T.C.
DÜZCE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI
MATERNAL SERUMDAKİ ÇÖZÜNEBİLİR HLA-G
DÜZEYLERİNİN GEBELİK SONUÇLARI İLE İLİŞKİSİ
TIPTA UZMANLIK TEZİ
DR. İSMAİL BIYIK
T.C.
DÜZCE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI
MATERNAL SERUMDAKİ ÇÖZÜNEBİLİR HLA-G
DÜZEYLERİNİN GEBELİK SONUÇLARI İLE İLİŞKİSİ
TIPTA UZMANLIK TEZİ DR. İSMAİL BIYIK
Tez danışmanı: DOÇ. DR. İSMAİL ÖZDEMİR
i
ÖNSÖZ
Elimize ilim kapısının anahtarını tutuşturanlara ithaf olunur...
ii
ÖZET
Giriş ve Amaç: Preeklampsi, intrauterin gelişme geriliği, oligohidramnios,
abortus, preterm doğum ve erken membran rüptürü önemli gebelik komplikasyonlarıdır. Yetersiz trofoblastik invazyon sayılan gebelik komplikasyonlarının patofizyolojisinde önemli rol oynamaktadır. Çözünebilir HLA-G1/G5 trofoblast invazyonu ile ilişkili moleküllerden bir tanesidir. Gebelik komplikasyonlarının önceden belirlenmesine yönelik çalışmalar yapılmaktadır. Gebelik komplikasyonların önceden tahmin edilebilmesi durumunda gerekli stratejiler geliştirilip, önlemler alınması gündeme gelecektir. Çalışmamızda ilk ve ikinci trimester çözünebilir HLAG1/G5 düzeyleri; PAPP-A, serbest beta HCG, AFP, ikinci trimester uterin arter doppler verileri ile gebelik komplikasyonlarını belirlemeyi hedefledik.
Gereç ve Yöntem: Prospektif yürütülen çalışmamızda 180 gebe takip edildi.
Çalışmamızda 11-14. haftada down sendromu taraması için başvuran gebelerin PAPP-A, serbest beta hCG, NT gibi değerlerine ek olarak maternal serum çözünebilir HLAG1/G5 düzeylerine bakıldı. Aynı hastaların 16-18. haftalardaki AFP düzeylerine ve 20-24. haftalardaki uterin arter doppler verileri kaydedildi. Belirtilen parametreler ile gebelik komplikasyonları arasındaki ilişki araştırıldı. Çalışmamızda ek olarak belirtilen belirteçlerin birbirleriyle ilişkileri de araştırıldı. Gebeler gebelik sonuçlarına göre normal gebelik, preeklampsi, oligohidramnios, IUGR, abortus, preterm doğum, EMR grubu olmak üzere 7 gruba ayrıldı.
Bulgular: Gruplar arasında ilk ve ikinci çözünebilir HLAG1/G5 düzeyleri
açısından anlamlı fark saptanmadı. Ancak preeklampsi gelişmeyen grubun ilk trimester çözünebilir HLAG1/G5 düzeyleri ve PAPP-A, gelişmeyenlere oranlı anlamlı olarak düşük bulundu.
Sonuç: Gebelik komplikasyonlarının önceden belirlenmesi durumunda, riskli
gruba giren gebeler yakın takibe alınarak komplikasyonlar erken tanı alacak ve gerekli önlemleri alınması söz konusu olabilecektir. Daha geniş serilerle çalışmamızın desteklenmesine ihtiyaç vardır.
iii
ABSTRACT
Introduction and Objective: Preeclampsia, intrauterine growth retardation,
oligohydramnios, abortus, preterm birth and preterm rupture of membranes are significant pregnancy complications. İnsufficient trophoblastic invasion is play important role of the pregnancy complications’s pathophysiology that said above. Soluble HLA-G1/G5 is a molecule that associated with trophoblast invasion. The studies about prediction of pregnancy complications is made. When pregnancy complications predict early, essential strategies improved and prevention will be come in to question. Aim of our study was investigate relationship first and second soluble HLA-G1/G5 levels, PAPP-A, free beta hCG, AFP, second trimester uterin artery doppler parameters with pregnancy complications.
Materials and Methods: In our prospective study 180 pregnant followed up. In our study in addition to the pregnants that applicant for 11-14 week down syndrome screening PAPP-A, free beta hCG, NT values, maternal blood soluble HLA-G1/G5 levels recorded. Pregnants AFP levels during 16-18 week and uterine artery doppler parameters during recorded. In our study the relationship stated parameters with pregnancy complications are investigated. In addition evaluation of predictive values of markers, we compared the markers relation. The pregnants classificated as normal pregnancy, preeclampsia, oligohydramios, IUGR, abortus, preterm birth, PROM 7 different groups.
Results: First and second trimester HLA-G1/G5 levels was not significantly
different between groups. But in preeclamptic patients first trimester HLA-G1/G5 levels and PAPP-A levels was significantly significantly lower than non-preeclamptic pregnants.
Conclusions: If pregnancy complications predicted in early pregnancy, high risk
pregnants follow up closely. In this wise pregnancy complications will ve diagnose early, necessary preventative methods will be possible. But large series that suppport of our study is needed.
iv İÇİNDEKİLER Sayfalar ÖNSÖZ i ÖZET ii ABSTRACT iii İÇİNDEKİLER iv KISALTMALAR vi 1. GİRİŞ VE AMAÇ 1 2. GENEL BİLGİLER 2
2.1. Gebelikte Hipertansif Hastalıklar 2
2.1.1. Tanımlar 2
2.2. Preeklampsi 3
2.2.1. Tanı Kriterleri 3
2.2.2. Patogenez 3
2.3. İntrauterin Gelişme Geriliği 4
2.3.1. Genel Bilgiler ve Tanım 4
2.3.2. Etyoloji 5
2.3.3. Patofizyoloji 5
2.4. Oligohidramnios 6
2.5. Preterm Doğum 6
2.6. Prematür Erken Membran Rüptürü ve
Preterm Prematür Erken Membran Rüptürü 7
2.7. HELLP Sendromu 7 2.8. Abortus 7 2.9. HLA-G 7 2.10. PAPP-A 9 2.11. Serbest Beta hCG 9 2.12. AFP 10
2.13. Uterin Arter Doppler 10
3. GEREÇ VE YÖNTEM 13
3.1. Çalışma Yeri 13
v 3.3. Örnekleme Biçimi 13 3.4. Tansiyon Arteryel Ölçümü 15 3.5. Laboratuar Ölçümleri 15 3.6. Gruplar 15 3.7. Çalışmanın Şekli 16 3.8. İstatiksel Analiz 17 4. BULGULAR 18 5. TARTIŞMA 31 6. SONUÇLAR 38 7. KAYNAKLAR 39
vi
KISALTMALAR
AFI: Amniotik sıvı indeksi AFP: Alfa fetoprotein
ALT: Alanin aminotransferaz
APGAR: Doğumdan sonra bebeğin durumunu belirlemeye yarayan skorlama
sistem
AST: Aspartat aminotransferaz
βhCG: Beta insan koryonik gonadotropini C/S: Sezaryen seksiyo
EDTA: Etilen diamin tetra asetik asit EMR: Erken membran rüptürü GDM: Gestasyonel diabetes mellitus
HELLP: Hemoliz, karaciğer enzim artışı, trombositopeni HLA: İnsan lökosit antijeni
IUGR: İntrauterin gelişme geriliği MoM: Çoğulların ortancası
NSD: Normal spontan vaginal doğum NT: Ense kalınlığı
PI: Pulsatilite indeksi
PROM: Erken membran rüptürü
PPROM: Pretermerken membran rüptürü
PAPP-A: Gebelikle ilişkili plazma protein - A RI: Rezistif indeks
S/D: Sistolik/Diastolik oranı SGA: Haftasına göre küçük fetüs TA: Arteryel basınç
1
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Preeklampsi gebeliğin 20. haftasından sonra ortaya çıkan hipertansiyon ve proteinüri ile karakterize bir durumdur. Preeklampsi maternal mortalite ve morbidite nedenleri arasında dünyada ilk sıralarda yer almaktadır. İntrauterin gelişme geriliği, preterm doğum, preterm erken membran rüptürü ise fetal mortalite ve morbiditenin önde gelen nedenleri arasındadır. Bu gebelik komplikasyonlarını önceden tahmin etmeye yönelik sayısız çalışma yapılmış fakat rutin kullanıma girmiş test ya da yöntem bulunmamaktadır.
Preeklampsi patogenezinde rol alan en önemli teori trofoblast invazyonunun yetersiz olmasını öne süren teoridir. Ancak patolojinin plasenta düzeyinde olması nedeniyle prenatal dönemde noninvaziv metotlarla belirlenmesi oldukça zordur. Maternal serumda birçok molekül bakılmış ancak rutin kullanıma girememiştir. Fetüsün genlerinin yarısı paternal kaynaklıdır ve fetüse maternal immun toleransın nasıl geliştiği açık değildir. Fetal dokuların ve trofoblastların reddini önleyen moleküllerden biri de, aynı zamanda maternal serumda saptanabilen çözünebilir HLA-G’dir. Bu molekül başlıca ekstravillöz trofoblastlar, plasental makrofajlar ve mezenkimal koryonik villuslardaki endotelyal hücreler tarafından üretilir. HLA-G antijeni maternal spesifik sitotoksik T lenfosit cevabını baskılar ve NK hücrelerinin fonksiyonlarını azaltarak annenin gebelik ürünlerine karşı immün yanıtını baskılar.
Preeklampside erken tanı ve fizyopatolojinin anlaşılması maternal ve fetal komplikasyonları önlemeye yönelik tedbirler alma açısından yararlı olacaktır. Çalışmamızda preeklampsi başta olmak üzere intrauterin gelişme geriliği, preterm doğum, dekolman plasenta, gibi anormal plasentasyon ile ilgili önemli gebelik komplikasyonlarının ilk trimesterde öngörülmeye çalışıldı.
