Tip Iı Diabetes Mellitus’lu Hastalarda Serum Leptin Düzeyi İle Kan Lipitleri Ve Vücut
Adipozitesi Arasındaki İlişki
*Correlation Between Serum
Leptin
Levels and Blood Lipits and Body Adiposity in the Patients with Type 2 Diabetes MellitusSefa GÜLTÜRK *, Ercan ÖZDEMİR *, Sena ERDAL *, T. DEMİR *
* Araştırmamız, 29. Ulusal Fizyoloji Kongresi, 1-5 Eylül 2003, Ankarada sözlü olarak sunulmuştur. ** Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı, Sivas
ÖZET
Leptin 167 aminoasitlik bir proteindir. Bu hormon yağ
dokusunda üretilir ve vücut ağırlığını, enerji metabolizmasını düzenlemektedir. Obezlerde serum leptin düzeyleri yüksektir. Ancak obezite ilişkili hastalık olan diabetes mellitus (DM) ile serum leptin düzeyleri arasındaki ilişki tam olarak bilinmemektedir. Diabetik hastalarda vücut yağları ile serum
leptin seviyeleri arasında önemli bir korelasyon olduğu halde,
leptin düzeyi ile kan yağlarının (trigliserit, kolesterol, HDL, IDL,
VLDL) karşılaştırıldığı çalışmalarda birbirini desteklemeyen sonuçlar ortaya çıkmaktadır. Bu çalışmada, tip 2 diabetik hastalarda serum leptin düzeyi ile kan ve vücut yağları arasındaki ilişkiyi araştırılmıştır.
Çalışmamıza yaşları 40-60 arasında olan toplam 137 kişi dahil edildi. Birinci grup kombine oral anti-diabetik ilaç (OAD) alan 32 kadın, 17 erkek, ikinci grup insülin kullanan 25 kadın, 19 erkek ve kontrol grubu 21 kadın, 23 sağlıklı erkekten oluştu.
Elde ettiğimiz bulgulara göre serum leptin düzeyi kadınlarda erkeklerden daha yüksekti ve vücut yağları ile arasında tüm gruplarda kuvvetli bir korelasyon saptandı (p<0.01). Diabetik ve kontrol bireyler arasında leptin düzeyi açısından bir fark yoktu. Diabetik erkeklerde serum leptin düzeyleri ile TG, VLDL arasında pozitif bir ilişki bulundu (p<0.05). Kontrol grubunda ise tüm bireylerde leptin ile serum kolesterol seviyesi arasında anlamlı bir ilişki olduğu görüldü (p<0.05).
Sonuç olarak, serum leptin seviyesinin vücut yağ oranları ile yüksek bir ilişki olduğu ve vücut yağ oranı arttıkça leptin
düzeyinin de buna parelel olarak arttığı ancak, diabetin serum leptin seviyesi üzerine hiç bir etkisinin olmadığı görüldü. Leptin,
sağlıklı bireylerde serum kolesterol düzeyi hakkında belirleyici rol oynarken, diabetik erkeklerde trigliserit ve VLDL düzeyleri üzerinde benzer etki göstermektedir.
Bu çalışma diabetik erkeklerde leptin ile TG ve VLDL arasında tesbit edilen önemli ilişkinin, vücut kitle indeksi (BMI)’den bağımsız olduğunu doğrulamaktadır. Ayrıca leptinin
tüm bireylerdeki obezitenin patogenezinde önemli rolünün olduğu görülmektedir.
Anahtar Kelimeler: Leptin, diabetes mellitus, vücut
yağı, lipit.
SUMMARY
Leptin is a polypeptide hormon with 167 aminoacids. This hormon is produced by adipose tissue and regulates the body mass and the energy metabolism. Serum leptin levels were high in obese people. However, the association between leptin levels and diabetes mellitus, an obesity related disease, is not exactly known. Although it has been known that there is a significant association between serum leptin levels and body adiposity in diabetic patients, controversial results are exist when leptin levels and blood lipid levels (triglyceride, cholesterol, IDL, VLDL) are compared. In this study we investigated the association between serum leptin levels and blood lipids and body adiposity in type 2 diabetic patients.
This study included 137 individuals between the age of 40 and 60. First group consisted of 32 female, 17 male patients who use combined oral antidiabetic drugs (OAD). Second group consisted of 25 female, 19 male patients who use insulin. Control group included 21 female and 23 male healthy individuals.
According to our results, serum leptin levels were higher in females than males and there was significant correlation between serum leptin levels and body adiposity in all groups (p<0.01). There was no difference for leptin levels between control and diabetic individuals. There was a positive correlation between serum leptin levels and TG, VLDL levels in diabetic males (p<0.05). In control group, a significant association between serum leptin and cholesterol levels in all individuals was found(p<0.05).
In conclusion, serum leptin levels were associated with rate of body adipocity and an increase in leptin levels were observed as a consequence of body adiposity ratio. However, there was no effect of diabetes on leptin levels. Leptin plays a significant role on serum cholesterol levels in healthy individuals, in diabetic males it has the same effect on serum triglyceride and VLDL levels.
