67
Girifl
BCG baz› tümörlere karfl› antitümör aktivite elde etmek amac›yla uzun süredir intralezyoner olarak kullan›lmaktad›r. En yayg›n kullan›ld›¤› tümörler malign melanom ve yüzeyel mesane kanserleridir. Malign melanomda intralezyoner, yüze-yel mesane tümörlerinde de intravezikal yolla uygulanmakta-d›r. Bu tedavi flekli oldukça etkili olup, hasta taraf›ndan da iyi tolere edilmektedir. ‹ntravezikal uygulama sonras›nda en s›k görülen yan etkileri, sistit, dizüri, pollakiüri ve atefl olup ken-dini s›n›rlay›c› niteliktedir. Ciddi sistemik yan etkileri ise he-patit, pnömoni ve sepsisi içermektedir. Bu durumda antitüber-küloz tedavi ya da steroid tedavisi gerekmektedir (1-3).
Bu yaz›da mesane karsinomu nedeniyle intravezikal BCG uygulamas› sonras› granülomatöz hepatit geliflen bir ol-gu sunulmaktad›r.
Olgu
Elli dokuz yafl›nda erkek hasta, halsizlik, atefl ve sar›l›k yak›nmalar›yla baflvurdu. Befl ay önce baflka bir hastanede transizyonel hücreli mesane karsinomu tan›s› konuldu¤u ve transüretral rezeksiyon yap›ld›¤› ö¤renildi. Operasyondan sonra hastaya ilk at› hafta boyunca haftada bir kez, daha son-ra da bir ay ason-rayla iki kez intson-ravezikal BCG (BCG Pasteur, 120 mg) tedavisi uygulanm›flt›. Daha önceki tedavileri s›ra-s›nda herhangi bir yak›nmas› olmayan hastan›n, dokuz gün önceki son intravezikal BCG uygulamas›ndan sonra titremey-le 39°C’ye kadar yüksetitremey-len atefli olmufltu. Hasta, ateflinin düfl-memesi ve befl gün sonra da gözaklar›nda sararma, idrar ren-ginde koyulaflma fark etmesi üzerine tedavi oldu¤u kuruma baflvurmufl ve yap›lan tetkiklerinde AST 56 U/lt (N: 5-48), ALT 43 U/lt (N: 4-40), ALP 343 U/lt (N: 53-128), GGT 108 U/lt (N: 9-50), total bilirübin 3.9 mg/dl (N: 0.2-1.0), direkt bi-lirübin 3.2 mg/dl (N: < 0.2) bulunmas› üzerine ileri tetkik ve tedavi için hastanemize sevk edilmiflti.
Hasta hastanemize baflvurdu¤unda yap›lan bat›n ultraso-nografisinde karaci¤er sa¤ lob anterior segmentte 21x14 mm boyutlar›nda kitle saptan›nca t›kanma ikteri (metastaz ?) düflü-nülerek hastan›n genel cerrahi klini¤ine yat›r›lmas›na karar ve-rildi. Daha sonraki de¤erlendirmelerde ayn› kitlenin hasta opere olmadan önce de var oldu¤u ve o zaman yap›lan ince i¤ne
aspi-rasyon biyopsisi sonucuna göre lezyonun hidatik kistle uyumlu oldu¤unun söylendi¤i; yap›lan bat›n bilgisayarl› tomografi in-celemesinde de ayn› kitlenin görüldü¤ü ve Echinococcus gra-nulosus ‹HA testinin negatif olarak bulundu¤u ö¤renildi.
Genel cerrahi klini¤inde izlendi¤i s›rada hastan›n atefli 39°C civar›nda seyretmiflti. Al›nan kan, idrar ve balgam kül-türlerinde bir üreme olmam›flt›. Genel cerrahi klini¤inde yat-t›¤› bir hafta süresince uygulanan ampirik antibiyotik tedavi-sine (seftriakson 2x1 gr/gün ‹V ve metronidazol 4x500 mg/gün ‹V) yan›t al›nmamas› ve hastada cerrahi giriflim ge-rektirecek bir patoloji bulunmamas› üzerine, istenen infeksi-yon hastal›klar› ve klinik mikrobiyoloji konsültasinfeksi-yonu sonu-cunda klini¤imize nakledildi.