2
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Gebelikte Hipertansif Hastalıklar
2.1.1. Tanımlar
Gebelikte hipertansif hastalıklar hemoraji ve enfeksiyon ile birlikte maternal mortalite ve morbiditenin en önemli üç nedeni arasında yer almaktadır (1). Hipertansif hastalıklar gebelerin % 5 – 10’unu etkilemekte, neonatal ve maternal mortalite ve ve morbiditeye önemli katkı sağlamaktadır (2,3).
Gebelikte hipertansif hastalıklar dörde ayrılır: a. Gestayonel hipertansiyon
b. Kronik hipertansiyon c. Preeklampsi – Eklampsi
d. Süperempoze preeklampsi – Eklampsi
2.1.1.1. Gestasyonel hipertansiyon: Daha öncesinde normotensif olan hastada son adet tarihine göre 20. gebelik haftasında sonraki dönemde proteinüri olmaksızın ortaya çıkan hipertansiyon durumudur. Kesin tanısı hipertansiyonun postpartum 6. haftadan sonra normale dönmesi ile konulur. Bu grup hastaların dörtte birinde gebeliğin sonraki dönemlerinde preeklampsi gelişir (4).
2.1.1.2. Kronik hipertansiyon: Gebelik öncesinde var olan, ya da gebeliğin 20. haftasından önce ortaya çıkan proteinüri olmaksızın hipertansiyon durumudur. Kesin tanısı ya gebeliğin 20. haftasından önce hipertansiyon tanısı olanlarda ya da postpartum 6. haftadan sonra hipertansiyonu devam edenlerde konulur.
2.1.1.3. Preeklampsi ve eklampsi
2.1.1.3.1. Preeklampsi: Genellikle 20. gebelik haftasından sonra ortaya çıkan hipertansiyon ve proteinüri birlikte görülen bir durumdur. En az 6 saat aralarla ölçülen tansiyon arteryel değeri sistolik 140 mmHg, diastolik 90 mmHg ve üzeri ise hipertansiyondan bahsedilir. Proteinüri spot idrarda 30 mg/dL (˝1+ dispstik ˝), 24 saatlik idrarda 300 mg/gün ve üzeri protein atılması durumudur.
2.1.1.3.2. Eklampsi: Preeklamptik hastalarda başka nedenlerle açıklanamayan konvülziyon olması durumunda eklampsi tanısı konulur.
2.1.1.4. Süperempoze preeklampsi: Hipertansiyonun alevlenmesi ile birlikte yeni gelişen proteinüri veya başağrısı, epigastrik ağrı veya karaciğer enzimlerinin artması
3
gibi laboratuar anormalliklerinin gelişmesi durumunda süperempoze preeklampsi düşünülür.
2.2. Preeklampsi
2.2.1. Tanı kriterleri
Tansiyon arteryel uygun boyutta manşon ile kalp hizasındayken sağ koldan ölçülür. Hasta en az 10 dakika dinlendikten sonra, ideali oturarak ölçülmelidir. Diastolik tansiyon ölçümünde Koratkoff V sesi esas alınır. Koratkoff V sesinin duyulmadığı durumlarda, Koratkoff IV sesi esas alınır, ancak bu durum belirtilmelidir (5).
Preeklampsi klinik ve laboratuar bulgularına göre ikiye ayrılır (2,6). 1. Hafif preeklampsi
2. Ağır preeklampsi a. Kriterler:
• Sistolik kan basıncının 160 mmHg’den veya diastolik kan basıncının 110 mmHg’den yüksek ölçülmesi
• 24 saatlik idrarda 2g/gün’ün üzerinde, spot idrarda 3 pozitifden fazla proteinüri saptanması
• Oligüri: 24 saatte 500 cc’den az idrar çıkışı olması • Trombosit değerinin 100.000/mm3’ün altında olması
• Artmış karaciğer enzimlerinde yükselme • Epigastrik ağrı
• Bulantı – kusma • Pulmoner ödem
• Persistan ciddi serebral bozukluklar veya görme bozuklukları
2.2.2. Patogenez
Preeklampsinin nedeni yüzyılı aşkın bir süredir merak edilegelmiş, bu konu ile ilgili sayısız çalışma yapılmıştır. Ancak preeklampsinin etyopatogenezinde tek bir teori yoktur. Bu konu ile ilgili öne çıkan teoriler aşağıda sıralanmıştır.
1. Anormal trofoblastik invazyon: Erken gebelikte kalın duvarlı, musküler spiral arterler genişlemiş ve ince duvarlı, uterin kan akımını 10 kat artırmaya uyumlu yapıya dönüşür. Bu dönüşüm plasentanın endovasküler trofoblast hücrelerinin
4
spiral arterleri istilasını içerir. Preeklampsi geliştiren hastalarda uterin spiral arterlerin invazyonu eksik olur ve bu damarlar kalın ve musküler kalmaya devam eder. Bu durumda plasental hipoksi gelişir. Maternal yüzeyde preeklampsiye öncülük eden immun sistem değişiklikleri araştırılmıştır. Klasik olmayan insan lökosit antijeni (HLA), HLA-G normal plasenta tarafından salgılanır ve immunolojik olarak yabancı olan plasentaya karşı maternal immun yanıtı düzenler. Preeklamptik gebelerden elde edilen plasental doku daha az ve değişik HLA-G proteinleri sentezler, plasentaya karşı maternal toleransın bozulmasına neden olur (2).
2. Vasküler yapıların vasopresör maddelere karşı aşırı yanıt vermesi: Normotensif bir gebede vasopresör maddelere karşı direnç gelişmiştir. Örneğin anjitensin II’ye karşı yanıtsızlık vardır (4).
3. Preeklamptik gebelerde, normotensif gebelere göre prostonoidlerde dengesizlik vardır. Preeklamptik gebelerde vasokonstriktör madde olan tromboksan A2
artmış, vasodilatatör olan prostosiklin düzeyleri azalmıştır (7). 4. Koagülasyon anormallikleri ve trombofililer
5. Vasküler endotel hasarı: Plasental iskeminin preeklampsi klinik sendromuna yol açtığı mekanizmanın, anne dolaşıma giren ve endotel hücre disfonksiyonuna neden olan, plasental faktörlerin üretilmesine bağlı olduğu düşünülmektedir (7). 6. İmmunolojik olaylar
7. Genetik yatkınlık
8. Anormal kalsiyum metabolizması 9. Nitrik oksit seviyelerindeki değişmeler 10. Artmış serbest oksijen radikalleri
11. Diyetteki bazı vitamin ve mineral eksiklikleri sorumlu olabilir (6).
2.3.
İntrauterin Gelişme Geriliği 2.3.1. Genel bilgiler ve tanımİntrauterin büyüme kısıtlılığı (IUGR), erken doğumdan sonra perinatal ölümlerin ikinci önemli nedenidir. Gelişimi normal olanlarla karşılaştırıldığında büyüme kısıtlılığı olan yenidoğanlarda perinatal ölüm oranı 6-10 misli daha fazladır (8). Doğum öncesi dönemde uygun tanı ve yönetim ile büyüme kısıtlılığı olan bazı
5
perinatal sorunların önlenmesi mümkündür. Tanım için sıklıkla doğum ağırlığı 10 persentil ve altı kabul edilir (9). Doğum ağırlığının 10 persentil ve altı kabul edildiğinde IUGR’li infantlar, tüm infantların % 10’unu oluşturur (10).
Haftasına göre küçük fetus (SGA) ile IUGR birbiri yerine kullanılabilmekle birlikte farklı kavramlardır. SGA her zaman patolojik değildir. IUGR ise SGA’lı fetusların bir kısmını oluşturur. IUGR’de fetus genetik olarak büyüme potansiyelinin altında büyümektedir, patololojik bir duruma işaret eder (1,8,10-11).
2.3.2. Etyoloji
Patolojik büyüme uteroplansental ünite tarafından fetüse besine ve oksijen taşınmasının yetersiz olduğu uteroplasental yetmezliğin bir sonucu olarak ortaya çıkar. Uteroplasental yetmezliğe neden olan faktörler plasental, fetal ve maternal olarak üçe ayrılır. Plasental nedenler kronik plasental ablasyon, plasenta previa, mozaizm (örn: lokalize plasental trizomi 16), marjinal veya velamentöz kord insersiyon ve primer plasental bozukluklardır. Fetal nedenler anöploidi, genomik baskı ve uniparental dizomi, malformasyonlar, preterm doğum, çoğul gebelik, intrauterin enfeksiyonlar, açıklanamayan yüksek alfa feto protein düzeyidir. Maternal nedenler ise annenin sigara ve kokain kullanımı, sistemik oksijenasyonu ve uteroplasental oksijen taşınmasını bozan kronik tıbbi hastalıklar (Kronik obstrükstif akciğer hastalığı, amfizem), diabetes mellitus, kronik hipertansiyon, kollajen doku hastalıkları, kazanılmış trombofililer, kalıtsal trombofililer olarak sayılabilir (10,11).
2.3.3. Patofizyoloji
Plasentanın gelişimi her üç trimesterdeki gelişimi aşağıda özetlenmiştir. İlk trimesterde plasental tutunma, anjiogenez; glikoz, aminoasit ve yağ asitlerinin hücresel taşınma mekanizmaları ve maternal-fetal yüzeyden atık maddelerin atılımını kapsar. İkinci trimesterde uterin spiral arterlere trofoblastik invazyonu ve vasküler yeniden yapılanma, maternal-fetal madde değişimini artırmaya yönelik düşük dirençli akım oluşmasını içerir (11-13). Üçüncü trimesterde ise fetal büyümeyi sağlamak amacıyla fetal depoların doldurulmasını içerir. IUGR’de maternal spiral arterlerin trofoblastik invazyonunda ve damarsal yeniden yapılanmada eksiklik olur (11-13).
