‹lhan SEZER, Hilal KOCABAfi
Akdeniz Üniversitesi T›p Fakültesi, Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal›, ANTALYA
Haberleflme Adresi : Dr. Hilal KOCABAfi
Akdeniz Üniversitesi T›p Fakültesi, Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal›, ANTALYA e-posta: [email protected]
Gelifl Tarihi: 22.03.2007 Yay›na Kabul Tarihi: 02.05.2007
ÖZET
Amaç: Ailesel Akdeniz Atefli, günümüzde bilinen herediter periyodik atefl sendromlar› aras›nda en yayg›n ve en iyi tan›nm›fl olan›d›r. Biz bu derlemede, yurdumuzda s›kça görülen bu hastal›¤› ve yeni tedavi metotlar›n› özetledik. Ana bulgular: Ailesel Akdeniz atefli literatürde ilk defa 1908 y›l›nda bir Yahudi k›z›nda tan›mlanm›flt›r. Ço¤unlukla Ermenilerde, Sefarad Yahudilerinde, Araplarda, Anadolu Türklerinde görülür. Hastal›¤›n patogenezi tam olarak ayd›nlat›lamam›flt›r. Tipik özelli¤i kar›n a¤r›s›, gö¤üs a¤r›s› veya eklem a¤r›s›n›n efllik etti¤i akut atefl ataklar›d›r. En önemli komplikasyonu ise AA tipi amiloidozdur. Spesifik bir laboratuvar veya radyolojik bulgusu yoktur. Tedavide en çok kullan›lan kolflisin, akut atak s›kl›¤›n› azaltt›¤› gibi amiloidoz geliflimini önlemede de etkindir. Sonuç: Hastalar›n yaklafl›k 1/4’ü kolflisin tedavisine dirençlidir. Bu hastalarda tedaviye eklenen interferon a, selektif ser-atonin reuptake inhibitörleri veya biyolojik ajanlar›n etkili oldu¤unu gösteren çal›flmalar vard›r. Anahtar kelimeler: Ailevi Akdeniz Atefli, Kolflisin
Selçuk T›p Derg 2007; 24: 209-216
SUMMARY
FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER
Aim: Familial Mediterranean fever, is the most common and well known disease in hereditary peri-odic fever syndromes at the present time. In this review we summarized the disease, which was seen frequently in our country, and newly treatment methods. Main findings: Familial Mediterranean fever was described in a Jewish girl in 1908. Generally it was seen in Armenians, Sefaradian Jew, Arabians and Anatolian Turks. Pathogenesis of the disease was not clear. Characteristic feature of the disease is acute fever attacks accompanied with abdominal pain, chest pain and joint pain. The most important complication is type AA amiloidosis. There is no specific laboratory or radiological finding. Colchicum which is used in the treatment, decreases frequency of attacks and prevents from development of amiloidosis. Result: Aproximately 1/4 patients are resistive to colchicum treatment. There are some studies which shows adding interferon a, selective seratonine reuptake inhibitors and biological agents to the treatment are effective in these patients.
A‹LESEL AKDEN‹Z ATEfi‹
Ailesel Akdeniz Atefli (AAA), günümüzde bili-nen herediter periyodik atefl sendromlar› ara-s›nda en yayg›n ve en iyi tan›nm›fl olan›d›r. AAA, etnik kökenlerle iliflkili, otozomal resesif geçifl gösteren yaklafl›k olarak dünya genelin-de 150.000’e yak›n insan› etkiledi¤i bilinen bir hastal›kt›r (1). Tipik ataklar genellikle üç günden k›sa süreli atefl, peritonit, plörezi, art-rit ve erizipel benzeri cilt lezyonlar›yla karakte-rizedir (2). Bu hastal›k literatürde benign pa-roksismal peritonit, periyodik peritonit, tekrar-lay›c› poliserözit ve periyodik hastal›k gibi farkl› isimlerle an›lm›flt›r.
Epidemiyoloji
AAA literatürde ilk defa 1908 y›l›nda bir Yahu-di k›z›nda tan›mlanm›flt›r. Ancak tablonun farkl› bir klinik antite olarak tan›mlanmas› 1945 y›l›na rastlar. Bundan bir y›l sonra ilk Türk hasta, garip bir kar›n a¤r›s› sendromu ad› alt›nda Türk T›p Mecmuas›nda yay›nlan-m›flt›r (3). Hastal›k ço¤unlukla Ermenilerde, Sefarad Yahudilerinde, Araplarda, Anadolu Türklerinde görülür. Tüm AAA popülasyonla-r›nda ortak bir haplotip tan›mlanm›fl olmas› ortak bir genetik etkiyi olas›l›k dâhiline sok-maktad›r (2).
