Osteoporoz
D ü n y a s ı n d a n
Doruk Kemik Kütlesi. Heredite ve De¤ifltirilebilen Faktörlerin Rolü
Peak Bone Mass. The Role of Heredity and Modifiable FactorsTaciser Kaya*, Rezzan Günayd›n*
(*) Atatürk E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Klini¤i, ‹zmir
Osteoporoz Dünyas›ndan (2003) 9 (1): 33-36
ÖZET
Osteoporoz, düflük kemik mineral yo¤unlu¤u ve kemik k›r›l-ganl›¤›nda art›flla karakterize bir metabolik kemik hastal›¤›d›r. Düflük doruk kemik kütlesi osteoporoz için bir risk faktörü ola-rak de¤erlendirilmektedir. Heredite, fiziksel aktivite düzeyi ve beslenme, doruk kemik kütlesi de¤iflikliklerini belirlemede önemli rol oynamaktad›r. Doruk kemik kütlesinin genetik ola-rak programlanmas›nda rol oynayan çok say›da aday gen üzerinde çal›fl›lmaktad›r. Doruk kemik kütlesi oluflumunda ge-netik etkilenmenin oran›n›n % 50-85 oldu¤u bildirilmektedir. Ancak genetik programlanman›n olumsuz sonuçlar›n›n, diyet, egzersiz gibi düzeltilebilir çevresel faktörlerdeki baz› ayarla-malar ile bir dereceye kadar de¤iflebilece¤i ileri sürülmüfltür. A
Annaahhttaarr kkeelliimmeelleerr:: Genetik, osteoporoz, doruk kemik kütlesi.
G‹R‹fi
Osteoporoz, kemik k›r›lganl›¤›nda ve k›r›k riskinde art›fla yol açacak ölçüde düflük kemik kütlesi ve kemik doku-nun mikromimarisinde bozulma ile karakterize bir iskelet sistemi hastal›¤›d›r (1). Osteoporotik k›r›k riskini büyük öl-çüde belirleyen faktörler doruk kemik kütlesi (DKK) ve kemik kay›p h›z›d›r (2-6). Kemik kütlesi, kemik kuvvetini belirleyen tek faktör de¤ilse de bu aç›dan önemli bir ro-lü oldu¤u ve bir dereceye kadar kontrol edilebilir varsa-y›ld›¤› için ilgi oda¤› haline gelmifltir (2,6,7). DKK, büyü-me ve geliflbüyü-me s›ras›nda artarak erken eriflkinlik dönemi boyunca konsolidasyonunu tamamlayan maksimum ke-mik mineral dansitesi olarak tan›mlanabilir (8). Büyüme ça¤›ndaki kemik kütlesi art›fl›n› heredite, cinsiyet, diyet, fi-ziksel aktivite, hormonal durum gibi çok say›da faktör et-kilemektedir (2,6,9). Ayr›ca makroyap›da süregelen de-¤ifliklikler (geometri, boy, kemiklerin boyutu vs.) de
DKK’nin kazan›lma sürecine etkilidir. Bir bireyin kemik dansitesi, DKK ve sonraki kemik kayb›n›n derecesi ile be-lirlendi¤i için, DKK’nin yüksek düzeyde tutulmas›ndan sorumlu olabilecek faktörlerin anlafl›lmas› ileri yafllardaki k›r›klar›n önlenmesi için kritik bir önem tafl›maktad›r (8). Önlem konusunda 2 türlü yaklafl›m vard›r; ilki iskelet ge-liflimi s›ras›nda DKK’ni art›rmak, ikincisi ise menopoz sonras›nda kemik kay›p h›z›n› azaltmakt›r (10). Osteopo-roza yatk›n bireylerin puberteden önce tan›mlanabilece-¤i ileri sürülmüfltür. 30’lu yafllardaki nüfus da¤›l›m› içinde yer alan bir kifli; kemik kütlesi bak›m›ndan doruk de¤ere sahipse, 70li yafllarda da doruk de¤ere sahip olanlar ara-s›nda yer almas› beklenir (11).
DKK NE ZAMAN KAZANILIR?