6
2.4. Oligohidramnios
Amnion sıvısı ilk trimesterde plasenta, amniotik membranlar, umbilikal kord ve fetal deri tarafından üretilirken, ikinci trimesterden itibaren daha çok fetal idrar üretimi ile oluşturulur. Amniotik sıvı fetüsün yutması ile uzaklaştırılır. Amnion sıvı ölçümü ultrasonografi ile yapılmaktadır. Tek cep ölçümü ya da dört kadran ölçümü yapılabilir. Amniotik sıvı indeksi (AFI) ölçümünde gebe uterusu dört kadrana bölünüp ultrasonografi probu hastanın uzun eksenine doğru yerleştirilerek yapılır. Oligohidramnios kriterleri tek cep ölçümünde en derin cep esas alınır. En derin cep 1-2 cm’den az olması durumunda, AFI ölçümünde ise dört kadran ölçümünün toplamı 5 cm’den az ise oligohidramnios tanısı konulur (11,14,15). Oligohidramniosun nedenleri fetal ve maternal nedenler olarak ikiye ayrılabilir. Fetal nedenler arasında renal agenezi, obstrüktif üropati, erken membran rüptürü, anormal plasentasyon, uzamış gebelik sayılabilir. Maternal nedenler arasında ise dehidratasyon, hipertansif bozukluklar, uteroplasental yetmezlik, antifosfolipid sendrom, idiopatik nedenler yer alır. Oligohidramnios sıklığı % 1-3 arasında değişir. Birçok araştırmacı nedenine bakılmaksızın oligohidramniosun perinatal morbidite, fetal veya neonatal mortalite oranlarını artırdığını bildirmiştir (14-16).
2.5. Preterm Doğum
Preterm eylem 37. gebelik haftasında önce düzenli uterin kontraksiyonların başlaması ve buna bağlı servikal değişikliklerin olmasıdır. Preterm doğum 37. gebelik haftasından önce doğumu belirtir. Preterm doğum neonatal mortalitenin dörtte üçünden ve çocuklardaki uzun dönem nörolojik sekellerin yarısından sorumludur (17,18). İnflamasyondan sonra, spontan preterm doğumlarda plasental patoloji örneklerinde en sık görülen anomaliler maternal ve fetal dolaşımdaki vasküler lezyonlardır (18). Uteroplasental yetmezliğe neden olan spiral arterlerin miyometrial tabakasındaki dönüşümün yetersizliği preeklampsi ve IUGR’de olduğu gibi preterm eylem ve preterm prematür erken membran rüptüründe de gösterilmiştir (19,20).
7
2.6. Prematür Membran Rüptürü ve Preterm Prematür Membran Rüptürü
Gebelik yaşından bağımsız olarak, doğum eylemi başlamadan önce membranların spontan rüptürü erken membran rüptürü (EMR) olarak tanımlanır. Erken membran rüptürü gebeliklerin % 8-10’unu etkiler. Preterm erken membran rüptürü gebeliğin 37. haftasından önce görülür, tüm gebeliklerin % 3’ünü komplike eder, tüm preterm doğumların üçte birinden sorumludur (21,22). Gerek EMR, gerekse de preterm prematür erken membran rüptürü artmış fetal ve maternal morbidite ve mortalite ile ilişkilidir (22).
2.7. HELLP Sendromu
HELLP sendromu tanısı preeklamptik hastada hemoliz, karaciğer enzim yüksekliği ve düşük trombosit sayımı ortaya çıktığında konulur. Sibai ve ark. HELLP sendromu gelişen hastaların % 20’sinde hipertansiyon olmayabileceğini bildirmiştir. Dolayısıyla HELLP sendromu normotansif hastalarda da gelişebilir (23). Mortalite ve morbiditesi gebelikte hipertansif hastalıklara oranla daha ciddidir.
2.8. Abortus
Gebeliğin 20. haftasından önce sonlanması veya gebelik ürününün 500 g’ın altında olması durumunda abortustan bahsedilir. Klinik abortus insidansı % 10 -15’dir. Etyolojisinde birçok faktörden bahsedilmiştir.. Etyolojiler arasında yetersiz trofoblast invazyonu da bulunmaktadır (24).
2.9. HLA-G
Fetal genomun yarısı babadan gelen bir allograft olduğu bilinmesine rağmen, bu allografta karşı immuntoleransın nasıl oluştuğu net değildir (25,26). Bu konu ile ilgili ilgi çeken moleküller arasında insan lökosit antijeni-gestation (HLA-G) de yer alır. HLA-G ilk kez 1987 yılında Geraghty ve arkadaşları tarafından rapor edilmiştir (27,28). İnsan majör doku uygunluk kompleksi sınıf I (MHC class I) bölgesi HLA sınıf I genlerini içerir. Sınıf Ia genleri klasik yüksek poliformik HLA-A, B, C antijenlerini kodlar. Sınıf Ib genleri ise daha az polimorfik olan HLA-E, F, G antijenlerini kodlar. HLA-A, B, C antijenleri çekirdekli hücrelerin çoğu tarafından üretilirken, HLA-E,F,G antijenleri ise sınırlı doku tarafından üretilir. HLA-G
8
antijenleri ekstravillöz sitotrofoblastlar, bazı villöz trofoblastlar kök hücreleri, ilk trimester plasentasının koryonik fetal damar endotel hücreleri ve amnion epitel hücreleri tarafından üretilir (29). HLA-G’nin sitokin salınımını ayarlayarak trofoblastik hücre invazyonu kontrol ettiği ve lokal immunsupresif durumun sağladığı düşünülmektedir (30). G moleküllerinin membrana bağlı olan HLA-G1, G2, G3, G4 ve çözünür formda olan sHLA-G5, G6, G7 olmak üzere yedi izoformu vardır (20,31-33). Fetüs hiçbir zaman maternal dokular ile direkt temas halinde bulunmamaktadır ve plasentanın maternofetal yüzeyinde bir çok koruyucu mekanizma bulunmaktadır (34). HLA-G’nin dokuya özgü üretimi yarı-allojenik fetüsün anne tarafından toleransında önemli rol oynadığını düşündürtmektedir (28,29,35,36). Çözünebilir HLA-G doğal öldürücü (NK) hücrelerinin işlevlerini ve NK hücresi aracılı sitotoksisiteyi baskılar (37-40). Trofoblast hücreleri klasik MHC sınıf I ve sınıf II moleküllerini üretmezler. MHC moleküllerini üretmeyen hücreler immun sistem tarafından ortadan kaldırılır, oysa HLA-G immunolojik olarak nötral olan trofoblastları tahribattan korur (41).
Şekil 1. Plasentanın kompartmanları, hücre tipleri ve antijen salınımı. Şekilde
HLA-G üreten hücreler HLA-HLA-G+ olarak gösterilmiştir (www.repro-med.net’den alınmıştır).
9
Çözünebilir HLA-G maternal spiral arterleri istila eden endovasküler trofoblastik hücreler tarafından salıverilir, bu nedenle maternal kanda bulunur (42). Bazı çalışmalarda azalmış HLA-G üretiminin, preeklampsinin patofizyolojisinde invazif trofoblast etkinliğinde azalma ile rol oynadığını desteklemiştir (43-47). Prekonsiyonel dönemde NK hücre aktivitesi yüksek olan kadınlarda spontan abortus riski NK hücre aktivitesi normal olan kadınlara göre 3.5 kat fazla bulunmuştur (48). Başka çalışmalarda da çözünebilir HLA-G düzeyi düşük olan grupta abortus oranları daha yüksek bulunmuştur (49-50). Benzer şekilde preeklamptik kadınların term plasentalarının implantasyon bölgesindeki ekstravillöz trofoblastlar tarafından üretilen çözünebilir HLA-G düzeyi normal gebelere göre düşük bulunmuştur (51).
2.10. Gebelikle İlişkili Plazma Protein – A (PAPP – A)
PAPP-A ilk kez gebe serumunda 1972 yılında Gall ve Halbert tarafından tanımlanan bir proteindir. PAPP-A plasental sinsityotrofoblastlar tarafından salgılanmaktadır. PAPP-A’nın immun reaksiyonları baskılayarak gebeliğin devamında rol oynayabileceği düşünülmektedir (52,53 ). Yapılan bazı çalışmalarda PAPP düzeyi düşük saptanan gebelerde, düşük saptanmayanlara oranla IUGR, prematür doğum, preeklampsi ve ölü doğum gibi gebelik komplikasyonlarının artmış olduğu gözlenmiştir. PAPP-A bir proteazdır ve insülin benzeri büyüme faktörü protein bağlayıcı proteini (IGFBP) 4’ü yıkar. IGFBP ise insülin benzeri büyüme faktörü (IGF) I ve II’i bağlar. IGF’ler hücre membranındaki reseptörlerine bağlanarak büyümede önemli rol oynarlar. IGFBP, IGF’yi bağladığında onun etki etmesini önler. Dolayısıyla düşük PAPP-A düzeyleri artmış IGFBP ve azalmış IGF düzeyleri ilişkilidir. IGF’ler desiduaya trofoblast invazyonunda otokrin ve parakrin önemli rol oynarlar. Çalışmalardaki düşük PAPP-A düzeylerinin artmış gebelik komplikasyonları ile ilişkili olması yukarıda anlatılan mekanizmayla açıklanabilir (54).
2.11. Serbest Beta İnsan Koryonik Gonadotropini (fβhCG)
HCG plasental sinsityotrofoblastlar tarafından salınan protein yapıda moleküldür. İlk kez 1912 yılında tanımlanmıştır (55). Alfa ve beta subunitlerinden oluşur. Serbest beta hCG ise beta subunitinin N terminaline oligosakkarit eklenerek
10
sentezlenir. 11- 14 . haftada down sendromu taramasında, maternal kanda PAPP-A ile birlikte serbest beta hCG bakılır. Yapılan bazı çalışmalarda maternal kanda bakılan serbest beta hCG düzeyi saptanan gebelerde, saptanmayanlara oranla IUGR, preterm doğum, preeklampsi ve fetal kayıp oranlarının arttığı gözlenmiştir (56,57).
2.12. Alfa Fetoprotein (AFP)
Alfa fetoprotein büyük kısmı fetal karaciğerden ve bir kısmı 12 haftada dejenere olan yolk kesesinden sağlanan glikoprotein yapıda moleküldür. Fonksiyonu bilinmemekle birlikte fetus kanındaki steroid yapıdaki hormonların taşıyıcısı olarak görev yapıyor olabilir. AFP aynı zamanda değişik büyüme faktörleriyle birlikte hücre büyümesini kontrol ediyor olabilir (58). Bazı fetal anomalilerde yükselebildiği gibi, maternal kandaki AFP artışı çoğul gebeliklerde, spontan abortus, ölü doğum, preterm doğum, preeklampsi, yenidoğan ölümü ve düşük doğum ağırlığı ile ilişkili olabilir. Düşük doğum ağırlığında AFP artışı muhtemelen uygun olmayan intrauterin çevreye tepki olarak artan villus yüzeyini yansıtmaktadır (59,60). Maternal kandaki çok düşük AFP düzeyleri ise artmış doğum ağırlıklı yenidoğanlar ile ilişkilidir (61).