Fizik muayenesinde 38.5°C atefl ve ikter d›fl›nda bir pato-loji saptanmad›. Laboratuvar incelemelerinde lökosit say›s› 4 000/mm3, eritrosit say›s› 4 500 000/mm3, hemoglobin 14 gr/dl, trombosit say›s› 407 000/mm3, eritrosit sedimantasyon h›z› 80 mm/saat, AST 113 U/lt, ALT 60 U/lt, ALP 686 U/lt, GGT 312 U/lt, total bilirübin 5.5 mg/dl, direkt bilirübin 4.6 mg/dl, total protein 7.1 gr/dl, albümin 3.4 gr/dl bulundu. HAV, HBV, HCV, CMV, EBV ve HIV infeksiyonu aç›s›ndan serolojik in-celemeler, Brucella tüp aglütinasyon testi ve Gruber-Widal testi negatifti. Akci¤er grafisinde bir patoloji saptanmad›.
Hasta klini¤imizde incelendi¤i s›rada antibiyotik uygula-mas› sonland›r›ld›. Mevcut patolojiyi ayd›nlatmak amac›yla hastaya karaci¤er biyopsisi yap›ld›. Biyopsi materyalinin his-topatolojik incelemesi sonucu, parankim içinde ve yer yer por-tal alanlarda irili ufakl› odaklar halinde epiteloid histiyositler, lenfositler ve seyrek polimorfonükleer lökositlerden oluflan granülom yap›lar› (granülomatöz hepatit) saptand›.
Hastada granülomatöz hepatit nedeni olabilecek hastal›k-larla ay›r›c› tan› amac›yla (sarkoidoz, tüberküloz, bruselloz, si-filis) yap›lan tetkikler negatif bulundu. Balgamda ve idrarda aside direçli basil (ARB) görülmedi. Balgam ve idrar›n miko-bakteri kültürleri negatif sonuçland›. Toraks BT’de akci¤er pa-rankiminde infiltratif veya kitlesel lezyon görülmedi; medi-yasten ve di¤er yap›lara ait patoloji saptanmad›.
Bu sonuçlar üzerine hastan›n intravezikal BCG tedavisine ba¤l› granülomatöz hepatit oldu¤u düflünüldü. Hastaya ikili antitüberküloz tedavi (INH 300 mg/gün ve rifampisin 600 mg/gün) baflland›. Bu tedaviye bafllad›ktan 10 gün sonra has-tan›n ateflinde düflme görüldü, bir ay içinde biyokimyasal test-leri normale döndü. ‹kili antitüberküloz tedaviye alt› ay devam edildi. Hastada aradan geçen 3 y›l içinde atefl ve ikter yak›n-Klimik Dergisi●Cilt 15, Say›:2 ●2002, s:67-68
‹ntravezikal BCG Tedavisi Sonras› Geliflen
Bir Granülomatöz Hepatit Olgusu
Nurgül Ceran, Ahmet Yenisolak, Gülden Hitit, Pafla Göktafl
Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Servisi, Haydarpafla-‹stanbul
Özet: Mesane içi BCG uygulamas›, yüzeyel mesane kanserlerinde etkili bir tedavi yöntemidir. Disemine BCG infek-siyonunu içeren ciddi komplikasyonlar seyrektir. Burada mesane içi BCG uygulamas›n› takiben geliflen granülomatöz hepatitli bir olgu sunuldu. Bütün semptomlar antitüberküloz tedavi baflland›ktan sonra kayboldu.
Anahtar Sözcükler: BCG, hepatit, mesane kanseri, immünoterapi.
Summary: A case of granulomatous hepatitis following intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy. Intravesical bacillus Calmette-Guerin (BCG) is an effective treatment for superficial bladder cancer. Serious complications, including disseminated BCG infection, are infrequent. We report a case of granulomatous hepatitis following intravesical administ-ration of BCG. All symptoms disappeared after antituberculous therapy.
68
Klimik Dergisi●Cilt 15, Say›:2mas› görülmedi. Mesane tümörü yönünden nüks gözlenmeyen hasta halen hastanemiz üroloji klini¤ince takip edilmektedir.
‹rdeleme
BCG, Mycobacterium bovis’in özel atenüe suflundan ha-z›rlan›r. Esas olarak tüberküloz profilaksisinde kullan›lmas›-n›n yan› s›ra, son y›llarda kanser immünoterapisinde de ilk ak-la gelen iak-laçt›r. En baflar›l› sonuçak-lar BCG’nin intralezyoner guland›¤› malign melanomda ve mesane içine lokal olarak uy-guland›¤› transizyonel hücreli mesane kanserinde al›nmakta-d›r (1-3). BCG’nin antitümör aktivitesi bilinmemekteyse de BCG’ye karfl› oluflan hipersensitivite reaksiyonu bölgeye makrofaj ve lenfositlerin göçüne neden olmakta ve tümör hüc-releri ortadan kald›r›lmaktad›r (4). Mesane içine BCG uygu-lanmas› oldukça etkili bir tedavi yöntemi olup, baflar› oran› %63-100 aras›nda bildirilmektedir (4).
