Nar’ın (Punica granatum) terapötik etkileri

1) _{Akdeniz Üniversitesi T›p Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dal›, Araflt›rma Görevlisi, Antalya} 2) _{Akdeniz Üniversitesi T›p Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dal›, Prof. Dr., Antalya}

146

Derleme

P

an-tik ça¤dan beri tan›nan, misan-tik özelliklere sahip bir meyvedir. Birçok din kitab›nda üretkenlik, bolluk ve flans

simgesidir. Nar antik ça¤larda de¤iflik hastal›klara flifa ola-rak kullan›lm›flt›r. Ayurveda t›bb›nda ‘eczane bitki’ olaola-rak an›lan nar, eski dönemlerde aft, diyare, ülser, parazitoz te-davisinde ve kuvvet verici olarak kullan›lm›flt›r. Hindistan

Derleme | Review Türk Aile Hek Derg 2010; 14(3): 146-153 doi:10.2399/tahd.10.146

Nar’›n (Punica granatum) terapötik etkileri

Therapeutic use of pomegranate (Punica granatum)

Bedriniam Y›lmaz1_{, Coflkun Usta}1

Özet

Punicaceae ailesinin önemli bir üyesi olan nar; (Punica granatum)

antik dönemden beri tan›nan, mistik özelliklere sahip, di¤erlerin-den oldukça farkl› bir meyvedir. Nar, binlerce y›ld›r farkl› kültürler taraf›ndan oldukça yayg›n olarak kullan›lan, herhangi bir ciddi yan etkisi olmayan ve toplum taraf›nda oldukça güvenli kabul edilen bir bitkidir. Nar a¤ac› özellikle de meyvesi halk hekimli¤inde yeri olan, medikal de¤eri keflfedilmesi gereken bir fitokimyasal kaynak-t›r. Nar a¤ac› ve meyvesi, de¤iflik ilgi çekici farmakolojik etkilere sahip anatomik bölümlerden oluflur; çekirdek, nar suyu, kabuk, yaprak, çiçek, a¤aç kabu¤u ve kök. Nar suyu ve meyve kabu¤u güçlü antioksidan etki gösterir, nar suyu, kabu¤u ve ya¤› zay›f ös-trejenik etkilidir. Nar suyu, kabu¤u ve ya¤›n›n tümör hücre ço¤al-mas›, döngüsü, invazyonu ve anjiogenez ile etkileflerek antikanser aktivite gösterdi¤i kan›tlanm›flt›r. ‹nsan ve hayvan çal›flmalar›, na-r›n antiaterojenik, antioksidan, antikanserojenik ve antiinflamatu-var etkilerini göstermifltir. Kanser, kardiyovasküler hastal›klar, di-yabet ve ultraviyolenin zararl› etkilerinden koruyucu olarak kulla-n›labilme potansiyeli vard›r. ‹n vitro ve in vivo hayvan modellerin-de artan say›da modellerin-deney, nar›n, kanser tedavisinmodellerin-de etkili oldu¤unu kan›tlamaktad›r. Günümüzde, nar ekstrelerinin terapötik kulla-n›mlar›yla iliflkili birçok çal›flma sürdürülmektedir.

Anahtar sözcükler:Nar, terapötik kullan›m›, Punica granatum.

Summary

The pomegranate, Punica granatum L., an ancient, mystical, and highly distinctive fruit, is the predominant member of two species comprising the Punicaceae family. The pomegranate has been wide-ly consumed in many different cultures for thousands of years, large-ly without incidents, and thus is considered generallarge-ly safe by the general public. The pomegranate tree, Punica granatum, especially its fruit, possesses a vast ethnomedical history and represents a phy-tochemical reservoir of heuristic medicinal value. The tree/fruit can be divided into several anatomical compartments: seed, juice, peel, leaf, flower, bark, and roots, each of which has interesting pharma-cologic activity. Juice and peels, for example, possess potent antiox-idant properties, while juice, peel and oil are all weakly estrogenic. However, the use of juice, peel and oil have also been shown to pos-sess anticancer activities, including interference with tumor cell pro-liferation, cell cycle, invasion and angiogenesis. In the human and animal studies, pomegranate has been shown to exert significant antiatherogenic, antioxidant, anticarcinogenic and anti-inflammato-ry effects. It is possible to use pomegranate in the prevention of can-cer, cardiovascular disease, diabetes and ultraviolet radiation-induced skin damage. Increasing body of evidence has underscored the cancer preventive efficacy of pomegranate both in vitro and in vivo animal models. Currently, numerous clinical trials are in progress exploring the therapeutic potential of pomegranate extracts.

Key words:Punica granatum, therapeutic use, pomegranate.

Derleme

ve Ortado¤uda antidiyabetik olarak kullan›ld›¤›n› gösteren kan›tlar vard›r. Literatürde son y›llarda nar›n tedavideki yeri üzerine yay›nlar artmaktad›r. Nar›n genifl potansiyel terapötik etkileri aras›nda kanser, kalp-damar hastal›klar›, diyabet, difl eti hastal›klar› ve morötesi ›fl›nlar›ndan koru-ma say›labilir. Di¤er olas› tedavi alanlar› infantil beyin is-kemisi, Alzheimer hastal›¤›, artrit ve obezitedir.1

Nar Meyvesinin ‹çeri¤i

Nar 3 bölümden oluflur: Tohum (a¤›rl›¤›n %3’ü), su-yu (a¤›rl›¤›n %30’u) ve kabuk. Son y›llarda nar bileflenle-rinin ve farmakolojik etki mekanizmalar›n›n tan›mlan-mas›nda önemli ilerlemeler sa¤lanm›flt›r. Nar›n, meyve-sinin, kabu¤unun, kökünün ve yapraklar›n›n terapötik özellikleri de¤iflik çal›flmalarda bildirilmifltir.2