2.13. Uterin Arter Doppler
Gebeliğin ilerlemesi ile uterus ve plasentaya kan akımını artırmak amacıyla uterusun damarsal yapılarında kan akımını artırmaya yönelik fizyolojik değişiklikler olur. Bu gebeliğe adaptasyonun, gebeliğin ilk yarısında maternal spiral arteriollere trofoblastik invazyon sonucu oluştuğu düşünülür.
Uterin kan dolaşımı, uterin arterlerin doppler velositemetrisi ile belirlenebilir. Abdominal teknikle pulse doppler akım hız ölçümü yapmak için transduser hastanın inguinal kanalı boyunca yerleştirilir. İki boyutlu renkli ultrasonografi görüntüsü oluşturulur. Her bir uterin arter; uterin-servikal bileşkede, uterusa girmeden hemen önce hipogastrik arter ve veni çarprazlarken renkli doppler ile görüntülenebilir. Uterin arterin pulse doppleri, hipogastrik arteri çarprazlayıp uterin ve servikal dallarını vermeden önce değerlendirilebilir (Şekil 2). Uterin arterde 22. gebelik haftasından sonra çentik ˝Notch˝ dalgaformu veya direnç artışı saptanması anormal uterin dolaşımı gösterir. Geç ikinci veya üçüncü trimesterde anormal uterin dolaşım
11
gösteren gebelikler risk altındadır. IUGR, preeklampsi, preterm doğum ve güven vermeyen fetal durum gibi gebelik komplikasyonları görülebilir (11).
Uterin arter değerlendirilmesinde pulsatilite indeksi (PI), direnç indeksi (RI) ve sistol/diastol oranı (S/D) kullanılır. Bu indekslerin formülleri aşağıdadır (Şekil 3).
Şekil 2. Uterin arter renkli doppler
(www.centrus.com.br’den alınmıştır)
Şekil 3. Uterin arter doppler parametre formülleri
12
Doppler ultrasonografi ölçümünde en iyi hız dalga formunu elde etmek için insonasyon açısı sıfır dereceye yakın olmalıdır. Ancak sistolik/diastolik oranı, rezistif indeks, pulsatilite indeksi gibi parametrelerin hesaplanmasında insonasyon açısı hayati öneme sahip değildir. Preeklampsi başta olmak üzere gebelik komplikasyonlarını doppler ölçümleri ile öngörmeyi amaçlayan çok sayıda çalışma yapılmıştır. Doppler ölçümleri ilk trimesterde yapılabileceği gibi, ikinci trimesterde de yapılabilir. Yapılan çalışmalarda doppler parametrelerine serum belirteçleri de eklendiğinde duyarlılığın arttığı saptanmıştır (62).
13
3. GEREÇ VE YÖNTEM
3.1. Çalışmanın Yeri
Çalışmamız Düzce Üniversitesi Araştırma ve Uygulama Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum polikliniği ve kliniğinde yapılmıştır.
3.2. Çalışmanın Zamanı
Çalışmamız 01.08.2010 – 18.05.2011 tarihleri arasında yapılmıştır.
3.3. Örnekleme Biçimi
Çalışmamız için 29.07.2010 tarihinde üniversitemiz girişimsel (invaziv) olmayan klinik araştırmaları etik değerlendirme komitesinden etik kurul onayı alındı. Düzce Üniversitesi bilimsel araştırma projeleri (BAP) komisyon başkanlığına proje başvurusunda bulunuldu. Projemiz için BAP tarafından 2011.04.HD.005 proje numarası ile 5.000 Türk lirası destek alındı. Düzce Üniversitesi Araştırma ve Uygulama Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum polikliniğine rutin 11-14 hafta Down sendromu taraması için başvuran hastalardan, tarama testi için alınan kan haricinde etilen diamin tetra asetik asit içeren (EDTA) tüpe ve biyokimya tüpüne birer tüp kan alındı. Başvuru sırasında önceki gebeliklerinde preeklampsi, eklampsi, intrauterin gelişme geriliği olan bebek doğum, preterm doğum, preterm prematür erken membran rüptürü, dekolman plasenta öyküsü sorgulandı. Sistemik hastalıklardan hipertansiyon, diabetes mellitus, otoimmün hastalık öyküsü sorgulandı. Hastaların mevcut gebeliklerinde sigara kullanma durumları, folik asit kullanma durumu not edildi. Başvuru öncesinde yok ise, karaciğer, böbrek fonksiyon testleri ve tam idrar tetkiki istendi. Subklinik bir karaciğer ve böbrek hastalığı olasılığı dışlanmaya çalışıldı. Kronik böbrek yetmezliği, vasküler tutulumlu hipertansiyon ve vasküler tutulumlu diabetes mellitus hastaları (retinopati, nefropati, nöropati gibi), çoğul gebeliği olanlar ile fetal anomalisi bulunanlar çalışmaya dahil edilmedi. Hastaların down sendromu taraması için başvurduğu sıradaki vücut ağırlığı ve fetal ense kalınlığı (NT = nuchal translucency) kaydedildi. Hastalar 16-18 gebelik haftasında polikliniğe başvurduklarında maternal kan AFP düzeyi MoM cinsinden hesaplandı ve kaydedildi. Aynı hasta grubunda 20-24 haftalarda rutin anomali
14
taraması için polikliniğimize başvurduklarında uterin arter doppler (her iki taraf) parametrelerinden sistol/diyastol oranları (S/D), pulsatilite indeksi (PI) ve rezistif indeksi (RI) değerleri bakıldı ve bu hastalardan tekrar kan alındı. Hastaların düşük yapmaları durumunda abortus materyalinin tartısı, cinsiyeti kaydedildi. Hastalarda preeklampsi gelişmesi durumunda hangi gebelik haftasında geliştiği; preeklampsi geliştiği gebelik haftasındaki spot idrardaki proteinüri düzeyi, ALT, AST, üre, BUN, kreatinin, ürik asit, glukoz, hemoglobin, hemotokrit, trombosit, 24 saatlik idrardaki proteinüri düzeyleri kaydedildi. Tüm hastaların doğum sonrası bebek tartısı, bebeğin cinsiyeti, bebeğin 1. ve 5. dakika APGAR skoru, doğum şekli; vaginal yolla doğum yapan hastalarda, hastanın doğum indüksiyonu alıp almadığı, aldı ise hangi yöntemin (misoprostol, oksitosin) kullanıldığı kaydedildi. Sezaryen ile doğum yapan hastalarda; sezaryen endikasyonu, anestezi türü kaydedildi.
İlk trimester maternal serum çözünebilir HLA-G1/G5 düzeyleri; ilk trimesterdeki (11–14. gebelik haftası) serbest β hCG, PAPP-A’nın düzeltilmiş multiple of median (MoM) cinsinden düzeyi, ikinci trimesterde bakılan uterin arter arter doppler parametrelerinden sistol/diyastol oranları (S/D), pulsatilite indeksi (PI) ve rezistif indeksi (RI) değerleri, doğum sonrası bebek tartısı, bebeğin APGAR’ı; preeklampsi gelişmesi durumunda bakılan spot idrardaki proteinüri düzeyi, ALT, AST, üre, BUN, kreatinin, ürik asit, glukoz, hemoglobin, trombosit, 24 saatlik idrardaki proteinüri düzeyleri; intrauterin gelişme geriliği gelişmesi durumunda fetüsün ultrasonografik değerlendirmedeki BPD (biparyetal çap), HC (baş çevresi), AC (karın çevresi), FL (femur uzunluğu) persentilleri ve fetal ağırlık arasındaki ilişki araştırıldı.
Sonuç olarak ilk trimester maternal serum çözünebilir HLA-G1/G5 düzeyleri,ilk trimesterdeki (11–14. gebelik haftası) serbest β HCG, PAPP-A MoM düzeyleri, NT ölçümü (mm ve MoM cinsinden); 16-18. gebelik haftasında bakılan AFP’nin MoM düzeyi, 20-24. gebelik haftasında bakılan uterin arter doppler parametrelerinden sistol/diyastol oranları (S/D), pulsatilite indeksi (PI) ve rezistiv indeksi (RI) değerleri ve yine aynı haftalardaki maternal serum çözünebilir HLA-G1/G5 düzeyleri kombine edildiğinde, gebelik komplikasyonlarını belirlemedeki değeri araştırıldı.
Hastanemiz dışında doğuran hastaların doğum bilgilerine ya doğum yaptıkları merkez ile irtibat kurularak ya da hasta ile iletişime geçilerek ulaşıldı.
15
3.4. Tansiyon Arteryel Ölçümü
Tansiyon arteryel değerleri Erka marka civalı sfigmomanometre ile hep aynı koldan, hastalar en az yarım saat dinlendikten sonra, oturur pozisyonda, kol kalp hizasında iken ölçüldü. Sistolik kan basıncı için Koratkoff I, diastolik kan basıncı için Koratkoff V sesi esas alındı. En az altı saat ara ile yapılan ölçümlerde sistolik 140 mmHg ve diastolik kan basıncı 90 mmHg üzerinde olan hastalar hipertansif olarak kabul edildi.
