Mikroalbüminürili esansiyel hipertansif hastalarda renovasküler hipertansiyon sıklığı

T.C

DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

MİKROALBÜMİNÜRİLİ ESANSİYEL HİPERTANSİF HASTALARDA RENOVASKÜLER HİPERTANSİYON SIKLIĞI

UZMANLIK TEZİ Dr. İdris ORUÇ

TEZ YÖNETİCİSİ

PROF. DR. MEHMET EMİN YILMAZ

TEŞEKKÜR

Bilimsel düşünme ve çalışmayı bizlere öğreten, engin bilgi ve birikimlerini bizimle paylaşan, bugünlere gelmemizde büyük emeği olan, hekimliği bizlere öğreten değerli hocamız Prof. Dr. Ekrem MÜFTÜOĞLU’ na başta olmak üzere, İç Hastalıkları A.B.D. Başkanımız Prof. Dr. M.Emin YILMAZ’a yetişmemde büyük emekleri olan bütün değerli öğretim üyeleri; Prof. Dr. Vedat GÖRAL, Prof. Dr. Orhan AYYILDIZ, Prof. Dr. Abdurrahman IŞIKDOĞAN, Prof. Dr. Kendal YALÇIN,Prof. Dr. Alpaslan TUZCU, Doç.Dr. Muhsin KAYA, Yrd. Doç. Dr. Deniz GÖKALP, Yrd. Doç. Dr. Hasan KAYABAŞI ve Yrd. Doç. Dr. M.Ali KAPLAN’a teşekkürlerimi sunuyorum.

Tezimin her aşamasında büyük emeği olan, yardımlarını esirgemeyen sayın Doç. Dr. Ali Kemal KADİROĞLU’na,

Rotasyon eğitimim sırasında bilgilerini benden esirgemeyen Kardiyoloji A.B.D., Enfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyoloji A.B.D. , Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz A.B.D. ve Biyokimya A.B.D. başkanlarına ve değerli öğretim üyelerine,

Birlikte çalışmaktan her zaman büyük mutluluk ve onur duyduğum tüm asistan arkadaşlarıma ve İç Hastalıkları A.B.D. çalışanlarına teşekkürlerimi sunuyorum.

Güçlerini her zaman arkamda hissettiğim sevgili aileme beni hiçbir zaman yalnız bırakmayan, ihtisas süremde bütün sıkıntılarıma katlanan Uzm.Dr.Yaşar YILDIRIM, Dr.Zeynep ŞEKER ve abim Yrd. Doç. Dr. Vedat ORUÇ’a teşekkürlerimi sunuyorum.

İÇİNDEKİLER Sayfa TEŞEKKÜR ……… 1 İÇİNDEKİLER ……… 2 KISALTMALAR ……… 4 TABLO LİSTESİ……… 6 ŞEKİL LİSTESİ………. 7 1. GİRİŞ VE AMAÇ………... 8 2. HİPERTANSİYON………. 9 2.1. Genel Bilgiler………. 9

2.1.1. Hipertansiyonun Tanımı ve Sınıflandırılması………... 9

2.1.2. Sıklık……… 9

2.1.3. Etyoloji………. 9

2.1.4. Esansiyel Hipertansiyonun Fizyopatolojisi………. 10

2.1.4.1. Oluşum Mekanizması……… 10

2.1.4.2. Primer Hipertansiyonda rol oynayan etkenler……….. 11

2.1.5. Hipertansiyona Bağlı Olarak Gelişen Hedef Organ Tutulumları…………. 12

2.1.6. Hipertansiyon Komplikasyonları……… 13

2.1.6.1. Serebrovasküler Komplikasyonlar………. 13

2.1.6.2. Büyük Damar Komplikasyonları……… 13

2.1.6.3. Kardiyak Komplikasyonlar……….. 13

2.1.6.3.1. Sol Venrikül Hipertrofisi………. 14

2.1.6.3.2. Sol Ventrikül Diyastolik Disfonksiyonu……… 14

2.1.6.3.3. Sol Ventrikül Sistolik Disfonksiyonu……….. 15

2.1.6.3.4. Konjestif Kalp Yetmezliği……….. 15

2.1.6.3.5. Koroner Arter Hastalığı……….. 15

2.1.6.4. Böbrek Komplikasyonları……… 15

3. MİKROALBUMİNÜRİ……… 16

3.1. Fizyopatogenez………. 17

3.3. Mikroalbüminüri taraması……… 19 3.4. Mikroalbüminüri ölçüm yöntemleri………. 20 4. RENOVASKÜLER HİPERTANSİYON………. 22 4.1. Genel Bilgiler……….. 22 4.2. Epidemiyoloji……….. 23 4.3. Etiyoloji………. 23 4.4. Fizyopatoloji……….. 25

4.4.1. Renin-anjiotensin Sisteminin Bir Böbrek ve iki Böbrek RVH’deki Rolü…. 26 4.4.2. İskemik Nefropati Mekanizmaları……… 29

4.5. Klinik……….. 31

4.6. Tanı Yöntemleri………. 32

4.6.1. İntravenöz Piyelografi………. 34

4.6.2. Renin Sekresyonunu Degerlendiren Testler……….. 34

4.6.2.1. Plazma Renin Aktivitesi……….. 34

4.6.2.2. Renal Ven Renin Tayini………..… 35

4.6.2.3. Kaptoprille Güçlendirilmis Periferik Kanda Plazma Renin Aktivitesi………. 36 4.6.3. Radyonüklid Renografiler………. 36 4.6.3.1. Bazal Renografi………. 36 4.6.3.2. Kaptopril Renografi……….. 36 4.6.3.3. Egzersiz Renografi………... 37 4.6.4. Doppler Ultrasonografi……….. 38

4.6.5. Manyetik Rezonans Anjiografi……….. 38

4.6.6. Dijital Substraksiyon Anjiografi……… 39

4.7. Tedavi………... 40

4.7.1. Tıbbi Tedavi……….. 40

4.7.2. Anjioplasti………. 41

4.7.3. Renal Artere Stent Yerleştirilmesi………. 42

4.7.4. Cerrahi Tedavi………. 43 5. MATERYAL VE METOD……… 44 6. BULGULAR……… 46 7. TARTIŞMA……….. 48 8. ÖZET……… 51 9. SUMMARY………. 52

10. KAYNAKLAR……….. 53

KISALTMALAR

AAH : albümin atılım hızı

ARB : anjiotensin reseptör blokörü ATP : adenozin trifosfat

ACE-İ : angiotensin converting enzim inhibitörü DKB : diyastolik kan basıncı

DTPA : dietilenetriamin pentaasetik asit EDT : erken deselerasyon zamanı ELİSA : enzim bağlı immunoassay GFR : glomerüler filtrasyon hızı İAA : idrar albümin atılmasındaki İT : immunoturbidimetriassay İVP : intravenöz piyelografi

IVRT : izovolümetrik relaksasyon zamanı IVS : interventriküler septum

JNC : Joint National Committee KKY : konjestif kalp yetmezliği MRA : manyetik rezonans anjiografi

MDRD: Modification of Diet in Renal Disease NICE : National Instiute for Clinical Excellence PRA : plazma renin aktivitesi

RAS : renal arter stenozu

RİA : radioimmunuassay

RİD : radioimmuno diffuzyon RVH : renovasküler hipertansiyon

SA : sol atriyum

SKB : sistolik kan basıncının SVH : sol ventrikül hipertrofisi SVAD : sol ventrikül arka duvar SVEF : ventrikül ejeksiyon fraksiyonu