Nar baz› fenolik bileflikler aç›s›ndan oldukça zengindir, flavonoid-ler (antosiyaninflavonoid-ler, kateflinflavonoid-ler ve di¤er kompleks flavono-idler), taninler (punikalin, punisik asid, punikalagin, gal-lagik asid, elgal-lagik asid) içerir3_{(fiekil 1ve2). Nar tohumu}

fleker, doymam›fl çoklu ya¤ asidi, vitamin, polisakarid, polifenoller ve minerallerden zengindir. Nar ya¤› %80 oran›nda 18 karbonlu punisik asid, fitoöstrojen ve östron içerir. Nar suyu antioksidan polifenolleri bol miktarda bar›nd›r›r4_{(Tablo 1).}

Nar Meyvesinin Biyokimyas› ve

Farmakokineti¤i

Nar suyundaki fenolik bilefliklerin; antosiyaninlerin, emildi¤i h›zla di¤er bilefliklere metabolize oldu¤u in vit-ro saptanm›flt›r.5

Nara antioksidan özelli¤ini suyundaki polifenol ve punikalaginler verir.6

Nar›n emilimi ve biyo-yararlan›m›na iliflkin bilgiler insanda yap›lan üç çal›flma

ve bir olgu çal›flmas›ndan elde edilmifltir. Olgu çal›flma-s›nda, deneklere 180 mL nar suyu verildikten bir saat sonra plazma ellagik asid düzeyinin 31.9 ng/mL, plazma klirensinin 4 saat oldu¤u saptanm›flt›r. Bu veri, insanda nar suyu tüketimi sonras›nda ellagik asidin emiliminin ilk do¤rudan kan›t›d›r. Ayn› araflt›rma grubunun 18 sa¤l›kl› gönüllüyü kapsayan çal›flmas› da, benzer flekilde, ellagita-ninlerin h›zl› bir emilim ve plazma klirensine sahip oldu-¤unu do¤rulam›fl, nar suyu içilmesini izleyen 48 saatte id-rarda metaboliti ürolitin’in bulundu¤u gösterilerek nar›n

fiekil 1.Ellagik asidin kimyasal formülü.

Derleme

etkisinin uzun süreli oldu¤u kan›tlanm›flt›r. Bir di¤er kli-nik çal›flmada 6 sa¤l›kl› kifliye 5 gün boyunca 4.37 g/L punikalagin ve 0.49 g/L antosiyanin içeren 1litre nar su-yu içirilmifl ve plazmada ürolitin A, ürolitin B ile tan›m-lanmam›fl üçüncü bir minör metabolit saptanm›flt›r. 24 saatlik idrarda, plazmadaki 3 metobolitin yan›s›ra bunla-r›n 3 aglikon metaboliti de bulunmufl, böylece metabolit say›s› 6’ya ulaflm›flt›r. Metabolitlerin idrarla maksimum at›l›m h›z› 3-4 gündür. Nar suyunun, ürolitin A ve B me-tobolitleri oldukça önemlidir çünkü uzun süreli antioksi-dan etkiden sorumlu olduklar› düflünülür.7

Baflka bir ça-l›flmada, 11 sa¤l›kl› erkek ve kad›na üç gün süreyle poli-fenol ve antioksidan içermeyen, 330.4 mg punikalagin, 21.6 mg ellagik asid içeren nar ektresi 800 mg’l›k kapsül fleklinde verilmifl, plazmadaki bir saat sonraki ellagik asid

Cmaks ve Tmaks de¤erleri (olgu sunumundakine yak›n)

33.8±12.7 ng/mL bulunmufltur.

Nar Meyvesinin Terapötik Etki

Mekanizmalar›

Nar, de¤iflik mekanizmalarla çok say›da terapötik ya-rar sa¤lamas›na karfl›n birçok araflt›rmac› antioksidan, antikarsinojen ve antiinflamatuvar özelliklere odaklan-m›flt›r.

Antioksidan Etkileri

Nar suyundaki temel antioksidan polifenoller, ellagi-taninler ve antosiyaninlerdir.6

Antioksidan etkinin %92’sinden sorumlu ellagitaninler meyvenin kabuk ve özünde bol miktarda bulunur. Punikalaginler meyvedeki temel ellagitanindir ve in vivo olarak ellagik asid ve di¤er küçük polifenollere parçalan›rlar.8

Nar›n s›k›lmas›yla

el-de edilen nar suyu, yüksek miktarda suda çözünebilen punikalagin içerir, ve saklama koflullar›na ba¤l› olarak bu düzeyi uzun süre koruyabilir.6,9

180 ml nar suyu 25 mg el-lagik asid içerir, içildikten 1 saat sonra plazmadaki kon-santrasyonu 32 ng/ml’dir, 1 saat içinde bütün vücut s›v›-lar›nda saptan›r, 4 saat içinde h›zla at›l›r.8,10

Bu polifenol-lerden oldukça stabil olan ellagik asid biyomarker olarak kabul edilir.11