3.5. Laboratuar Ölçümleri
Çalışma boyunca hep aynı taraf antekubital bölgeden 4 cc kan alındı. EDTA’lı tüpe alınan kan örnekleri 1500 x g’de santrifüj edilip serumları ayrılarak, çalışılıncaya kadar – 80 °C’de muhafaza edildi. Serumlardaki çözünebilir HLA-G düzeyleri Biovendor marka kit ile ELISA yöntemi ile belirlendi. Kanlar Düzce Üniversitesi Araştırma ve Uygulama Hastanesi Tıbbi Biyokimya Anabilim dalı tarafından çalışıldı. Kan Bio-rad marka cihaz ile ELISA yöntemi ile 259 nm dalga boyunda 600 nm referans alınarak çalışıldı. PAPP-A ve serbest β hCG düzeyleri Siemens Healthcare Diagnostic İnc firmasının immulite 2000 modeli cihazı ile bakıldı (Cihazın üretim yeri flanders, NS, 07836 ABD’dir). AFP düzeyleri ise Siemens Healthcare Diagnostic İnc firmasının İmmulite 1000 modeli cihazı ile bakıldı. PAPP-A, serbest β hCG, AFP ve NT MoM değerleri prisca 4 programı ile elde edildi. İdrarda protein düzeylerine ise Roche Hitachi firmasının Cobas 6000 marka C501 model cihazı ile bakıldı.
3.6. Doppler Ölçümleri
Doppler ölçümleri hep aynı araştırmacı tarafından Medison Sonoace X8 marka ultrasonografi cihazı ile uterin arter hipogastrik arteri çarprazlayıp, uterin ve servikal dallara ayrılmadan önceki bölgeden sıfıra yakın açı ile ölçüldü.
3.7. Gruplar
Hastalar gebelik sonuçlarına göre normal gebelik, preeklampsi/eklampsi/ süperempoze preeklampsi, oligohidramnios, IUGR, abortus, preterm doğum, erken membran rüptürü gruplarına ayrıldı. Aynı zamanda gestasyonel diyabet ve plasenta
16
previa geliştirenler kaydedildi. Yirminci gebelik haftasından önce sonlanan ya da fetal ağırlık 500 g’ın altında olanlar abortus olarak kabul edildi. Gebeliğin 20. haftasından sonra yeni ortaya çıkmış hipertansiyon, proteinürisi olanlara preeklampsi tanısı konuldu. Proteinüri için spot 1 pozitif ve üzeri, 24 saatlik idrarda 300 mg/gün ve üzeri değerler kabul edildi. Tansiyon arteryel değeri en az altı saatlik ara ile bakılan iki değeri sistolik 160 mmHg ve üzeri, diastolik 110 mmHg ve üzeri; semptomu olanlar, karaciğer enzimlerinde yükseklik, trombositopeni, oligüri, pulmoner ödem saptananlar ile spot idrarda 3 pozitif veya 24 saatlik idrar sonucunda 2 g/gün’den yüksek proteinürisi olanlar ağır preeklampsi kabul edildi. Oligohidramnios için dört kadran ölçümünde 6 cm ve altı kabul edildi. IUGR grubuna için ise fetal ağırlık, 10 persentilin alında olanlar dahil edildi. Gestasyonel diyabet tanısı için, 50 g glukoz tarama testi yapıldı. Tarama testinde 1. saat değeri 200 mg/dL olanlar gestasyonel diyabet tanısı aldı, 140 mg/dL ile 200 mg/dL arasında olanlara 3 günlük karbonhidrattan zengin diyet sonrası 100 g oral glukoz tolerans testi (OGTT) yapıldı. Carpenter-Cousson kriterleri esas alındı: Açlık için 95 mg/dL, 1. saat için 185 mg/dL, 2. saat için 155 mg/dL, 3. saat için 140 mg/dL (63). Yüz gram OGTT’de 2 ve daha fazla değeri yüksek olanlar ile herhangi bir değeri 200 mg/dL’den yüksek olanlar gestasyonel diyabet kabul edildi. Glukoz tarama ya da tanı testi yaptırmayan, ancak gebelik döneminde herhangi bir zamanda bakılan kan şekeri 200 mg/dL olan hastalar da gestasyonel diyabet olarak kabul edildi, kan şekeri takibine alındı. Takip sırasında amniosentez yapılan hastalar ve amniosentezin sonuçları kaydedildi. Amniosentez sonucunda kromozomal anomali saptanan ya da obstetrik ultrasonografisinde yapısal anomali saptanan hastalar çalışmadan çıkarıldı.
3.8. Çalışmanın Şekli
Çalışmamız prospektif kohort çalışmasıdır. Çalışmamızda daha önce belirtildiği gibi dışlama kriterlerini taşımayan ve onamı alınan tüm hastalar, hasta seçimi olmaksızın çalışmaya dahil edilmiştir. Çalışma boyunca çalışmadaki hastaların gebelik sonuçlarını biyokimyasal analizini yapan çalışmacıdan, maternal kandaki çözünebilir HLA-G1/G5 sonuçlarını hastaların verilerini toplayan ve doppler ölçümlerini yapan çalışmacıdan gizli tutulmuştur.
17
3.9. İstatistik Analizi
Elde edilen verilere ait tanımlayıcı değerler ortalama ± SD ve sayı ve % frekanslar halinde verilmiştir. Sayısal özelliklerin normal dağılım testinde Kolmogorov-Smirnov testi kullanılmıştır. Normal dağılım gösteren sayısal özellikler bakımından grupların karşılaştırılmasında tek yönlü varyans analizi kullnılmış ve anlamlı düzeyde farklı olan gruplar post Hoc Tukey testi ile belirlenmiştir. Ayrıca kategorik yapıdaki özellikler ile gruplar arasındaki ilişkiler uygun ki-kare testi ile incelenmiştir. İstatistik anlamlılık düzeyi olarak p ≤ 0.05 alınmış ve bütün istatistik hesaplamalar PASW (ver. 18) paket programında yapılmıştır.
18
4. BULGULAR
Çalışmaya ilk trimesterdeki 180 gebe dahil edildi. Gebeler takibe alındı. Gebelik sonuçlarına göre normal gebelik, preeklampsi, oligohidramnios, intrauterin gelişme geriliği, abortus, preterm doğum, erken membran rüptürü olmak üzere 7 gruba ayrıldı.
Çalışmaya alınan gebelerin obstetrik bilgileri tablo 1’de verildi. Çalışmaya dahil edilen hastaların yaşları, gravida, parite, abortus ve yaşayan sayıları karşılaştırıldı. Tüm hastalar değerlendirildiğinde yaş ortalaması 27,69 ± 6,05 yıldı. Gruplar karşılaştırıldığında IUGR ve preterm doğum grubu arasında arasında istatiksel olarak anlamlı yaş farkı vardı (p= 0,006). Gravida, parite, abortus ve yaşayan çocuk sayıları açısında gruplar arasında istatiksel olarak anlamlı fark yoktu (p >0,05).
Tablo 1. Grupların yaş ve obstetrik durumlarının karşılaştırılması
Normal Gebeler (n= 122) Preeklampsi (n= 15) Oligo-hidramnios (n= 10 İntrauterin gelişme geriliği (n= 11) Abortus (n= 3) Preterm doğum (n= 10) Erken membran rüptürü (n= 9) TOPLAM (n= 180) Yaş (yıl) 27,7 ± 6.01 28,6 ± 6,79 28,2 ± 4,21 23,0 ± 4,28 31,3 ± 8,02 32,4 ± 4,57 24,77 ± 5,97 27,69 ± 6,05 Gravida 2,7 ± 2,18 2,80 ± 1,52 2,30 ± 1,15 2,00 ± 1,00 3,6 ± 1,15 2,80 ± 1,13 2,80 ± 1,13 2,62 ± 1,93 Parite 2,10 ± 1,29 2,26 ± 1,16 1,80 ± 0,78 1,81 ± 0,87 2,00 ± 1,00 2,60 ± 0,84 1,77 ± 0,97 2,09 ± 1,19 Abortus 0,46 ± 0,89 0,53 ± 0,91 0,50 ± 0,70 0,18 ± 0,40 1,66 ± 0,57 0,20 ± 0,42 0,11 ± 0,33 0,44 ± 0,83 Yaşayan 2,02 ± 1,00 2,20 ± 1,20 1,70 ± 0,67 1,81 ± 0,87 1,33 ± 1,15 2,40 ± 0,69 1,77 ± 0,97 2,00 ± 0,98
19
Gebelerin önceki gebeliklerindeki preeklampsi, eklampsi, preterm doğum, IUGR’lı fetüs doğurma öyküleri ile ilgili verileri tablo 2’de verilmiştir. Preeklampsi öyküsü preeklampsi grubunda diğerlerine göre daha fazladır (p= 0,023). Eklampsi, preterm doğum, IUGR öyküsü açısından gruplar arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p >0,05).
Tablo 2. Grupların obstetrik öykülerinin karşılaştırılması
Normal Gebeler (n= 122) Preeklampsi (n= 15) Oligo-hidramnios (n= 10 İntrauterin gelişme geriliği (n= 11) Abortus (n= 3) Preterm doğum (n= 10) Erken membran rüptürü (n= 9) TOPLAM (n= 180) Önceki gebelikte preeklampsi 3 (%2,5) 3 (%20) 0 0 0 0 0 6 (%3,3) Önceki gebelikte eklampsi 1 (%0,8 0 0 0 0 0 0 1 (%0,6) Önceki gebelikte preterm doğum 1 (%0,8) 1 (%6,7) 0 0 0 1 (%10) 0 3 (%1,7) Önceki gebelikte IUGR 0 0 0 0 0 0 0 0
Hastaların sistemik hastalık öyküleri, operasyon öyküsü, sigara, alkol, sürekli kullandığı ilaç, folik asit kullanımı ile ilgili veriler tablo 3’de verilmiştir. Hastaların hipertansiyon, diyabet, diğer sistemik hastalık varlığı; sigara, alkol, ilaç kullanımı, folik asit kullanımı açısından gruplar arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p > 0,05).