Ülkemizde pediatrik yafl grubunda yap›lan bir epidemiyolojik çal›flmada muhtemel AAA prevalans› 9,3/10000 oldu¤u bildirilmifltir. Bu oran juvenil idiopatik artrit prevelans›n-dan daha yüksek bulunmufltur. Yaz›c› ve ar-kadafllar› AAA’nin ülkemizde en yayg›n olarak orta ve do¤u Anadolu’da görüldü¤ünü be-lirtmektedir. ‹srail ve Lübnan Ermenilerinde bu oran 1/500 olarak bildirilmifltir (4). Hastalar›n ço¤unda ilk semptomlar çocukluk veya adölesan dönemde 5-15 yafllar› aras›n-da ortaya ç›kar. Hastalar›n %90’›naras›n-da ilk atak yirmi yafl›ndan önce bafllamaktad›r. Bu yüz-den AAA pediatrik bir hastal›km›fl izlenimi ve-rebilir. Erkeklerde görülme oran› kad›nlarda-kinin 1,5-2 kat›d›r (5).
Patogenez
AAA’n›n genetik temeline yönelik önemli iler-lemeler kaydedilmifl olmas›na ra¤men
hasta-l›¤›n patogenezi hala tam olarak ayd›nl›¤a kavuflmufl de¤ildir. Ataklar esnas›nda poli-morfonükleer lökositlerin kemotaktik aktivitesi ileri derecede artm›flt›r. Tutulmufl olan doku-larda belirgin nötrofil hâkimiyeti mevcuttur (4). Hastal›¤›n temelinde otoimmun mekaniz-malar›n bulunabilece¤i de düflünülmüfl an-cak spesifik otoantikorlar›n saptanamam›fl ol-mas› ve semptomlar›n steroidlere yan›t ver-memesi patogenezde otoimmün de¤ifliklikle-rin rol oynad›¤› görüflünü azaltm›flt›r (6). Mediterranean Fever V (MEFV) geni ilk kez 1992 y›l›nda, 16. kromozumun k›sa kolu üze-rinde tespit edilmifltir. Günümüzde MEFV ge-nindeki mutasyonlar›n, AAA’ya yol açt›¤› dü-flünülmektedir. MEFV geninin protein ürünü pürin veya marenostrin olarak bilinir. Pürin s›-n›rl› doku ekspresyonu olan, özellikle nötrofil-lerde bulunan ve nötrofil aktivasyonunu do-lay›s›yla inflamasyonu bask›layan düzenleyici bir proteindir (6).
Pürin disfonksiyonu AAA etyopatogenezinin temelini oluflturmaktad›r. MEFV genindeki çeflitli mutasyonlar sonucu farkl› genotip ve fenotipler ortaya ç›kar. Bu farkl›l›k AAA’n›n a¤›rl›k derecesini, geliflme s›kl›¤›n›, de¤iflik et-nik gruplarda farkl› fliddette seyretmesini ve amiloidoz geliflimini belirlemektedir. Bu gen-deki mutasyonlardan on tanesi 10. eksonda saptanm›flt›r. Bunlardan ilk dört mutasyon (M694V, M690I, M694I, V726A) tüm etnik gruplardan %85’inde bulunmufltur. Bu mu-tasyonlar Anadolu Türklerinde heterojen da-¤›l›m gösterir. M694V mutasyonu amiloidoz ile s›k› iliflkili bulunmufltur (7).
AAA’l› hastalarda interlökin 8 (IL-8), çözünebi-lir interselüler adhezyon molekülü 1 (sICAM-1) seviyeleri yüksek bulunmufltur (8). Dolay›-s›yla AAA’da nötrofillerin artm›fl adhezyon yo-luyla aktive oldu¤u iddia edilmifltir.
Kemokinler; lökositlerde kimyasal çekicilik oluflturan veya onlar› aktive eden sitokinler-dir. Klasik kemokinler aras›nda C3a, C5a, LTB4, platelet aktive eden faktör, yer almak-tad›r. ‹nvitro ve in vivo yap›lan çal›flmalarda kemokinlerin inflamasyonda yer ald›¤› ve ye-ni tedavi stratejilerinde yer almas› gerekti¤i
öne sürülmektedir (9). Dizdar ve ark. yapt›k-lar› çal›flmada FMF ve MIP-1a aras›ndaki iliflki-yi araflt›rm›fllar ve akut atak s›ras›nda remis-yondaki hastalardan ve sa¤l›kl› kontrollerden yüksek oldu¤unu bulmufllard›r (10). TNF-a’n›n FMF’deki rolü aç›k de¤ildir. Daha önce yap›lm›fl çal›flmalarda ataklar s›ras›nda düfl-me/hafif yükselme, ataklar aras›nda ise nor-mal/artm›fl seviyeler tespit edilmifltir. Bunun yan›nda MEFV geninin TNF-a ile regülasyo-nunun artt›¤› bilinmektedir. Bu veriler FMF tedavisinde anti-TNF ajanlar›n›n etkili olabile-ce¤ini göstermektedir (11). Bir sempatomi-metik ajan olan metarominol infüzyonunun akut ataklara yol açmas› nedeniyle ketakola-min metabolizmas›ndaki bir bozuklu¤un AAA ile iliflkili olabilece¤i öne sürülmüfltür. Ataklar s›ras›nda plazma adrenalin düzeyleri belirgin derecede artm›fl bulunmufltur (4).