SVDSÇ: sol ventrikül diyastol sonu çap SVSSÇ: sol ventrikül sistol sonu çap TGF : transforme edici büyüme faktörü TNF : tümör nekroze edici faktör

USG : ultrasonografi

TABLO LİSTESİ

Tablo 1. Kan basıncının sınıflandırılması (JNC VII)………. 9

Tablo 2. Hipertansiyon nedenleri ve görülme oranları………. 10

Tablo 3. Hipertansiyona bağlı olarak gelişen hedef organ tutulumları………. 12

Tablo 4. Üriner albümin atılma kategorilerinin tanımları [28]……….. 16

Tablo 5. Mikroalbüminürinin önemi [28]………. 18

Tablo 6. Renal Albümin Atılım Hızını (AAH) Etkileyen Parametreler [28]……… 20

Tablo 7. Renal arter stenozu nedenleri [56]………. 24

Tablo 8. Renal arter stenozu ile ilgili klinik bulgular [84]………... 31

Tablo 9. Renovasküler hipertansiyonda klinik kuşku düzeyleri [90]……… 33

Tablo 10. Çalışmaya dahil edilme ve hariç tutma kriterleri……….. 45

Tablo 11. Hastaların demografik özellikleri, kan basınçları, GFR, ESBACH, ECHO ve TİT ölçümleri………... 46

Tablo 12. Hastaların biyokimyasal ve hormonal özellikleri……… 47

ŞEKİL LİSTESİ

Şekil 1. 2 böbrek 1 klip modelinde, tıkalı renal arterden renin salgısı artarken, sağlam olan diğer böbrekte renin salgısında baskılanma ve basınç natriürezisi [65]…... 26 Şekil 2. 1 böbrek 1 klip modelinde dolaşımda renin düzeyleri normalken

sodyum tutulması [65]………... 27 Şekil 3. 2 böbrek, 1 klip Goldblatt sıçanında RVH evreleri [68]……….. 28 Şekil 4. Renal arter stenozunda tanımlanmış pressör mekanizmaların şeması [46]…….. 28 Şekil 5. İskemik nefropati patofizyolojisi [83]………... 30

1. GİRİŞ VE AMAÇ

Esansiyel HT, henüz tam açıklanamayan nedenlerle arteriyel kan basıncının sürekli olarak normal kabul edilen değerlerden yüksek olmasıdır. Hipertansif hastaların %90-95’i bu gruba girer ve bu hastaların çoğunda kan basıncının yükselmesine katkıda bulunan, yüksek kalori, tuz ya da alkol tüketme alışkanlığı gibi davranışlar görülür.

Esansiyel hipertansiyonun nedeni bilinmemekle birlikte sonuçta; kalp debisi, sistemik damar direnci, sodyum dengesi ve kan volümünü düzenleyen kontrol mekanizmalarının bozulması söz konusudur.

Renovasküler hipertansiyon (RVH) bütün hipertansiyon vakalarının % 5’ten azından sorumlu olmakla birlikte kan basıncı yüksekliğinin en sık düzeltilebilen nedeni olarak önem taşımaktadır. RVH sıklıkla iki nedene bağlı meydana gelir: Ateroskleroz ve fibromusküler displazi. Ateroskleroz tüm vakaların %90’dan fazlasında görülür. RVH unilateral, bilateral yada segmental renal hipoperfüzyona sebep olan lezyonlara bağlı vasküler rezistans artışı veya renal fonksiyon degişiklikleri sonucu ortaya çıkan kan basıncı yüksekliğidir.

RVH tanısında ön koşul olan renal arter stenozu(RAS)’nu saptama amacıyla renal arter doppler USG ile taramanın yanında tanı testleri kullanılmaktadır. Esasen RAS’yi belirlemek için altın standart, renal arterlerin geleneksel kontrastlı arteriografik incelemesidir. Mikroalbüminüri standart laboratuar teknikleri ile belirlenebilen miktar olan 300 mg/24 h altında, fakat normal atılım miktarının üzerinde (30–300 mg/24 h saat veya 20–200 μg/dk arası) albüminin idrarda çıkması olarak tarif edilir. İdrarda protein bulunması renal hastalığın çok önemli bir göstergesidir.

Mikroalbüminüri, nefropati gelişiminde ve koroner arter hastalığını öngörmede başvurulabilecek önemli bir belirteç olarak kullanılabilir. Üriner albümin atılımı glomerül geçirgenliğini yansıtır ve idrardaki albümin atılımının artması renal hasarın arttığının göstergesidir.

Bu çalışmamızda amacımız mikroalbuminürili esansiyel hipertansif hastalarda renovasküler hipertansiyon sıklığını araştırmaktır.

2. HİPERTANSİYON 2.1. Genel Bilgiler

2.1.1. Hipertansiyonun Tanımı ve Sınıflandırılması

Hipertansiyon (HT); antihipertansif ilaç almayan bir kişide sistolik kan basıncının (SKB) 140 mmHg veya üzerinde, diyastolik kan basıncının (DKB) da 90 mmHg veya üzerinde bulunması, ya da kişinin antihipertansif ilaç kullanıyor olması olarak tanımlanmıştır [1-3]. Tablo 1’de Joint National Committee VII’ye (JNC VII) göre kan basıncının sınıflandırılması gösterilmiştir [1, 4].

Tablo 1. Kan basıncının sınıflandırılması (JNC VII)

2.1.2. Sıklık: Hipertansiyonun sıklığı, hipertansiyon tanımında kullanılan kriterlere ve çalışılan popülasyonun yaşı ve ırksal yapısına göre değişir. Sınır düzey olarak 140/90 mmHg ve üzeri göz önüne alındığında, özellikle batı ülkelerinde tüm toplumun yaklaşık % 20’sinde HT vardır. Bu oran 18-29 yaş grubunda % 4, 30-39 yaş grubunda % 10-15, 40-49 yaş grubunda % 50 olarak bulunmuştur. Seksen yaş üzerinde ise oran % 65’e kadar çıkar. Türkiye genelinde HT görülme sıklığı erişkinlerde % 33.7’dir [2,5,6].

2.1.3. Etyoloji: Hipertansiyon etyolojisine göre esansiyel HT (primer, idiyopatik, nedeni bilinmeyen, birincil) ve sekonder HT (ikincil, nedeni bilinen) olmak üzere iki gruba ayrılır. Esansiyel HT, henüz tam açıklanamayan nedenlerle arteriyel kan basıncının sürekli olarak

normal kabul edilen değerlerden yüksek olmasıdır (Tablo 2). Hipertansif hastaların %90-95’i bu gruba girer. Sekonder HT ise bir nedene bağlı olarak ortaya çıkar ve genellikle 20 yaş altı ve 50 yaş üzerinde görülür [5].

Tablo 2. Hipertansiyon nedenleri ve görülme oranları

2.1.4. Esansiyel Hipertansiyonun Fizyopatolojisi

2.1.4.1. Oluşum Mekanizması: Primer hipertansiyonu olan hastaların çoğunda kan basıncının yükselmesine katkıda bulunan,yüksek kalori,tuz ya da alkol tüketme alışkanlığı gibi davranışlar görülür.sekonder hipertansiyonu olan hastalarda organ sistemi düzeyinde hipertansiyon olur,çünkü vazokonstriksiyon ve böbrekte sodyum tutulumunu kolaylaştıran mekanizmaların etkinleşmesi ya da vazodilatasyon ile böbrekten su ve tuz atılımını kolaylaştıran mekanizmaların etkinsizleşmesidir.

