Staphylococcus aureus’un Tedavisinde
Yeni Antibiyotikler
New Antimicrobial Agents in the
Treatment of Staphylococcus aureus
Hatice Uluda¤ Altun, Banu Sancak
Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi T›bbi Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, Ankara
ÖZET
Staphylococcus aureus, tüm dünyada gerek toplum kaynakl› gerekse hastane kaynakl› enfeksiyonlara yol açan en önemli etkenlerden biridir. Özellikle yo¤un bak›m ünitelerinde metisilin dirençli S. aureus enfeksiyonlar› giderek artan düzeyde rapor edilmektedir. Bilindi¤i üzere ço¤u metisilin dirençli S. aureus sufllar› vankomisine duyarl›d›r. Buna ra¤men son y›llarda vankomisine orta duyarl› ve daha düflük oranda da vankomisine dirençli S. aureus sufllar› rapor edilmektedir. S. aureus sufllar›nda geliflen antibiyotik direnci tedavide önemli sorunlara yol açmaktad›r. Bu nedenle S. aureus tedavisinde kullan›labilecek yeni antimikrobiyal ajanlara yönelik çal›flmalar giderek artmaktad›r. Günümüzde S. aureus’un neden oldu¤u ciddi enfeksiyonlar›n tedavisi için daptomisin, linezolid, eperozolid, tigesiklin, kinupristin-dalfopristin, yeni glikopeptidler, seftobipirol, iklaprim gibi yeni antimikrobiyal ajanlar umut vaat etmektedir.
Anahtar Kelimeler: Staphyloccus aureus, direnç, yeni antimikrobiyal ajanlar SUMMARY
Staphylococcus aureus is one of the leading causative agents of both community acquired and nosocomial infections all over the world. The incidence of methicillin resistant S. aureus infections has been reported to be uniformly high particularly in intensive care units. It has been a well-known fact that most methicillin resistant S. aureus are susceptible to vancomycin, however, since the last few years there has been reports of vancomycin intermediate or to a lesser degree vancomycin resistant S. aureus strains. Thus the emerging antibiotic resistance in S .aureus strains may lead to treatment difficulties in the clinical setting. Studies focusing the efficacy of new antimicrobial agents in the treatment of resistant S. aureus infections exhibit an increasing trend recently. Several new drugs, including linezolid, daptomycin, tigecycline, quinupristin-dalfopristin, ceftobiprole, new glycopeptides and iclaprim are promising antimicrobial agents for the treatment of serious infections caused by S. aureus.
Key Words: Staphylococcus aureus, resistance, new antimicrobial agents
G‹R‹fi
Stafilokoklar ilk kez 1878 y›l›nda Robert Koch taraf›ndan tan›mlanm›flt›r. 1880 y›l›nda ise Ogs-ton taraf›ndan "mikrokoklar, aktiviteleri düflük ve yay›lma alanlar› s›n›rl› oldu¤unda yüzeyel süpü-ratif inflamasyona neden olan, ancak yay›lma im-kan› bulurlarsa septisemi oluflturabilen mikroor-ganizmalard›r" fleklinde patojen oldu¤u belirtil-mifltir. Bu tan›m›n üzerinden geçen zamana ve teknolojide görülen geliflmelere ra¤men günü-müzde Staphylococcus aureus halen önemli bir patojen olma özelli¤ini devam ettirmektedir. Hem hastane hem de toplum kaynakl› S. aureus enfek-siyonlar›n›n görülme s›kl›¤› giderek artmakta, ay-n› zamanda çoklu ilaç direnci nedeniyle bu enfek-siyonlar›n tedavisi giderek zorlaflmaktad›r (1). S. aureus’un antibiyotik direnci sülfonamidlerle bafllay›p günümüzde glikopeptidlere kadar uzanm›flt›r. S. aureus’a ba¤l› geliflen enfeksiyon-lar, 1940’l› y›llar›n bafl›nda klinik kullan›ma gi-ren penisilin sayesinde dramatik olarak azalma göstermifltir. Bundan çok k›sa bir süre sonra pe-nisilinaz üreten bakterilerin ortaya ç›kmas›yla penisiline karfl› direnç görülmeye bafllanm›flt›r. Bunu takip eden y›llarda beta-laktamaz üreten izolat say›s› giderek art›fl göstermifl, günümüzde %95’lere ulaflm›flt›r (2). Beta-laktamaz enziminin yol açt›¤› bu direnç sorunu, 1959 y›l›nda beta-lak-tamaz enzimine dayan›kl› semisentetik bir peni-silin olan metipeni-silinin klinikte kullan›lmaya bafl-lanmas›yla afl›lm›fl ancak bundan iki y›l gibi çok k›sa bir süre sonra ilk metisilin dirençli S. aureus (MRSA) izolat› tan›mlanm›flt›r (3). Bunu, 1970’li y›llarda yayg›n olarak kullan›lan di¤er birçok antibiyoti¤e (klindamisin, kloramfenikol, tetrasiklinler, makrolidler, rifampin, aminogli-kozidler ve trimetoprim/sulfometoksazol) karfl› direnç geliflmesi ve 1980’li y›llarda da kinolon direncinin ortaya ç›kmas› izlemifltir (1).
Ülkemizde yap›lan çeflitli çal›flmalarda MRSA’n›n
tüm hastane enfeksiyonu etkenleri aras›ndaki ora-n›, %10.5 ile %37.6 aras›nda de¤iflirken, izole edi-len tüm S. aureus izolatlar› aras›ndaki oran› ise %43 ile %90 aras›nda de¤iflmektedir (4,5). Yine ülkemizin de içinde bulundu¤u toplam 4640 gram-pozitif kok izolat›n›n dahil edildi¤i 12 ülke-de yap›lan çok merkezli bir araflt›rmada ‹rlanda’da %54.7, ‹srail’de %46, ‹ngiltere’de %42.5, ‹tal-ya’da %38.3, Fransa’da %31.5, ‹sveç’te %2.1, Türkiye’de ise %30.9 oran›nda MRSA görüldü¤ü saptanm›flt›r (6).
S. aureus izolatlar›nda son y›llarda giderek art›fl gösteren antibiyotik direnci, bu bakterilerin yol açt›¤› enfeksiyonlar›n tedavisinde ciddi sorunlar yaflanmas›na yol açmaktad›r. Dolay›s›yla bu du-rum günümüzde stafilokokal enfeksiyonlar›n te-davisinde kullan›labilecek yeni antibiyotiklerin aray›fl›na girilmesine yol açm›flt›r (7).