20
Tablo 3. Grupların öykülerinin karşılaştırılması
Normal Gebeler (n= 122) Preeklampsi (n= 15) Oligo-hidramnios (n= 10 İntrauterin gelişme geriliği (n= 11) Abortus (n= 3) Preterm doğum (n= 10) Erken membran rüptürü (n= 9) TOPLAM (n= 180) Sistemik hastalık yok 110 (%90,2) 14 (%93,3) 9 (%90) 11 (%100) 1 (33,3) 9 (%90) 8 (%88,9) 162 (%90) HT var 2 (%1,6) 1 (%6,7) 0 0 0 1 (%10) 1 (%11,1) 5 (% 2,8) DM var 1 (%0,8) 0 0 0 0 0 0 1 (%0,6) Diğer var 9 (%7,4) 0 1 (%10) 0 2 (%66,7) 0 0 12 (%6,7) Operasyon öyküsü var 34 (%27,9) 7 (%46,7) 2 (%20) 4 (%36,4) 2 (%66,7) 3 (%30) 1 (%11,1) 53 (%29,4) Sigara kullanıyor 10 (%8,2) 4 (%26,7) 2 (%20) 2 (%18,2) 0 0 1 (%11,1) 19 (%10,6) Alkol alıyor 0 0 0 0 0 0 0 0 Sürekli kullandığı ilaç var 4 (%3,3) 0 0 0 1 (%33,3) 1 (%10) 1 (%11,1) 7 (%3,9) Folik asit kullanıyor 46 (%37,7) 6 (%40) 7 (%70) 5 (%45,5) 1 (%33,3) 4 (%40) 4 (%44,4) 73 (%40,6)
İlk trimesterde kan alınma zamanına ait veriler tablo 4’de verilmiştir. Gestasyonel yaş, NT (mm cinsinden), boy parametreleri karşılaştırıldığında gruplar arasında istatiksel olarak anlamlı fark gözlenmemiştir (p >0,05). MoM cinsinden NT
21
değeri ele alındığında normal gebelik grubu ile EMR grubu arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır (p= 0,005). Maternal ağırlık açısından preeklampsi ile IUGR grubu arasında istatiksel olarak anlamlı fark olduğu görülmüştür (p= 0,008). BMI açısından değerlendirildiğinde preeklampsi ile IUGR grubu arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır (p= 0,009).
Tablo 4. Grupların 11 – 14. gebelik haftasındaki verileri
Normal Gebeler (n= 122) Preeklampsi (n= 15) Oligo-hidramnios (n= 10 İntrauterin gelişme geriliği (n= 11) Abortus (n= 3) Preterm doğum (n= 10) Erken membran rüptürü (n= 9) TOPLAM (n= 180) Gebelik yaşı (gün) 86,81 ± 5,90 87,46 ± 5,98 89,80 ± 5,02 86,72 ± 6,14 83,66 ± 4,50 86,80± 7,09 85,00 ± 5,02 86,88 ± 5,87 NT (mm) 1,19 ± 0,31 1,23 ± 0,34 1,33 ± 0,40 1,11 ± 0,33 1,10 ± 0,17 1,14 ± 0,26 1,58 ± 0,96 1,21 ± 0,38 NT (MoM) 0,77 ± 0,18 0,75 ± 0,25 0,73 ± 0,28 0,73 ± 0,22 0,74 ± 0,03 0,71 ± 0,12 1,07 ± 0,63 0,77 ± 0,24 Maternal ağırlık (kg) 67,92 ± 15,60 77,22 ± 21,31 67,54 ± 6,79 54,75 ± 9,86 57,33 ± 2,08 67,37 ± 17,10 62,33 ± 8,55 67,45 ± 15,71 Maternal boy (cm) 160,67 ± 4,69 159,86 ± 5,73 160,90 ± 6,77 158,10 ± 6,38 161,33 ± 11,01 158,00 ± 4,24 157,44 ± 4,74 160,17 ± 5,13 BMI (kg/m2) 26,13 ± 5,72 30,06 ± 7,82 26,18 ± 2,97 21,87 ± 3,66 22,26 ± 3,10 26,99 ± 6,70 25,20 ± 3,78 26,16 ± 5,82
22
Gebelerin birinci ve ikinci trimestere ait biyokimyasal parametreleri tablo 5’te verilmiştir. Yüz yetmiş dokuz hastanın PAPP-A ve serbest beta hCG, yetmiş sekiz hastanın AFP değerlerine ulaşılabildi. Yüz yetmiş sekiz hastanın ilk trimesterde çözünebilir HLA-G1/G5 düzeylerine bakıldı. Hastalar takip edildi, 63’üne ikinci trimesterde de çözünebilir HLAG1/G5 düzeylerine bakıldı. Gruplar arasında serbest beta hCG, PAPP-A, AFP, ilk trimesterdeki çözünebilir HLAG1/G5 ve ikinci trimesterdeki çözünebilir HLA-G1/5 düzeyleri arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p >0,05). Preeklampsi olanlar ile olmayanlar karşılaştırıldığında PAPP-A ve ilk trimester çözünebilir HLAG1/G5 düzeyleri açısından istatiksel anlamlı fark saptanmıştır (p= 0,05 ve p= 0,024). Preeklampsi gelişmeyenlerde PAPP-A değeri 1,09 ± 0,64 MoM iken, gelişenlerde 0,08 ± 0,51 MoM’du. Preeklampsi gelişmeyenlerde ilk trimester çözünebilir HLAG1/G5 düzeyi 35,37 U/ml iken, preeklampsi gelişenlerde 25,34 U/ml’di. IUGR gelişmeyen ve gelişen grupların PAPP-A düzeyleri sırasıyla, 1,09 ± 0,63 MoM ve 0,70 ± 0,53 MoM olarak hesaplandı. Aradaki fark istatiksel olarak anlamlı bulundu (p= 0,028). IUGR gelişmeyen gebeler ile gelişen gebelerin ilk trimester çözünebilir HLAG1/G5 düzeyleri sırasıyla 35,21 ± 30,34 U/ml ve 25,01 ± 15,74 U/ml olarak bulundu. Aradaki fark istatiksel olarak anlamlı bulundu (p= 0,05).
İkinci trimesterde 63 hastadan çözünebilir HLAG1/G5 düzeyi için kan alındı. HLAG1/G5 değeri ortalaması 21,82 ± 22,30 U/ml olarak bulundu. Gruplar arasında ikinci trimester çözünebilir HLAG1/G5 düzeyleri açısından istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p> 0,05). Ayrıca preeklampsi gelişen gebeler ile gelişmeyenler karşılaştırıldığında ikinci trimester çözünebilir HLAG1/G5 düzeyleri açısından istatiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p= 0,635).
23
Tablo 5. Grupların birinci ve ikinci trimesterdeki biyokimyasal parametreleri
Normal Gebeler (n= 122) Preeklampsi (n= 15) Oligohidramnios (n= 10 İntrauterin gelişme geriliği (n= 11) Abortus (n= 3) Preterm doğum (n= 10) Erken membran rüptürü (n= 9) TOPLAM (n= 180) fBhCG (MoM) 1,16 ± 0,67 1,09 ± 0,71 1,44 ± 1,29 1,49 ± 0,99 1,46 ± 0,84 1,42 ± 0,57 1,25 ± 0,78 1,22 ± 0,74 PAPP-A (MoM) 1,13 ± 0,63 0,73 ± 0,46 1,18 ± 0,82 0,69 ± 0,56 1,54 ± 1,37 1,07 ± 0,77 1,02 ± 0,37 1,07 ± 0,65 AFP (MoM) 0,99 ± 0,36 0,87 ± 0,30 1,19 ± 0,45 1,35 ± 0 1,23 ± 0,36 0,81 ±0 1,01 ± 0,37 Birinci trimester sHLAG1/5 (U/mL) 35,66 ± 30,61 26,53 ± 12,59 29,86 ± 24,42 38,40 ± 39,30 16,15 ± 6,98 42,24 ± 39,29 25,64 ± 17,18 34,03 ± 29,19 İkinci trimester sHLAG1/5 (U/mL) 20,88 ± 20,41 17,66 ± 20,54 4,00 ± 0,00 31,46 ± 18,98 27,01 ± 30,87 42,97 ± 52,18 21,82 ± 22,30
Çalışmamızdaki hastaların sadece 66’sına ikinci trimesterde (20-24. gebelik haftası) uterin arter doppleri yapıldı. Doppler verileri ve gruplara göre dağılımı tablo 6’da verilmiştir. İkinci trimesterdeki hastaların 57’sine iki taraflı, 7 hastaya sadece sağ uterin arter doppleri, 2 hastaya sadece sol uterin arter doppleri yapıldı. Doppler bakılan hastaların tümü hesaba katıldığında ortalama doppler zamanı 159,03 ± 7,15 gün olarak hesaplandı. Doppler verilerinden sağ uterin arter PI, sağ uterin arter RI, sağ uterin arter S/D değeri açısından gruplar arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p >0,05). Sol uterin doppler PI değeri açısından EMR grubu ile normal gebelik, IUGR, preterm doğum grupları arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptandı (sırasıyla p= 0,029; p= 0,019; p= 0,027). Sol uterin doppler RI değeri açısından preeklampsi grubu ile EMR grubu arasında istatiksel olarak anlamlı fark
24
saptandı (p= 0,001). Sol uterin doppler S/D değeri açısından EMR grubu ile normal gebelik, IUGR, preterm doğum grupları arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptandı (sırasıyla p= 0,042; p= 0,038; p= 0,048). IUGR gelişmeyen gebeler ile gelişen gebeler için sağ uterin arter S/D değerleri sırasıyla 2,32 ± 0,75 ve 3,18 ± 1,74 olarak hesaplandı. Aradaki fark istatiksel olarak anlamlı bulundu (p= 0,048). EMR gelişmeyen grup ve gelişen grup için sol uterin arter RI değerleri sırasıyla 0,52 ± 0,22 ve 0,83 ± 0,95 olarak hesaplandı. Aradaki fark istatiksel olarak anlamlı bulundu (p= 0,05). Doppler bakılan hastalardan 6’sında (% 9,1) notch görüldü. Notch görülen hastalardan 3’ünde preeklampsi, 1’inde IUGR gelişti, 1’i preterm doğurdu, 1’inde komplikasyon gelişmedi. Preeklampsi grubunda notch görülme oranının istatiksel olarak anlamlı olduğu görüldü (p= 0,023).