Klinik Özellikler
AAA’nin tipik özelli¤i kar›n a¤r›s›, gö¤üs a¤r›-s› veya eklem a¤r›a¤r›-s›n›n efllik etti¤i akut atefl ataklar›d›r. Hastalar ataklar aras› dönemlerde tamamen aktif ve sa¤l›kl›d›rlar. Ataklar genel-likle 12-72 saat aras›nda sonlan›r, ancak art-ralji veya artrit daha uzun süreli olabilir. Atak-lar aras›nda düzenli bir zaman aral›¤› olmad›-¤› gibi ataklar›n süresi ve klinik özellikleri de ataktan ata¤a farkl›l›klar gösterebilir. Ataklar›n s›kl›¤› ve fliddeti yaflla birlikte azal›r (4). Atakla-r› tetikleyen belirgin bir faktör tespit edileme-diyse de emosyonel stres, afl›r› fiziksel aktivite yada menstruasyonla tetiklenebilmektedir (5).
AAA’l› hastalar iki fenotipe ayr›l›rlar. Atefl, ka-r›n a¤r›s›, eklem a¤r›s›, gö¤üs a¤r›s› gibi tipik ataklar›n görüldü¤ü hastalar fenotip I, tipik atefl ve kar›n a¤r›s› gibi hastal›¤a özgü ataklar olmadan amiloid nefropatisi geliflen hastalar ise fenotip II olarak s›n›fland›r›l›r (12).
Atefl
Atefl 38-40°C’ye kadar yükselebilir. Akut atak-lar›n hemen hepsinde atefl gözlenir. Bazen subfebril seyredebilirken, ata¤›n tek sempto-mu da olabilmektedir (13).
Peritonit
Ateflten sonra en s›k rastlanan ikinci belirtidir. Hastalar›n yaklafl›k %95’inde bulunurken %50’sinde ilk semptomdur (4). Bulant› ve kusma efllik edebilir. Eriflkinlerde konstipasyo-na, çocuklarda ise ishale daha s›k rastlan›r. A¤r› genellikle bir kadrandan bafllay›p tüm bat›na yay›l›r. Fizik muayenede bat›n flifl gö-rünümde, rijit, hassas, barsak sesleri azalm›fl olabilir, hatta rebound bulgusuna rastlanabi-lir. Direkt grafide hava s›v› seviyesi görülebirastlanabi-lir. Klinik tablo, akut apandisit veya kolesistit gibi yanl›fl tan› al›nmas›na neden olabilir. Bundan dolay› hastalar›n büyük bir k›sm›na apendek-tomi veya kolesistekapendek-tomi uygulanabilmekte-dir (13). Di¤er yandan AAA’li hastalardaki her akut kar›n a¤r›s›n›n hastal›¤a ba¤l› normal olarak kabul edilmesi de hayati risk tafl›yabilir. Erken dönemlerinde elektif koflullarda apen-dektomi önerenler bile vard›r (4).
Plörezi-plörit
Plevral ataklar Yahudi ve Arap hastalar›n %40’›nda, Türk hastalar›n %30’unda, Ermeni hastalar›n %50’sinde görülmektedir. Tunca ve ark.’lar›, 2838 AAA’l› hasta üzerinde yapt›k-lar› çal›flmada plörit prevalans›n› %31.2 ola-rak bulmufllard›r (14). Plörezi genellikle tek ta-rafl›d›r. Nefes alma a¤r›l›d›r. Muayenede tu-tulan tarafta solunum seslerinde azalma, plevral frotman duyulabilir. Akci¤er grafisin-de kostofrenik aç›da az miktarda geçici effüz-yon veya atelektazi gözlenebilir. Plörezi bir hafta kadar sürebilir ve sekel b›rakmadan iyi-leflir (4).
Artrit ve di¤er Kas-‹skelet sistemi tutu-lumlar›
Eklem tutulumu hastalar›n %16-24’ünde ilk semptom olabilir (1). Artrit hastalar›n yar›s›n-dan fazlas›nda 10 yafl›n›n alt›nda bafllar. Art-rit en s›k monoartikülerdir ve genellikle dest-rüktif de¤ildir. En çok, diz, ayak bile¤i ve kal-ça eklemleri tutulurken üst ekstremite eklem-leri daha az s›kl›kla tutulur. Ataklar genellikle birkaç günde sekel b›rakmadan iyileflir, ancak nadiren di¤er tüm sistemik bulgular ortadan kalkt›¤› halde eklem bulgular› gerilemez,
ay-larca hatta y›lay-larca sürebilir. Kronikleflme ço-¤unlukla kalçada, daha az s›kl›kla da dizde görülür. Uzam›fl artrit hastalar›n %2-6’s›nda görülür ve kal›c› hasarla sonuçlanabilir (13). AAA’l› hastalarda nadiren sakroiliit bildirilmesi-ne ra¤men serobildirilmesi-negatif spondiloartropati ve AAA iliflkisi halen tart›flmal›d›r (15). AAA’li has-talarda febril myaljiler de bildirilmifltir (16). Bu tarz myalji ataklar› 6 haftaya kadar uzayabilir. Oldukça fliddetlidir ve genellikle kol ve bacak-lardad›r. Ayr›c› tan›da kolflisin toksitesinin ne-den olabilece¤i myopati de göz önünde bu-lundurulmal›d›r. Myalji kolflisin tedavisine ra¤men geliflebilir (17).