Arteriyel kan basıncı kalp debisi ve sistemik vasküler direnç tarafından belirlenir ve aşağıdaki şekilde formüle edilebilir;

Arteriyel kan basıncı= Kardiyak debi x Sistemik vasküler direnç Kardiyak debi= Atım hacmi x Kalp hızı

Arteriyel kan basıncının yükselmesi kalp debisinde ya da sistemik vasküler dirençte artma sonucunda ortaya çıkar [7]. Kalp atım hacmi ve periferik vasküler direnci etkileyen birçok faktör vardır. Kalp atım hacmi; preload (kalbin ön yükü), afterload (kalbin ard yükü) ve kontraktilite gibi faktörlerden etkilenir. Perferik vasküler direnç ise; damar çapı, damar duvarının yapısı ve damar düz kas tonusundan etkilenir [7]. Hipertansiyonun başlangıç dönemlerinde kalp debisi, kalp hızı ve sol ventrikül kontraktilitesinde artma, periferik

vasküler dirençte yükselme görülür. Bu dönemde hastalarda hiperkinetik olarak adlandırılabilecek bir hemodinami söz konusudur. Yıllar geçtikçe özellikle hipertansiyonun tedavi edilmediği durumlarda periferik vasküler dirençte artma ve kalp debisinde azalma ortaya çıkar. Yani hiperdinamik tablo yavaş yavaş geriler [8,9].

2.1.4.2. Primer Hipertansiyonda rol oynayan etkenler 1) Hemodinamik değişiklikler

a. Kardiyak değişiklikler (hiperkinetik dolaşım, sıvı volüm artışı, kardiyak hipertrofi, otoregülasyon)

b. Periferik arter değişiklikleri (vazokonstrüksiyon, yapısal değişikler, damar duvarı/lümen oranında artış, yeniden yapılanma)

2) Genetik etkenler 3) Aşırı tuz alımı

4) Renal sodyum retansiyonu

a. Basınç -natriürezis ilişkisinin değişmesi (Guyton hipotezi) b. Edinsel natriüretik hormon

c. Renin ve nefron heterojenitesi d. Azalmış nefron kütlesi

5) Renin –anjiyotensin sistemi değişiklikleri 6) Stres ve aşırı sempatik aktivite

7) Hücre membran değişiklikleri

a. İyon transportundaki değişiklikler b. Hücre membranındaki anormallikler 8) Endotel disfonksiyonu

a. Nitrik oksit azalması b. Endotelin artışı

9) İnsülin rezistansı ve hiperinsülinemi 10) Obezite

11) Diğer olası mekanizmalar

a. Anormal steroid metobolizması b. Vazoaktif peptidler

c. Prostaglandinler 12) Katkıda bulunan faktörler

b. Kalsiyum-paratiroid hormon metobolizması c. Diğer mineral değişiklikleri

d. Sigara e. Alkol

f. Fiziksel inaktivite

Esansiyel hipertansiyonun nedeni bilinmemekle birlikte sonuçta; kalp debisi, sistemik damar direnci, sodyum dengesi ve kan volümünü düzenleyen kontrol mekanizmalarının bozulması ile ortaya çıkmaktadır [7,10].

2.1.5. Hipertansiyona Bağlı Olarak Gelişen Hedef Organ Tutulumları

Hipertansiyon tanı ve tedavisinin amacı kardiyovasküler riskle ilişkili olan morbidite ve mortaliteyi olabildiğince azaltmaktır [3,11]. Hipertansiyona bağlı gelişen hedef organ tutulumları Tablo 3’de gösterilmiştir.

Tablo 3. Hipertansiyona bağlı olarak gelişen hedef organ tutulumları

Organ Sistemleri Bulgular

Göz Retinopati (hemoraji,eksuda)

Papil ödemi

Serebrovasküler Geçici iskemik atak

İnme, pleji, parezi

Ekstremitelerde nabzın alınamaması (dorsalis pedis dışında)

Periferik arterler Kladikasyo intermittant Arteriyel anevrizma Mikroalbuminüri ( 30-300 mg/24 saat ) Böbrek Proteinüri ( › 150 mg/dl/ 24 saat ) Serum kreatinin › 1,5 mg/dl Böbrek yetmezliği

Konjestif kalp yetmezliği

Kardiyak Koroner arter hastalığı

Bu nedenle hipertansiyonun sınıflanmasında kan basıncına ek olarak hedef organ tutulumu ve risk faktörleri de değerlendirilmelidir [3,11]. Hastane dışında hipertansiyon tanısı konulan hastaların yaklaşık %20 sinde beyaz önlük hipertansiyonu görülmektedir [3]. Bu olguların çoğunda gerçek hipertansif hastalarda görülen hedef organ tutulumu, dislipidemi ve hiperinsülinemi gibi metabolik bozukluklar görülmez [12]. Bu durumda ilaç tedavisi yerine yaşam tarzlarında değişiklik yapmak daha uygun görülmektedir.

2.1.6. Hipertansiyon Komplikasyonları:

Hipertansiyon uzun dönemde ve özellikle tedavi edilmediğinde çok çeşitli komplikasyonlara yol açabilen bir hastalıktır. Hipertansiyonda primer hedef arteriyel damarlardır. Özellikle küçük arterler ve arteriyollerde gelişen dejeneratif değişiklikler bir çok organı hedef organ durumuna getirir. Bu organlarda gelişebilecek komplikasyonların önlenmesi açısından etkin bir tedavi yapılması büyük önem taşır. Tedavi edilmediği durumlarda hipertansif hastaların yaklaşık %50’si koroner arter hastalığı veya konjestif kalp yetmezliği, %33’ü inme ve %10-15’i kadarı da böbrek yetmezliği nedeniyle kaybedilirler [7].

2.1.6.1. Serebrovasküler Komplikasyonlar

İnme riski kan basıncı yüksekliği ile ilişkili olup kalp hastalığı ve kanserin ardından gelen en önemli ölüm nedenidir. Hipertansiyona bağlı ortaya çıkan inmelerin yaklaşık % 75’i emboli veya arteriyel tromboza bağlı infarkt sonucunda, % 25’i intraparankimal kanamaya bağlı olarak ve % 5’i ise subaraknoid kanama sonucunda meydana gelmektedir. Geçici iskemik ataklar geniş arterlerdeki (örneğin karotis gibi) aterotrombotik hastalıklara veya geçici serobrovasküler arter spazmlarına bağlı olarak meydana gelir [13].

2.1.6.2. Büyük Damar Komplikasyonları

Abdominal aort anevrizması sıklığı hipertansiyonlu hastalarda yüksektir. Aort disseksiyonu olan hastaların %70-90’ında hipertansiyon vardır. Aort disseksiyonu hem çıkan aortada (proksimal veya tip A) hem de inen aortada (distal veya tip B) görülmektedir [14].

2.1.6.3. Kardiyak Komplikasyonlar

Hipertansif hastalarda zaman içerisinde başlıca iki tip kalp hastalığı gelişebilir. Bunlar hipertansif kalp hastalığı ve koroner kalp hastalığıdır. Her iki hastalığın gelişmesinin temelinde de artmış periferik direnç ve bunun uzun dönemde oluşturduğu vasküler ve

kardiyak hipertrofi yatmaktadır. Yetersiz tedavi edilen hipertansif hastaların yaklaşık %50’sinde ölüm nedeni koroner kalp hastalığı veya konjestif kalp yetmezliğidir [7].