This study confirms the association between leptin and TG, VLDL is independent from body mass index (BMI) in diabetic males. On the other hand it can be said that leptin has an important role in pathogenesis of obesity in all individuals.
Key Words: Leptin, diabetes mellitus, body adiposity,
lipids. C. Ü. Tıp Fakültesi Dergisi 27 (3):105 – 112, 2005
GİRİŞ
Obezite gelişmekte olan ülkelerde milyonlarca insanı ilgilendiren ve artık tek başına bir hastalık olarak kabul edilen çok önemli bir sağlık sorunudur Bu yüzden kalp hastalığı, inme, diabet ve hiperlipidemi gibi hastalıklara karşı egzersiz ve diyete göre daha kolay uygulanabilir bir yöntem bulmak oldukça sevindirici olacaktır. 1994 yılında bulunan, ob gen tarafından kodlanan ve 16 kDa ağırlığındaki leptin hormonu başlıca yağ dokusunda, daha sonra plasenta, fetal doku ve diğer organlarda görülmüştür. Leptin enerji dengesini düzenleyerek vücut ağırlığını kontrol eden bir hormondur (1). Vücut yağ depoları hakkında beyine bilgi vermektedir (2). Bu hormon primer olarak hipotalamik reseptörleri üzerinden gıda alımını azaltır ve metabolik hızı artırır (3). Leptin büyük oranda beyaz yağ dokusundan salgılanarak besin alımını azaltır ve enerji harcanmasının artmasına neden olur. Sekresyonu pulsatil ve diurnal bir ritm özelliği gösterir (4).
Obezlerde serebrospinal sıvıdaki leptin düzeyinin dolaşımdaki leptin düzeyi ile orantılı olarak yüksek olmaması, obezlerde leptinin kan beyin bariyerini geçmesini sağlayan taşıyıcı sistemde bir bozukluğun olabileceğini düşündürmektedir (4, 5). Diğer bir olasılık da merkezi sinir sisteminde leptin reseptörlerine karşı direnç gelişmesidir (6, 7). Bu bulgular obez bireylerdeki leptin rezistansının nasıl geliştiği konusunda oldukça fikir vericidir.
Leptin, yağ dokusundaki enerji deposu durumunu hipotalamusa bildirerek bir adipostat görevi görür ve böylece iştah, metabolizma ve beslenmede uygun değişiklikler oluşturur. Bu fonksiyonunu leptin reseptörleri aracılığı ile düzenler (4, 6). Leptin reseptörleri hipotalamusun dışında serebellum, beyin korteksi, hipokampus, talamus, koroid pleksus, leptomeninkste bulunur ki, bu alanların beslenme alışkanlığı üzerine önemli görevleri vardır (8, 9).
Leptin, hipotalamik reseptörleri üzerinden gıda alımının en güçlü uyarıcısı olan nöropeptid Y (NPY) salınımını inhibe eder. Böylece iştahın azalmasına, sempatik sinir sisteminin aktive olmasına ve enerji harcanmasında artışa neden olur (10).
Teorik olarak, iştahı azaltan ve enerji harcanmasını artıran leptin hormonunun obez kişilerde daha az olması beklenir. Ancak çalışmalar bunu doğrulamamıştır. Obezlerde normal kişilere göre serum leptin düzeyleri belirgin olarak yüksektir. Bunun aşırı obez kişilerde leptine karşı hipotalamik reseptörlerde bir duyarsızlığa bağlı
olduğuna inanılmaktadır (3, 11). Obez kadın ve erkeklerde yapılan bir çalışmada leptin düzeyi ile BMI arasında pozitif bir ilişki gösterilmiştir. Ancak normal kilolularda bu ilişki gösterilememiştir (12, 13).
Kadınlarda leptin düzeyinin en önemli belirleyicisi BMI gibi görünürken, erkeklerde en önemli belirleyici bel çevresidir. Ayrıca vücut kitle indeksine bağlı olmaksızın kadınlarda serum leptin seviyesinin erkeklere göre 2 kat daha yüksek olduğu gösterilmiştir (5, 12).
YÖNTEM
Araştırma Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji Polikliniğine başvuran yaşları 40-60 arasında olan toplam 137 kişi üzerinde yapıldı. Bireylerin yaş ortalamaları 54,97±10,63 idi. Birinci grup kombine oral antidiabetik alan 32 kadın, 17 erkek, ikinci grup insülin kullanan 25 kadın 19 erkek ve üçüncü grup (kontrol grubu) 21 kadın, 23 erkekten oluşmaktadır. Sağlıklı bireylerin benzer yaşta olmasına ve yapılan fizik muayenede obezite dışında bilinen hiç bir metabolik hastalık olmamasına dikkat edildi.