Nar suyunun ve çekirdek ekstrelerinin, k›r-m›z› üzüm ve yeflil çaydan 2-3 kat fazla antioksidan etki gösterdi¤i in vitro kan›tlanm›flt›r. Hayvan çal›flmalar›nda nar ekstrelerinin serbest oksijen radikallerini uzaklaflt›r-d›¤›, makrofajlardaki oksidatif stresi ve lipid peroksidas-yonunu azaltt›¤›, yafll› insanlarda plazma antioksidan ka-pasitesini art›rd›¤› gösterilmifltir. Karbontetraklorür ile karaci¤er hasar› oluflturulmufl s›çanlar› kontrol grubu ile karfl›laflt›ran farkl› çal›flmalarda, nar kabu¤u ektresi ile önceden tedavi edilen karaci¤er hasarl› deneklerde, lipid peroksidasyonunun %54 oran›nda azald›¤› gösterilmifl-tir. ‹nsan araflt›rmalar›nda nar özünün antioksidan kapa-sitesinin, elma özünden daha fazla oldu¤u saptanm›flt›r. Guo ve arkadafllar›, sa¤l›kl› yafll› deneklere 4 hafta bo-yunca günde 250 mL nar suyu verildi¤inde, plazman›n antioksidan kapasitesinin 1.33 mmol’den 1.46 mmol’e ç›kt›¤›n›, elma suyunun ise anlaml› bir art›fla yol açmad›-¤›n› saptam›fllard›r. Elma suyu içen deneklerle karfl›laflt›-r›ld›¤›nda nar suyu içenlerde, inflamatuvar hastal›klarda oksidan/antioksidan bariyeri bozulmas›n›n belirteci plaz-ma karbonil içeri¤inde anlaml› bir azalplaz-ma gösterilmifltir. Gruplar aras›nda plazma vitamin E, askorbik asid ve azal-m›fl glutatyon de¤erlerinde anlaml› bir farkl›l›k bulunma-m›fl, bu etkiden nar fenollerinin sorumlu olaca¤› sonucu-na var›lm›flt›r.

Tablo 1. Nar bileflenlerinin içeri¤i

Nar›n bölümleri ‹çeri¤i

Nar suyu Antosiyanin, glukoz, askorbik asid, ellagik asid, gallik asid, kateflin, aminoasidler, demir, minerallar

Nar kabu¤u Fenolik punikalaginler, gallic asid, kateflinler, flavonoller, antosiyanidinler Nar yapra¤› Taninler, flavon glikozidler

Nar çiçe¤i Gallik asid, ursolik asid

Nar ya¤› %95 punisik asid, ellegik asid, diger ya asidleri, steroller

Derleme

Antikarsinogen Etkileri

Farkl› prostat kanser hücre kültürlerindeki in vitro de-neyler de¤iflik nar ekstrelerinin (meyve suyu, tohum ya¤›, kabu¤u) prostat kanser hücrelerinin yay›lmas›n›, ço¤alma-s›n› ve tümörün büyümesini güçlü bir flekilde bask›lad›¤›-n› göstermifltir. Bu çal›flmalar, meyvenin de¤iflik bölümle-rinin ekstrelebölümle-rinin birlikte kullan›m›n›n, tek bir ekstreden daha etkili oldu¤unu da göstermifltir. Hayvan deneyleri, nar›n potansiyel antikanser etki mekanizmas›n› da ortaya ç›karm›flt›r. Farelere prostat kanseri PC-3 hücre soyu yer-lefltirilerek yap›lan iki çal›flmada, nar ekstresinin hücre bü-yümesini bask›lad›¤›, düzenleyici proteinleri modüle ede-rek apoptozu uyard›¤› gösterilmifltir. ‹n vitro deneylerde hastalar›n plazma ve serum prostat kanseri hücresi say›la-r›nda anlaml› azalma, apoptoziste anlaml› art›fl gösteril-mifltir. Nardaki polifenollerin al›nmas›yla, nitrik oksidin zararl› etkilerinden korunma ve PSA de¤erlerindeki azal-ma aras›nda anlaml› bir iliflki görülmüfltür. Nar, prostat kanserinde antiproliferatif, apoptotik, antioksidan ve ola-s›l›kla antiinflamatuvar etki göstermektedir.

Anti-inflamatuar Etki Mekanizmas›

Nar suyunun nitrik oksidin oksidatif y›k›m›n› önleye-rek antioksidan ve antiinflamatuvar etkileri destekledi¤i gösterilmifltir.12

‹n vitro deneylerde so¤uk bask› ile elde edilen nar tohumu ya¤›n›n siklooksijenaz ve lipooksije-naz enzimlerini bask›lad›¤› gösterilmifltir. Di¤er bir in vitro çal›flmada nar meyve ekstresinin osteoartritik ek-lemde yüksek düzeyde bulunan ve hücred›fl› eklem mat-riksinin yap›m ve y›k›m›nda rol oynayan kolajenaz en-zimlerinin alt grubu matriks metalloproteinazlar›n› be-lirgin flekilde bask›lad›¤› gösterilmifltir. ‹nsan femuru os-teoartrit kondrositlerinin nar ekstresiyle önceden tedavi-siyle interlökin-1‚ ile uyar›lm›fl proteoglikan›n y›k›m›, hücresel düzeyde matriks metaloproteinazlar›n›n yap›m› ve mitojenle-aktive edilen protein kinazlar›n (matriks metalloproteinazlar›n›n yap›m›nda rol oynayan sinyal transdüksiyon molekülleri) fosforilasyonu ve aktivasyonu bask›lanm›flt›r. Osteoartrit kondrosit kültürlerinde nar ekstresinin kolajen y›k›m›n› önledi¤i, belki de osteartrit-li hastalarda eklem y›k›m›n›n bask›lanabilece¤i gösteril-mifltir. Ancak nar›n anti-inflamatuvar etkileri henüz kli-nik çal›flmalarla gösterilememifltir.11

Di¤er Etkileri

Hiperlipemili tip 2 diyabetiklerdeki bir pilot çal›flma, yo¤unlaflt›r›lm›fl nar suyunun, kolesterol emilimini azalt-t›¤›, kolesterolün d›flk› ile at›l›m›n› art›rd›¤›, kolesterol metabolizmas›nda rol oynayan enzimlere yararl› etkiler gösterdi¤i bulunmufltur. Ayn› çal›flmada, total ve LDL kolesterol düzeyinde anlaml› azalma ile birlikte to-tal/HDL ve LDL/HDL kolesterol oran›nda düzelme sa¤lanm›flt›r. Hipertansiyonlu hastalarda nar suyunun se-rum anjiyotensin dönüfltürücü enzim (ACE) aktivitesini bask›lad›¤› gösterilmifltir. Böylece sistolik kan bas›nc›n› düflüren ve kalp-damar hastal›klar›na karfl› potansiyel bir koruyucu etki söz konusudur. Hayvan çal›flmalar›nda nar ekstrelerinin insülin duyarl›l›¤›n› düzeltip, glukozidaz› bask›layarak sükrozun glükoza dönüflümünü azaltt›¤›, hücrelerinin rejenerasyonu ile kan flekerini düflürdü¤ü bulunmufltur.