‹skeletteki en h›zl› büyüme ve geliflme, genetik etkilenme-nin en güçlü oldu¤u erken çocukluk ile geç adolesan
dö-SUMMARY
Osteoporosis is a metabolic bone disease that is characte-rized by low bone mineral density and increase in fragility of bone. Low peak bone mass has been considered as a risk factor for osteoporosis. Heredity, physical activity level and diet are of importance in the determination of variations in peak bone mass. Investigations have been continuing on numerous candidate genes playing a role in the genetic programming of peak bone mass. It has been suggested that heredity may account for about 50-85% of the variati-on in peak bvariati-one mass. However, negative cvariati-onsequences of genetic factors may be changed by the modification of so-me environso-mental factors such as diet and physical activity. K
Keeyy wwoorrddss:: Genetic, osteoporosis, peak bone mass.
nem aras›nda olmaktad›r (12,13). Kemik gelifliminin yak-lafl›k %60’› adolesan ça¤da gerçekleflmektedir (14). DKK’ne eriflme yafl›, en erken 17-18 en geç 35 olarak belirtilmifltir (4,7). Matkovic ve arkadafllar›na göre verteb-ral ve femoverteb-ral kemik kütlesi 2. dekad sonlanmadan önce maksimum geliflimini sa¤lamaktad›r (15). Puberte s›ras›n-da kemik kütlesi art›fl›, farkl› iskelet bölgeleri için efl za-manl› de¤ildir (2). Proksimal femurda 20 yafl öncesinde doru¤a ulafl›l›r; total iskelette ise bu, 6-10 y›l sonra ger-çekleflir (15). Femur diafizi için bu dönem k›zlarda 15-18 yaflt›r (13). Lomber omurga ve femur boynunda DKK ka-zan›m›n›n en fazla oldu¤u dönem k›zlarda 11-14, erkek-lerde 13-17 yafllar aras›d›r (5,13). K›zlarda DKK’ne daha erken ulafl›lmas›na karfl›n, DKK edinildi¤indeki kemik mi-neral yo¤unluklar› erkeklerinkine benzerdir (8). Ancak adolesan k›zlarda, hem lomber hem femoral bölgede ke-mik kütlesi kazan›m›, 16 yafltan sonra s›n›rl›d›r. Bu bilgi, DKK kazan›m›n› en üst düzeyde tutmay› amaçlayan önle-me programlar›nda göz önünde bulundurulmal›d›r (5). DORUK KEM‹K KÜTLES‹ VE HERED‹TE
Genç eriflkin ça¤da edinilen DKK, genetik kontrol alt›nda-d›r ve ileri yafllardaki kemik mineral yo¤unlu¤unun (KMY) önemli bir göstergesidir (10,16). DKK oluflumundaki ge-netik etkilenmenin oran› %70 (11,17) ya da 3/4 olarak (6) bildirilmektedir. Eckstein M ve arkadafllar› kemik kütlesin-deki de¤iflkenli¤in %50-85’inden hereditenin sorumlu tu-tulabilece¤ini bildirmifllerdir (18). ‹kiz çal›flmalar› ve anneler ile k›zlar› aras›ndaki ailesel benzerlik çal›flmalar› göstermifl-tir ki; diyet, cinsiyet, ›rk, egzersiz gibi faktörlere ek olarak genetik faktörler de DKK oluflumunda rol almaktad›r (Tab-lo 1) (10). Bunlar aras›nda en yayg›n çal›fl›lan aday genler, vitamin D reseptör (VDR) geni, östrojen reseptör ve kolla-jen1 α1 genleridir. (19). Bu genlerden vitamin-D reseptör
(VDR) geninin doruk kemik kütlesini belirlemede önemli bir rolü oldu¤u ileri sürülmektedir (4,20-23). Bu gen 12q13-14 kromozom bölgesinde yer almaktad›r (21). Vitamin-D reseptör geni kodon polimorfizmi, düflük doruk kemik küt-lesi ile birliktelik göstermektedir (20-22). VDR genotipi ço-cuklardaki kemik dansitesi de¤iflikliklerini belirleyici bir fak-tör ve kalsiyum deste¤inin yarar›n› kestirmede potansiyel bir yard›mc› olabilir (8). Eckstein M ve arkadafllar› VDR gen allelleri ve düflük KMY aras›nda bir iliflki olmad›¤›n› ve menarfl yafl›n›n KMY’nu belirlemede daha önemli bir ölçüt oldu¤unu, ancak düflük KMY’lu kad›nlarda kalsiyuma du-yarl› reseptör geni(CaSR) polimorfizmine bir e¤ilim oldu-¤unu belirtmifllerdir (18). Bir di¤er genetik belirleyici, büyü-me hormonu-insülin benzeri büyübüyü-me faktörü 1 (GH-IGF1) aksisidir (2,9,24). IGF-1 geni sitozin-adenin polimorfizmi ile hem lomber omurga hem de proksimal femur kemik mi-neral yo¤unlu¤u aras›nda iliflki vard›r (24). Bir çal›flmada 24 yafl›ndaki sa¤l›kl› bir erkekte boya göre düzeltilmifl