Erizipel benzeri cilt lezyonlar›
AAA’l› hastalarda görülen en karakteristik cilt lezyonu erizipel benzeri eritemdir. Türk has-talarda erizipel benzeri eritemin prevalans› %20.9 olarak bulunmufltur (14). Bu lezyonlar genellikle keskin kenarl›, 10-15 cm çap›nda, flifl ve k›zar›k alanlard›r. Palpasyonda hassasi-yet ve ›s› art›fl› mevcuttur (2). Eritem genellik-le diz alt› ve ayak bigenellik-le¤inin ekstansör yüzgenellik-lerin- yüzlerin-de ve ayak s›rt›nda gözlenir, s›kl›kla tek taraf-l›d›r.Genellikle 2-3 gün içerisinde kendili¤in-den geçer. Di¤er dermatolojik lezyonlar ara-s›nda subkutan nodüller, nonspesifik purpu-ra say›labilir (12).
Amiloidoz
AAA’n›n en önemli komplikasyonu olan ami-loidoz (AA tipi), amiloid A proteininin birikme-si sonucunda meydana gelir (18). Amiloidoz, ço¤unlukla 40 yafl›ndan önce geliflir. Erkek çocuklarda daha fazla görülmektedir. Feno-tip II hastalarda amiloidoz geliflmesi, AAA amiloidozunun inflamasyona sekonder gelifl-medi¤ini göstermektedir (19).
En s›k olarak böbrekleri tutar, s›kl›kla nefrotik sendrom geliflir, son dönem böbrek yetmez-li¤ine kadar ilerleyebilir. Amiloidoz geliflme-sinden kronik böbrek yetmezli¤i geliflmesine dek geçen süre, fenotip I hastalarda 4,8 y›l, fenotip II hastalarda üç y›ld›r. Amiloid nefro-patisinin ilk klinik bulgusu proteinüridir. Pro-teinüri miktar› ile amiloid birikiminin glomeru-ler da¤›l›m› ve derecesi aras›nda bir
korelas-yon yoktur (19).
Gebeli¤in amiloid nefropatisini daha da a¤›r-laflt›rd›¤› bildirilmifltir (20). Amiloidoz böbrek-ler d›fl›nda barsaklar, karaci¤er, dalak, böbre-küstü bezleri de tutabilir. Amiloidoz geliflen hastalarda aile öyküsü daha belirgindir. Bu hastalarda eklem tutulumu, eritem ve sple-nomegali görülme s›kl›¤› amiloidoz geliflme-yen hastalardan daha s›kt›r.
Amiloidozun görülme s›kl›¤› etnik gruplara göre farkl›l›k göstermektedir. Kuzey Afrika Ya-hudilerinde ve Anadolu Türklerinde daha s›k görülür. Ermenilerdeki s›kl›¤› daha azd›r. Araplarda, Aflkenazi ve Irak Yahudilerinde ise oldukça nadirdir. Kolflisinin etkin ve yayg›n kullan›m› amiloidoz s›kl›¤›n› eskiye nazaran azaltm›flt›r (4).
Di¤er organ tutulumlar›
AAA’l› hastalarda santral sinir sistemi tutulu-mu s›k de¤ildir ancak tekrarlay›c› aseptik me-nenjit vakalar› bildirilmifltir (21). Akut skrotum ve testiküler amiloidoza ba¤l› azospermi geli-flebilir (22,23). Henoch-Schönlein purpuras› (HSP) ve poliarteritis nodoza (PAN) gibi baz› vaskülitler bu hastalarda normal popülasyo-na göre daha fazla görüldü¤ü bildirilmifltir (18). AAA’l› hastalarda mezenflial proliferatif glomerulonefrit (18) ve h›zl› progresif glome-rulonefrit görülmüfltür (24). Di¤er nadir komplikasyonlar aras›nda perikardit ve kardi-ak tamponad (14) say›labilir.
FMF ve gebelik
Gebelikte FMF’nin gidiflat› çeflitlidir. Baz› ge-beler ataklar›n›n olmad›¤›ndan bahsederken baz›lar› daha s›k ve y›k›c› ataklar geçirdi¤in-den bahseder. Atak s›ras›ndaki a¤r› ve rahat-s›zl›ktan daha tehlikeli olan› geliflen peritoni-tin uterus kontraksiyonuna ve erken do¤uma neden olabilmesidir. Bu yüzden hamilelik s›-ras›nda ataklar›n kontrol alt›na al›nmas› ol-dukça önemlidir. FMF’e ba¤l› renal amiloido-zu olanlarda gebelik; düflük veya ölü do¤um ile sonlanabilir veya renal fonksiyonlarda bo-zulmaya neden olabilir (25).