2.1.6.3.1. Sol Venrikül Hipertrofisi:

Hipertansiyonda uzun yıllar devam eden kronik basınç yüklenmesi ve periferik yüksek direnç kalpte yapısal ve fonksiyonel adaptif değişikliklerin gelişmesine yol açar. Bu değişikliklerin başında sol ventrikül hipertrofisi (SVH) gelir [16]. Sol ventrikül hipertrofisinin klinikte en fazla rastlanan nedeni hipertansiyondur. Laufer ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada hafif hipertansiyonda %12, uzun süreli hipertansiyonda %30 oranında SVH saptanmıştır [16]. SVH vücut kütle indeksi ile ilişkilidir, obez hastalarda normal hastalara göre SVH prevalansının dokuz kat arttığı bildirilmiştir [17]. Zencilerde gece kan basıncı daha düşük olmakta ve beyazlara göre aynı kan basıncı olan olgularda daha sık konsantrik hipertrofi gelişmektedir [18]. Sol ventrikül hipertrofisi tipinin prognoz açısından önemi vardır. Hipertansiyona bağlı oluşan SVH genellikle konsantrik tiptedir, ancak bazı olgularda asimetrik septal hipertrofi şeklinde de olabilir. Konsantrik hipertrofi gelişen olgularda kardiyovasküler olaylar ve mortalite daha sık görülmektedir [19]. Hipertansiyonun seyri sırasında gelişen belirgin SVH masum bir kompanzasyon mekanizması olarak değil, ciddi bir belirti olarak kabul edilmelidir [20]. Sol ventrikül hipertrofisi gelişmiş hipertansiyonlu hastalarda ani ölümler SVH olmayanlara göre daha fazladır. Ani ölümlerin ventriküler aritmiler nedeni ile olduğu kabul edilmektedir [20]. Hipertrofi sonucu subendokardial bölgede iskemi, bazal oksijen gereksiniminde artış ve koroner akım rezervinde azalma meydana gelir. Bu nedenlerle ventriküler hipertrofi kan basıncından bağımsız olarak ani ölüm, koroner kalp hastalığı, anjina, akut miyokard infarktüsü, inme ve konjestif kalp yetmezliğine yol açabilir. Hipertrofili hastalarda ventrikül kalınlığı normal olan olgulara göre genel mortalitenin dört kat, kardiyovasküler mortalitenin ise yedi-dokuz kat arttığı saptanmıştır [21].

2.1.6.3.2. Sol Ventrikül Diyastolik Disfonksiyonu

Hipertansif hastalarda henüz SVH gelişmeden önceki dönemlerde bile hem sistolik hem de diyastolik fonksiyonlarda değişiklikler başladığı gösterilmiştir Erken dönemde sistolik fonksiyonda yani kontraktilitede artışa karşın diyastolik fonksiyonda bozulma gelişir [8,9]. Ayrıca aktif ve enerji gerektiren erken diyastolik (relaksasyon) fazda bozukluk gelişir. Sol venrtrikül duvar kalınlığının artması ile esneme gücünde azalma olur. Bunların sonucunda da sol venrikülün pasif geç doluş döneminde bozukluk ortaya çıkar. Sol venrikül diyastolik

fonksiyon bozukluğuna ilişkin bulgular, hipertansif kişilerin sağlıklı çocuklarında bile gözlenmiştir [22]. Bu bulgular doğrudan kan basıncının dışındaki bazı etkenlerin de ventrikül fonksiyonunu etkilediğini düşündürmektedir.

2.1.6.3.3. Sol Ventrikül Sistolik Disfonksiyonu

Uzun süre devam eden SVH sonucunda sistolik fonksiyonda da yani kontraktilitede de bozulma görülür. Sol ventrikülde ilerleyici olarak gelişen dilatasyon ve pompa fonksiyonunun giderek azalması sonucunda hipertansif kalp hastalığının son evresi olan konjestif kalp yetmezliği ortaya çıkar [23].

2.1.6.3.4. Konjestif Kalp Yetmezliği

Konjestif kalp yetmezliği (KKY) gelişen hastaların % 91’inde hipertansiyon vardır. Hipertansiyon KKY gelişme riskini normotansiflere göre üç kat arttırır [23]. Hipertansif hastalardaki KKY ataklarının çoğu dilate kardiyomiyopatiyle ilişkilidir. Dilate kardiyomiyopatili hastaların çoğunda HT görülür ancak retinal ve glomerüler değişiklikler oluşmaz. Dilate kardiyomiyopatili hastalarda, hipertansif hastalara göre daha kısa sürede kalp yetmezliği oluşur. Konjestif kalp yetmezliği hastalarının yaklaşık % 40’ında sol ventrikül sistolik işlevi korunur. Ancak SVH’ne bağlı diyastolik işlev bozukluğu, fibrozis ve iskemiye bağlı olarak kalbin ardyükünde artma meydana gelir [24]. Eldeki veriler, antihipertansif tedavinin KKY’ni tam olarak önlemediğini ancak gelişmesini bir kaç on yıl (dekad) geciktirdiğini düşündürmektedir [25].

2.1.6.3.5. Koroner Arter Hastalığı

Hipertansif hastalarda koroner arter hastalığının görülme sıklığı yaklaşık beş kat daha fazladır. Ancak bu iki hastalık arasındaki ilişki tam olarak aydınlatılmamıştır. Hipertansiyon başlıca küçük arter ve arteriyolleri etkiler. Ateroskleroz ise daha çok orta boy ve büyük arterleri tutmaktadır. Kolesterol düşürücü tedavinin hipertansif hastalarda da koroner olayları azaltması, koroner kalp hastalığı gelişiminde hiperkolesterolemik aterosklerozun daha fazla rol oynadığını düşündürmektektedir [9].

2.1.6.4. Böbrek Komplikasyonları

Böbreklerde HT’a bağlı olarak afferent arteriyollerde hyalinizasyon ve skleroz oluşur. En erken semptom basınç natriürezisi ve noktüridir. Laboratuvarda ise mikroalbuminüri en erken bulgudur. Mikroalbüminüri intraglomerüler hipertansiyon varlığının göstergesidir.

Serum ürik asit seviyesi hastaların çoğunda yüksektir ve nefrosklerozu yansıtır. Renal fonksiyonlar progresif olarak azalır ve kaçınılmaz olarak önlemlerin alınmasına göre belirli oranda böbrek hasarı er veya geç oluşur. Hatalı önlem ve tedaviler sonucunda kronik böbrek yetmezliği gelişebilir [15].

3. MİKROALBUMİNÜRİ

İdrar analizi tıp tarihinde önemli bir tanı aracı olarak kullanılmış olup halen de kullanılmaktadır. Yüzyıllardır idrarda protein görülmesinin bir hastalık belirtisi olduğunun bilinmesine karşılık, ancak 19. yy’ın ilk yarısında bir böbrek bozukluğunun belirleyicisi olarak kabul edilmiştir [26]. Günümüzde ise idrar proteinlerinin kalitatif yada kantitatif analizleri bir çok renal hastalığın seyri ve ağırlığı konusunda bilgi veren önemli tanı araçları olarak kullanılmaktadır [27].