ke-mik kütlesi de¤iflikliklerinin yaklafl›k 1/3’inin gece boyunca salg›lanan maksimum GH sekresyonundaki de¤ifliklikler-den etkilendi¤i gösterilmifltir (6). Kemik kütlesini genetik olarak kodlayan tip-I kollajen, kemi¤in bafll›ca yap›sal pro-teinidir. Osteogenezis imperfektal› hastalar›n ço¤unda tip I kollajenin pro α 1 ya da pro α 2 zincirinde mutasyonlar saptanm›flt›r. Tip I kollajen α 1 geninin Sp1 ba¤lanma böl-gesindeki polimorfizm heterozigot ve homozigot resesif genotip tafl›yan prepubertal çocuklarda dominant genotip tafl›yanlara göre daha düflük bir spinal kemik kütlesi ile bir-liktelik göstermektedir (17). VDR gen polimorfizmi ile dü-flük KMY aras›ndaki iliflkinin tart›flmal› oldu¤unu ileri süren Roux S adl› araflt›r›c›, gen çal›flmalar›na iliflkin en kesin bul-gunun, tip 1 kollajenin Sp1 polimorfizminin düflük kemik kütlesi ve osteoporotik k›r›klarla birlikteli¤i oldu¤unu ileri sürmektedir (25). Östrojen reseptör gen polimorfizmi hem adolesan erkeklerde hem de premenopozal genç kad›nlar-da kemik yo¤unlu¤u ile iliflkili bulunmufltur (16). Östrojen yetersizli¤i durumunda osteoklastik rezorpsiyon stimülas-yonu yoluyla kemik kayb›n›n patogenezinde rol alan bir si-tokin olan interlökin-6 (IL-6) kemik dansitesinin regülasyo-nunda rol ald›¤› düflünülen aday genlerden biridir. 5 allel geni tan›mlanm›flt›r ve b/c, c/c genotiplerinin osteoporoz için risk faktörü oldu¤u kabul edilmektedir (26). Düflük dansiteli lipoprotein reseptörü ile ilgili protein 5(LRP5) ge-nindeki mutasyonlar, geliflim s›ras›ndaki kemik kütlesi art›-fl›n› etkilemektedir (27). Bu gendeki mutasyonlar›n düflük kemik kütlesi ile karakterize osteoporoz-psödoglioma sendromuna yol açt›¤› bildirilmifltir (28).
Yak›n zamanlarda apolipoprotein E 4 allelleri kemik kayb› ile ilgili adaylar genler aras›nda yerini alm›fl (29) ve omur-ga kemik kayb› ile iliflkisi öne sürülmüfltür (30). Apolipop-rotein E(Apo E), osteokalsinin karboksilasyonunda rol alan vitamin K’n›n bafll›ca tafl›y›c›s› olan flilomikron partiküllerin-den plazman›n ar›nd›r›lmas›nda önemli bir rol oynamakta-d›r. Ancak KMY’nun ve kemik döngüsünün biyokimyasal belirteçlerinin Apo E gen lokusundaki allelik varyasyonlar-la iliflkisini do¤ruvaryasyonlar-lamayan yazarvaryasyonlar-lar da vard›r (31, 32). Irksal Farkl›l›klar: Osteoporoz prevalans›n›n ve k›r›k insi-dans›n›n siyah ›rkta beyazlardan daha düflük olmas›, erifl-kin kemik kütlesindeki ›rksal farkl›l›klara ba¤lanm›flt›r (8,33). Bu farkl›l›¤›n çocukluk ça¤›nda ortaya ç›k›p ç›kma-d›¤› araflt›r›lç›kma-d›¤›nda, siyah çocuklarda trabeküler kemikte
34
DKK Oluflumunda Rol Oynayan Aday Genler 1. Vitamin D reseptör geni
2. Tip 1 kollajen α 1 geni 3. GH-IGF 1 aksisi 4. Östrojen reseptör geni 5. ‹L-1, ‹L-6
6. CaSR(kalsiyuma duyarl› reseptör)geni 7. Apolipoprotein E allelleri
8. LRP5 geni T
dansitenin, apendiküler iskelette ise kemik boyutunun be-yaz çocuklara göre daha fazla oldu¤u görülmüfltür (34). Bu sonuçlar siyah bireylerdeki renal kalsiyum tutulumu-nun ve kemik dokututulumu-nun parathormona karfl› direncinin da-ha fazla olmas›ndan kaynaklanmaktad›r (33).