Laboratuvar bulgular›
AAA ataklar› s›ras›nda nonspesifik bir akut faz yan›t› olur. Eritrosit sedimentasyon h›z› (ESH) ve serum C-Reaktif Protein (CRP), fibrinojen, alfa 2 ve beta globulin düzeyleri artar, lökosi-toz olur. Akut faz yan›t›, amiloidoz geliflmifl hastalarda daha abart›l›d›r. Amiloidozun er-ken bulgusu mikroalbuminüri ve proteinüri-dir. AAA seyrinde mikroskopik hematüri ve atak sonras›nda gaitada gizli kan saptanabi-lir. Eklem ponksiyonunda sinovyal s›v› viskozi-tesi azalm›fl, müsin p›ht›s› ise normal, lökosit say›s› de¤iflkendir; ancak septik artriti an›msa-tacak kadar yüksek olabilir, polimorf nüveli lö-kosit bask›nl›¤› vard›r. Kültürde üreme yoktur. Sinovyal biyopsi nonspesifiktir. Atak s›ras›nda peritoneal veya plevral s›v›, fibrin, protein ve lökositten zengin steril bir eksuda niteli¤inde-dir. Radyolojik bulgular nonspesifiktir. Akut atak s›ras›nda akci¤er grafisinde plevral effüz-yon, abdominal atak s›ras›nda da ayakta di-rekt kar›n grafisinde hava s›v› seviyeleri tespit edilebilir. Akut artritte yumuflak doku fliflli¤i ve geçici osteoporoz görülebilir. Kronik kalça ek-lemi tutuluflunda aseptik nekroz, eklem aral›-¤›nda daralma ve skleroz gibi bulgular görü-lür.
Tan›
AAA’n›n teflhisinde spesifik bir test olmad›¤› için, klinik tan› geçerlidir. Klinik bulgular›n ve etnik grubun uygunlu¤u, kolflisine yan›t ve baflka bir nedene ba¤l› olmayan AA tipi ami-loidoz tan› için önemlidir. Genetik biliminde-ki h›zl› ilerlemeler de AAA tan›s›n› klinik tan›-dan ileriye götürememifl, sadece destekleyici bulgu olarak kalm›flt›r. Tipik ataklarla baflvu-ran hastalarda tan› oldukça kolayd›r. Ancak, AAA ülkemizde çok yayg›n görülmesine ra¤-men tan›da gecikme süresi ortalama 9,3 y›l› bulmaktad›r (5). Livneh ve arkadafllar› taraf›n-dan gelifltirilen AAA tan›s›na yönelik kritelerin sensitivitesi ve spesifitesi % 99 olarak tespit edilmifltir (26) (Tablo 1).
Ay›r›c› Tan›
Yüksek atefl ve kar›n a¤r›s›, akut kar›n tablo-suyla; tekrarlayan ataklar ise, tekrarlayan pankreatit, porfiri ile kar›flt›r›labilir. Plevral ataklar ise; tekrarlayan pulmoner emboli, sis-temik lupus eritematozus (SLE) gibi otoim-mün hastal›klar veya enfeksiyöz nedenlerle ay›r›c› tan›ya girer. Eklem bulgular›n›n varl›-¤›nda palindromik romatizma, septik artrit ve kristal artropatiler mutlaka d›fllanmal›d›r.
Majör kriterler Minör kriterler Tipik ataklar Atipik ataklar I. Peritonit (Generalize) I. Gö¤üs a¤r›s› II. Plörit (tek tarafl›) yada perikardit II. Eklem a¤r›s› III. Monoartrit (Kalça, diz, ayak bile¤i) III. Abart›l› bacak a¤r›s› IV. Atefl IV. Kolflisine cevap al›nmas› V. ‹nkomplet abdominal atak
Tan› için 1≥majör yada 2≥minör kriter yeterlidir.
Tipik atak; Benzer en az 3 defa tekrarlayan, ateflin 38°C derece ya da daha fazla oldu¤u, en az 12 saat ile 3 gün aras›nda süren atak olarak tan›mlanm›flt›r.
‹nkomplet ataklar:
1.Ateflin normal s›n›rda olmas› veya 38 °C dereceden daha düflük olmas› 2.Ataklar›n tan›mlanandan daha k›sa veya daha uzun olmas›
(Ancak hiçbir atak 6 saatten k›sa veya bir haftadan uzun olamaz) 3.Abdominal ataklar s›ras›nda peritonit bulgular›n›n gözlemlenmemesi. 4.Abdominal ataklar›n lokalize olmas›
5.Tan›mlanan eklemlerin d›fl›ndaki eklemlerde artrit bulunmas›. (Ne tipik ne de inkomplet ataklara uymayanlar atak olarak say›lmaz) Tablo 1. FMF tan› kriterleri
Özellikle çocuklarda; juvenil idiopatik artrit, Akut Romatizmal Atefl, SLE, PAN ve HSP dü-flünülmesi gereken hastal›klard›r. AAA tan›s› koymak için sinovyal s›v› analizi ve gerekirse laparotomi dahil tüm tan›sal giriflimler yap›l-mal›d›r. Di¤er olas›l›klar d›flland›ktan sonra AAA tan›s› konulmal›d›r.
