機制的研究。目前對於此蛋白的相關期刊研究數目並不多，只知道
此蛋白在神經發育過程中局限表現在腦部，且其表現量與腦神經細胞的分化有高度 的相關性。本人研究發現此蛋白具有 E3 ligase 的活性，並且會調控細胞內泛素化蛋 白酶體（Ubiquitin-proteasome pathway）的活性，並造成許多與神經分化相關的蛋白 高度泛素化，其中 TDP-43 也參與其中。 TDP-43 是一個 RNA 結合蛋白，會透過 Rac1→GTP-Rac1→AMPAR 傳導途徑，調控 突觸的生成，然而在 FTLD 神經退化性疾病中，不正常的 TDP-43 蛋白堆疊會造成 突觸數目的失衡，進而破壞神經的可塑性。本人研究 Znf179 參與在調控 TDP-43 於 此訊息傳遞中對神經分化與突觸形成的分子機制，相信這些研究成果，未來將能提 供神經退化性疾病更多的知識。 （文/黃祺真，醫學科技學院神經再生醫學博士學位學程助理教授）