KALS‹YUM DESTE⁄‹ VE F‹Z‹KSEL AKT‹V‹TE Genfl eriflkin ça¤da tüketilen kalsiyum miktar›, kemik ge-liflimi boyunca DKK’nin önemli bir belirleyicisi olmaktad›r (10). Diyetle al›nan kalsiyum, kemik üzerindeki pozitif etki-lerini, eriflkin ça¤da oldu¤undan daha fazla büyüme ge-liflme periyodunda gösterir (2,10). Düflük kalsiyum tüke-timi, bu yafllardaki yüksek absorbsiyona karfl›n kalsiyum yetersizli¤ine yol açmaktad›r (10). Önemli bir nokta da ka-l›t›m ve çevresel faktörlerin tam olarak birbirinden ayr›la-mad›¤› gerçe¤idir (6). Genetik etkilenmelerin kemik geli-flimine iliflkin sonuçlar›, düzeltilebilir çevresel faktörlerin (diyet, egzersiz vb.) ayarlanmas› ile de¤ifltirilebilir (2,5,6). Genetik olarak düflük kemik kütlesi gelifltirmeye yatk›n bi-reylerden diyetle al›nan kalsiyumdan yararlan›m› efektif olanlar, yetersiz kalsiyum tüketmeleri durumunda ideal doruk kütleye, tüketilen kalsiyumu efektif olarak kullana-mayanlardan daha fazla yaklaflmaktad›rlar. Fakat yeterli tüketim durumunda bu iki gurup bireyin ayr›m› zordur. Böylece çevresel faktörlerin de¤ifltirilmesi ile genetik et-kilenme de de¤iflmektedir (6).
10-17 yafl›ndaki adolesan k›zlarda Ca++ deste¤inin omurga ve kalça kemik yo¤unlu¤unu art›rmada efektif ol-du¤u bulunmufltur (35). 14-16 yafl›ndaki k›zlar›n kalsiyum deste¤i gördü¤ü bir baflka çal›flman›n sonucuna göre, bu deste¤in kemik yo¤unlu¤u üzerindeki olumlu etkileri pubertenin bafllamas›ndan sonra da sürmektedir (36). Ferrari ve arkadafllar› 138 postmenopozal anne ve pre-pubertal k›zlar› ile gerçeklefltirdikleri çal›flmada, kemik mi-neral kütlesi için ailesel benzerli¤in puberteden önce or-taya ç›kt›¤›n› ve bunun trabeküler kemikte daha belirgin oldu¤unu saptam›fllard›r. Buna göre trabeküler kemi¤in genetik faktörlerden etkilenmeye daha aç›k oldu¤u ve ge-netik etkilenmeleri azaltmada diyetle al›nan kalsiyum (Ca++) miktar›na, kortikal kemi¤e göre daha az yan›t ver-di¤i ileri sürülmüfltür (11).
Ca++ tüketiminin kemik kütlesine katk›s›, kemik dansite-sinde %20 art›fl beklenebilece¤i fleklindedir (37). Erken yafllarda tüketilen kalsiyum miktar› farkl›l›klar›, DKK farkl›-l›klar›n›n %5-10’undan sorumlu tutulabilir. Bu ölçüde bir farkl›l›k küçük gözükse de, ileri y›llardaki kalça k›r›¤› riskin-de %25-50 oran›nda bir riskin-de¤iflikli¤e yol açabilmektedir (6). Ancak bunun yan›nda çevresel faktörlerin düzeltilme-si durumunda bile ailesel benzerli¤in sürmedüzeltilme-si ve bu fak-törlerden ba¤›ms›z bir genetik etkilenme de olas›d›r (38). Ailesel benzerlik çal›flmalar› çevresel faktörleri tam olarak kontrol alt›na alamamakta, beslenme ve fiziksel aktivite de
herediteye katk›da bulunmaktad›r (10).