Ailesel ‹rlandal› Atefli (Familial Hibernian Fe-ver) (27); atefl, lokalize myalji, a¤r›l› eritem, kar›n a¤r›s›, plörezi ve oligoartralji ataklar›yla seyreden periyodik bir hastal›kt›r. Ataklar s›k-l›kla bir haftadan uzun sürer, akut faz yan›tla-r› yükselir. Erizipel benzeri lezyonlayan›tla-r›n vücu-dun her yerinde olabilmesi, gözlerde kanlan-ma, tek tarafl› periorbital ödem, myaljilerin lo-kalize oluflu, otozamal dominant geçifl ve kortizona k›sa süreli fakat iyi yan›t vermesi AAA’dan farklar›d›r.
Hiperimmunglobulinemi D sendromu: Atefl, kar›n a¤r›s›, bulant›, kusma, bafl a¤r›s›, deri lezyonlar› ve artralji ile seyreden otozomal re-sesif geçen periyodik bir hastal›kt›r. Serumda IgD ve IgA düzeylerinin yüksek olmas›, lenfa-denopati s›kl›¤›n›n AAA’dakinden daha fazla olmas›, deri biyopsisinde lökositoklastik vas-külit ve IgD-C3 birikiminin saptanmas›, akut faz yan›tlar›n›n çok daha fliddetli ve uzun sü-reli oluflu AAA‘dan ay›rt edilmesinde yard›m-c›d›r (18).
Tedavi
‹lk kez 1972 de Goldfinger taraf›ndan AAA te-davisi için önerilen kolflisinin etkinli¤i (28), 1974 de Zemer ve arkadafllar›n›n yapt›¤› çift kör bir çal›flma ile gösterilmifltir (29). Kolflisin, metafazda mikrotübül sistemini inhibe ede-rek, monosit ve nötrofil kemotaksisini azalt›r, lökosit cAMP düzeyini art›rarak lizozomal degranülasyonu inhibe eder (30). Atak s›ra-s›nda bafllanan kolflisinin, o ata¤› geçirici etki-si yoktur. Önerilen proflaktik kolflietki-sin dozu 1-1.5 mg/gün’dür, 2 mg/gün üzerinde ise tok-sisite riskini art›rmak d›fl›nda yarar sa¤lamaz (28-31). Kar›n a¤r›s› ve plevral ataklar kolfli-sine iyi yan›t verirken, eklem bulgular› tedaviye dirençlidir. Akut atak s›ras›nda in-dometazin gibi NSA‹‹’da kullan›labilir. Steroid-ler ise etkisizdir. Hatta steroid tedavisine
yan›ts›zl›k ay›r›c› tan›da önemlidir (5).
Kolflisin amiloidoz geliflimini de önler. Kol-flisinin proteinürisi olan hastalarda bile böb-rek fonksiyonlar›ndaki bozulmay› azaltt›¤›, hatta amiloidozu geriletti¤i bildirilmifltir (30). Amiloidoza ba¤l› son dönem böbrek yetmez-li¤i geliflen hastalarda diyaliz veya transplan-tasyon yap›labilir. Transplant böbrekte amiloidoz gelifliminin, 1.5 mg/gün dozunda kolflisinle önlendi¤i gösterilmifltir (32).
Kolflisinin gebelikte kullan›m›na ara veril-meden devam edilmesi, ataklar s›ras›nda oluflabilecek komplikasyonlar›n sonuçlar›n›n daha kötü olmas› nedeniyle gereklidir. Ancak gebeli¤in 4-5’inci aylar›nda amniosentez yap›lmas› tavsiye edilir (25).
Kolflisinin en s›k görülen yan etkileri gastroin-testinal sistemde olur. Motilitenin artmas›na ba¤l› olarak bulant›-kusma, kar›n a¤r›s› ve is-hal görülebilir. Doza ba¤l› olan bu yan et-kiler, genellikle dozun azalt›lmas›na iyi yan›t verir. Daha nadiren miyopati, periferik nöropati, alopesi, kemik ili¤i bask›lanmas›, oligospermi, azospermi görülebilir. Çok yük-sek dozlarda (6-8 mg/gün üzerinde) gast-rointestinal kanama, deri döküntüsü, karaci¤er ve böbrek yetersizli¤i, metabolik asidoz, hipokalsemi, konvülsiyon ve koma görülebilir (30).
AAA’l› hastalar›n yaklafl›k 1/4’ü kolflisin tedavi-sine dirençlidir. Bu hastalarda tedaviye ek-lenen interferon a’n›n etkili oldu¤unu gös-teren çal›flmalar›n (33) yan›nda belirgin et-kisinin olmad›¤›n› öne süren çal›flmalar da vard›r (34).