25
Tablo 6. Grupların ikinci trimester (20 -24. hafta) doppler parametreleri
Normal Gebeler (n= 122) Preeklampsi (n= 15) Oligo-hidramnios (n= 10 İntrauterin gelişme geriliği (n= 11) Abortus (n= 3) Preterm doğum (n= 10) Erken membran rüptürü (n= 9) TOPLAM (n= 180) Doppler bakılan hafta (gün) 159,39 ± 7,35 157,87 ± 6,08 152,66 ± 7,23 154,00 ± 7,93 161,57 ± 6,55 164,00 ± 1,4 159,03 ± 7,15 Sağ uterin arter PI 0,90 ± 0,37 0,99 ± 0,58 1,07 ± 0,30 0,82 ± 0,93 0,69 ± 0,36 1,01 ± 0,12 0,90 ± 0,41 Sağ uterin arter RI 0,53 ± 0,15 0,54 ± 0,26 0,60 ± 0,09 0,51 ± 0,23 0,45 ± 0,21 0,58 ± 0,03 0,53 ± 0,17 Sağ uterin arter S/D 2,35 ± 0,75 2,73 ± 1,25 2,61 ± 0,70 2,46 ± 1,88 2,00 ± 0,58 2,39 ± 0,19 2,37 ± 0,84 Sol uterin arter PI 0,89 ± 0,46 1,13 ± 0,70 1,42 ± 0,38 0,36 ± 0,48 0,73 ± 0,44 2,09 ± 1,02 0,95 ± 0,56 Sol uterin arter RI 0,51 ± 0,20 0,53 ± 0,32 0,69 ± 0,10 0,25 ± 0,33 0,45 ± 0,24 1,45 ± 1,04 0,54 ± 0,31 Sol uterin arter S/D 2,33 ± 0,91 2,88 ± 1,17 3,49 ± 1,20 1,50 ± 0,67 2,11 ± 0,82 4,46 ± 1,41 2,47 ± 1,05
Hastalar gebelik sonuçlanana kadar takip edildi. Gebelik sonuçları ile ilgili veriler tablo 7’de verilmiştir. Gebelik süresi açısından normal gebelik ile preeklampsi ve prerterm doğum grubu arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır (p= 0,009 ve p= 0,000). Hem preterm doğum hem de abortus grubunun gebelik süresi diğer gruplardan daha düşük bulunmuştur (p=0,000). Birinci dakika APGAR skoru
26
açısından preterm doğum grubu ile normal gebelik, oligohidramnios, EMR grupları arasında istatiksel olarak anlamlı fark bulunmuştur (sırasıyla p=0,001; p= 0,008; p=0,22; p= 0,028). Preterm doğum grubu ile IUGR arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p >0,05). Beşinci dakika APGAR skoru açısından preterm doğum grubu ile normal gebelik, oligohidramnios, EMR grupları arasında istatiksel olarak anlamlı fark bulunmuştur (sırasıyla p=0,001; p= 0,008; p=0,22; p= 0,028). Preterm doğum grubu ile IUGR arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p >0,05). Doğum tartısı normal gebelik grubunda oligohidramnios ve EMR grubu hariç diğer gruplardan istatiksel olarak anlamlı olacak şekilde fazladır. Preeklampsi, IUGR, preterm doğum grupları için sırasıyla: p= 0,008; p= 0,000; p= 0,000 olarak hesaplandı. Cinsiyetlere bakıldığında bebeklerin 106’sı (% 59,6) kız, 72’si (% 40,4) erkekti. Cinsiyet açısından karşılaştırıldığında gruplar arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p >0,05). Gebelerin 70’i (% 39,5) vaginal yolla, 107’si (60,5) sezaryen ile doğurtuldu. Doğum şekli açısından gruplar arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p > 0,05). Takip edilen gebelerin 10’unda (% 5,6) gestasyonel diyabet gelişmiştir. Preeklampsi ve EMR grubundaki gebelerde diğer gruplara göre daha çok gestasyonel diyabet gelişmiştir.
27
Tablo 7. Grupların doğum verilerinin karşılaştırılması
Normal Gebeler (n= 122) Preeklampsi (n= 15) Oligo-hidramnios (n= 10 İntrauterin gelişme geriliği (n= 11) Abortus (n= 3) Preterm doğum (n= 10) Erken membran rüptürü (n= 9) TOPLAM (n= 180) Gebelik süresi (gün) 275,18 ± 7,32 264,46 ± 12,16 276,30 ± 8,60 271,36 ± 12,82 113,00 ± 19,51 239,90 ± 26,78 269,44 ± 19,90 269,16 ± 24,59 1.dakika APGAR skoru 7,96 ± 0,28 7,96 ± 0,28 8,00 ± 0 7,90 ± 0,30 7,50 ± 1,08 8,00 ± 0 7,94 ± 0,36 5.dakika APGAR skoru 9,96 ± 0,28 10,00 ± 0 10,00 ± 0 9,90 ± 0,30 9,50 ± 1,08 10,00 ± 0 9,94 ± 0,36 Doğum tartısı (g) 3376,03 ± 381,43 2947,33 ± 545,12 3304,00 ± 277,29 2436,36 ± 322,93 2552,00 ± 879,34 3402,22 ± 669,92 3231,19 ± 531,99 Kız cinsiyet 71 (%58,2) 10 (%66,7) 6 (%60,0) 8 (%72,7) 1 (%100) 6 (%60,0) 5 (%55,6) 106 (%59,6) Erkek cinsiyet 51 (%41,8) 5 (%33,3) 4 (%40,0) 3 (%27,3) 4 (%40,0) 4 (%44,4) 72 (%40,4) Vaginal doğum 51 (%41,8) 3 (%20,0) 4 (%40,0) 3 (%27,3) 6 (%60,0) 3 (%33,3) 70 (%39,5) Sezaryen 71 (%58,2) 12 (%80,0) 6 (%60,0) 8 (%72,7) 4 (%40,0) 6 (%66,7) 107 (%60,5) GDM gelişen 4 (%3,3) 3 (%20) 0 0 0 1 (%10) 2 (%22,2) 10 (%5,6)
28
Hastaların sezaryen endikasyonları tablo 8’de verilmiştir. Sezaryen endikasyonları açısından gruplar arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p > 0,05).
Tablo 8. Sezaryen endikasyonlarının gruplar arasındaki dağılımı
Normal Gebeler (n= 71) Preeklampsi (n= 12) Oligo- hidramnios (n= 6) İntrauterin gelişme geriliği (n= 8) Abortus (n=0) Preterm doğum (n=4) Erken membran rüptürü (n= 6) TOPLAM (n= 107) Geçirilmiş uterin cerrahi 39 (%54,9) 5 (%41,7) 2 (%33,3) 4 (%50) 2 (%50) 1 (%16,7) 53 (%49,5) Sefalopelvik uyunsuzluk + ilerlemeyen travay 9 (%12,7) 0 1 (%16,7) 1 (%12,5) 1 (%25) 4 (%66,7) 16 (%15) Fetal distress 6 (%8,5) 3 (%25) 1 (%16,7) 1( %12,5) 1 (%25) 0 12 (%11,2) Plasenta previa 2 (%2,8) 0 0 0 0 0 2 (%1,9) Malprezen- Tasyon 6 (%8,5) 1 (%8,3) 0 1 (%12,5) 0 1 (%16,7) 9 (%8,4) Dekolman plasenta 0 0 0 0 0 1 (%9) 0 Elektif 9 (%12,7) 3 (%25) 2 (%33,3) 1 (%12,5) 0 0 15 (%14)
29
Sezaryen ile doğum yapan gebelerin anestezi şekilleri tablo 9’da verilmiştir. Anestezi şekli açısından gruplar arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p> 0,05). Gebelerin 26’sına doğum indüksiyonu uygulandı, 16’sına uygulanmadı ve 29’una uygulanıp uygulanmadığı bilgisine ulaşılamadı. İndüksiyon uygulanması için kontrendikasyon bulunan hastalar sezaryene alındılar.
Tablo 9. Sezaryen olan gebelerin anestezi şekillerinin arasındaki dağılımı
Normal Gebeler (n= 71) Preeklampsi (n= 12) Oligohidramnios (n= 6) İntrauterin gelişme geriliği (n= 8) Abortus (n=0) Preterm doğum (n=4) Erken membran rüptürü (n= 6) TOPLAM (n= 107) Genel 37 (%52) 6 (%50) 1 (%17) 5 (%63) 1 (%25) 2 (%33) 52 (%49) Rejyonel 34 (%48) 6 (%50) 5 (%83) 3 (%37) 3 (%75) 4 (567) 55 (%51)
Bebeğin cinsiyeti açısından bakıldığında kız ya da erkek olması durumunda serbest hCG, PAPP-A, AFP, doppler parametreleri, ilk ve ikinci trimester düzeyleri arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p= >0,05). Vaginal doğum ve sezaryen grupları arasında serbest hCG, PAPP-A, AFP, doppler parametreleri, ilk ve ikinci trimester düzeyleri açısından istatiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p >0,05). Ancak EMR süresi açısından değerlendirildiğinde vaginal doğum grubunda 20,28 ± 5,55 saat, sezaryen grubunda 11,25 ± 4,43 saat olarak bulundu. Aradaki süre farkı istatiksel olarak anlamlı bulundu (p= 0,004).
Parametrelerin birbiriyle korelasyonlarına bakıldı. İlk trimester çözünebilir HLAG1/G5 düzeyi ile ikinci trimester çözünebilir HLAG1/G5 düzeyleri arasında pozitif bir korelasyon olduğu saptandı (p= 0,000). İlk trimester serbest beta hCG düzeyleri ile ikinci trimester çözünebilir HLAG1/G5 düzeyleri arasında pozitif bir korelasyon saptanmıştır (p= 0,001). Gebelik süresi arttıkça doğum tartısının arttığı bulunmuştur (p=0,000).
Preeklampsi grubun proteinüri açısından değerlendirildi. Spot idrarda protein 1, 2, ve 3 pozitif olarak derecelendirildi. Sekiz hastanın spot idrar sonucu vardı. Spot idrardaki protein düzeyi ortalaması 1,62 ± 0,51 pozitif olarak hesaplandı. Hastaların
30
yedisi 24 saatlik idrar topladı. Yirmi dört saatlik idrardaki proteinüri ortalaması 1729,71 ± 1464,72 mg/gün olarak hesaplandı. Üç hastada ağır preeklampsi gelişti. Ağır preeklampsi gelişen hastaların birinde ikinci trimesterde iken uterin arterde notch görüldü. Sadece bir hastada süperempoze preeklampsi gelişti. Hafif preeklampsi nedeniyle takip edilen bir hastada postoperatif 6. saatinde eklampsi gelişti. Hastaya 24 saat magnezyum sülfat profilaksisi verildi. Bu hasta dışında diğer hastalara magnezyum sülfat profilaksisi uygulanmadı. Preeklampsi en erken gebeliğin 29. haftasında, en geç 40. haftasında ortaya çıktı. Preeklampsinin ortaya çıkma haftası ortalama 36 hafta 3 gün olarak hesaplandı. Sadece 1 hastada preeklampsi 34. gebelik haftasından önce ortaya çıktı.