Artm›fl protein tüketiminin üriner Ca++ at›l›m›n› art›rd›¤› bildirilmekle birlikte (4), adolesan ve çocuklarda protein tüketimindeki de¤iflikliklerin iskelet geliflimini ve DKK’ne ulaflmadaki genetik potansiyeli modüle edip etmedi¤i bi-linmemektedir. Protein tüketiminin, GH-IGF 1 sistemini harekete geçirebilece¤i de unutulmamal›d›r (2). Bir bafl-ka bulgu da anoreksia nervozal› adolesanlarda bafl- karaci¤er-de IGF-1 geni ekspresyonu azalmas›na ek olarak (39) GH’un etkilerine direnç nedeniyle (40) IGF-1 düzeyi azal-m›flt›r. Recker ve ark. Ca++ ve protein tüketimi art›fl›n›n genç eriflkin bayanlarda spinal kemik kütlesi ile pozitif ko-relasyon gösterdi¤ini ve yetmiflli yafllardaki kalça k›r›¤› ris-kinin, otuzlu yafllardaki düflük Ca++ tüketimi ile 2 kat art-t›¤›n› bildirmifllerdir (7).
Otuzlu yafllara kadar kemik kütlesi kazan›m›n›n tamamlan-d›¤› ve Ca++ tüketimi ve fiziksel aktivitenin bireysel seçim-lerle art›r›lmas›n›n kemik kütlesi kazan›m›n› art›rd›¤› öne sü-rülmektedir. Ayr›ca 3. dekaddaki kemik kütlesi kazan›m› için mevcut potansiyel ihmal edilmeyecek düzeydedir. Li-se ça¤›ndaki k›zlar yaflam tarzlar›ndaki küçük de¤ifliklikler-le ide¤ifliklikler-leri yafllardaki k›r›k riskini azaltabilirde¤ifliklikler-ler (7). Bu nedende¤ifliklikler-le genetik programlanma tek bafl›na üstesinden gelinemeye-cek olumsuz bir faktör olarak de¤erlendirilmemelidir (6). Büyüme ça¤›ndaki Ca++ deste¤i, etkisini kemik döngüsü ve yeniden yap›lanma sürecini bask›layarak göstermekte-dir. Bu geçici bir etkidir ve bu deste¤in kesilmesi ile h›zl› bir flekilde normal döngü h›z›na geçilmektedir. Dolay›s›yla ço-cukluk ve adolesan ça¤ boyunca sürekli yüksek Ca++ tü-ketimi maksimal DKK’ne ulafl›m için gereklidir (2). Kalsi-yum, eflik de¤eri olan bir diyet unsurudur; eriflkin kemik kütlesi, eflik de¤eri alt›nda bir tüketimle do¤rudan iliflkilidir ancak eflik de¤erin üstüne ç›kmak ek bir yarar sa¤lamaz. Bunun anlam› fludur; belli bir eflik de¤erin alt›nda kalsiyum tüketimi durumunda, genç bireyler genetik olarak belirlen-mifl doruk kütleye ulaflamayacaklar demektir (6).
Fiziksel aktivite ve D vitamini kayna¤› olabilecek di¤er bir çevresel faktör olan günefl ›fl›¤›ndan yararlanma, prepu-bertal k›z ve erkeklerde kemik mineralizasyonu için gerek-lidir. Yaflam›n bu evresinde çevresel faktörlerin modifiye edilmesiyle DKK ve ileri yafllardaki k›r›k riski de¤ifltirilebil-mektedir. Kemik kütlesi üzerinde cinsiyet farkl›l›klar›n›n et-kilerine örne¤in fiziksel aktivite gibi di¤er faktörler de kat-k›da bulunabilir. Fiziksel aktivitenin femoral kemik kütlesi ile iliflkisinin spinal kemik kütlesi ile olandan daha kuvvet-li oldu¤u ve cinsiyet farkl›l›klar›n›n lokal etkileri (erkek ço-cuklarda femurda, k›zlarda ise omurgada kemik kütlesinin daha fazla olmas› gibi) göz önüne al›nd›¤›nda bu hipotez akla yak›n gözükmektedir (41). Ayr›ca fiziksel aktivite dü-zeyi, GH üretimi üzerinde etkilidir (6). Bununla birlikte adolesan ça¤da afl›r› egzersiz pubertede gecikme ve amenoreye, dolay›s›yla düflük kemik dansitesine yol aça-bilece¤i unutulmamal›d›r (42).