Eklem tutulumu genellikle fonksiyonel olarak iyileflti¤i için konservatif yaklafl›m yeterli olur. Kolflisin ve NSA‹‹’lere yan›ts›z, inatç› eklem tutuluflunda eklem içi steroid tedavisi ve sinoviyektomi denenebilir. Uzam›fl artritli vakalarda interferon-a tedavisinin sinoviyek-tomiye alternatif bir tedavi olabilece¤i de savunulmaktad›r (35). Kalça tutuluflu varl›¤›n-da aseptik nekroz ve eklem y›k›m› s›kt›r ve kal-ça protezi gerekebilir.
sonucunda kolflisin tedavisine yan›t ver-meyen hastalarda tedaviye selektif seratonin reuptake inhibitörleri (SSRI) eklenmesinin atak say›s›n› belirgin flekilde azaltt›¤›n› öne sür-müfllerdir.
Anti-TNF-a ajanlar›n›n AAA tedavisindeki rolü aç›k de¤ildir. ‹nfliksimab tedavisi alm›fl birkaç vaka bildirilmifltir (11,37). Ço¤unda özellikle eklem bulgular› üzerinde iyi sonuçlar al›nm›fl-t›r. Mor ve ark. ise TNF-a blokörü olarak Etanercept kullanm›fllar ve semptomlarda belirgin düzelme sa¤lam›fllard›r (37).
Sonuç olarak AAA; atefl, serözit ve artritle karakterize, kendini s›n›rlayan herediter,
inf-lamatuvar bir hastal›kt›r. Otozomal resesif geçifl gösteren hastal›k ço¤unlukla Türk, Yahudi, Ermeni ve Araplar gibi etnik gruplar› etkiler. Hastal›¤›n nedeni pürin’i kodlayan mutasyona u¤ram›fl MEFV genidir. Mutajenik pürin kontrolsüz inflamasyona neden olur. AAA’n›n en önemli komplikas-yonu olan amiloidoz, kronik böbrek yetmez-li¤ine neden olabilir. AAA’nin tedavisinde temel ilaç kolflisindir. Günlük kullan›lan kol-flisin ataklar›n frekans ve süresini azalt›r, renal amiloidoz geliflimini engeller. Kolflisine dirençli olan vakalarda interferon-a, SSRI, TNF a blokürleri denenmekte olup cevap al›nan vakalar da mevcuttur.
KAYNAKLAR
1. Lidar M, Kedem R, Mor A, Levartovsky D, Langevitz P, Livneh A. Arthritis as the sole episodic manifestation of familial Mediterranean fever. J Rheumatol. 2005;32:859-62.
2. Pras M. FMF: Past, Present and Future. Clin Exp Rheum 2002;20(suppl 26):66.
3. Marmaral› A. Garip bir kar›n sendromu. Türk T›p Cem Mecm 1946;12:436-3
4. Gilgil E, Arman M.‹. Ailesel Akdeniz Atefli. In Göksoy T. Ed Romatizmal Hastal›klarda Tan› ve Tedavi. Yüce yay›nlar›, ‹stanbul. 2002:711-20
5. Do¤anavflargil E, Keser G. Ailesel Akdeniz Atefli. In Do¤anavflargil E; ed. Klinik Romatoloji. Deniz mat-baas›; ‹stanbul 1999;467-74
6. Gang N, Drenth JP, Langevitz P, Zemer D, Brezniak N, Pras M, et al. Activation of the cytokine network in familial Mediterranean fever. J Rheumatol. 1999; 26:890-7.
7. Turkcapar N, Tuncali T, Kutlay S, Burhan BY, Kinikli G, Erturk S, Duman M. The contribution of genotypes at the MICA gene triplet repeat polymorphisms and MEFV mutations to amyloidosis and course of the dis-ease in the patients with familial Mediterranean fever. Rheumatol Int. 2007;27:545-51
8. Direskeneli H, Ozdogan H, Korkmaz C, Akoglu T, Yazici H.. Serum soluble intercellular adhesion mole-cule 1 and interleukin 8 levels in familial Mediterranean fever. J Rheumatol. 1999;26:1983-6.
9. Haringman JJ, Ludikhuize J, Tak PP. Chemokines in joint disease: the key to inflammation? Ann Rheum Dis 2004;63:1186-94
10. Dizdar O, Kalyoncu U, Karadag O, Akdogan A, Kiraz S, Ertenli I, et al. Macrophage inflammatory pro-tein-1-a: A link between innate immunity and familial mediterranean fever? Cytokine. 2007;30. [Epub ahead of print]
11. Ozgocmen S, Ozcakar L, Ardicoglu O, Kocakoc E, Kaya A, Kiris A. Familial Mediterranean fever responds well to infliximab: single case experience. Clin Rheumatol. 2006;25:83-7.
12. Onen F. Familial Mediterranean Fever. Rheumatol Int. 2006;26:489-96
13. Livneh A, Langevitz P. Diagnastic and treatment concerns in familial Mediterranean fever. Baillier’s Clinical Rheumatology. 2000;14:477-98
14. Tunca M, Akar S, Onen F, Ozdogan H, Kasapcopur O, Yalcinkaya F. Familial Mediterranean fever (FMF) in Turkey: results of a nationwide multicenter study. Medicine (Baltimore). 2005;84:1-11.