DAPTOM‹S‹N
Streptomyces roseosporus’un fermentasyon ürünü olan siklik yap›da bir lipopeptittir. Kli-nikte ilk kez 2003 y›l›nda kullan›lmaya bafllan-m›fl ancak iki y›l gibi k›sa bir süre sonra bir ol-guda direnç geliflimi bildirilmifltir (8).
Daptomisin, Ca+2 ba¤›ml› bir aktivite gösterir.
Ca+2
iyonlar› ilac›n negatif yükünü azaltarak daptomisinin hücre zar›yla daha iyi etkileflim göstermesini sa¤lar. Daptomisinin hücre zar› bütünlü¤üne DNA, RNA ve protein sentezi in-hibisyonu olmak üzere birden fazla mekaniz-mayla etki etti¤i düflünülmektedir. Hücre duva-r›na etki eden antibiyotiklerden farkl› olarak daptomisin hücre y›k›m›na yol açmadan h›zl› bakterisidal etki göstermektedir (3,9).
Daptomisine karfl› direnç mekanizmalar› birçok çal›flmada araflt›r›lm›flt›r. S. aureus izolatlar›nda daptomisin duyarl›l›¤› aç›s›ndan genom dizileri karfl›laflt›r›lm›flt›r. Bunun sonucunda
Lizilfosfati-dilgliserol sentetaz (MprF), histidin kinaz (YycG) ile RNA polimeraz (RpoB ve RpoC) olmak üze-re 3 farkl› proteini kodlayan genlerde meydana gelen nokta mutasyonlar›na ba¤l› olarak amino-asit de¤iflikliklerinin ortaya ç›kt›¤› gözlenmifltir (10). Bu mutasyonlar›n daptomisin minimal in-hibitör konsantrasyon (M‹K) de¤erlerinde yük-selmeye yol açt›¤› görülmüfltür (11).
S. aureus klinik izolatlar›nda daptomisin direnci düflük oranlarda görülmektedir. Daptomisine di-rençli olan izolatlarda ise M‹K de¤erlerinde çok az bir art›fl oldu¤u belirlenmifltir. Uzun süre daptomisin tedavisi alan hastalarda MRSA renci görülebildi¤i bildirilmifltir (8). Spontan di-rencin in vitro koflullarda 1x10-10
’dan daha dü-flük h›zda ortaya ç›kt›¤› ancak antibiyotik kon-santrasyonunun artt›r›ld›¤› seri pasajlarda diren-cin ortaya ç›kt›¤› gösterilmifltir (12).
Genel olarak daptomisin gram-pozitif bakterilere karfl› genifl spektrumlu bir etkinli¤e sahiptir. Gram-negatif bakterilere karfl› ise etkisi bulunma-maktad›r.
Yap›lan in vitro çal›flmalarda, daptomisinin sta-filokok ve enterokoklarda vankomisin, linezolid ve kinupristin-dalfopristine eflit ya da bu ilaçlar-dan daha yüksek bakterisidal aktivite gösterdi¤i saptanm›flt›r (13). Gram-pozitif bakterilerle meydana gelen deri ve yumuflak doku enfeksi-yonlar›n›n ve MRSA dahil olmak üzere S. aureus izolatlar›n›n neden oldu¤u bakteriyemi ve sa¤ kalp endokarditlerinin tedavisinde kullan›lmak üzere onay› al›nm›flt›r (11,14). Yap›lan klinik çal›flmalarda pnömoni olgular›n›n tedavisinde daptomisin kullan›m›n›n baflar›s›z oldu¤u sap-tanm›flt›r. Bunun sebebi, daptomisinin surfaktan içinde hapis olarak inaktive olmas›d›r.
Vankomisin ve gentamisinle karfl›laflt›r›ld›¤›nda daptomisin, medikal cihazlara bakteriyal tutun-may› ve buna ba¤l› olarak biyofilm oluflumunu önlemede daha etkili bulunmufltur (15,16).
Daptomisinin di¤er antibiyotiklerle olan etkile-fliminin araflt›r›ld›¤› çal›flmalarda gentamisin ile birlikte additif ya da sinerjik etki gösterdi¤i, rifampisin ile birlikte ise additif etkiye sahip oldu¤u gösterilmifltir (15).
Daptomisinin s›v› mikrodilüsyon duyarl›l›k çal›flmalar›nda kullan›lan besiyerine mutlaka kalsiyum eklenmelidir. Ortamda bulunan kalsi-yumun artan konsantrasyonlar›na ba¤l› olarak daptomisin aktivitesinde art›fl saptanmaktad›r. Yap›lan in vitro duyarl›l›k çal›flmalar›nda s›v› mikrodilüsyon yöntemi d›fl›nda disk difüzyon yöntemi de denenmifl ancak besiyerine kalsi-yum ilave edilmesine ra¤men baflar›l› sonuçlar elde edilememifltir. Bu yüzden daptomisinin in vitro duyarl›l›k çal›flmalar›nda disk difüzyon yöntemi önerilmemektedir. Yine in vitro duyar-l›l›k çal›flmalar›nda E-test yöntemi de denenmifl ve mikrodilüsyon yöntemiyle elde edilen sonuç-lara benzer sonuçlar elde edilmifltir. Daptomisin için s›v› mikrodilüsyon testleri için direnç s›n›r de¤erleri belirlenmifltir. Bugün için M‹K de¤eri 1 µg/ml olarak saptanan izolatlar daptomisine in vitro duyarl› olarak kabul edilmektedir. Bu de-¤er Enterococus faecalis için ise 4 µg/ml olarak belirlenmifltir (17).
Stafilokok ve enterokok izolatlar›nda doza ba¤l› olmak üzere yaklafl›k olarak 1-6 saat süren post antibiyotik etkiye sahiptir (15). Daptomisin, çoklu ilaç direnci gösteren izolatlar dahil olmak üzere gram-pozitif organizmalar üzerinde h›zl› ve konsantrasyona ba¤›ml› bakterisidal etki gösterir (18).