Klinik Uygulamalar

Prostat Kanseri

ABD ve di¤er Bat› ülkelerinde erkeklerde en fazla ölü-me yol açan ikinci kanser türü prostat kanseridir. ‹n vitro çal›flmalarda, nar meyvesi ekstrelerinin prostat kanseri hücrelerinin büyümesini bask›lad›¤›, oldukça agresif olan PC-3 prostat kanseri hücreleri de dahil olmak üzere, çeflit-li primer prostat kanseri hücrelerinin apoptozunu uyard›-¤›, PC-3 hücrelerinin yay›l›m potansiyelini bask›lad›¤› ve DU-145 prostat kanser hücrelerinin ço¤almas›n› yavafllat-t›¤› gösterilmifltir. Malik ve arkadafllar›, nar ekstresinin, PC-3 prostat kanser hücre soyunda, hücre büyümesini do-za ba¤›ml› olarak (10-100 μg/ml 48 saat) bask›lad›¤›n› gös-termifllerdir. Nar suyunun, Bax/Bcl-2 oran›n› artt›r›p hüc-reyi apoptoza yönelterek kanser hücresini bask›lad›¤› ileri sürülmektedir. Apoptoza neden olan di¤er bir mekanizma, kanser hücresinin ço¤alma faz› G1-S evresinde durdurul-mas› ve apoptotik sürecin ifllemesidir. Burada hücre ço¤al-mas›nda rol oynayan siklin D ve E’nin siklin kinaz bask›la-y›c›lar›n›n etkisi söz konusudur.13

Lansky ve arkadafllar›, eflit miktarlarda bir araya getirdikleri nar bileflenlerinin DU-145 prostat kanser hücrelerinin matrikse yay›lmas›n› %99 oran›nda bask›lad›¤›n› göstermifllerdir. Nar ya¤› ya da suyu ekstreleri tek bafl›na verildi¤inde hücre

invazyonu-Derleme

nu %60, birlikte verildi¤inde %90 bask›lamaktad›r.14

Fare-lerde, nar kabu¤u ektresinin prostat tümörü büyümesini engelledi¤i ve PSA düzeylerini azaltt›¤› gösterilmifltir.15

Ayn› araflt›rmac›lar, yineleyen prostat kanserli, yüksek PSA’l› erkeklerde iki aflamal› bir faz II klinik araflt›rma yü-rüttüler. Önceden cerrahi ifllem ya da radyoterapi gören ve yüksek PSA’l› hormon terapisi görmemifl, metastaz› olma-yan gruba toplam 8 ons nar suyu (570 mg total polifenol gallik asid eflde¤eri) bafllanarak PSA düzeyi, serum lipid peroksidasyonu ve nitrik oksid düzeyi, prostat kanseri hüc-resinde ço¤alma ve apoptoz indüksiyonuna bak›lm›flt›r. Hastalar›n %35’inde PSA düzeyi düflmüfl, 46 hastan›n 4’ünde (%8.7) nesnel yan›t ölçütü ve PSA düzeyinin %50’den fazla azald›¤› görülmüfltür. Hastalar›n serum ok-sidatif stresleri ortalama %40 azalm›fl, buna serum lipid peroksidasyonunda anlaml› azalmalar efllik etmifltir.9

ay sonra bazal PSA de¤erleri ile anlaml› korelasyon gösteren nitrik oksid serum metabolitleri ölçülmüfl, ortalama %23 art›fl saptanm›flt›r. Çal›flman›n 9. ay›nda hücre büyümesi-nin hastalar›n %84’ünde %12 azald›¤› saptanm›flt›r. Has-talar›n %75'inde apoptoz ortalama %17.5 artm›flt›r. Bu çal›flma nar ve bileflenlerinin özellikle tekrarlayan yüksek PSA düzeyli prostat kanserinin tedavisinde umut verici ol-du¤una iflaret etmektedir; faz III çal›flmalar› halen sürmek-tedir.16

Di¤er Kanser Türleri

Nar ekstrelerinin çeflitli kanser hücre kültürlerindeki etkileri in vitro araflt›r›lm›flt›r. Punikalagin, ellagik asit, nar tanninleri ve nar suyunun çeflitli hücre kültürlerinde-ki etkültürlerinde-kilerini araflt›ran bir çal›flmada hücre say›lar›n›n azal-d›¤› saptanm›flt›r.17

HT-29 kolon kanseri hücrelerinde nar tanninleri veya konsantre nar punikalaginleriyle kserde olumlu etkiler elde edilmifltir. Bu etkiler nar›n an-tiinflamatuvar ve antikarsinojen aktivitesinin birlikte olumlu etki yarataca¤›n› ortaya koymaktad›r.18

Nar bileflenlerinin, meme kanseri hücre kültürlerinde damar oluflumunu, tümör büyümesini, hücre ço¤almas›n› ve invazyon yetene¤ini etkin bir flekilde bask›lad›¤›, apop-tozu indükledi¤i gösterilmifltir.19-22

Özellikle nardaki poli-fenollerin aromataz enzimini bask›layarak aktif öströjen biyosentezini bloke etti¤i, baz› meme kanseri hücre soy-lar›nda yararl› etkilerinin oldu¤u saptanm›flt›r.19

Mayalan-m›fl nar suyunun taze nar suyuna oranla daha fazla etkili

oldu¤u gösterilmifltir. Ayn› flekilde nar ya¤›n›n da maya-lanm›fl nar suyundan daha etkili oldu¤u saptanm›flt›r.21,22

‹nsan akci¤er karsinom hücrelerinde nar ektresinin doza ba¤›ml› bir flekilde kanser hücresi yaflam süresini azaltt›¤› gösterilmifltir.23