15. Balaban B, Yasar E, Ozgul A, Dincer K, Kalyon TA. Sacroiliitis in familial Mediterranean fever and seroneg-ative spondyloarthropathy: importance of differential diagnosis. Rheumatol Int. 2005;25:641-4.
16. B'chir Hamzaoui S, Bouslama K, Abdallah M, M'rad R, M'rad S, Ben Dridi M. Myalgia in familial Mediterranean fever. Rev Neurol (Paris). 2007;163:93-5
17. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, Padeh S, Migdal A, Sohar E, et al. The changing face of familial Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum 1996;26:612-27
18. Bakkaloglu A. Familial Mediterranean fever. Pediatr Nephrol. 2003;18:853-9
19. Livneh A, Langevitz P, Shinar Y, Zaks N, Kastner DL, Pras M, et al. MEFV mutation analysis in patients suf-fering from amyloidosis of familial Mediterranean fever. Amyloid 1999;6:1-6
20. Shimoni Y, Shalev E. Pregnancy and complicated familial Mediterranean fever. Int J Gynaecol Obstet. 1990;33:165-9.
21. Collard M, Sellal F, Hirsch E, Mutschler V, Marescaux C. Recurrent aseptic meningitis in periodic disease or Mollaret's meningitis? Rev Neurol (Paris). 1991;147:403-5.
22. Majeed HA, Ghandour K, Shahin HM. The acute scrotum in Arab children with familial Mediterranean fever. Pediatr Surg Int. 2000;16:72-4
23. Haimov-Kochman R, Prus D, Ben-Chetrit E. Azoospermia due to testicular amyloidosis in a patient with familial Mediterranean fever. Hum Reprod. 2001;16:1218-20.
24. Yalcinkaya F, Tumer N, Tulunay O, Tekin M. FMF related non-amyloid glomerular diseases. In: Sohar E, Gafni J, Pras M (eds) Proceedings of the 1st International Conference on FMF, Jerusalem, 1997. Freund, Tel Aviv, pp 175–80
25. Chetrit EB, Levy M. Reproductive system in familial Mediterranean fever: an overview. Ann Rheum Dis 2003;62:916–9
26. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, Zaks N, Kees S, Lidar T, et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 1997;40:1879-85.
27. Williamson LM, Hull D, Mehta R, Reeves WG, Robinson BH, Toghill PJ. Familial Hibernian fever Q J Med. 1982;51:469-80
28. Goldfinger SE. Colchicine for familial Mediterranean fever. N Engl J Med 1972;287:1302
29. Zemer D, Revach M, Pras M, Modan B, Schor S, Sohar E, et al. A controlled trial of colchicine in pre-venting attacks of familial Mediterranean fever. N Engl J Med 1974; 291: 932-4.
30. Ben-Chetrit E, Levy M. Colchicine: 1998 update. Semin Arthritis Rheum. 1998;28:48-59
31. Sherif AM, Refaie AF, Sheashaa HA, El-Tantawy AE, Sobh MA. Long term outcome of live donor kidney transplantation for renal amyloidosis. Am J Nephrol. 2004;24:582-6
32. Keven K, Sengul S, Kutlay S, Ekmekci Y, Anadol E, Nergizoglu G, Ates K, Erturk S, Erbay B Long-term out-come of renal transplantation in patients with familial Mediterranean fever amyloidosis: a single-center expe-rience. Transplant Proc. 2004;36:2632-4.
33. Calguneri M, Apras S, Ozbalkan S, Ozturk MA, Ertenli I, Kiraz S. The efficacy of continuous interferon-a interferon-administrinterferon-ation interferon-as interferon-an interferon-adjunctive interferon-agent to colchicine-resistant familial Mediterranean fever patients. Clin Exp Rheumatol. 2004;22(4 Suppl 34):41-4
34. Tunca M, Akar S, Soyturk M, Kirkali G, Resmi H, Akhunlar H, et al. The effect of interferon-a adminis-tration on acute attacks of familial Mediterranean fever: A double-blind, placebo-controlled trial. Clin Exp Rheumatol. 2004;22(4 Suppl 34): 37-40.
35. Ureten K, Calguneri M, Onat MA, Ozcakar L, Ertenli I, et al. Interferon alfa in protracted arthritis of familial Mediterranean fever: a robust alternative for synovec-tomy. Ann Rheum Dis. 2004;63:1527
36. Onat AM, Ozturk MA, Ozcakar L, Ureten K, Kaymak SU, Kiraz S, et al Selective serotonin reuptake inhibitors reduce the attack frequency in familial Mediterranean fever Tohoku J Exp Med. 2007;211:9-14.
37. Mor A, Pillinger MH., Kishimoto Abeles M, Livneh A, familial Mediterranean fever successfully treated with etanercept. J Clin Rheumatol. 2007;13:38-40