1960’ların başlarında düşük konsantrasyonlarda idrar albümininin saptanmasına olanak sağlayan duyarlı bir testin geliştirilmesi ile subklinik idrar albümin atılmasındaki (İAA) artışı saptama, böylece nefropati riski altındaki hasta gruplarını belirleme olanağı doğmuştur [28]. 1980’li yılların başında da mikroalbüminürinin, sonrasında klinik proteinüri ve aşikar nefropati gelişebileceğine ilişkin bir parametre olduğu ileri sürülmüştür [29].

Mikroalbüminüri standart laboratuar teknikleri ile belirlenebilen miktar olan 300 mg/24 h altında, fakat normal atılım miktarının üzerinde (30–300 mg/24 h saat veya 20–200 μg/dk arası) albüminin idrarda çıkması olarak tarif edilir (Tablo 4). Ölçüm metodundaki değişiklikler sonucu etkilemektedir. Klinik proteinüri ise albümin atılım hızı değerinin 300 mg/24 h veya 200 μg/dk sınırının üzerinde olmasıdır [30,31]. İdrarda protein bulunması renal hastalığın çok önemli bir göstergesidir.

Tablo 4. Üriner albümin atılma kategorilerinin tanımları [28]. Kategori Spot idrar örneği

(mg/mmol kreatinin) 24 saatlik idrar (mg/24 h) Gecelik idrar ( μg/dk ) Normal Kadın Erkek < 3.5 < 2.5 < 30 <20 Mikroalbüminüri Kadın Erkek 3.5–30 2.5–30 30–299 20–199 Klinik albüminüri ≥ 30 ≥ 300 ≥ 200

3.1. Fizyopatogenez

Molekül ağırlığı inülin kadar veya daha küçük olan maddeler, kapiller duvarı suya benzer şekilde serbestçe geçerler. Plazma proteinlerinin molekül ağırlığı arttıkça glomerüler membrandan geçişleri giderek azalır. IgM gibi ( MW ~ 900.000 ) yüksek molekül ağırlıklı maddeler, glomerüler filtratta eser miktarda bulunurken; albümin gibi daha küçük molekül ağırlıklı maddeler yüksek plazma konsantrasyonu nedeni ile biraz daha fazla bulunurlar [27].

Glomerüler bazal membranın moleküllere karşı yüksek seçiciliği iki temel mekanizmaya dayanır. Birincisi bizzat mebran porlarının çaplarıdır. Membran deliklerinin büyüklüğü ancak çapları 8 nanometreye (80A) kadar olan moleküllerin geçmesine elverişlidir. Plazma proteinlerinden albümin moleküllerinin çapı yalnız 6 nanometre kadar olduğuna göre, bu moleküllerin ultrafiltratta bol miktarda olması gerekir. Bu sorun membran seçiciliğinin ikinci temel faktörü ile aşılır. Glomerüler porlar çok kuvvetli ve elektriksel negatif yükleri olan bir glukoz ve protein kompleksi (sialik asit) ile döşenmiştir. Negatif yüklü makromoleküllerin yine negatif yüklü porların çeperleri tarafından elektrostatik olarak itilmesi, bu moleküllerin porlardan geçmesini engeller. Elektriksel yönden negatif yüklü filtrasyon bariyeri, albümin gibi negatif yüklü polianyonik makromoleküllerin geçişini kısıtlar [32].

Plazma onkotik basıncı, ultrafiltrasyon katsayısı, afferent arterioler plazma akım oranı, transkapiller hidrolik basınç gradyanı gibi hemodinamik bazı kuvvetlerde albümin gibi makromoleküllerin glomerül kapiller duvarından geçişini etkiler [32].

Glomerüller tarafından filtre edilen az miktardaki albüminin %97’ye yakın bir bölümü, böbrekteki proksimal tübüllerde seçici olmayan bir biçimde geri emilir. Bu geri emilim işlemi maksimum kapasitede çalıştığı için, glomerül filtrasyon bariyerindeki herhangi bir hasar veya filtre edilen albümin miktarındaki hafif bir artış, idrarla atılan albümin miktarında artışa neden olur.

3.2. Tip-2 Diabetes Mellitus ve Mikroalbüminüri

Mikroalbüminürinin klinik nefropatinin erken belirleyicisi olduğu ilk kez 1982 yılında Viberti ve arkadaşları tarafınca gösterilmiştir. [29]. Diabette ortaya çıkan vasküler lezyonların temelinde mikroanjiopati bulunur. Diabetik mikroanjiopati gelişim sırasına göre fonksiyonel

ve klinik dejeneratif mikroanjiopati olmak üzere ikiye ayrılır. Fonksiyonel mikroanjiopati hangi organa ait damarları tutarsa tutsun, permeabilite artışı ve vasküler tonus azalması ile sonuçlanır. Mikroalbüminürik diabetiklerde, elektron mikroskobu ile glomerüler ayaksı çıkıntıların genişliğinin normalden fazla olması da bunu kanıtlamaktadır.

Mikrosirkülasyondaki dejeneratif değişiklikler sonucu filtrasyon bariyerindeki herhangi bir hasar glomerüler bazal membran elektrik yükünde azalmaya yol açar. Böylece fonksiyonel dönemdeki mikrosirkülasyondaki permeabilite artışının neden olduğu GFH ve renal albümin itrahındaki artış dejeneratif safhadaki glomerüler kapiller negatif yük kaybı ile daha da artmakta bu da mikroalbüminüriye neden olmaktadır. Mikroalbüminüri’nin önemi Tablo 5’te sunulmuştur. Mikroalbüminüri sınırının aşılması halinde de aşikar proteinüri ile birlikte değişik derecelerde renal fonksiyon bozukluğu gelişebilir [33].

Tablo 5. Mikroalbüminürinin önemi [28] Tahmin göstergesi olduğu durumlar:

Nefropati gelişimi

Kardiyovasküler hastalık gelişimi Bağlantılı olduğu durumlar:

Diyabetik mikrovasküler komplikasyon Glomerüllerde yapısal hasar ve tahribat Sol ventrikül hipertrofisi ve işlev bozukluğu Endotel işlev bozukluğu

CRP yükselmesi Anormal lipid profili

Hipertansiyon ve kan basıncının gece düşmemesi İnsülin direnci

Koagulasyon/fibrinolitik profil anormalliği PAİ–1 yükselmesi

Tuza duyarlılık Santral obezite Sigara içme

Tip-2 diabet süresince hastaların yaklaşık %20-30’unda mikroalbüminüri saptanmaktadır [34]. Tip-2 diabet hastalarında bilinen hastalık süresiyle ilişkili olarak mikroalbüminüri ve makroalbüminüri sıklığı artmaktadır. Çalışmalar glisemi kontrolü, yüksek

kan basıncı, halen sigara içiyor olmak ve serum kolesterol düzeyinin mikroalbüminüri gelişimi açısından değiştirilebilir nitelikte önemli risk faktörleri olduğunu göstermektedir [34-36].

Tip-2 diabetes mellitusta mikroalbüminürinin varlığı sadece nefropati ile ilişkili olmayıp kardiyovasküler sistem, glisemik kontrol, kan basıncı, lipid anormallikleri, hemostatik anormallikleri, proliferatif retinopati, diğer vasküler komplikasyonlar ve otonom nöropati ile de yakın ilişkilidir.