Hasta ve kontrol grubunda bulunan bireylerin test sonuçlarının etkilenmemesi için kan verecekleri günün öncesi ağır egzersiz yapmamaları, sigara, alkol içmemeleri ve akşamdan itibaren gıda almamaları tavsiye edildi. Sabah saat 0800-1000 arası bireylerin ön kol venasından
girilerek yaklaşık 15 ml venöz kan örnekleri alındı; yapılacak testlerle ilgili tüplere aktarıldı. Bunu takiben tüm olgulara biyoelektriksel impedans analizi (BİA) uygulandı (12,14). Ölçümler için Tanita TBF-300 Vücut Kompozisyon Analizatörü kullanıldı. Böylece bireylerin BMI (kg/m2), yağ
kitlesi, yağsız doku, % yağ ve total vücut suyu tespit edildi.
TG, VLDL, LDL, HDL, kolesterol düzeyleri Üniversitemiz Araştırma Hastanesi Biyokimya Laboratuvarında Ilab 900/1800 test parameters otomatik analizör cihazında IL-Test trigliserides yöntemi kullanılarak (mg/dl) yapıldı. Bu ölçümler için Instumentation Laboratory Company firmasının kitleri kullanıldı.
Serum leptin seviyesi radioimmünoassay (RİA) yöntemi ile human leptin İRMA kiti (Diagnostik Sistems Laboratories [DSL, USA] No: 23100) kullanılarak ölçüldü.
Çalışmanın istatistiksel analizi için Mann-Witney U testi, Kruskal Wallis testi varyans analizi ve korelasyon analizi kullanıldı. Değerlendirme bilgisayar ortamında SPSS 10.0 paket programı kullanılarak yapıldı.
BULGULAR
Çalışmada elde edilen verilerin korelasyon analizi ile istatistiksel olarak değerlendirilmesi sonucunda; serum leptin düzeyi ile kan trigliserit, kolesterol, HDL, VLDL, IDL,
BMI, % yağ ve yağ kitlesi arasında anlamlı ilişkiler saptanmıştır (tablo 1).
Tablo 1. Klinik karakteristikler ve leptin ile korelasyon Grup I
OAD ilaç Kullanan
Grup II
İnsülin Kullanan
Grup III
Kontrol Erkek Kadın Erkek Kadın Erkek Kadın
N 17 32 19 25 23 21 Yaş (yıl) 56,7±13,9 55,0±9,3 57,6±11,3 57,5±8,1 50,8±11,4 52,5±10,2 Leptin (ng/ml) 8,9±5,1 34,8±2,0 8,6±5,9 38,9±8,3 9,2±5,9 30,0±11,0 İnsülin 8,6±2,1 11,48±2,17 14±2,9 18,99±3,9 4,4±0,2 4,3±0,7 BMI (kg/m2) 25,4±4,7** 31,0±7,1** 23,9±5,1** 28,3±4,0** 25,3±4,1** 30,0±5,2** % Yağ 21,5±7,4** 35,1±7,5 ** 18,4±6,9** 35,6±6,9** 20,6±6,1** 35,8±6,8** Yağ Kitlesi (kg) 16,0±7,8** 27,8±13,1** 13,0±,4** 24,7±8,8 ** 15,6±6,6** 27,5±10,4** Trigliserit (mg/dl) 162,2±102.1* 221,1±101,6 164,0±119,1* 161,7±87,3 134,3±58,7 133,5±44,0 Kolesterol(mg/dl) 202,1±58,5 227,6±69,7 170,3±44,6 192,6±61,9 177,3±31,9* 202,2±37,5* HDL (mg/dl) 41,8±14,1 41,3±12,6 36,5±10,7 41,9±13,5 42,6±7,5 46,8±10,4 IDL (mg/dl) 135,8±44,6 117,7±37,5 101,5±37,0 120,8±42,6 109,6±26,1 122,2±32,1 VLDL (mg/dl) 33,5±20,9* 39,8±13,9 29,3±17,6* 33,4±17,3 27,6±12,0 27,7±9,9
Veriler ort.±SD olarak belirtilmiştir. * p<0.05 , * *p<0.01
Grup I (OAD kullanan) erkeklerde serum leptin düzeyi ile trigliserit ve VLDL arasında (r: 0,6; p<0,05), BMI, % yağ ve yağ kitlesi arasında ise (r: 0,8; p<0.01) düzeyinde anlamlı korelasyon tespit edilmiştir. Grup I kadınlarda, leptin ile trigliserit, kolesterol, HDL, IDL ve VLDL arasında bir ilişki saptanmazken, BMİ, % yağ ve yağ kitlesi arasında (r: 0,5; p<0.01) pozitif bir korelasyon bulunmuştur. Birinci gruba ait değerler cinsiyete göre karşılaştırıldığında leptin, BMI, % yağ ve yağ kitlesi arasında fark bulunmuştur (p<0.05) (tablo 2).