KAYNAKLAR
1. Bonner FJ, Chesnut CH. III et al. Osteoporosis. In. Delisa JA, Gans BM. (eds). Rehabilitation Medicine. Principles and Practice. Philadelphia. Lippincott Williams and Wilkins, 1998: 1453-75.
2. Carrié Fässler AL, Bonjour JP. Osteoporosis as a pediatric problem. Pediatric Clinics of North America 1995; 42(4): 811- 824.
3. Leppälä J, Kannus P, et al. An early life femoral shaft fractu-re and bone mineral density at adulthood. Osteoporos Int 1999; 10: 377-342.
4. Kutsal YG. Osteoporoz. Ed: Beyazova M, Kutsal YG. Fizik-sel T›p ve Rehabilitasyon. Ankara. Günefl Kitabevi, 2000: 1872-1893.
5. Theintz G, Buchs B, et al: Longitudinal monitoring of bone mass accumulation in healthy adolescents: Evidence for a marked reduction after 16 years of age at the levels of lum-bar spine and femoral neck in female subjects. J Clin En-docrinol Metab 1992;75:1060-1065.
6. Heaney RP, Abrams S, et al. Peak bone mass. Osteoporos Int 2000; 11(12): 985-1009.
7. Recker RR, Davies MK, et al. Bone gain in young adult wo-men. JAMA 1992; 268(17): 2403-2408.
8. Soyka LA, Fairfield FP, Klibanski A. Hormonal determinants and disorders of peak bone mass in children. J Clin Endoc-rinol Metab 2000; 85(11): 3951-63
9. Javaid MK, Cooper C. Prenatal and childhood influences on osteoporosis. Clin Endocrinol Metab 2002; 16(2): 349-367. 10. Matkovic V, Fontana D, et al. Factors that influence peak bo-ne mass formation: a study of calcium balance and the in-heritance of bone mass in adolescent females. Am J Clin Nutr 1990;52: 878-888.
11. Ferrari S, Rizzoli R, et al. Familial resemblance for bone mi-neral mass is expressed before puberty. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 358-361.
12. Glastre C, Braillon P, et al. Measurement of bone mineral content of the lumbar spine by dual energy x-ray absorbti-ometry in normal children: correlations with growth paramet-res. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70: 1330-1333. 13. Bonjour J-P, Theintz G, et al. Critical years and stages of
pu-berty for spinal and femoral bone mass acumulation during adolescence. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73(3): 555-563. 14. O’Brien M. Exercise and osteoporosis. Ir J Med Sci 2001;
170(1): 58-62.
15. Matkovic V, Jelic T, et al. Timing of peak bone mass in Ca-ucasian females and its implication for the prevention of os-teoporosis. J Clin Invest 1994; 93: 799-808.
16. Lorentzon M, Lorentzon R, et al. Estrogen receptor gene poly-morphism, but not estradiol levels, is related to bone density in healthy adelescent boys: a cross-sectional and longitudinal study. J Clin Endocrinol Metab 1999;84: 4597-4601. 17. Sainz J, Tornout JMV, et al. Association of collagen type 1 α
1 gene polymorphism with bone density in early childhood. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1999; 84(3): 853-855.
18. Eckstein M, Vered I, et al. Vitamin D and calcium-sensing receptor genotypes in men and premenopausal women with low bone mineral density. Isr Med Assoc J 2002; 4(5): 340-344.