‹lac›n kan-beyin bariyerini geçifli düflük düzey-dedir. Menenjit durumunda ilac›n meninkslere geçifli daha yüksek düzeyde saptanm›flt›r. Yap›-lan hayvan deneylerinde menenjit oluflturuYap›-lan tavflanlarda daptomisinin % 4.4-7.5 oran›nda kan-beyin bariyerinden geçifl gösterdi¤i belir-lenmifltir.
Gebelikte kullan›m› aç›s›ndan FDA'ya göre B kategorisinde yer almaktad›r. Di¤er antibiyotik-lere direnç gösteren gram-pozitif bakteriantibiyotik-lere et-ki etmesi, etet-ki spektrumunun genifl olmas›, h›zl› ve konsantrasyona ba¤l› bir bakterisidal etkiye sahip olmas› ve direnç gelifliminin nadir görül-mesi, daptomisinin en önemli özellikleri aras›n-da yer al›r. ‹lac›n maliyeti, klinik endikasyon k›-s›tl›l›¤›, oral formunun bulunmamas›, akci¤er dokusuna geçiflinin düflük olmas› ve rabdomi-yoliz görülmesi en önemli dezavantajlar› aras›n-da yer almaktad›r (19).
L‹NEZOL‹D
Linezolid, yeni bir antibakteriyel s›n›f olan ok-sazolidinon grubunda yer alan bir antimikrobi-yal ajand›r. Linezolid çoklu ilaç direnci göste-ren sufllar dahil olmak üzere, gram-pozitif bak-terilere karfl› etkili sentetik bir ilaçt›r.
Linezolid protein sentezinde translasyonun bafl-lama faz›n› inhibe ederek bakteriyostatik etki gösterir. 50S ribozomal alt ünitesinin 30S ünite-si ile ba¤land›¤› bölgeye yak›n bir bölgeye ba¤-lanarak protein sentezini inhibe eder (16). Linezolidin FDA onayl› olan kullan›m endikas-yonlar› aras›nda MRSA’n›n neden oldu¤u komplike yumuflak doku enfeksiyonlar› ve no-zokomiyal pnömoniler, penisiline dirençli Streptococcus pneumoniae (PRSP)’n›n neden oldu¤u toplumdan kazan›lm›fl pnömoniler ile buna efllik eden bakteriyemiler ve vankomisine dirençli enterokok (VRE) bakteriyemileri yer al›r (20,21).
Linezolidin etki mekanizmas› protein sentezini inhibe eden antibiyotiklerden farkl› oldu¤u için di¤er antibiyotikler ile aras›nda çapraz direnç görülmemektedir. Yap›lan in vitro çal›flmalarda linezolid dirençli mutant sufllar çok düflük oran-da saptanm›flt›r. MRSA, VRE ve PRSP olmak
üzere dirençli gram-pozitif bakterilere karfl› da etkinlik göstermektedir (22).
Stafilokoklarda linezolid direnci çok nadir olup, direnç mekanizmas› tam olarak ayd›nlat›lama-m›flt›r. Direnç, s›kl›kla 23S ribozomun V. bölge-sinde meydana gelen özgül nokta mutasyonlar› sonucunda ortaya ç›kmaktad›r. Bu mutasyonlar genellikle 23S rRNA’da bulunan 2576 pozisyo-nundaki aminoasitte görülür ve böylece linezo-lidin hedef bölgeye ba¤lanmas›nda azalma meydana gelir. Bugüne kadar ilac›n inaktivas-yonu yoluyla direnç geliflimi saptanmam›flt›r (23).
Linezolide dirençli ilk MRSA izolat›, 85 yafl›n-da periton diyalizine giren ve dört hafta süreyle linezolid kullanm›fl olan bir olgudan izole edil-mifltir. MRSA’ya ba¤l› peritonit tablosu geliflen bu hastada linezolid M‹K de¤eri >32 µg/ml ola-rak bulunmufltur (24). Ülkemizde linezolid ile yap›lan invitro duyarl›l›k çal›flmalar›nda MRSA’larda linezolid direnci saptanmazken, enterokok sufllar›nda %0-10 oran›nda direnç saptanm›flt›r (23,25).
Linezolidin, hem oral hem parenteral kullan›m› mevcuttur (26). ‹lac›n, vücuda da¤›l›m› ve do-kulara geçifli oldukça iyi düzeydedir. Özellikle akci¤er, sinoviyal s›v›, kemik, yumuflak doku ve beyin-omurilik s›v›s›na iyi düzeyde geçifl göstermektedir. S. aureus izolatlar›nda ortala-ma iki saat olortala-mak üzere post antibiyotik etkiye sahiptir (16).
Linezolid, gram-pozitif bakterilerle geliflen me-nenjit ve osteomiyelit tedavisinde baflar›yla kul-lan›lm›flt›r. Yap›lan bir çal›flmada, MRSA’ya ba¤l› geliflen ve vankomisin ya da kinupristin-dalfopristin ile uzun süreli tedaviye ra¤men ya-n›t al›namayan osteomiyelitli olgularda linezo-lid ile % 60’›n üzerinde klinik baflar› elde edil-mifltir (27).
Clinical Laboratory Standart Istitute (CLSI) M100-S20 döküman›nda, stafilokoklar için be-lirlenen linezolid direnç s›n›r de¤erleri yak›n za-manda de¤iflmifltir. Disk difüzyon testinde zon çap› ≥21 mm olan izolatlar duyarl›, ≤20 mm olan izolatlar dirençli; s›v› mikrodilüsyon tes-tinde ise M‹K de¤eri ≤ 4 ug/ml olan izolatlar duyarl›, M‹K de¤eri ≥8 ug/ml olan izolatlar ise dirençli olarak kabul edilmifltir (21).
Linezolidin, bakteriyostatik etkili bir ilaç olma-s› nedeniyle ciddi enfeksiyonlarda kullan›m› bir dezavantaj gibi gözükse de; dokulara da¤›l›m›-n›n iyi olmas›, santral sinir sistemine geçiflinin iyi olmas›, zamana ba¤l› bakterisidal aktivite göstermesi gibi önemli avantajlar› da bulun-maktad›r (28,29).