Grup II (insülin kullanan) erkek hastalarda serum leptin düzeyi ile trigliserit ve VLDL arasında (r: 0,5; p<0.05) düzeyinde, BMI, % yağ ve yağ kitlesi arasında ise (r: 0,7; p<0.01) anlamlı ilişki saptanmıştır. Grup II kadınlarda ise serum leptin değerleri ile kan BMI, % yağ ve yağ kitlesi arasında (r: 0,6; p<0.01) anlamlı bir ilişki bulunmuştur. İkinci grub cinsiyete göre karşılaştırıldığında leptin, BMI, % yağ ve yağ kitlesi arasında fark bulunmuştur (p<0.05) (tablo 3).
Tablo 2: Grup I (OAD kullanan)’ deki kadın ve erkeklerin
ortalama değerlerinin karşılaştırılması.
Grup 1 Erkek (17) Kadın (32)
Yaş (yıl) 56,7±13,9 55,0±9,3 p>0.05 Leptin (ng/ml) 8,9±5,1 34,8±2,0 p<0.05 İnsülin 8,6±2,1 11,48±2,17 p>0.05 BMI (kg/m2) 25,4±4,7 31,0±7,1 p<0.05 % Yağ 21,5±7,4 35,1±7,5 p<0.05 Yağ Kitlesi (kg) 16,0±7,8 27,8±13,1 p<0.05 Trigliserit (mg/dl) 162,2±102.1 221,1±101,6 p>0.05 Kolesterol(mg/dl) 202,1±58,5 227,6±69,7 p>0.05 HDL (mg/dl) 41,8±14,1 41,3±12,6 p>0.05 IDL (mg/dl) 135,8±44,6 117,7±37,5 p>0.05 VLDL (mg/dl) 33,5±20,9 39,8±13,9 p>0.05
Tablo 3:Grup II (İnsülin kullanan)’ deki kadın ve erkeklerin ortalama değerlerinin karşılaştırılması.
Grup II Erkek (19) Kadın (25)
Yaş (yıl) 57,6±11,3 57,5±8,1 p>0.05 Leptin (ng/ml) 8,6±5,9 38,9±8,3 p<0.05 İnsülin 14±2,9 18,99±3,9 p>0.05 BMI (kg/m2) 23,9±5,1 28,3±4,0 p<0.05 % Yağ 18,4±6,9 35,6±6,9 p<0.05 Yağ Kitlesi (kg) 13,0±,4 24,7±8,8 p<0.05 Trigliserit (mg/dl) 164,0±119,1 161,7±87,3 p>0.05 Kolesterol(mg/dl) 170,3±44,6 192,6±61,9 p>0.05 HDL (mg/dl) 36,5±10,7 41,9±13,5 p>0.05 IDL (mg/dl) 101,5±37,0 120,8±42,6 p>0.05 VLDL (mg/dl) 29,3±17,6 33,4±17,3 p>0.05 Grup III (kontrol)’deki tüm bireylerde serum leptini ile kolesterol (r: 0,4 ; p<0.05) ve BMI, % yağ ve yağ kitlesi (r: 0.5; p<0.01) arasında anlamlı pozitif korelasyon saptanmıştır. Bu gruba ait değerler cinsiyete göre karşılaştırıldığında leptin, kolesterol, BMI, % yağ ve yağ kitlesi arasında fark bulunmuştur (p<0.05) (tablo 4). Tablo 4:Grup III (kontrol)’ deki kadın ve erkeklerin ortalama
değerlerinin karşılaştırılması.
Grup III Erkek (23) Kadın(21)
Yaş (yıl) 50,8±11,4 52,5±10,2 p>0.05 Leptin (ng/ml) 9,2±5,9 30,0±11,0 p<0.05 İnsülin 4,4±0,2 4,3±0,7 p>0.05 BMI (kg/m2) 25,3±4,1 30,0±5,2 p<0.05 % Yağ 20,6±6,1 35,8±6,8 p<0.05 Yağ Kitlesi (kg) 15,6±6,6 27,5±10,4 p<0.05 Trigliserit (mg/dl) 134,3±58,7 133,5±44,0 p>0.05 Kolesterol(mg/dl) 177,3±31,9 202,2±37,5 p<0.05 HDL (mg/dl) 42,6±7,5 46,8±10,4 p>0.05 IDL (mg/dl) 109,6±26,1 122,2±32,1 p>0.05 VLDL (mg/dl) 27,6±12,0 27,7±9,9 p>0.05 TARTIŞMA
Tip 2 DM’tan korunmanın en etkin yolu risk faktörlerinden birisi olan obezitenin önlenmesi ve tedavisidir. Kilo kaybının insülin duyarlılığını artırdığı ve antidiabetik ilaç gereksiniminde azalma sağladığı gösterilmiştir. Ayrıca kilo kaybının leptin düzeylerinde azalmaya, kilo alımının ise leptin düzeylerinde artışa neden olduğu bilinmektedir (4, 6, 15). Diyet uygulanan kişilerde kilo kaybı sonrasında oluşan düşük leptin düzeylerinin tekrar kilo alımı için stimulus olabileceği belirtilmiştir (16). Bu nedenle leptinin DM’lu hastalardaki kan seviyesinin ve obezitenin önemli göstergelerinden olan kan ve vücut yağları arasındaki ilişkisinin saptanması klinik açıdan faydalı bilgiler verebilecektir.