BCG’ye ba¤l› yan etkiler nadir olmamakla birlikte ço-¤unlukla kendini s›n›rlamaktad›r. Lokal yan etkiler sistit, he-matüri, mesane kontraktürü, granülomatöz prostatit, epididi-moorflit ve üretral obstrüksiyondur. Sistemik yan etkiler ise atefl, BCG pnömonisi, granülomatöz hepatit, artrit veya art-ralji, döküntü, deri apseleri, sitopeni ve sepsistir. En ciddi komplikasyonu sepsis olup, bazen fatal seyirli olmaktad›r. BCG’ye ba¤l› hepatite nadir rastlanmaktad›r. 1278 ve 2602 hastay› kapsayan iki farkl› çal›flmada hepatit ve/veya pnömo-ni oran› s›ras›yla %0.9 ve %0.7 olarak bildirilmifltir (1,2). Ancak Steg ve arkadafllar› (5) taraf›ndan bildirilen çal›flmada ciddi yan etki oran› %3 olarak saptanm›flt›r.
Granülomatöz hepatit ve pnömoni geliflen hastalarda atefl, halsizlik ve çeflitli derecelerde karaci¤er fonksiyon bo-zukluklar› olabilece¤i bildirilmektedir (5-8). Olgumuzda da halsizlik, atefl, sar›l›k flikayetleri ve karaci¤er enzimlerinde yükselme vard›.
Asemptomatik hepatik granülomlar BCG al›m›ndan 4-40 ay sonra geliflmesine ra¤men, semptomatik hepatit genellik-le BCG verilmesini takiben ilk birkaç ay içinde geliflmekte-dir (5,7). Steg ve arkadafllar› (5)’n›n çal›flmas›nda BCG’ye ba¤l› hepatit dört olguda birkaç uygulaman›n sonras›nda, bir olguda ise iki y›ll›k idame tedavisi tamamland›ktan alt› ay sonra görülmüfltür. Bizim olgumuzda da sekizinci uygulama-dan sonra hepatit geliflmifltir.
BCG’ye ba¤l› granülomatöz hepatit gelifliminden sorum-lu patojenik mekanizma konusunda iki farkl› görüfl busorum-lun- bulun-maktad›r. Bir grup araflt›rmac› BCG’nin protein komponen-tine karfl› geliflen hipersensitivite reaksiyonu sonucu oldu¤u-nu ileri sürerken, bir baflka grup mesane içi uygulama s›ra-s›nda basilin hematojen yay›l›m› sonucu geliflti¤ini ileri sür-mektedir (4). ‹ki grubu da destekleyen çal›flmalar bulunmak-tad›r. Leebeek ve arkadafllar› (4) taraf›ndan bildirilen çal›fl-mada karaci¤er dokusundan yap›lan PCR incelemesinde mi-kobakteriyel DNA pozitifli¤i elde edilmifl; Proctor ve arka-dafllar› (9)’n›n bir çal›flmas›nda ise intravezikal BCG uygula-mas›ndan sekiz saat sonra al›nan hemokültürde M. bovis izo-le edilip, sekiz gün sonra yap›lan biyopsiden karaci¤er doku-sunda ARB pozitifli¤i saptand›¤› bildirilmifltir. Aygen ve ar-kadafllar› (10) taraf›ndan sunulan bir olguda da BCG tedavi-sini takiben geliflen miliyer tüberkülozda hastan›n balgam›n-dan M. bovis izole edildi¤i bildirilmifltir. Molina ve arkadafl-lar› (11) taraf›ndan bildirilen bir olguda ise granülomatöz he-patit olup bir ay boyunca antitüberküloz tedaviye yan›t al›na-mayan hastada, antitüberküloz tedavi kesilip prednizolon bafllanm›fl ve ertesi gün ateflin düfltü¤ü gözlenmifltir. Bizim olgumuzda karaci¤er dokusundan PCR incelemesi yap›lama-d›. Balgam ve idrar örneklerinde ARB görülmedi; balgam ve idrar›n tüberküloza yönelik kültürlerinde de üreme olmad›.
BCG uygulamas› s›ras›nda immünosüpresyon, travmatik kateterizasyon, yayg›n tümör rezeksiyonu veya mesane per-forasyonu gibi faktörlerin BCG’nin yay›l›m›n›
kolaylaflt›rd›-¤› bildirilmektedir (9). Steg ve arkadafllar› (5) taraf›ndan bil-dirilen çal›flmada da 5 hepatitli hastan›n üçünde uygulama s›-ras›nda üretral travma oldu¤u belirtilmifltir. Olgumuzda uy-gulama s›ras›nda böyle bir travmadan söz edilmemektedir.