T‹GES‹KL‹N
Tigesiklin (GAR-936), minosiklin türevi olup, tetrasiklinlerin yeni jenerasyonu olan glisilsik-lin grubuna ait bir ilaçt›r. Tetrasikglisilsik-linlerin temel çekirde¤indeki dokuzuncu pozisyonda yap›lan modifikasyon sonucunda ilac›n etki spektrumu genifllemifl ve tetrasiklinlerde görülen direnç mekanizmalar›na karfl› dayan›kl›l›k kazanm›flt›r. Yap›sal olarak minosiklin türevi bir ilaç olmas›na ra¤men, minosiklin ve tetrasikline oranla ribo-zoma befl kat daha kuvvetli ba¤lan›r. Bakteriler-de ribozomal korunma ve efluks mekanizmalar› gibi tetrasiklin direncinden sorumlu iki farkl› direnç mekanizmas›na karfl› dayan›kl› olmas› ilac›n önemli bir özelli¤idir (1,30). Tigesiklinin, bu özelli¤i, ilac›n dokuzuncu pozisyonunda ya-p›lan modifikasyonun sa¤lad›¤› üç boyutlu en-gellemeye ba¤lanmaktad›r.
Ribozomun 30S alt ünitesine ba¤lan›p, amino-açil transfer RNA’n›n hedefine ba¤lanmas›n› engelleyerek protein sentezini inhibe eder ve bakteri üremesini durdurur (30). MRSA, PRSP, VRE gibi gram-pozitif bakterilerin yan› s›ra,
genifllemifl spektrumlu beta-laktamaz aktivitesi (ESBL) pozitif Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae gibi çoklu antibiyotik direnci gös-teren gram-negatif bakterilere; Pseudomonas aeruginosa hariç di¤er nonfermentatif gram-ne-gatif bakterilere ve Clostridium türleri, peptost-reptokoklar, Prevotella ve ço¤u Bacterioides türleri olmak üzere anaerop bakterilere karfl› da in vitro etkinli¤e sahiptir (31-33). Tigesiklin, 2005 y›l›nda komplike cilt, yumuflak doku ve intraabdominal enfeksiyonlar›n tedavisinde FDA onay› alm›flt›r (33).
Tigesiklinin, günde iki doz fleklinde, yaln›zca intravenöz uygulamas› mevcuttur. ‹lac›n vücut s›v›lar›na da¤›l›m› iyi düzeydedir ve yar›lanma süresi 36 saattir. Bulant› kusma d›fl›nda ciddi bir yan etkisi bulunmamaktad›r. Gebelerde kullan›-m› kontrendikedir. Laktasyon dönemi ve 18 ya-fl›n alt›nda ilac›n kullan›m›na ait yap›lan çal›fl-ma say›s› s›n›rl› say›dad›r (31-34).
Yap›lan çal›flmalarda stafilokok sufllar›n›n 2 µg/ml ve alt›ndaki tigesiklin konsantrasyonlar›n da inhibe oldu¤u saptanm›flt›r. Her ne kadar ti-gesiklinin CLSI’da de¤erlendirme standartt› ol-masa da mikrodilüsyon testlerinde M‹K de¤eri 2 µg/ml ve daha düflük saptanan izolatlar tige-sikline duyarl›, 8 µg/ml ve üstündeki de¤erlere sahip olan izolatlar ise dirençli olarak kabul edi-lir (35,36). ‹lac›n, gentamisin ile kombine kulla-n›m› sonucunda VRE ve vankomisine dirençli S. aureus (VRSA) izolatlar›na karfl› daha iyi bir antibakteriyel etkinlik gösterdi¤i saptanm›flt›r (37).
Polimikrobiyal enfeksiyonlar›n empirik tedavi-sinde, deri ve yumuflak doku enfeksiyonlar› ve intraabdominal enfeksiyonlarda, etki spektru-munun genifl olmas›, direnç gelifliminin düflük düzeyde olmas› nedeniyle tigesiklin umut vaat eden ilaçlar aras›nda yer almaktad›r.
K‹NUPR‹ST‹N/ DALFOPR‹ST‹N
Kinupristin/dalfopristin(K/D), semisentetik streptograminler olan kinupristin ve dalfopristi-nin 30:70 oran›nda kombinasyonundan oluflan, parenteral uygulanabilen bir antibiyotiktir. 50S ribozomal alt üniteye ba¤lanarak protein sente-zini inhibe ederek etkisini gösterir (38).
Etki spektrumu oldukça genifltir. Gram-pozitif bakterilerden Enterococcus faecium (vankomi-sin, eritromisine, gentamisin dirençli sufllar da-hil), MRSA, Metisiline duyarl› S. aureus (MSSA), streptokoklar ve Corynebacterium je-ikeium’a, gram-negatif bakterilerden ise Mora-xella, Legionella ve Neisseria türlerine, Entero-bactericeae ailesi üyelerine ve anaerop bakteri-lerden B. fragilis, Lactobacillus türleri, Propi-onibacterium acnes, C. perfiringens ve C. diffi-cile’ye karfl› etki göstermektedir (39,40). Top-lum kökenli pnömoniler, hastane kökenli moniler, MRSA’ya ba¤l› hastane kökenli pnö-moniler, komplike ve komplike olmayan deri-yumuflak doku enfeksiyonlar› (MRSA dahil) ve VRE enfeksiyonlar›nda kullan›lmak üzere oral ve parenteral formlar› kullan›ma girmifltir (41). Özellikle çoklu ilaç direncine sahip mikroorga-nizmalarla meydana gelen enfeksiyonlar›n teda-visinde kullan›lmas› önerilmektedir (42). Ribozomda yap›sal de¤iflikliklerin meydana gelmesi, ilac›n enzimatik yolla inaktivasyonu ve efluks pompalar› ile ilac›n d›fla at›m›n›n art-mas› olmak üzere bafll›ca üç farkl› mekanizma ile streptograminlere karfl› direnç geliflmektedir (43). En s›k görülen direnç mekanizmas› ribo-zomda meydana gelen de¤iflikliklerdir. Baz› sta-filokok ve enterokok sufllar›nda kinupristini inaktive eden hidrolaz ve dalfopristini inaktive eden asetiltransferaz enzimleri saptanm›flt›r. Ba-z› koagülaz negatif stafilokok (KNS) sufllar›n da ise efluks pompalar›, dalfopristine karfl› direnç gelifliminde rol alabilir.
Kinupristin/dalfopristi-nin kombine bir antibiyotik olmas› nedeniyle bu ilaca karfl› direnç geliflebilmesi için birden fazla olmak üzere farkl› bölgelerde mutasyon meyda-na gelmesi gerekmektedir (44).