Baflka bir çal›flmada, içme suyu-na suyu-nar ekstresi kat›lan farelerin yaln›zca karsinojen alan grupla karfl›laflt›r›ld›¤›nda akci¤er tümörlerinin daha iyi seyretti¤i görülmüfltür. Bu çal›flmada, nar›n de¤iflik

kan-serlerde rol oynayan MAPK, PI3K/AKT ve NFκB sinyal

yola¤›n› belirgin bir flekilde bask›lad›¤› da gösterilmifl-tir.24

Bu çal›flmalardan, nar›n, ileride, akci¤er kanserinin tedavisinde kullan›labilece¤i sonucuna var›lmaktad›r. Fa-relerde, nar meyve ektresinin akci¤er ve deri kanseri mo-dellerinde tümör oluflumunu bask›lad›¤› saptanm›flt›r. Çekirdek ya¤›nda temel olarak bulunan punisik asid ve trienoik asid çok düflük dozlarda dahi antikarsinojen özelli¤e sahiptir. Akci¤er kanseri araflt›rmas›nda farelere a¤›zdan verilen nar ektresinin akci¤er tümörü büyüme-sinde anlaml› azalmaya neden oldu¤u saptanm›flt›r.

Nar bileflenlerinin günefl ›fl›nlar›ndaki morötesi A ve B’nin zararl› etkilerine karfl› koruyucu oldu¤unu göste-ren çal›flmalar vard›r.25,26

Deri kanseri oluflturulmufl fare-lerde topikal nar ektresi uygulamas›n›n deri tümörü ve cilt kanseri insidans›n› önemli ölçüde azaltt›¤›

saptanm›fl-t›r; bu etkiden inflamasyon (COX-2, MAPKs, NFκB) ve

tümör proliferasyon belirteci ornitin dekarboksilaz›n bask›lanmas›n›n sorumlu oldu¤u düflünülmektedir.3,27,28

HL-60 insan lösemi hücre kültürlerinde hücresel farkl›laflmay› düzenledi¤i ve ço¤almay› bask›lad›¤› do¤-rulanm›fl, flavonoidden zengin nar ekstrelerinin hücre farkl›laflmas› üzerine benzer etki gösterdi¤i bilinse de, ça-l›flmada, bu etkide baflka bir mekanizman›n rol oynayabi-lece¤i ileri sürülmektedir.

Ateroskleroz

Ateroskleroz atardamar duvar›nda oksidatif stres ve bir seri inflamatuvar olay›n rol oynad›¤› dejeneratif bir hastal›kt›r.29

‹n vitro insan ve hayvan çal›flmalar›nda çeflit-li nar bileflenlerinin aterosklerozu önleyici ve azalt›c› etki-si araflt›r›lm›flt›r. Endotel fonketki-siyonu ve NO biyokimyas› konusunda en önemli araflt›rmac›lardan Louis J. Ignarro nar suyu ve di¤er meyve sular›n›n endotel fonksiyonu üzerine etkilerini araflt›rm›fllard›r. Üzüm ya da yaban

Derleme

mersini ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda daha yüksek antosiyanin flavonoidleri ve yüksek total flavonoid içeren nar suyu-nun, oldukça düflük konsantrasyonlarda dahi antioksidan kapasiteye sahip oldu¤u bulunmufltur. S›çan aortu düz kas hücrelerinde nar suyunun nitrik oksid sentetaz (eNOS) yap›m›n› etkilemeksizin nitrik oksidin antiproliferatif et-kisini art›rd›¤› ve nitrik oksidi serbest radikallerin y›k›c› etkisinden korudu¤u gösterilmifltir. Aviram ve arkadafllar› apolipoprotein-E geni silinmifl aterosklerotik farelere nar ekstresinin verilmesinin aterogenezi bask›lamada olumlu etkisini saptand›lar. 4 ayl›k apolipoprotein-E geni silinmifl farelere ateroskleroz sonras›nda 3 ay boyunca nar suyuna göre 8 kat daha yüksek polifenol konsantrasyonuna sahip nar ekstresi verilmifl, total makrofaj peroksid düzeyi %27, hücresel lipid peroksid düzeyi %42, okside LDL’nin pe-riton makrofaj al›m› %19 azalm›flt›r. Nar bileflenleriyle yap›lan son çal›flmalarda 3 ayl›k aterosklerozlu fare mo-dellerinde ateroskleroz lezyonlar›nda oldukça anlaml› azalma saptanm›flt›r. Bu çal›flmadan elde edilen ilginç bir bulgu, nar çiçe¤i ektresinin total lif içeri¤inin fazla olma-s› nedeniyle atrosklerozun yan›nda serum kolesterol ve glükoz düzeylerini de belirgin olarak düflürmesidir. Nar ya¤›n›n ateroskleroza etkisi gösterilememifltir.30

Fare mo-dellerinde aterosklerozu azalt›c› etki saptanan çal›flmalar da vard›r.31-34

Karotis Arter Stenozu

Uzun süreli, az say›da hastada yap›lan bir çal›flmada, ciddi arter stenozlu (iç karotisi %70-90 daralm›fl) yafllar› 65-75 aras›ndaki 19 hastan›n 10’una bir y›l süreyle ran-domize 1.5 mmol total polifenol içeren 50 ml/gün nar suyu uygulanm›flt›r. Eko doppler analiziyle, nar suyu uy-gulanan deneklerde, sa¤ karotis arteri darl›¤›n›n bir y›l›n sonunda, %35 azald›¤› saptanm›fl, tedavi gören denekle-rin beden kitle indeksinde de¤ifliklik olmam›fl ve çal›flma boyunca sistolik kan bas›nc› ortalama %16 azalm›flt›r.35