EMR grubunun ortaya çıkma zamanı 265 ± 20 gün olarak bulundu. EMR süresi ortalaması ise 15 ± 6 saat olarak hesaplandı.
31
5. TARTIŞMA
Çözünebilir HLA-G, gebe olmayan kadınların kanında da saptanmasına rağmen gebelerde daha yüksek düzeylerde saptanır (39,69). Gebeliğin özellikle ilk trimesterinde diğer trimesterlere göre daha yüksek düzeylerdir ve terme doğru düzeyi giderek azalır (28,39,64). Yapılan çalışmalarda maternal kandaki çözünebilir HLA-G düzeylerinin sağlıklı gebeliklerle karşılaştırıldığında intrauterin gelişme geriliği, preeklampsi ve spontan abortus gibi durumlarda düşük olduğu bulunmuştur (28,30,36,64,65). Aksine çözünebilir HLA-G düzeyleri önlenemeyen preterm eylemde artmıştır (64,66). Literatürde yer alan yayınlarda çözünebilir HLA-G düzeyleri ile gebelik komplikasyonları arasında bir ilişki olabileceği bildirilmesine rağmen bir görüş birliği yoktur. Bu konuda literatürde yeterli prospektif çalışma mevcut değildir.
Yie ve arkadaşlarının çalışmasında ise preeklamptik kadınların plasenta ve dolaşımındaki çözünebilir HLA-G düzeyleri düşük bulunmuştur (67). Athanassakis ve arkadaşlarının çalışmasında maternal kandaki çözünebilir HLA-G düzeylerine gebelik öncesi, ilk trimester, ikinci trimester, üçüncü trimester ve doğum eyleminde bakılmış; en yüksek düzey gebelik öncesinde saptanmış, gebelik boyunca düzeyi artmış ancak gebelik öncesi düzeylere ulaşamamıştır. Rizzo ve arkadaşlarının çalışmasında geç gebelikte şiddetli preeklampsi grubunda HLA-G1 düzeyi, komplike olmayan gebelere göre daha düşük bulunmuştur. Aynı şekilde preterm doğum grubunda HLA-G1 düzeyi, komplike olmayan gebelere göre daha düşük bulunmuştur (66). Steinborm ve arkadaşlarının çalışmasında plasenta dekolmanı grubunda maternal kandaki sHLA-G düzeyleri, normal gebelere göre düşük bulunmuştur (68). Steinborn ve arkadaşlarının çalışmasında kontrol edilemeyen preterm eylem grubunun üçüncü trimesterde kanlarında sHLA-G1/G5 düzeyleri anlamlı olarak artmıştır. Ancak uzamış preterm membran rüptürü grubunda bu artış gözlenmemiştir (69).
Steinborn ve arkadaşlarının (69) yaptıkları çalışmada 40 gebe olmayan kadın, 291 normal gebe, 236 gebelik komplikasyonlarından etkilenmiş gebeden oluşan hastalar 9 ayrı gruba ayrılmıştır. İlk grup gebe olmayanlar, ikinci grup ilk trimesterdeki gebeler, üçüncü grup ikinci trimester gebeler, dördüncü grup üçüncü
32
trimesterdeki gebeler, beşinci grup preeklamptik gebeler, altıncı grup HELLP sendromlu gebeler, yedinci grup intrauterin gelişme geriliği olan fetüse sahip gebeler, sekizinci grup preterm doğum yapan gebeler, dokuzuncu grup preterm prematür erken membran rüptürü olan gebelerden oluşmaktadır. Çalışmanın sonucunda term gebelerde çözünebilir HLA–1/G5 düzeyi gebe olmayanlara göre yüksek bulunmuştur. İkinci trimesterde uterin arterde notch saptanan hastalarda çözünebilir HLA–1/G5 düzeyi, notch olmayanlara göre düşük bulunmuştur. Yetersiz trofoblast invazyonunun bir göstergesi olan uterin arterde notch saptanması durumunda çözünebilir HLA–1/G5 düzeyinin daha düşük seviyelerde bulunması, çözünebilir HLA–1/G5 düzeyi ile yetersiz trofoblast invazyonu arasında bir ilişki olduğunu doğrulamaktadır. Preterm eylem grubunda çözünebilir HLA–1/G5 düzeyi, termde doğum yapanlara oranla daha yüksek bulunmuştur. İkinci ve üçüncü trimesterde çözünebilir HLA–1/G5 düzeyi düşük olan hastalarda preeklampsi sıklığının daha çok olduğu görülmüştür. Ancak üçüncü trimesterde bakıldığında çözünebilir HLA–1/G5 düzeyi preeklamptik ve IUGR’lı hastalarda olmayanlara göre anlamlı bir fark bulunamamıştır. Steinborn ve arkadaşlarının çalışmasında 216 gebenin ikinci trimesterde (15-24. hafta) periferik kanları alınmış, çözünebilir HLAG1/G5 düzeylerine bakılmıştır. Aynı gebelerin üçüncü trimesterde preeklampsi ve IUGR gelişenlerin çözünebilir HLAG1/G5 düzeyleri komplikasyon gelişmeyen gebelere oranla istatiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır (sırasıyla p< 0,01 ve p< 0,05). Biz bu çalışmadan farklı olarak aynı hasta grubunda ardışık olarak hem ilk hem de ikinci trimester HLA-G1/G5 düzeylerini ayrı ayrı belirledik. Preterm grubu hariç diğer gruplarda Steinborn ve arkadaşlarının çalışmasına benzer olarak ikinci trimester çözünebilir HLAG1/G5 düzeyleri ilk trimestere göre daha düşük bulunmuştur. Ancak gerek ilk, gerekse de ikinci trimester çözünebilir HLAG1/G5 düzeylerimiz Steinborn ve arkadaşlarının çalışmasına göre düşük olarak bulunmuştur. Aynı marka kit ile, aynı dalga boyunda çalışmamıza rağmen ortaya çıkan farklılık ırk dışında açıklanamamıştır. Çalışmamızda tüm hastalar beyaz ırktandı. Son yıllarda olası gebelik komplikasyonlarını ilk trimesterde belirlemeye yönelik çalışmalar yapılmaktadır. Bizde Steinborn ve arkadaşlarının çalışmasından farklı olarak gebelerin ilk trimester çözünebilir HLAG1/G5 düzeylerine bakarak gelişebilecek olası gebelik komplikasyonlarını belirlemeyi hedefledik. Çalışmamızın
33
ilk trimesterden itibaren prospektif olarak yürütülmüş olması Steinborn ve arkadaşlarının çalışmasına üstünlük oluşturmakla beraber, hasta sayımızın daha az olması ve doppler bakılan hasta sayısının az olması çalışmamızın zayıf noktalarıdır. Steinborn ve arkadaşlarının çalışmasına ek olarak PAPP-A, serbest beta hCG ve AFP düzeyleri eklenerek gebelik komplikasyonlarının prediksiyon değerimizi artırmaya çalıştık. Aynı zamanda sayılan biyokimyasal belirteçlerin çözünebilir HLAG1/G5 düzeyleri ile ilişkisi de belirlendi.
Rizzo ve arkadaşlarının (66) yaptıkları çalışmada 580 hastanın çözünebilir HLA–G1/G5 düzeyleri ve çözünebilir HLA-G1 düzeylerinin gebelik sonuçları arasındaki ilişkisi araştırılmıştır. Dört yüz sekiz hastadan ilki 24. gebelik haftasından önce, ikincisi 32. gebelik haftasından sonra olmak üzere iki kez kan alınmıştır. Yüz kırk beş hastadan sadece 24. gebelik haftasından önce kan alınmıştır. Yirmi yedi hastadan ise sadece 32. gebelik haftasından sonra kan alınmıştır. Şiddetli preeklampsi gelişen hastalarda geç gebelikte (32. gebelik haftasından sonra) maternal serum çözünebilir HLA-G1 düzeyleri preeklampsi ile komplike olmayan hastalara oranla daha düşük bulunmuştur. Ancak aynı gebelik haftalarında iki grup arasında maternal serum HLA-G5 düzeyleri arasında anlamlı fark bulunamamıştır. Benzer şekilde gestasyonel hipertansiyon (gebelikte ortaya çıkan hipertansiyon) ile kronik hipertansif (gebelikten önceden beri var olan hipertansiyon) grubunda normotensif gebelere oranla anlamlı fark bulunamamıştır. Prematür doğum yapan hasta grubunda maternal serum çözünebilir HLA-G1 düzeyleri, kontrol grubuna göre düşük bulunmuştur. Aynı şekilde prematür doğum yapan hasta grubunda maternal serum çözünebilir HLA-G1 düzeyleri de, kontrol grubuna göre düşük bulunmuştur. Çalışmada ayrıca çözünebilir HLA-G1/G5 düzeylerinin şiddetli preeklampsi/HELLP sendromunu belirlemede istatiksel olarak anlamı prediktör olduğu belirtilmiştir. Çalışmanın sonucunda şiddetli preeklampsi, spontan abortus, intrauterin gelişme geriliği, prematür doğum gibi gebelik komplikasyonları gelişen hasta grubunda maternal serum çözünebilir HLA-G düzeyleri, gebeliği bahsedilen durumlarla komplike olmayan hasta grubuna göre düşük bulunmuştur. Maternal serum çözünebilir HLA-G1’in gebelik komplikasyonlarını belirlemede HLA-G5’e göre daha anlamlı olduğu bulunmuştur. Biz Rizzo ve arkadaşlarının çalışmasından farklı olarak ilk trimesterdeki (11-14. hafta) gebelerin çözünebilir HLA-G1/G5 düzeylerine