19. Ferrari S, Rizzoli R, Bonjour JP. Genetic aspects of osteopo-rosis. Curr Opin Rheumatol 1999; 11(4): 294-300. 20. Chen Y, Chen WC, et al. Relation of vitamin D receptor
Fo-kI start codon polymorphism to bone mineral density and occurence of osteoporosis in postmenopausal women in Taiwan. Acta Obstet Gynecol Scand 2002; 81(2): 93-8. 21. Tokita A, Hisada K, Nishizawa K. Bone disease with vitamin
D receptor abnormality. Nippon Risho2002; 60(2): 345-50.
22. Chen Y, Chen WC, et al. Relation of BsmI vitamin D recep-tor gene polymorphism to bone mineral density and occu-rence of osteoporosis in postmenopausal women in Taiwan. Osteoporos Int 2001; 12(2): 1036-41.
23. Nelson DA, Vande Vord PJ, Wooley PH. Polymorphism in the vitamin D receptor gene and bone mass in African-Ame-rican and white mothers and children: a preliminary report. Ann Rheum Dis 2000; 59(8):626-30.
24. Kim JG, Roh KR, Lee JY. The relationship among serum insu-lin-like growth factor-›, insuinsu-lin-like growth factor-1 gene poly-morphism and bone mineral density in postmenopausal wo-men in Korea. Am J Obstet Gynecol 2002; 186(3): 345-50. 25. Roux S. The genetics of osteoporosis. Joint Bone Spine
2001; 68(6): 482-6.
26. Weerakulwattana L, Tirawanchai N, Bunyaratavej N. Analysis of polymorphism of the interleukin-6 gene in Thai subjects with osteoporosis. J Med Assoc Thai 2001; 84(Suppl2): 547-52.
27. Gong Y, Slee RB, et al. LDL receptor-related protein 5 (LRP 5) affects bone accrual and eye development. Cell 2001; 107(4): 513-23.
28. Boyden LM, Mao J, et al. High bone density due to a muta-tion in LDL-receptor-related protein 5. N Engl J Med 2002; 346(20): 1513-21.
29. Gortz B, Fassbender WJ. Genetics of osteoporosis. Ortho-pade 2001; 30(7): 412-7.
30. Salamone LM, Cauley JA. Apolipoprotein E gene polymorp-hism and bone loss: estrogen status modifies the influence of apolipoprotein on bone loss. J Bone Miner Res 2000; 15(2): 308-14.
31. Stulc T, Ceska R, et al. Bone mineral density in patients with apolipoprotein E type 2/2 and 4/4 genotype. Physiol Res 2000; 49(4):435-9.
32. Von Muhlen DG, Barrett-Connor E. Osteoporosis and apoli-poprotein E genotype in older adults: the Rancho Bernardo study.Osteporos Int 2001;12(4):332-5.
33. Meier DE, Luckey MM, et al. Calcium, vitamin D and parathy-roid hormone status in young white and black women: as-sociation with racial differences in bone mass. J Clin Endoc-rinol Metab 1991; 72(3): 703-10.
34. Gilsanz V, Skaggs DL, et al. Differential effect of race on the axial and appendicular skeletons of children. J Clin Endoc-rinol Metab 1998; 83: 1420-1427.
35. Nowson CA, Green RM. Co-twin study of the effect of calci-um supplementation on bone density during adolescence. Osteoporosis Int 1997; 7: 219-225.
36. Lloyd T, Rollings N. The effect of starting calcium supplemen-tation at age 12 or at age 14 on bone aquisition in teenage girls(abstract). J Bone Miner Res 1995; 10(Suppl 1) : 152-4. 37. Katzman DK, Bachrach LK, et al. Clinical and antrophomet-ric correlates of bone mineral acquisition in healthy adoles-cent girls. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 1332-1339. 38. Baudoin C, Cohen-Solal ME et al. Genetic and
environmen-tal factors affect bone density variances of families of men and women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(5): 2053-9.
39. LeRoith D, Buttler AA. Insulin-like growth factors in pediatric health and disease. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 4355-60.
40. Golden NH, Kreitzer P, et al. Disturbances in growth hormo-ne secretion and action in adolescents with anorexia hormo- nervo-sa. J Pediatr 1994; 125:655-60.
41. Jones G, Dwyer T. Bone mass in prepubertal children: gen-der differences and the role of physical activity and sunlight exposure. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 4274-79. 42. Frisch RE, Gotz-Welbergen AV, et al. Delayed menarche and
amenorrhea of college athletes in relation to age and onset of training. JAMA 1981; 246: 1559-63.