Miyokard Perfüzyonu Üzerine Etkileri

Çift kör, randomize, plasebo kontrollü 39 hastayla yap›lan bir çal›flmada, 23 hastaya 3 ay boyunca günde 240 ml nar suyu, di¤er gruba benzer renk, lezzet ve kaloride bir içecek verilmifltir. Bafllang›çta, kontrol ve tedavi gruplar›nda stresle oluflan iskemi de¤erleri benzer iken 3. ay›n sonunda plasebo grubunda stresle oluflan iskemi

de-¤erleri artm›fl, nar suyuyla tedavi edilen grupta ise azal-m›flt›r. Plasebo grubunda anjina s›kl›¤› %38 artm›fl, teda-vi grubunda ise %50 azalm›flt›r. Bu çal›flman›n sonuçlar› nar suyu uygulamas›n›n stresle oluflan miyokard iskemi-sini azaltt›¤›n› ve miyokard kanlanmas›n› düzeltti¤ini göstermifltir.1

Diyabetes Mellitus

Huang ve arkadafllar› diyabetik hayvan modellerinde narçiçe¤i ektresinin obez diyabetik s›çanlarda lipid pro-filleri ve kalp fibrozisi üzerine olumlu etkisini göstermifl-lerdir. Rosenblat ve arkadafllar›, 4-10 y›ld›r tip 2 diyabet olan 10 hastada ve 10 sa¤l›kl› kiflide 3 ay boyunca 50 mL/gün nar suyunun oksidatif stres, kan flekeri ve ya¤ profiline etkisini araflt›rm›fllard›r. 3 ayl›k nar suyu kulla-n›m›ndan sonra trigliserid, HDL kolesterol, HbA1C, glükoz ya da insülin de¤erlerinde anlaml› bir etki görül-memifltir. Nar suyundaki lif oran›n›n düflük olmas› nede-niyle etkili olmad›¤› düflünülmektedir. Ancak, diyabetik hastalar›n bazal de¤erleri ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda insülin duyarl›l›¤›ndaki düzelmenin belirtisi olan serum C-pep-tid düzeyi %23, lipid peroksid de¤eri %56 daha düflük bulunmufl, nar suyunun oksidatif stresi anlaml› olarak azaltt›¤› gösterilmifltir. Araflt›rmac›lar nar suyu kullan›-m›n›n içindeki do¤al flekere karfl›n diyabet parametrele-rini olumsuz olarak etkilemedi¤ini, içerdi¤i polifenoller-le oksidatif stresi azaltarak aterojenezi olumlu etkipolifenoller-ledi¤i sonucuna varm›fllard›r.36

Obezite

fiiflman hiperlipidemik farelere befl hafta boyunca narçiçe¤i ekstresi (400 veya 800 mg/kg/gün) uygulanma-s›, vücut a¤›rl›¤›, ya¤ dokusu a¤›rl›¤› yüzdesi, enerji al›m›, serum kolesterol, trigliserid, glikoz ve toplam koleste-rol/HDL oranlar›nda anlaml› düflüfle neden olmufltur. Pankreatik lipaz aktivitesinin k›smen bask›lanmas›yla ifl-tah azalm›fl, ba¤›rsak ya¤ emilimi de azalm›flt›r.

Di¤er Olas› Etkileri

Farelerde yap›lan araflt›rmalar nar suyu tüketiminin epididimal sperm konsantrasyonunu, spermatojenik hüc-re dansitesini, seminifer tüplerin çap›n› ve sperm motili-tesini düzeltti¤ini ve anormal sperm say›s›n› azaltt›¤›n› göstermifltir.

Derleme

Nar içeri¤indeki polifenollerinin nöroprotektif özel-likleri Alzheimer hastal›¤›n›n hayvan modelinde de¤er-lendirilmifltir. Alzheimer patolojisinin benzeri oluflturu-lan transgenik farelerde nar suyu uyguoluflturu-lanmas›yla eriyebi-lir amiloid-beta birikmesinin ve hipokampal amiloidin azalmas› nar›n nöroprotektif etkisi olabilece¤ini göster-mektedir. Kontrol hayvanlar› ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda, bu hayvanlar›n labirent ve yüzme ö¤renme modelinde de daha etkili oldu¤u ortaya ç›km›flt›r.

Potansiyel ‹laç Etkileflimleri ve

Yan Etkileri

Nar ve bileflenleri herhangi bir yan etkisi olmadan gü-venle yüzy›llard›r kullan›lmakta ve günümüzde de bu ko-nuda yap›lan hayvan çal›flmalar›nda nar ve içeri¤inin dukça güvenli oldu¤unu görülmektedir. Nar suyunda ol-dukça yo¤un olarak bulunan antioksidan polifenol punika-lagin ile s›çanlarda yap›lan histopatolojik incelemelerde organlar üzerine toksik etkilerinin olmad›¤› görülmüfltür. Gönüllü kilolu insanlarda yap›lan bir araflt›rmada 28 gün süreyle 1420 mg/gün (870 mg gallik asit benzerleri) tablet fleklinde nar meyve ektresi verildi¤inde hiçbir yan etki ve-ya olumsuz kan ve idrar laboratuvar de¤eri bildirilmemifl-tir. Karotis darl›¤› olan 10 hastadaki bir çal›flmada 3 y›l sü-reyle 121 mg/L nar suyu tüketiminin karaci¤er, kalp fonk-siyonu ve kan kimyas› üzerine herhangi bir toksik etkisi saptanmam›flt›r. Nar polifenol ekstrelerinin 1400 m’a ka-dar güvenli olaca¤› klinik çal›flmalardan anlafl›lmaktad›r.11