İnsülin ve OAD tedavisi alanlar arasında leptin düzeyleri açısından anlamlı bir fark görülmediği bildirilmiştir (17, 18). Çalışmamızda da insülin ve OAD tedavisi alanlar arasında leptin düzeyleri açısından bir fark bulunmamıştır. Buna göre diabetik hastaların kullandığı tedavi şekillerinin leptin düzeyini etkilemediğini düşündürmektedir.
Vücut kitle indeksi’ne göre düzeltme yapılsa bile leptin düzeylerinin kadınlarda erkeklerden daha yüksek olduğu saptanmıştır (16, 19). Konuyla ilgili olarak Lönqvist ve arkadaşları, BMI’ne bağlı olmaksızın kadınlarda serum leptin seviyesinin erkeklere göre 2 kat yüksek olduğunu göstermişlerdir (5). Çalışmamızda da tüm gruplarda leptin seviyesi cinsiyete göre istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermiştir (p<0.05). Gruplardaki kadın ve erkekler karşılaştırıldığında, OAD kullanan kadınlardaki leptin düzeyleri 4 kat, insülin kullanan kadınlarda 5 kat, kontrol grubunda ise 3 kat yüksek olduğunu saptadık. Çünkü gruplardaki bireyler BMI’ne göre değerlendirildiğinde OAD kullanan kadınlar obez, erkekler fazla kilolu; insülin kullanan kadınlar obez, erkekler normal; kontrol grubu kadınlar obez ve erkekler fazla kilolu bulunmuştur. Bununla birlikte östrojen veya androjenlerin leptin seviyelerini etkileyebileceği öne sürülmüşse de esas mekanizma açık değildir (16).
Çalışmamızda benzer BMI’ne sahip diabetik hastaların leptin değerleri ile sağlıklı bireyler arasında anlamlı bir fark olmaması ve kadınlarda erkeklerden daha yüksek değerler olması birinci derecede yağ dokusu ve cinsiyet ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Yani diabetik hastalardaki hiperglisemi ve buna bağlı kronik hiperinsülinemi, leptin etkisinde veya reseptörlerinde bir bozukluk oluşturabilir. Bu konuda insülin direncinin önemli rol oynayabileceğini düşünmekteyiz. Buna göre; bir ileri
çalışmamızda, insülin direnci tedavi edilerek leptindeki bu etki bozukluğunun düzelip düzelmeyeceği sorusuna yanıt bulunabilir.
Obezlerde mortalite ve morbititenin belirlenmesinde önemli bir parametre olan vücut yağları ve özellikle diabetiklerdeki önemi daha fazla artmaktadır (7). Bu konuda tip 2 DM hastalardaki serum leptin düzeylerinin diabetik olmayan kişilerden farklı olmadığını ve BMI ile korele olduğunu saptamışlardır (13, 20, 21). Bizim çalışmamızda da benzer BMI değerlerine sahip diabetik kadınlarda kontrol grubu kadınlara göre daha yüksek serum leptin değerleri olmasına rağmen anlamlı fark görülememiştir. Yine benzer BMI değerlerine sahip diabetik erkeklerde kontrol grubu erkeklere göre daha yüksek serum leptin değerleri bulunmasına rağmen anlamlı fark görülememiştir. Tüm diabetik ve sağlıklı bireylerde leptin değerleri BMI ile anlamlı korelasyon göstermiştir (şekil 1). Bu sonuçlara göre diabetin leptin düzeylerine direkt bir etkisinin olmadığı ve vücut adipozitesi ile kuvvetli ilişki içerisinde olduğu söylenebilir.
Body Mass Index (kg/m2)
60 50 40 30 20 10 LE P T IN ( ng/ dl ) 100 80 60 40 20 0 CINS 2= kadin 1= erkek
Şekil 1. Tüm bireylerdeki leptin düzeyi ile BMI arasındaki pozitif korelasyon
Van Gaal ve arkadaşları, leptin ile BMI karşılaştırdıklarında erkeklerdeki korelasyonun kadınlardakinden daha büyük bir seviyede olduğunu tespit etmişlerdir (22). Fakat çalışmamızda böyle bir bulgu tespit edilememiştir Tüm gruplarda ve her iki cinsde p<0.01 düzeyinde korelasyon saptanmıştır.