Yap›lan çal›flmalarda, stafilokoklarda %0-31 aras›nda de¤iflen oranlarda kinupristin/dalfop-ristin direnci saptanm›flt›r (9,45,46). Ülkemizde yap›lan çal›flmalarda ise bu oran %0-3 aras›nda belirlenmifltir (42,47,48). Yine bir çal›flmada da kinupristin/dalfopristin etkinli¤inin metisilin di-rencinden etkilenmedi¤i, kinupristin/dalfopris-tin etkinli¤i aç›s›ndan ise koagülaz pozitif ve negatif stafilokoklar aras›nda bir fark›n olmad›-¤› belirtilmifltir (47). Kinupristin/dalfopristinin, MRSA ve metisiline dirençli koagülaz negatif S.aureus (MRKNS) izolatlar›na karfl› düflük M‹K düzeylerinde (0.5- 2µg/ml) etkili oldu¤u bildirilmifltir (42,49). Kinupristin-dalfopristin, E. faecium’a bakterisidal etki gösterirken E. faecalis’e etkili de¤ildir. E. faecium sufllar›n-da direnç geliflimi tüm dünyasufllar›n-da % 4, ABD’de ise % 14 olarak bildirilmifltir (50,51).
Yap›lan bir çal›flmada MRSA, MSSA ve Staphylococcus epidermidis izolatlar›yla oluflan biyofilm tabakalar›nda vankomisin, linezolid ve kinupristin/dalfopristin etkinli¤i karfl›laflt›r›lm›fl ve en etkin antibiyotik kinupristin/dalfopristin olarak bulunmufltur (52). Komplike gram-pozi-tif deri ve yumuflak doku enfeksiyonlar›nda ki-nupristin-dalfopristin ile vankomisin ve sefazo-linin etkinli¤i karfl›laflt›r›lm›fl ve yaklafl›k % 70 olguda olmak üzere benzer klinik etkinlik sap-tanm›flt›r. Yap›lan bir baflka çal›flmada da hasta-ne kaynakl› pnömonilerde vankomisihasta-ne benzer klinik baflar› elde edilmifltir (53,54).
Uzam›fl post antibiyotik etkisi, hücre içine iyi düzeyde geçifl göstermesi ve biyofilm tabaka-s›nda üreyen bakterilere dahil etkili olmas›, ki-nupristin/dalfopristinin antimikrobiyal etkinli¤ine katk› sa¤lamaktad›r. Yap›lan in vitro çal›flmalar
kinupristin/dalfopristinin tek bafl›na ya da di¤er antibiyotiklerle kombine kullan›m›n›n ümit ve-rici oldu¤unu göstermektedir (40,47).
OR‹TAVANS‹N
Oritavansin, kloroeremomisinin, 4’-kloro-bife-nil-karboksialdehit ile redüktif alkilasyonu so-nucu elde edilmifl semisentetik bir glikopeptid-dir. Peptidoglikan biyosentezindeki transglikoli-zasyon aflamas›n› ve hücre duvar sentezini en-gelleyerek etki gösterir (54). Gram pozitif bak-terilerden penisilin dirençli sufllar da dahil ol-mak üzere pnömokoklara, vankomisine orta dü-zeyde duyarl› S.aureus (VISA), VRSA, strepto-kok, Listeria, Clostridium ve Corynebacterium türlerine karfl› in vitro etkinli¤e sahiptir. Gram-ne-gatif bakterilere karfl› ise etkili de¤ildir (55,56). Oritavansin günde tek doz parenteral uygulama ile tavflanlarda MRSA ile oluflturulan pnömo-koksik menenjit ve endokardit modelinde van-komisin kadar etkili bulunmufltur (57). Yap›lan bir faz 2 çal›flmas›nda, oritavansinin S. aureus ile iliflkili bakteriyemide 10-14 gün 5-10 mg/kg dozunda, vankomisin kadar etkili oldu¤u göste-rilmifltir (55).
Oritavansin, h›zl› ve konsantrasyona ba¤l› bak-terisidal etki gösterir (58). Yap›lan hayvan çal›fl-malar›nda, MRSA’n›n neden oldu¤u endokar-ditlerin tedavisinde baflar›l› bulunmufltur (59). Enterokoklarda 2-4 saat, stafilokoklarda ise 8 saat olmak üzere konsantrasyona ba¤l› post an-tibiyotik etkisi söz konusudur. Gentamisin ile sinerjistik etki göstermesi nedeniyle bu ilaçla kombine kullan›m› dirençli mutant geliflimini önlemektedir (60). Glikopeptit dirençli stafilo-koklara duyarl› olan izolatlar kadar etkilidir. Bugüne kadar stafilokok izolatlar› aras›nda ori-tavansine direnç saptanmam›flt›r (55).
TELAVANS‹N
Telavansin bir lipoglikopeptiddir. Peptidoglikan zincir öncüllerine ba¤lanarak hücre duvar sente-zinin inhibisyonu ve hücre membran› depolari-zasyonu olmak üzere ikili etki mekanizmas›na sahiptir (61). Stafilokoklarda ise lipit sentezini bozarak hücre membran›nda harabiyet olufltur-ma yoluyla etkili oldu¤u gösterilmifltir (62). MRSA, VISA, VRSA ve pnömokoklar dahil ol-mak üzere gram-pozitif bakterilere karfl› bakte-risidal etkiye sahiptir (61).
Actinomyces türleri, Lactobacillus türleri dahil olmak üzere anaerop gram-pozitif bakterilere karfl› da düflük konsantrasyonlarda dahi etkili bulunmufltur (19,63). Glikopeptitlerden farkl› olarak, konsantrasyona ba¤l› etkinlik gösterir (22). Vankomisine oranla post antibiyotik etkisi oldukça uzundur (22). Daptomisin ve linezolid dirençli MRSA’lara karfl› da etkinli¤e sahiptir (61). ‹n vitro stafilokokal biyofilm modelinde televansinin, vankomisin, teikoplanin, linezolid, moksifloksasine k›yasla bakterisidal etkisinin daha belirgin oldu¤u belirtilmifltir (64).
RAMOPLAN‹N
Ramoplanin, Actinoplanes türlerinden elde edi-len glikolipodepsipeptidtir. Ramoplanin, vanko-misinden farkl› olarak bakteri duvar sentezini D-alanin- D-alanin k›sm›na ba¤lanmadan inhibe eder. Bu etkisini N-asetilglikozamil transferaz enzimini inhibe ederek göstermektedir. E. faeci-um, E. faecalis, S. aureus, KNS ve Clostridium türlerine karfl› bakterisidal etkiye sahiptir. Ra-moplanin ile di¤er glikopeptid antibiyotikleri aras›nda çapraz direnç mevcut de¤ildir (65,66).