Ancak bu çal›flmalar›n yan› s›ra nar kabu¤unun ve içindeki beyaz k›sm›n›n kaynat›l›p içilmesi sonucunda içindeki ta-ninler ve alkoloidler nedeniyle mide irritasyonu yapabildi-¤i bildirilmifltir.37_{Meyve ekstrelerinin iç organlarda}

kon-jestiyona ve kreatin düzeyi art›fl›na yol açt›¤› gösterilmifl-tir.38

Nar›n meyve olarak tüketilmesi s›ras›nda alerjik reak-siyonlar görülebilir.39-41

Nar çekirde¤inin kronik kullan›-m›yla özofagus kanseri de bildirilmifltir.42,43

Sonuç

Nar›n çok say›daki tedavi edici etkisi üzerine ciddi bir ilgi oluflmas› nedeniyle son y›llarda çok say›da in vitro hay-van ve klinik çal›flma yap›lmaktad›r. Nar k›rm›z› flaraptan daha güçlü, yeflil çayla ise eflit derecede antioksidan bir meyvedir. Antikanserojen ve antiinflamatuvar özellikleri

d›fl›nda de¤iflik kanserlerin ve kalp-damar hastal›klar›n›n tedavisine yard›mc› olarak kullan›labilece¤i bildirilmifltir. Nar ekstrelerinin Alzheimer hastal›¤›, osteoartrit, obezide kullan›m› söz konusu olabilir. Nar ve bileflenlerinin te-rapötik etkileriyle iliflkili çok say›da klinik çal›flma devam etmektedir. Bütün bu çal›flmalar›n sonucunda nar ve bile-flenlerinin t›bb›n hizmetine çok daha bilinçli bir flekilde su-nulaca¤› düflünülmektedir.

Kaynaklar

1. Jurenka J. Therapeutic applications of pomegranate (Punica granatum L.). Alternative Medicine Review 2008; 13:128-44.

2. Lansky EP, Newman RA. Punica granatum (pomegranate) and its potential for prevention and treatment of inflammation and cancer. J Ethnopharmacol 2007; 109: 177-206.

3. Afaq F, Saleem M, Krueger CG, Reed JD, Mukhtar H. Anthocyanin-and hydrolyzable tannin-rich pomegranate fruit extract modulates MAPK and NF-kappaB pathways and inhibits skin tumorigenesis in CD-1 mice. Int J Cancer 2005; 113: 423-33.

4. Xu J, Guo CJ, Yang JJ ve ark. Intervention of antioxidant system function of aged rats by giving fruit juices with different antioxidant capacities. Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi 2005; 39; 80-3.

5. Perez-Icente A, Gil-Izquierdo A, Garcia-Viguera C. In vitro gastrointesti-nal digestion study of pomegranate juice phenolic compounds, antho-cyanins, and vitamin C. J Agric Food Chem 2002; 50: 2308-12.

6. Gil MI, Tomas-Barberan FA, Hess-Pierce B, Holcroft DM, Kader AA. Antioxidant activity of pomegranate juice and its relationship with phenolic composition and processing. J Agric Food Chem 2000; 48: 4581-9. 7. Cerda B, Espin JC, Parra S, Martinez P, Tomas-Barberan FA. The potent

in vitro antioxidant ellagitannins from pomegranate juice are metabolised into bioavailable but poor antioxidant hydroxy-6H-dibenzopyran-6-one derivatives by the colonic microflora of healthy humans. Eur J Nutr 2004; 43: 205-20.

8. Seeram NP, Lee R, Heber D. Bioavailability of ellagic acid in human plas-ma after consumption of ellagitannins from pomegranate (Punica granatum L.) juice. Clin Chim Acta 2004; 348: 63-8.

9. Seeram NP, Aviram M, Volkova N ve ark. Dietary polyphenols derived from pomegranates are potent antioxidants: evaluation in various in vitro models of antioxidation. 228th National Meeting of the American Chemical Society, 2004; 67: 49-56.

10. Seeram NP, Henning SM, Zhang Y, Suchard M, Li Z, Heber D. Pomegranate juice ellagitannin metabolites are present in human plasma and some persist in urine for up to 48 hours. J Nutr 2006; 136: 2481-5. 11. Basu A, Penugonda K. Pomegranate juice: a heart-healthy fruit juice.

Nutrition Reviews 67: 49-56.

12. Ignarro LJ, Byrns RE, Sumi D, de Nigris F, Napoli C. Pomegranate juice protects nitric oxide against oxidative destruction and enhances the biolog-ical actions of nitric oxide. Nitric Oxide 2006; 15: 93-102.

13. Malik A, Afaq F, Sarfaraz S, Adhami VM, Syed DN, Mukhtar H. Pomegranate fruit juice for chemoprevention and chemotherapy of prostate cancer. Proc Natl Acad Sci 2005; 102: 14813-8.

14. Lansky EP, Harrison G, Froom P, Jiang WG. Pomegranate (Punica grana-tum) pure chemicals show possible synergistic inhibition of human PC-3 prostate cancer cell invasion across matrigel. Invest New Drugs 2005; 23: 121-2.

Derleme

15. Malik A, Mukhtar H. Prostate cancer prevention through pomegranate fruit. Cell Cycle 2006; 5: 371-3.

16. Pantuck AJ, Leppert JT, Zomorodian N ve ark. Phase II study of pome-granate juice for men with rising prostate-specific antigen following surgery or radiation for prostate cancer. Clin Cancer Res 2006; 12: 4018-26. 17. Seeram NP, Aronson WJ, Zhang Y ve ark. Pomegranate

ellagitannin-derived metabolites inhibit prostate cancer growth and localize to the mouse prostate gland. J Agric Food Chem 2007; 55: 7732-7.

18. Adams LS, Seeram NP, Aggarwal BB, Takada Y, Sand D, Heber D. Pomegranate juice, total pomegranate ellagitannins, and punicalagin sup-press inflammatory cell signaling in colon cancer cells. J Agric Food Chem 2006; 54: 980-5.

19. Toi M, Bando H, Ramachandran C ve ark. Preliminary studies on the anti-angiogenic potential of pomegranate fractions in vitro and in vivo. Angiogenesis 2003; 6: 121-8.