Leptin hormonu vücudun enerji dengesinin sağlanmasında önemli rol oynar. Vücut yağ kitlesi arttıkça
serum leptin düzeylerinin de arttığı gösterilmiştir (11, 16). Çalışmamızda da leptin ile yağ kitlesi arasında hasta ve kontrol grubundaki tüm kadın ve erkeklerde anlamlı (p<0.01) korelasyon bulunmuş olması yağ kitlesinin leptin sekresyonu üzerinde BMI ve vücut yağ yüzdesine göre daha belirleyici bir rolünün olduğunu göstermesi bakımından önemli bir bulgudur.
Obezitenin belirlenmesinde vücut yağ yüzdesi (% Yağ) standart bir yöntem olmuştur (19, 21, 23) Considine ve arkadaşları, obezlerde yaptıkları çalışmalarında serum leptin konsantrasyonlarını yüksek bulmuşlar ve bunun vücut yağ yüzdesi ile ilişkili olduğunu göstermişlerdir. Ayrıca obez hastalarda endojen leptin üretimine karşı duyarsızlık olduğunu ileri sürmüşlerdir (19). Çalışmamızda da leptin ile vücut yağ yüzdesi arasındaki korelasyona bakıldığında diabetik kadınlarda p<0.05 seviyesinde diğer tüm gruplarda da p<0.01 seviyesinde anlamlı bir ilişki bulunmuştur (şekil 2). Diabetik kadınlardaki leptinin yağ yüzdesi ile olan korelasyonunun kontrol grubu kadınlara göre daha düşük çıkması, muhtemelen diabetik kadınlardaki uzun süreli obeziteye bağlı olarak serum leptinine karşı direnç gelişiminden kaynaklanabilir. Bu sonuçlara göre vücut yağ yüzdesinin de yağ kitlesi gibi leptin üretiminde belirleyici bir parametre olduğunu söyleyebiliriz.
Vücut yağlarının diğer bir göstergesi olan yağ kitlesi ile leptin arasındaki ilişkiye bakıldığında normal bireylerde yine pozitif korelasyon olduğu görülmektedir (21, 24, 25). Bizde diabetik ve sağlıklı tüm bireylerde kuvvetli bir korelasyon saptadık. Tıpkı BMI ve % yağ da olduğu gibi.
Obez kişilerdeki leptin ile zayıf bireylerdeki leptin düzeyleri karşılaştırıldığında vücut adipositesi ile korele olduğu belirtilmiştir (26). Fakat serum leptin ile kan lipitleri arasındaki ilişki incelendiğinde yeterli ve aydınlatıcı bir literatür çalışması olmadığı görülmektedir (22). Bazal leptin düzeyi yalnız başına serum TG seviyesinin yarıdan fazlasında belirleyici rol oynamaktadır. Dahası kolesterol, TG, VLDL, kan şekeri ve vücut ağırlığındaki değişikliklerden bağımsız olarak leptindeki değişikliklerle yakından ilişkilidir. Ayrıca bu bilgiler leptinin TG ile kan glukozuna göre daha yakın bir ilişki içerisinde olduğunu göstermektedir. Bu serum yağ asidi ve TG’in konsantrasyonunu yükseltmesi, leptin ile insülin direnci arasındaki ilişkinin sekonder sonucu olabilir (27, 28). Ayrıca hayvanlara ekzojen leptin uygulandığında TG seviyesinde % 31 oranında artış olduğu gözlenmiştir. Aynı zamanda sıçanlarda KC, iskelet kası ve pankreatik adacık
hücrelerinde TG içeriğinde azalmaya neden olmuştur (29). Buna karşın alkol verilmiş farelerde, kronik leptin uygulamasının, kan lipit seviyelerinde azalmaya neden olduğu gösterilmiştir (30). % YAG 50 40 30 20 10 0 LE P T IN ( ng/ dl ) 100 80 60 40 20 0 CINS kadin erkek
Şekil 2. Tüm bireylerdeki leptin düzeyi ile yüzde yağ arasındaki korelasyon
Trigiserid depoları leptin tarafından organize edilir. Ayrıca diabete predispozan sıçanlarda leptinin dokulardaki etkisine karşı direnç geliştiği için dokularda TG seviyesi yükselir. Sıçanlarda bu yükseliş leptin tarafından önlenir (31). Farelerde yapılan bir çalışmada leptinin lipoprotein lipaz enziminin etkisini artırarak, TG seviyesini artırdığını göstermiştir (32). Bu bilgilerin aksine Addlee ve ark., NIDDM erkek ve kadınlarda leptin seviyesi ile TG arasında bir korelasyon bulunmadığını bildirmişlerdir (16). Ruige ve ark. normal bireylerdeki çalışmalarında leptin ile TG arasında pozitif korelasyon saptamışlardır. Fakat bu korelasyon BMI, bel çevresi ve insülinden bağımsız olarak oluşmaktadır (12). Martin ve ark., çalışmalarında diabetik ve obez olan erkek bireylerde serum leptini ile lipitler arasında (p<0.01) korelasyon saptamışlardır (33). Çalışmamızda da diabetik erkeklerde serum leptin düzeyleri ile kan trigliserit ve VLDL arasında pozitif ilişki saptanırken (p<0.05) (şekil 3, 4) HDL, IDL, kolesterol arasında bir ilişki bulunamamıştır. Buna göre, leptin ile TG arasındaki korelasyonun nedeni, BMI düşük olan erkeklerde karın içi yağ kitlesinin fazlalığı olabilir. Nitekim Prins ve arkadaşları, karın içi yağ kitlesinin diabetlilerdeki mortalite ve morbiditede vücut yağ kitlesinden daha önemli olduğunu belirtmişlerdir (3). Yapılan bir çalışmada leptinin normal, obez ve diabetik sıçanlarda, yağ