SEFTOB‹PROL
Seftobiprol, genifl spektrumlu yeni bir sefalos-porindir. Bakterisidal etkili bir antibiyotik olan
seftabiprol, di¤er sefalosporinlere benzer flekil-de etkinlik gösterir. MRSA, VISA, VRSA, PRSP, E. faecalis ve gram-negatif bakteriler da-hil olmak üzere etki spektrumu genifl bir sefa-losporindir. MRSA'lar›n etken olarak düflünül-dü¤ü komplike deri ve yumuflak doku enfeksi-yonlar› (diyabetik ayak enfeksienfeksi-yonlar› dahil), hastane (ventilatör iliflkili pnömoni dahil) ve toplum kökenli pnömonilerin tedavisinde de-nenmekte olup % 90'›n üzerinde bir klinik et-kinlik sa¤lad›¤› bildirilmektedir (67).
Stafilokok ve pnömokoklardaki beta-laktam di-rencinden sorumlu olan s›ras›yla PBP2a ve PBP2x’e yüksek afinite gösterir (68). Sefalos-porin halkas›n›n 3. pozisyonunda bulunan vinil-pirolidinon bölümü PBP2a yap›s›na ba¤lanmay› sa¤larken, 7. amino grubunda bulunan aminoti-adiazol bölümü ise genifl spektrumlu beta-lakta-mazlara dayan›kl›l›¤›n› artt›rmaktad›r (69). ‹lac›n, faz 3 çal›flmalar› halen devam etmekte-dir. Yap›lan çal›flmalarda MRSA’n›n da neden oldu¤u komplike cilt ve yumuflak doku enfeksi-yonlar›nda vankomisinle benzer klinik sonuçlar elde edilmifltir (70).
Stafilokoklarda 30 dakika olmak üzere post an-tibiyotik etkisi bulunmaktad›r. Parenteral kulla-n›m, oral emilimi iyi olmamas›ndan dolay› ter-cih edilmektedir. Yar› ömrü 3,5 saat olmas› ne-deniyle günde iki kez infüzyon fleklinde uygu-lanmaktad›r (69).
‹KLAPR‹M
‹klaprim (AR-100 ve Ro 48-2622) yeni bir di-aminopirimidin bilefli¤idir. Trimetoprime ben-zer flekilde dihidrofolat›, tetrahidrofolata katali-ze eden dihidrofolat redüktaz enzimini selektif olarak inhibe eder (71-73).
Baflta stafilokoklar olmak üzere sadece trime-toprim dirençli sufllara karfl› aktivite
gösterme-yip MRSA, VISA, heterojen dirençli VISA ve VRSA’lara karfl› da etkinlik gösterir (71,74). ‹klaprim, trimetoprim, beta-laktam, makrolid, florokinolon ve glikopeptid dirençli izolatlar da dahil olmak üzere gram-pozitif bakterilere karfl› genifl bir in vitro etkinli¤e sahipken, gram-nega-tif bakterilere karfl› ise s›n›rl› etkinlik gösterir. Gram-pozitif bakterilere karfl› etkinli¤i, genel-likle trimetoprim, linezolid, kinupristin/dalfop-ristin, eritromisin, klindamisin ve vankomisine eflit ya da üstün bulunmufltur (74).
‹klaprim için direnç s›n›r de¤erleri henüz belir-lenmemifltir (71,74).
Bugüne kadar yap›lan farmokodinamik çal›flma-lar, iklaprimin zamana ba¤l› bakterisidal etki gösterdi¤ini düflündürtmektedir. Komplike deri ve yumuflak doku enfeksiyonlar›nda faz 3, gram pozitif bakterilere ba¤l› geliflen ventilatör iliflki-li ve hastane kaynakl› pnömonilerde ise faz 2 çal›flmalar› halen devam etmektedir (73,74).
‹letiflim / Correspondence
Hatice Uluda¤ Altun
Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi T›bbi Mikrobiyoloji AD S›hhiye Ankara
e-mail: haticeuludag80@yahoo.com
Kaynaklar
1. Tunger A. Staphylococcus aureus: Mikrobiyoloji, patogenez ve epidemiyoloji. In: Ulusoy S, Usluer G, Ünal S, eds. Önemli ve sorunlu gram-pozitif bakteri infeksiyonlar›. 1. Bask›. Ankara: Bilimsel T›p Yay›nevi, 2004:9-22.
2. Dündar V. Metisiline dirençli stafilokok enfeksiyonlar›. Klimik Derg 2000; 13 (Özel Say›): 26-27.
3. Hancock RE. Mechanisms of action of newer antibiotics for gram-positive pathogens. Lancet Infect Dis 2005; 5:209-18.
4. Yayl› G, Gürdal H, Duran A, Tan G. SDÜ T›p Fakülte-si'nde 1998-2000 y›llar› aras›nda görülen hastane in-feksiyonlar›. Hastane enfeksiyonlar› Kongresi Kitab›; 11-14 Nisan 2002; Sayfa 79.
5. Ulutan F, Sultan N, Akça O. Stafilokoklar›n çeflitli an-tibiyotiklere duyarl›l›klar›. Türk Hij Den Biyol Derg 1990; 47:79-85.
6. Sader H, Watters A, Fritsche T, Jones R. Daptomycin antimicrobial activity tested against methicillin-resis-tant staphylococci and vancomycin-resismethicillin-resis-tant entero-cocci isolated in European medical centers. BMC In-fect Dis 2007; 7:29.
7. Douthwaite S. Structure–activity relationships of keto-lides vs. macroketo-lides. Clin Microbiol Infect 2001; 7: 11-7.
8. Mangili A, Bica I, Snydman DR, Hamer DH. Dap-tomycin-resistant methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis 2005; 40:1058-60. 9. Eisenstein BI. Treatment of staphylococcal infections
with cyclic lipopeptides. Clin Microbiol Infect 2008; 14: 10-6.
10. Enoch DA, Bygott JM, Daly ML, Karas JA. Daptomy-cin. J Infect 2007; 55:205-13.
11. Baltz RH. Daptomycin: mechanisms of action and re-sistance, and biosynthetic engineering. Curr Opin Chem Biol 2009; 13:144-51.