20. Mehta R, Lanksy EP. Breast cancer chemopreventive properties of pome-granate (Punica granatum) fruit extracts in a mouse mammary organ culture. Eur J Cancer Prev 2004; 13: 345-8.

21. Kim ND, Mehta R, Yu W ve ark. Chemopreventive and adjuvant thera-peutic potential of pomegranate (Punica granatum) for human breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2002; 71: 203-17.

22. Jeune MA, Kumi-Diaka J, Brown J. Anticancer activities of pomegranate extracts and genistein in human breast cancer cells. J Med Food 2005; 8: 469-75.

23. Khan N, Hadi N, Afaq F, Syed DN, Kweon MH, Mukhtar H. Pomegranate fruit extract inhibits prosurvival pathways in human A549 lung carcinoma cells and tumor growth in athymic nude mice. Carcinogenesis 2007; 28: 163-73.

24. Khan N, Afaq F, Kweon M-H, Kim KM, Mukhtar H. Oral consumption of pomegranate fruit extract inhibits growth and progression of primary lung tumors in mice. Cancer Res 2007; 67: 3475-82.

25. Syed DN, Malik A, Hadi N, Sarfaraz S, Afaq F, Mukhtar H. Photochemopreventive effect of pomegranate fruit extract on UVA-medi-ated activation of cellular pathways in normal human epidermal ker-atinocytes. Photochem Photobiol 2006; 82: 398-405.

26. Afaq F, Malik A, Syed D, Maes D, Matsui MS, Mukhtar H. Pomegranate fruit extract modulates UV-B-mediated phosphorylation of mitogenactivat-ed protein kinases and activation of nuclear factor kappa B in normal human epidermal keratinocytes. Photochem Photobiol 2005; 81: 38-45.

27. Hora JJ, Maydew ER, Lansky EP, Dwivedi C. Chemopreventive effects of pomegranate seed oil on skin tumor development in CD1 mice. J Med Food 2003; 6: 157-61.

28. Aslam MN, Lansky EP, Varani J. Pomegranate as a cosmeceutical source: pomegranate fractions promote proliferation and procollagen synthesis and inhibit matrix metalloproteinase-1 production in human skin cells. J Ethnopharmacol 2006; 103: 311-8.

29. Fan J, Watanabe T. Inflammatory reactions in the pathogenesis of athero-sclerosis. J Atheroscler Thromb 2003; 10: 63-71.

30. Aviram M, Volkova N, Coleman R, ve ark. Pomegranate phenolics from the peels, arils, and flowers are antiatherogenic: studies in vivo in athero-sclerotic apolipoprotein e-deficient (E0) mice and in vitro in cultured macrophages and lipoproteins. J Agric Food Chem 2008; 56: 1148-57. 31. Aviram M, Dornfeld L, Rosenblat M, ve ark. Pomegranate juice

consump-tion reduces oxidative stress, atherogenic modificaconsump-tions of LDL, and platelet aggregation: studies in humans and in atherosclerotic apolipopro-tein E-deficient mice. Am J Clin Nutr 2000; 71: 1062-76.

32. Aviram M, Dornfeld L, Kaplan M ve ark. Pomegranate juice flavonoids inhibit LDL oxidation and cardiovascular disease: studies in atherosclerot-ic matherosclerot-ice and in humans. Drugs Exp Clin Res 2002; 28: 49-62.

33. Aviram M. Pomegranate juice as a major source for polyphenolic flavonoids and it is most potent antioxidant against LDL oxidation and atherosclero-sis. Free Radic Res 2002; 36: 71-3.

34. Kaplan M, Hayek T, Raz A, ve ark. Pomegranate juice supplementation to atherosclerotic mice reduces macrophage lipid peroxidation, cellular cho-lesterol accumulation and development of atherosclerosis. J Nutr 2001; 131: 2082-9.

35. Sumner MD, Elliott-Eller M, Weidner G, ve ark. Effects of pomegranate juice consumption on myocardial perfusion in patients with coronary heart disease. Am J Cardiol 2005; 96: 810-4.

36. Rosenblat M, Hayek T, Aviram M. Anti-oxidative effects of pomegranate juice (PJ) consumption by diabetic patients on serum and on macrophages. Atherosclerosis 2006; 187: 363-71.

37. Squillaci G, Di Maggio G. Acute morbidity and mortality from decoctions of the bark of Punica granatum. Bollettino Societa Italiana Biologia Sperimentale 1946; 1095-6.

38. Vidal A, Fallarero A, Pena B.R, ve ark. Studies on the toxicity of punica granatum L. (Punicaceae) whole fruit extracts. Journal of Ethnopharmacology 2003; 89: 295-300.

39. Igea JM, Cuesta J, Cuevas M, ve ark. Adverse reaction to pomegranate ingestion. Allergy 1991; 46: 472-4.

40. Gaig P, Bartolome B, Lleonart R, Garcia-Ortega P, Palacios R, Richart, C. Allergy to pomegranate (Punica granatum). Allergy 1999; 54: 287-8. 41. Hegde VL, Mahesh PA, Venkatesh YP. Anaphylaxis caused by mannitol in

pomegranate (Punica granatum). Allergy and Clinical Immunology Interna-tional 2002; 14: 37-9.

42. Ghadirian, P. Food habits of the people of the Caspian Littoral of Iran in relation to esophageal cancer. Nutrition and Cancer 1987; 9: 147-57. 43. Ghadirian P, Ekoe JM, Thouez JP. Food habits and esophageal cancer: an

overview. Cancer Detection and Prev 1992; 16: 163-8.

Gelifl tarihi: 10.04.2010 Kabul tarihi: 08.07.2010

Çıkar çakıflması:

Çıkar çakıflması bildirilmemifltir. ‹letiflim adresi:

Prof. Dr. Coflkun Usta

Akdeniz Üniversitesi T›p Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dal› Antalya

Tel: (0242) 249 69 21 e-posta: fcusta@akdeniz.edu.tr