dokusundaki lipolizi direkt olarak düzenlediğini göstermektedir (34). Ayrıca leptinin bir taraftan yağ mobilizasyonu ve yağ asidi oksidasyonunu artırırken, diğer taraftan lipit sentezini azaltarak TG seviyesini artırdığını düşünebiliriz. TRIGLISERIT (mg/dl) 600 500 400 300 200 100 0 LE P T IN ( n g/ d l) 100 80 60 40 20 0 CINS kadin erkek
Şekil 3. Diabetik erkeklerdeki leptin düzeyi ile trigliserit
arasındaki korelasyon VLDL (mg/dl) 100 80 60 40 20 0 LE P T IN ( ng/ dl ) 100 80 60 40 20 0 CINS kadin erkek
Şekil 4. Diabetik erkeklerdeki leptin düzeyi ile VLDL arasındaki
korelasyon
Obez bireylerde leptin ile serum kolesterol düzeyleri arasında bir ilişki tespit edilememiştir (28). Çalışmamızda kontrol grubundaki kadın ve erkek bireylerde leptin ile serum kolesterol seviyesi arasında anlamlı bir ilişki olduğu görüldü (p<0.05).
Çalışmada elde ettiğimiz bulgulara göre, serum leptin seviyesinin direkt olarak vücut yağ oranları ile ilişkili olduğu ve vücut yağ oranı arttıkça leptin düzeyinin de buna parelel olarak arttığı ancak, diabetin serum leptin seviyesi üzerine önemli etkisinin olmadığı görüldü. Sağlıklı erkek ve kadın bireylerde leptin, serum kolesterol düzeyi hakkında belirleyici rol oynarken, diabetik erkeklerde trigliserid ve serum VLDL düzeylerinin belirlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Diabetik kadınlarda ise böyle bir ilişki saptanamamıştır.
Bu çalışma leptin ile TG ve VLDL arasında tesbit edilen önemli ilişkinin, BMI den bağımsız olduğunu doğrulamaktadır. Ayrıca leptinin tüm bireylerdeki obezitenin patogenezinde önemli rolünün olduğu görülmektedir.
KAYNAKLAR
1. Murakami T, Yamashita T, Lida M, Kuwajima M, Shima K. A short from of leptin receptor performs signal transduction. Biochem Biophys Res Commun 1997; 231:26-29.
2. G. Fruhbeck, J.G. Ambrosi and J. Salvador, Leptin-induced lipolysis opposes the tonic inhibition of endogenous adenosine in white adipocytes. FASEB J 2001; 15:333– 340.
3. Prins JB, O’Rahilly S. Regulation of adipose cell number in man. Clin Sci 1997; 92:3-11.
4. Wallace AM. Measurement of leptin and leptin binding in the human circulation. Ann Clin Biochem 2000; 37:244-252.
5. Lönnqvist F, Wennlund A, Arner P. Relationship between circulating leptin and peripheral fat distribution in obese subjects. İnt J Obesity 1997; 21:255-260.
6. Sivitz WI, Wayson SM, Bayless ML, Larson LF, Sinkey C. Leptin and body fat in type II diabetes and monodrug therapy. J Clinic Endoc and Metab 2002; 88 (4) : 1543-1553.
7. Rosenbaum M, Libel RL, Hırsch J. Obesity N Engl J Med 1997; 337:396-407.
8. Zhang F, Basinski MB, Beals JM, Briggs SL, Churgary LM, Clawson DK, DiMarchi RD, Furman TC, Hale JE, Hsiung HM, Schoner BE, Smith DP, Zhang XY, Wery JP, Schevitz RW. Crystal structure of the obese protein leptin-E100. Nature 1997; 387:206-209.
9. Steiner RA. Lords and ladies leapin’ on leptin (editorial). Endocrinology 1996; 137:4533-4535.
10. Schwartz MW, Seeley RJ. Neuroendocrine responses to starvation and weight loss. N Engl J Med 1997; 336:1802-1811.
11. Seufert J, Kıeffer TJ, Leech CA, Holz GG, Moritz W, Ricordi C, Habener JF. Leptin suppression of insulin secretion and gene expression in human pancreatic islets: implications for the development of adipogenic diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:670-676.