Tip-2 diabet ve mikroalbüminüri bulunan hastaların yer aldığı ileriye yönelik bir çalışmada 8 yıl kadar sürdürülen glisemi, kan basıncı, kolesterol ve trigliserid kontrolü ve aspirin tedavisini kapsayan kombine bir yaklaşımla bütün parametrelerde elde edilen düşüş; kardiovasküler hastalık, nefropati, retinopati ve otonom nöropati riskinde anlamlı bir azalmayla sonuçlanmış, kardiovasküler ve mikrovasküler birleşik son noktada toplam % 50 azalma sağlanmıştır [37].

3.3. Mikroalbüminüri taraması

Albümin atılım hızı, Tablo 6’da belirtilen bir dizi faktörden ve başka faktörlerden etkilenir. Aynı zamanda gündüz albümin atılım hızı (AAH) değeri gece değerinden yaklaşık %25 daha yüksekken, bir günden diğerine %40–50 bir değişkenlik gösterir.

Dolayısıyla herhangi bir mikroalbüminüri tanımında olası bütün karışıklık etmenleri göz önünde bulundurulmalı ve idrar toplama koşulları standartlaştırılmalıdır. Genellikle mikroalbüminüri tanısı koyabilmek için, 3 ile 6 ayı aşmayan bir zaman dilimi içinde en az 2 kez idrarla albümin atılım hızının 30 mg/24 h üstünde olması gerektiği hussusunda görüş birliği bulunmaktadır [28].

Mikroalbüminüri taramasında 3 yöntem kullanılabilmektedir: 1. Günün ilk idrar örneğinde albümin kreatinin oranı

2. 24 saatlik idrar toplanması

3. Gece boyunca belirli saatler arasında idrar toplanması

Genellikle sabah ilk idrar örneği konsantrasyonları gündüz toplanan örneklerden daha az değişkenlik gösterir. Bu yüzden sabahki ilk idrar örneği inceleme için tercih edilir. Yapılan çalışmalarda spot idrarda 2’nin üzerinde çıkan bir albümin kreatinin oranının gece boyunca toplanan idrar örneğinde AAH değerinin 30 μg/dk dakikanın üzerinde olması açısından %96 duyarlılıkta ve %99,7 özgüllükte bir tahmin göstergesi olduğunu göstermişlerdir [28].

Amerikan Diabet Birliği (Amerikan Diabetes Association) ve İngiltere Ulusal Klinik Mükemmelik Enstitüsü (National Instiute for Clinical Excellence: NICE) tarafından son yayınlanan kılavuzlarda şunlar önerilmektedir:

* Tip-2 diabetli hastalara tanı konulurken mikroalbüminüri bulunup bulunmadığını araştıran bir test yapılmalıdır.

* Tip-1 diabetli hastalarda hastalığın beşinci yılından itibaren tarama başlatılmalıdır. * Hekim tek tek hastalarda bu önerileri klinik muhakeme temelinde uygulamalıdır. İlk taramadan sonra ve geçmişte mikroalbüminüri saptanmadıysa, yılda bir kez mikroalbüminüri testi yapılmalıdır [38,39].

Tablo 6. Renal Albümin Atılım Hızını (AAH) Etkileyen Parametreler [28] AAH değerini etkileyen

parametreler AAH üzerindeki etkiler

Ayakta durma Egzersiz Diürez artışı Protein öğünü Günün Saati Etnik köken

Vücut kitle endeksi Yaş

Cinsiyet

ACE-İ ve NSAİ-D Kalp yetmezliği Ateş

İdrar yolu enfeksiyonu Vaginal akıntı

Akut metabolik dekompansasyon

Artar (çocuklarda daha fazla) Artar

Artar (geçici) Artar

Gündüz artar

Afrika-karayip-asya kökenlilerde yüksek VKİ artişıyla artabilir (kesin değil) Yaşla artabilir (kesin değil)

Erkeklerde daha yüksek (kesin değil) Azalır Artar Artar Artar Artar Artar 3.4. Mikroalbüminüri ölçüm yöntemleri

İdrar proteinlerinin kalitatif ve kantitatif analizlerinin bir çok renal hastalığın ,kardiyovasküler hastalığın prognoz tayininde ve tedavi seçiminde giderek önem kazanmasıyla, mikroalbüminüri tayininde özel bazı proteinlerin miktarları hakkında en iyi

bilgileri veren immunoassay yöntemleri kullanılmaya başlanmıştır. Son derece spesifik ve sensitif olan bu yöntemler, litrede miligram seviyesinde idrar albüminini tespit ederler. Bu yöntemler:

1. Radioimmunuassay – RİA

2. Enzim bağlı immunoassay – ELİSA 3. Radioimmuno diffuzyon – RİD 4. İmmunoturbidimetriassay –İT

5. İmmunonephelometri chemiluminescense assay

ELİZA, RİA ve İT duyarlılığının karşılaştırıldığı bir çalışmada, mikroalbüminüri ölçümünde RİA metodunun transferrin, üre, β2 mikroglobulin, retinol bağlayıcı protein, kreatinin, kappa-lamba hafif zincirler, IgG, hemoglobin, keton, glikoz gibi maddelerle etkileşme göstermediği ve en hassas yöntem olduğu gösterilmiştir. RİA yöntemi yerleşmiş ve uzun süredir kullanılan bir metoddur. Çalışmaların çoğunda referans metod olarak kabul edilmektedir [26].

Taramada laboratuar testlerinin kullanılabilmesi için, çoğu zaman yalnızca laboratuar ve hastanelerde bulunan gelişmiş aletlerin varlığı zorunludur. Ancak diyabet hastalarının çoğu birinci basamakta takip edildiği için doğru sonuç veren basit, kolayca uygulanabilen, güvenilir ve ekonomik tarama yöntemleri gerekmektedir. Son yıllarda bu alanda gelişme kaydedilmiştir.İdrarda albümin ve kreatinin düzeylerini ölçen, daha kolay, daha az zaman alan ve özellikle yoğun çalışma ortamlarında yararlı olan yeni bazı yöntemlerin geçerliliği araştırılmış ve hemen sonuç verme üstünlüğü yanında, duyarlılık ve özgüllük açısından bu testlerin mükemmel düzeylere ulaştığı gösterilmiştir. Micral II test çubukları ve mikroalbumintest bunlara örnek olup, hasta başında uygulanabilen basit, hızlı sonuç veren, yinelenebilirlik özelliğine sahip ve doğru kullanıldığında duyarlılığı ve özgüllüğü yüksek (> %90 ) testlerdir [28].