12. Falagas ME, Giannopoulou KP, Ntziora F, Vardakas KZ. Daptomycin for endocarditis and/or bacteraemia: a systematic review of the experimental and clinical evidence. J Antimicrob Chemother 2007; 60:7-19. 13. Rybak MJ, Hershberger E, Moldovan T, Grucz RG. In
vitro activities of daptomycin, vancomycin, linezolid, and quinupristin-dalfopristin against staphylococci and enterococci, including vancomycinintermediate and -resistant strains. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:1062–6.
14. Boucher HW, Sakoulas G. Perspectives on daptomycin resistance, with emphasis on resistance in Staphylo-coccus aureus. Clin Infect Dis 2007; 45: 601-8. 15. Sauermann R, Rothenburger M, Graninger W,
Joukha-dar C. Daptomycin: a review 4 years after first appro-val. Pharmacology. 2008; 81: 79-91.
16. Stevens DL, Wallace RJ, Hamilton SM, Bryant AE. Successful treatment of staphylococcal toxic shock syndrome with linezolid: a case report and in vitro evaluation of the production of toxic shock syndrome toxin type 1 in the presence of antibiotics. Clin Infect Dis 2006; 42: 729-30.
17. Steenbergen JN, Alder J, Thorne GM, Tally FP. Dap-tomycin: a lipopeptide antibiotic for the treatment of serious gram-positive infections. J Antimicrob Che-mother 2005; 55: 283-8.
18. Tally FP, Zeckel M, Wasilewski MM, et al. Daptomy-cin: a novel agent for gram-positive infections. Expert Opin Investig Drugs 1999; 8:1223-38.
19. Lowy FD. Treatment of methicillin-resistant or van-comycin resistant Staphylococcus aureus infection in adults. http://www.uptodateonline.com
20. The European Committee on Antimicrobial Suscepti-bility Testing (EUCAST). Technical note on linezolid. Clin Microbiol Infect 2006; 12:1243-5.
21. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. 19th informational supplement, M100-S19.
Wayne PA: CLSI, 2009.
22. Wilcox MH. Efficacy of linezolid versus comparator therapies in gram-positive infections. J Antimicrob Chemother. 2003; 51 (Suppl 2): S27-35.
23. Küçükbayrak A, Özdemir D. ‹ki yeni protein sentez in-hibitörü: Linezolit ve Streptograminler. ‹nfeks Derg. 2006; 20:145-51.
24. Tsiodras S, Gold HS, Sakoulas G et al. Linezolid resis-tance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. Lancet 2001; 358:207-8.
25. Gülhan B, Bilek H, Onur A, Gül K. Metisiline dirençli stafilokoklarda linezolid, vankomisin ve baz› antibiyo-tiklere direnç. ANKEM Derg 2007; 21:214-8.
26. Bozdogan B, Appelbaum PC. Oxazolidinones: activity, mode of action, and mechanism of resistance. Int J An-timicrob Agents 2004; 23:113-9.
27. Kutscha-Lissberg F, Hebler U, Muhr G, Koller M. Li-nezolid penetration into bone and joint tissues infected with methicillin-resistant staphylococci. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:3964-6.
28. Cunha BA. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: Clinical manifestations and antimicrobial therapy. Clin Microbiol Infect 2005; 11(supp4): S33-42.
29. Kollef MH, Rello J, Cammarata SK, Croos-Dabrera RV, Wunderink RG. Clinical cure and survival in gram-positive ventilator-associated pneumonia: retros-pective analysis of two double-blind studies compa-ring linezolid with vancomycin. Intensive Care Med 2004; 30:388-94.
30. Ulusoy S. Tigesiklin. ANKEM Derg 2006; 20:117-9. 31. Garrison MW, Neumiller JJ, Seter SM. Tigecycline: an
investigational glycylcycline antimicrobial with acti-vity against resistant gram-positive organisms. Clin Therapeutics 2005; 27:12-22.
32. Nathwani D. Tigecycline: clinical evidence and formu-lary positioning. Int J Antimicrob Agents 2005; 25:185-92.
33. Pankey GA. Tigecycline. J Antimicrob Chemother 2005; 6:470-80.
34. Noviello S, Ianniello F, Leone S, Fiore M, Esposito S. In vitro activity of tigecycline: MICs, MBCs, time-kill curves and post-antibiotic effect. J Chemother 2008; 20:577-80.
35. Noviello S, Ianniello F, Leone S, Fiore M, Esposito S. In vitro activity of tigecycline: MICs, MBCs, time-kill curves and post-antibiotic effect. J Chemother 2008; 20:577-80.
36. Bradford PA. Tigecycline: a first in class tygecycline. Clin Microbiol Newsletter 2004; 26:163-8.
37. Mercier RC, Kennedy C, Meadows C. Antimicrobial activity of tigecycline (GAR-936) against Enterococ-cus faecium and StaphylococEnterococ-cus aureus used alone or in combination. Pharmacotherapy 2002; 22:1517-23. 38. Bouanchaud DH. In-vitro and in-vivo antibacterial
ac-tivity of quinupristin/dalfopristin. J Antimicrob Che-mother 1997; 39:15–21.
39. Bearden DT. Clinical pharmacokinetics of quinupris-tin/dalfopristin. Clin Pharmacokinet 2004; 43:239-52. 40. Allington DR, Rivey MP. Quinopristin/dalfopristin: a
therapeutic review. Clin Ther 2001; 23:24-44.
41. Livermore DM. Quinupristin/dalfopristin and linezo-lid: where, when, which and whether to use? J Anti-microb Chemother 2000; 46:347-53.
42. Baysallar M, Kilic A, Aydogan H, Cilli F, Doganci L. Linezolid and quinopristin/ dalfopristin resistance in vancomycin-resistant enterococci and methicillin-re-sistant Staphylococcus aureus prior to clinical use in Turkey. Int J Antimicrob Agents 2004; 2:510-2. 43. Hamilton DC, Ludlam H. New anti-gram-positive
a-gents. Curr Opin Crit Care 2001; 7: 232-45.
44. Bonfiglio G, Furneri PM. Novel streptogramin antibi-otics. Expert Opin Investig Drugs 2001; 10:185-95. 45. Johnson MD, Decker CF. Antimicrobial agents in
tre-atment of MRSA infections. Dis Mon 2008; 54:793-800.