BCG uygulamas›ndan sonra lokal yan etkiler, iki veya üç uygulamadan sonra bafllar ve yaklafl›k iki gün devam eder (1). Bir grup araflt›rmac› profilaktik INH önermekte, bu yol-la mesane kontraksiyonunun azald›¤›n› bildirmekte ise de, di¤er bir grup da k›sa süreli yak›nmalarda INH verilmemesi-ni, INH’nin BCG’nin antitümör etkisini inhibe edebilece¤ini ileri sürmektedir (2,12,13).
Ciddi yan etkilerde CDC’nin önerisi INH+rifampisin ile alt› ay ikili tedavi kullan›lmas›d›r. Üçüncü ilaç ilavesi gere-kirse etambutol veya streptomisin önerilmektedir (12).
BCG sonras› geliflen hepatitlerde genellikle nonkazeöz granülom izlenir. Histopatolojik ve klinik olarak hipersensi-tivite ile infeksiyon aras›nda ay›r›m yap›lamaz (4,9,11-13). Bu nedenle tüberküloz kültürleri sonuçlanana kadar antitü-berküloz tedavi ve kortikosteroidlerin birlikte kullan›m› öne-rilmektedir. Hastam›zda bakteri izole edilememesine ra¤men antitüberküloz tedaviye olumlu yan›t al›nm›flt›r.
Sonuçta intravezikal BCG tedavisinde sistemik komplikas-yonlar nadir olmas›na ra¤men, bu tedaviyi alan hastalar yak›n-dan izlenmeli, hepatik fonksiyonlarda bozulma gözlendi¤inde vakit geçirmeden biyopsi yap›l›p tedavi bafllanmal›d›r.
Kaynaklar
1. Lamm DL, Stogdill VD, Stogdill BJ, Crispen RG. Comp-lications of bacillus Calmette-Guerin immunotherapy in 1278 patients with bladder cancer. J Urol 1986; 135: 272-4 2. Lamm DL, van der Meijden PM, Morales A, et al. Incidence
and treatment of complications of bacillus Calmette-Guerin therapy in superficial bladder cancer. J Urol 1992; 147: 596-600 3. Lamm DL. Complications of bacillus Calmette-Guerin
im-munotherapy. Urol Clin North Am 1992; 19: 565-72 4. Leebeek FW, Ouwendijk RJ, Kolk AH, Dees A, Meek JC,
Nienhuis JE, Dingemans-Dumas AM. Granulomatous hepati-tis caused by bacillus Calmette-Guerin (BCG) infection after BCG bladder instillation. Gut 1996; 38: 616-8
5. Steg A, Leleu C, Debre B, Boccon-Gibod L, Sicard D. Systemic bacillus Calmette-Guerin infection, ‘BCGitis’, in patients treated by intravesical bacillus Calmette-Guerin ther-apy for bladder cancer. Eur Urol 1989; 16:161-4
6. Özbakkalo¤lu B, Tünger Ö, Sürücüo¤lu S, Lekili M, Kandilo¤-lu AR. Granulomatous hepatitis following intravesical bacilKandilo¤-lus Calmette-Guerin therapy. Int Urol Nephrol 1999; 31: 49-53 7. Flippin T, Mukherji B, Dayal Y. Granulomatous hepatitis as a
late complication of BCG immunotherapy. Cancer 1980; 46: 1759-62
8. Thompson D, Cumming J. Granulomatous hepatitis following intravesical BCG therapy. Br J Urol 1990; 66:432-3
9. Proctor DD, Chopra S, Rubenstein SC, Jokela JA, Uhl L. Mycobacteremia and granulomatous hepatitis following initial intravesical bacillus Calmette-Guerin instillation for bladder carcinoma. Am J Gastroenterol 1993; 88:1112-5
10. Aygen B, Gülmez ‹, Gülmez ‹, Demir R, Özesmi M. BCG im-münoterapisine ba¤l› bir milier tüberküloz olgusu. Flora 1996; 1:62-5
11. Molina JM, Rabian C, D’agay MF, Modai J. Hypersensitivity systemic reaction following intravesical bacillus Calmette-Guerin: successful treatment with steroids. J Urol 1992; 147:695-7
12. Marans HY, Bekirov HM. Granulomatous hepatitis following inravesical bacillus Calmette-Guerin therapy for bladder car-cinoma. J Urol 1987; 137:111-2
13. Graziano DA, Jacobs D, Lozano RG, Buck RL. A case of gran-ulomatous hepatitis after intravesical bacillus Calmette-Guerin administration. J Urol 1991; 146:1118-9