4. RENOVASKÜLER HİPERTANSİYON

Renovasküler hipertansiyon (RVH) bütün hipertansiyon vakalarının % 5’ ten azından sorumlu olmakla birlikte kan basıncı yüksekliginin en sık düzeltilebilen nedeni olarak önem taşımaktadır [40]. Ateroskleroz, renal arter stenozunun (RAS) en sık nedenidir ve klinik olarak kontrol edilmesi güç hipertansiyona, böbrek fonksiyonlarının kaybı veya kötüleşmesine neden olabilir. Aterosklerotik RAS progresyon gösteren bir hastalıktır [41,42] ve tüm son dönem yetmezlikli hastaların %5-15’inde sorumlu tutulan faktördür [43-45]. Aterosklerotik RAS diğer organlarda bulunan aterosklerozun bir göstergesi olarak kabul edilmektedir ve kan basıncı üzerindeki etkisinden bağımsız olarak morbidite ve mortalitede rol oynamaktadır [46]. RAS’ın erken saptanmasının hipertansiyonun kontrol altına alınması, tedavisi ve böbrek fonksiyonlarının korunması üzerine olumlu etkisi olacaktır [40]. RVH’ nin kesin tanısı girişimsel tedaviye kan basıncı yanıtıdır ve ancak geriye dönük konulabilir. RAS’ ı belgelemek için altın standart selektif renal arter arteriografisidir ancak invaziv bir tekniktir. Bundan dolayı RAS’ın erken evrede saptanmasını kolaylaştıran belirleyicilere ihtiyaç vardır. RAS’ı erken evrede tespit etmek zordur. Serum kreatinin düzeyi ve kan üre düzeyi erken evrede normaldir. Glomerüler filtrasyon hızında (GFR) azalma geç evrede ortaya çıkar [47,48]. Hipertansiyonlu hastalarda ortaya çıkan hiperüriseminin renal vasküler tutulum ve nefrosklerozun erken bir belirtisi olduğu yaygın bir kanıdır [49-52]. Ürik asit insanlarda pürin metabolizmasının son ürünüdür. Ürik asitin vücuttan eliminasyonu baslıca böbrekler yoluyla olur. Yapım hızı sabit kaldığında, plazma ürat konsantrasyonunu baslıca böbrekler yoluyla atılım belirler, idrarla ürat atılımını etkileyen faktörler ise plazma ürat konsantrasyonu, efektif kan volümü ve renal kan akımıdır [53]. Normotansif ve tedavi altında olmayan hipertansif hastalarda yapılan hemodinamik çalışmalarda, kan basıncı düzeyi, yas, cins ve GFR’ ye bağlı olmaksızın, hiperürisemi ile renal kan akımı arasında negatif, renal vasküler ve total periferik dirençler arasında pozitif anlamlı ilişki saptanmıştır. [54].

4.1. Genel Bilgiler

RVH unilateral, bilateral ya da segmental renal hipoperfüzyona sebep olan lezyonlara bağlı vasküler rezistans artışı veya renal fonksiyon degişiklikleri sonucu ortaya çıkan kan

basıncı yüksekliğidir. Tek taraflı renal arter stenozu sonucunda jukstaglomerüler hücrelerde kanlanma bozukluğu nedeniyle renin düzeyleri artar ve karşı böbrekte normal kan akımı olsa da hipertansiyon görülür. Çift taraflı renal arter stenozu ya da tek böbrekli hastalarda renal arter stenozu varlığında ise volüme bağlı bir hipertansiyon vardır ve bu durum engellenebilir kronik böbrek yetmezliği nedenleri arasındadır. Renovasküler hastalık kronik böbrek yetmezliği ve son dönem böbrek yetmezliğinin önemli nedenlerinden biri olarak kabul edilmektedir. Fark edildiğinde kür sağlanabilen, ancak tedavisiz bırakıldığında böbrekleri geri dönüşsüz hasara uğratabilen bu durumun bilinerek tanı konulmaya çalışılması çok önemlidir. En iyi tanı, geriye dönük konulabilir; darlığın düzeltilmesinden sonra hipertansiyon düzelirse, hastada RVH olduğu söylenebilir. Ancak uzun bir süreden beri bu durum sürüyorsa revaskülarizasyondan sonra gerçek RVH’ın bile düzelmeyeceği unutulmamalıdır. Deneysel çalışmalar hipertansiyon ve böbrek parankim hasarına yol açan kritik değerin %70-80 olduğunu göstermektedir [47]. Ancak insanlardaki kritik değer bilinmemektedir. İki boyutlu anjiografi ile darlığın gerçek değerini belirlemek çoğunlukla güç olsa da genel olarak bir lezyonun darlığın %50’den fazla olması hemodinamik olarak anlamlı kabul edilmektedir [40]. RAS progresyon gösteren bir hastalık olduğundan erken saptanması önemlidir.

4.2. Epidemiyoloji

RVH’nin tanımında ve hasta seçimindeki değişik yaklaşımlar nedeni ile sıklığı bir çalışmadan diğerine değişiklikler göstermektedir. Tüm hipertansiflerin oluşturduğu toplulukta RVH sıklığı %1-5 arasında değişmektedir Altmış beş yaş üzeri hastaların %6.8’inde, başka yerde aterosklerozu bulunanların %50’sinde, 45 yasın üzerinde son dönem böbrek yetmezliği bulunanların %27’sinde, kalp yetmezliği bulunan hastaların %34’ünde, hızlı gelişen ve malign hipertansiyonu bulunan hastaların %30’unda, hızlanmış hipertansiyonu ve böbrek yetersizliği olanların % 45’inde RVH bulunmaktadır [56,57]. Puberte öncesi çocuklarda RVH sıklıkla nedeni bilinmeyen unifokal fibröz displastik lezyonlara bağlıdır. Genç kadınlarda sıklıkla multifokal fibröz displastik lezyonlar görülür. Elli yaşın üzerinde etiyolojide sıklıkla aterosklerotik lezyonlar bulunur. Bu lezyonlar erkeklerde iki kat daha sıktır [58].

4.3. Etiyoloji

RVH sıklıkla iki nedene bağlı meydana gelir: renal arterdeki darlıkların %90’ı aterosklerotik veya fibromusküler lezyonlara bağlıdır. Daha nadir karşılaşılan diğer nedenler Tablo 7’ de gösterilmiştir. Aterosklerotik lezyonlar RVH etiyolojisinde ön sırayı alır ve RVH’ların %75-84’ünden sorumludur [47,48]. Genellikle renal arterin 1/3 proksimal kısmını

veya orifisini tutar. Aortanın aterosklerozu ile birlikte 40 yaşın üstündeki hastalarda rastlanır. Lezyonlar tek renal arterde görülmekle birlikte, %30-50 hastada bilateraldir [48,55,59]. Genellikle bir taraf diğerinden daha ağır tutulur. Tedavi edilmediği takdirde arterin tam tıkanmasına neden olur. RVH’ ların %10’undan renal arterin fibromusküler displazisi sorumludur. Genellikle genç bayanların hastalığıdır. Patogenezi bilinmemekle birlikte genetik, mekanik, hormonal, iskemik faktörler suçlanmaktadır. Renal arterin intimal, medial ve periadventisyal hiperplazisi söz konusudur [60].

Tablo 7. Renal arter stenozu nedenleri [56] İntrensek lezyonlar Arteritler Anevrizma Arteriovenöz fistül Emboli Nörofibromatozis Aort disseksiyonu Ekstrensek nedenler Neoplaziler Retroperitoneal infeksiyon

Torasik ve abdominal aort koarktasyonları Böbrek patolojileri

Subkapsüler, retroperitoneal hemorajiler Perirenal kistler

Apse

Wilms tümörü Radyasyon nefriti Tüberküloz

Böbrek hipoplazisi yada displazisi Piyelonefrit

Hidronefroz

Erişkinlerin %70’inde medial tutulum görülürken çocuklarda nadirdir. Mediadaki kalınlaşmış alanlar anevrizmal genişlemelerle birbirinden ayrılır bu da anjiografide klasik tespih dizisi görünümünü meydana getirir. Lezyonun ilerlemesi yavaştır. Renal arterde tam tıkanma veya böbrek yetersizliğine nadiren neden olurlar [55,61]. Perimedial fibroplazi olguların %25’inden sorumludur ve daha seyrek görülen bir formdur. Bu lezyonlarda tespih dizisi görünümü vardır ancak anevrizmatik dilatasyon söz konusu olmadığından çapı renal arterden daha dardır. Stenoz genellikle ciddi boyutlardadır ve ilerleyerek tam tıkanıklığa neden olabilirler. Medial hiperplazi ve intimal fibroplazi %5 sıklıkla tespit edilir ve

anjiografide aterosklerotik lezyonlardan ayırt edilemeyecek tek, proksimal lezyonlara neden olabilir. Ancak stenoz daha düzgündür ve sıklıkla renal arterin orta veya 1/3 distal kısmında görülür. Medial hiperplazi histolojik olarak mediadaki düz kasların artması, intimal fibroplazi ise intimadaki konnektif doku ve mezenkimal hücrelerin proliferasyonu ile karakterizedir. En seyrek görülen tip periarteriyel fibroplazidir. Bu lezyon renal arteri saran fibrozis ile karakterizedir [62].