12. Ruige JB, Dekker JM, Blum WF, Stehouwer CD, Nijpels G, Mooy J, Kostense P, Bouter L, Heine RJ. Leptin and variables of body adiposity, energy balance and insulin resistance in a population based study. Diabetes Care 1999; 22:1097-1104.
13. Mantzoros CS, Flier JS, Lesem MD, Brewerton TD, Jimerson DC. Cerebrospinal fluid leptin in anorexia nervosa:correlation with nutritional status and potential role in resistance to weight gain. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:1845-1851.
14. Dagogo JS, Fanelli C, Paramore D, Brothers J, Landt M. Plasma leptin and insulin relationships in obese and nonobese humans. Diabetes 1996; 45(5):695-698.
15. Steiner RA. Lords and ladies leapin’ on leptin (editorial). Endocrinology 1996; 137:4533-4535.
16. Kennedy A, Gettys TW, Watson P, Wallace P, Ganavay E, Pan Q, Garvey T. The metabolic significance of leptin in humans: gender-based differences in relationship to adiposity, insulin sensitivity, and energy expenditure. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:1293-1300.
17. Goldstein DJ. Beneficial health effects of modest weight loss. Int J Obesity 1992; 16:397-415.
18. Gülle K, Karaöz E. Leptinler. T Klin Tıp Bilimleri 2000; 20:112-121.
19. Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Nyce MR, Ohannesian JP, Marco CC, McKee LJ, Bauer TL, Caro JF. Serum immunreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans. N Engl J Med 1996; 334:292-295.
20. McGregor GP, Desaga JF, Ehlenz K, Fischer A, Heese F, Hegele A, Lammer C, Peiser C. Radioimmunological measurement of leptin in plasma of obese and diabetic human subjects. Endocrinology 1996; 137:1501-1504. 21. Gültürk S, Özdemir E, Erdal S, Candan F, Turaçlar UT,
Erselcan T. Tip 2 Diabetes mellitus'lu hastalarda serum leptin seviyeleri ile hesaplanan bazal metabolizma hızı, insülin ve vücut kitle indeksi arasındaki ilişki. C. Ü. Tıp Fak Dergisi 2003; 25(3):117-122.
De Leeuw IH. Clincal endocrinoloji of human leptin. Int J of Obesity 1999; 23:29-36.
23. Ergün A. Obezite, besin alımı ve vücut ağırlığının kontrolünde leptin. T Klin Tıp Bilimleri, İstanbul 1998; 18:220-225.
24. Özata M, Özdemir IÇ, Lıcınıo J. Human leptin deficieny caused by a missense mutation: multible endocrine defects, decreased sympathetic tone, and immune system dysfunction indicate new targets for leptin action, greater central than peripheral resistance to the effects of leptin, and spontaneous corraction of leptin-mediated defects. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:3686-95.
25. Roemmich JN, Clark PA, Berr SS, Maı V and et al. Gender differences in leptin levels during puberty are related to the subcutaneous fat depot and sex steroids. Am J Physiol 1998; 38: 543-551.
26. Clapham JC, Smith SA, Moore GBT, Hughes MG, Azam H, Scott A and Jung RT. Plasma leptin concentration in subcutaneous adipose tissue are not regulated acutely by physiological hyperinsulinemia in lean and obese humans. Int J Obesity 1997; 21: 179-183.
27. Boden G. Role fatty acids in the pathogenesis of insulin resistance and NIDDM. Diabetes 1997; 46: 3-10.
28. Clement K, Lahlou N, Ruiz J, Bougneres P and et al.
Assotiation of poorly controlled diabetes with low serum leptin in morbid obesity. Int J Obesity 1997; 21: 556-5561. 29. Cohen SM, Werrmann, and Tota MR. C NMR study of the
effects of leptin treatments on kinetics of hepatic intermediary metabolism. Proc Natl Acad Sci 1998; 95: 7385-90.
30. Balasubramaniyan V. and Nalini N. The potential beneficial effect of leptin on an experimental model of hyperlipidemia, induced by chronic ethanol treatment. Clinica Chimica Acta 2003; 337:85-91.
31. Shımabukuro M, Koyama K, Chen G, Wang MY and et al.Direct antidiabetic effect of leptin through trglycerid depletion of tissues. Proc. Natl Acad Sci 1997; 94: 4637-41. 32. U. Sarmiento, B. Benson, S. Kaufman, L. Ross, M. Qi, S.
Scully and C. DiPalma. Lab Invest 1997; 77:243–256. 33. Halle M, Berg A, Garwers U, Grathwohl D, Knisel W, and
Keul J. Concurrent reductions of serum leptin and lipids during weight loss in obese men with type II diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab 1999; 277: 277-282.
34. Joaquín Soriano, Neus Carbó, Francisco J. López-Soriano and Josep M. Argilés. Short-term effects of leptin on lipid metabolism in the rat. FEBS Letters 1998 ;431: 371-374.
Yazışma Adres i
Dr. Sefa Gültürk
Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı 58140-SİVAS Tel: 0.346.2191010/ 1067