46. John MA, Pletch C, Hussain Z. In vitro activity of qu-inupristin/dalfopristin, linezolid, telithromycin and comparator antimicrobial agents against 13 species of coagulase-negative staphylococci. J Antimicrob Che-mother 2002; 50:933–8.
47. Do¤anay V, K›zirgil A. Kinopristin/ Dalfopristin ve di-¤er sekiz antimikrobiyal ajan›n gram pozitif koklar üzerine in vitro etkinli¤i. F›rat Üniversitesi Sa¤ Bil Derg 2007; 21:129-32.
48. Lentino JR, Narita M, Yu VL. New antimicrobial a-gents as therapy for resistant gram-positive cocci. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008; 27:3-15.
49. Rubinstein E, Bompart F. Activity of quinopristin/dal-fopristin against gram-positive bacteria: clinical appli-cations and therapotic potential. J Antimicrob Chemot-her 1997; 39:139-43.
50. Aeschlimann JR, Zervos MJ, Rybak MY. Treatment of vancomicin-resistant Enterococcus faecium RP 59500 (quinopristin/dalfopristin) administered by intermit-tend or continuous infusion, alone or in combination with doxycycline, in an in vitro model with simulated endocardial vegatations. Antimicrob Agents Chemot-her 1998; 42:2710-7.
51. Wilson AP. Comparative safety of teicoplanin and van-comycin. Int J Antimicrob Agents 1998;10:143-52. 52. Azizi ME, Rao S, Kanchanapoom T, Khardori N. In
vitro activity of vancomycin, quinupristin/dalfopristin, and linezolid against intact and disrupted biofilms of staphylococci. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2005; 4:2.
53. Anstead GM, Owens AD. Recent advances in the tre-atment of infections due to resistant Staphylococcus aureus. Curr Opin Infect Dis 2004; 17:549-55. 54. Allen NE, Nicas TI. Mechanism of action of
oritavan-cin and related glycopeptide antibiotics. FEMS Micro-biol Rev 2003; 26:511-32.
55. Loutit JS, O-Riordan W, San Juan J et al. Phase 2 trial comparing four regimens of oritavancin vs. compara-tor in the treatment of patients with S.aureus bactere-mia. Clin Microbiol Infect. 2004;10: 451.
56. Biavasco F, Vignaroli C, Lupidi R et al. In vitro anti-bacterial activity of LY333328, a new semisynthetic glycopeptide. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:2165-72.
57. Cabellos C, Fernandez A, Maiques JM et al. Experi-mental study of LY333328 (oritavancin), alone and in combination, therapy of cephalosporin-115 resistant pneumococcal meningitis. Antimicrob Agents Che-mother 2003; 47:1907-11.
58. Van Bambeke F, van Laethem Y, Courvalin P, Tulkens P. Glycopeptide antibiotics: from conventional mole-cules to new derivatives. Drugs 2004; 64: 913-36. 59. Kaatz GW, Seo SM, Aeschlimann JR, Houlihan HH,
Mercier RC, Rybak MJ. Efficacy of LY333328 against experimental methicillin- resistant Staphylococcus au-reus endocarditis. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:981-3.
60. Mercier RC, Stumpo C, Rybak MJ. Effect of growth phase and pH on the in vitro activity of a new glyco-peptide, oritavancin(LY333328), against Staphylococ-cus aureus and EnterococStaphylococ-cus faecium. J Antimicrob Chemother 2002; 50:19-24.
61. Stryjewski ME, Corey GR. New treatments for methi-cillin-resistant Staphylococcus aureus. Curr Opin Crit Care 2009; 15:403-12.
62. Van Bambeke F. Glycopeptides in clinical develop-ment:pharmacological profile and clinical perpectives. Curr Opin Pharmacol 2004; 4:471-8.
63. Goldstein EJ, Citron DM, Merriam CV, Warren YA, Tyrrell KL, Fernandez HT. In vitro activities of the new semisynthetic glycopeptide telavancin (td-6424), vancomycin, daptomycin, linezolid, and four compara-tor agents against anaerobic gram-positive species and Corynebacterium spp. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:2149-52.
64. Gander S, Kinnaird A, Finch R. Telavancin: in vitro activity against staphylococci in a biofilm model. J Antimicrob Chemother 2005; 56:337-43.
65. Farver DK, Hedge DD, Lee SC. Ramoplanin: a li-poglycodepsipeptide antibiotic. Ann Pharmacother 2005; 39:863-8.
66. Montecalvo MA. Ramoplanin: a novel antimicrobial agent with the potential to prevent vancomycin-resis-tant enterococcal infection in high-risk patients. J An-timicrob Chemother 2003; 51:31-5.
67. Bush K, Heep M, Macielag MJ, Noel GJ. Anti-MRSA beta-lactams in development, with a focus on ceftobip-role: the first anti-MRSA beta-lactam to demonstrate clinical efficacy. Expert Opin Investig Drugs 2007; 16:419-29.
68. Chambers HF. Ceftobiprole: in vivo profile of a bacte-ricidal cephalosporins. Clin Microbiol Infect 2006; 12:17-22.
69. Anderson S D, Gums J.G. Ceftobiprole: an extended-spectrum anti–methicillin-resistant Staphylococcus au-reus cephalosporin. Ann Pharmacother 2008; 42:806-16.
70. Chambers HF. Evaluation of ceftobiprole in a rabbit model of aortic valve endocarditis due to methicillin-resistant and vancomycin intermediate Staphylococcus aureus. Antimicrobial Agents Chemother 2005; 49: 884-8.
71. Schneider P, Hawser S, Islam K. Iclaprim, a novel di-aminopyrimidine with potent activity on trimethoprim sensitive and resistant bacteria. Bioorg Med Chem Lett 2003; 13:4217-21.
72. Berrie C. Iclaprim eradicates complicated skin and skin structure infections. ECCMID, 2008 Barcelona, Spain, April 22.
73. Morgan A, Cofer C, Stevans DL. Iclaprim: a novel dihydrofolate reductase inhibitor for skin and soft tis-sue infections. Future Microbiol 2009; 4:131-44. 74. Sincak CA, Schmidt JM. Iclaprim, a novel
diaminopy-rimidine for the treatment of resistant gram-positive infections. Ann Pharmacother 2009; 43:1107-14.