RVH’ye neden olan nadir hastalıklar; arteritler, anevrizma, arteriovenöz fistül, emboli, nörofibromatozis gibi intrensek lezyonlar ve neoplaziler, retroperitoneal infeksiyon, torasik ve abdominal aort koarktasyonları gibi ekstrensek lezyonlar ve subkapsüler, retroperitoneal hemoraji, perirenal kistler, apse, Wilms tümörü, piyelonefrit, radyasyon nefriti, tüberküloz, hipoplazi, displazi ve hidronefroz gibi böbrek patolojileridir [59,62]. Nörofibromatozis seyrek görülen ancak önemli RVH nedenidir. Hastalık santral sinir sistemi, kaslar, kemikler ve ciltteki anomalilerle karakterizedir. Bu hastalarda feokromasitoma insidansı yüksektir. Renal arterde görülen stenoz genellikle intima ve medianın fibröz proliferasyonundan kaynaklanır. Bazı olgularda arterin adventisyasındaki nörofibroz dokunun periarteryel fibrozise neden olabilir. Anjiografide arterde düzgün bir darlık tespit edilir. Sıklıkla darlığın distalinde tübüler dilatasyon bulunur. Olguların %40’ında lezyon bilateraldir. Takayasu hastalığı torasik aortayı, brakiosefalik damarları, seyrek olarak da abdominal aortayı ve renal arterleri tutan, ender görülen bir segmenter arterit nedenidir. Yaşamın ikinci/üçüncü dekatlarında ve bayan hastalarda görülür. Klinik semptomlar üst ekstremitelerin vasküler yetersizlik bulguları ile birlikte hipertansiyondur. Hastalığın erken dönemi nonspesifiktir ve bulantı, terleme, kas ağrısı, kilo kaybı ve cilt döküntüleri görülür. Histolojik olarak kronik arterit ile karakterizedir. intima, media ve adventisyada belirgin kalınlaşmaya neden olur. intimadaki değişiklikler daha belirgindir. Anjiografide renal arterlere komşu aort segmentinin daraldığı ve birlikte renal arterin proksimal ¼’ ünün tutulduğu görülür. Periarteritis nodozalı hastaların %80’ninde renal arterlerin tutulumu mevcuttur. Renal arterlerin daha küçük dallarında histolojik olarak nekrotizan bir inflamatuar tablo mevcuttur. Bazı alanlarda inflamasyon, granülasyon dokusu oluşumu, fibrozis ve damar duvarının haraplanması ile sonuçlanır. Kanama, tromboz ve anevrizma oluşabilmektedir. Küçük ve orta büyüklükteki arterlerde birden fazla anevrizmanın görülmesi periarteritis nodozayı düşündürür.

4.4. Fizyopatoloji

Böbrekler yaklaşık bir yüz yıldır pressör maddelerin kaynağı olarak bilinmektedir. Renin-anjiotensin aldesteron sisteminin komponentlerinin anlaşılması bu sistemlerin

anlaşılmasında önemli bir bağlantı sağlamıştır. Dolaşımdaki reninin kaynağı böbreklerdir ve afferent arterioldeki gerimin azalması ile saptanan böbrek perfüzyon basıncının azalmasına yanıt olarak salınmaktadır [63,64]. Renin plazma ve diğer dokularda bulunan anjiotensinojenden anjiotensin I oluşumunu sağlar. Anjiotensin I anjiotensin dönüştürücü enzimin (ADE) etkisiyle ile dolaşım sırasında asıl olarak akciğerde anjiotensin II’ ye dönüşür. Böylece azalmış böbrek basıncının sinyali tüm vücudu etkileyen, RVH gelişiminde ana mekanizma olarak görülen majör vazopressör sisteme arttırılarak iletilmiş olur.

4.4.1. Renin-anjiotensin Sisteminin Bir Böbrek ve iki Böbrek RVH’deki Rolü

RVH fizyopatolojisine ilişkin bilgiler birincil olarak deneysel hayvan modellerinden elde edilmiştir; insandaki RVH mekanizmalarının da buna benzer oldugu varsayılmaktadır. RVH hakkındaki ilk yayın, 1934 yılında Goldblatt ve arkadaşları tarafından yapılmış, köpeğin bir veya her iki renal arteri bağlandığında hipertansiyon gelişmiştir. Goldblatt’ın hayvan çalışmalarında iki model gösterilmiştir:

1- Kontralateral böbrek sağlam ise (2 böbrek 1 klip Goldblatt hipertansiyon), iskemik böbrekten salınan renin kanda anjiotensin II’ nin artmasına neden olur.

Anjiotensin II’ nin vazopressör etkisi ile kan basıncı artar. Sistemik kan basıncının yükselmesi RAS olan böbrekte darlık distalindeki basıncın da artmasına ve renal kan akımının korunmasına neden olur. Diğer yandan sağlam renal arteri olan böbrekte basıncın artması su ve sodyumun böbrekten atılmasını sağlar ve bu hastalarda su ve tuz retansiyonu olmaz (basınç natriürezisi). Kan renin seviyeleri yüksektir. Bu model insanlarda tek taraflı RAS a eşdeğerdir (Şekil 1). ADE inhibasyonu kan basıncını düşürür.

Şekil 1. 2 böbrek 1 klip modelinde, tıkalı renal arterden renin salgısı artarken, sağlam olan diğer böbrekte renin salgısında baskılanma ve basınç natriürezisi [65].

2- Tek böbregin olduğu RVH modelinde (1 böbrek 1 klip Goldblatt hipertansiyon), karşı taraftaki böbrek mevcut olmadığından basınç natriürezisi olmaz. Su ve tuz tutulur. Plazma hacmi artar. Bu renin sekresyonunun inhibisyonu ile sonuçlanır. Kan renin seviyeleri normal veya düşüktür. Bu deneysel model insanlardaki iki taraflı RAS veya tek böbrekli bir hastadaki RAS a eşdeğerdir [66] (Şekil 2). ADE inhibisyonu ancak volüm azaltıldıktan sonra kan basıncını düşürebilir.

Şekil 2. 1 böbrek 1 klip modelinde dolaşımda renin düzeyleri normalken sodyum tutulması [65].

RVH da renin-anjiotensin sistemiyle kan basıncı arasındaki ilişki birbirinden farklı üç evrede gelişim gösterir (Şekil 3). Deneysel modellerde gözlenen birinci evrede, akut daralma renin düzeylerinin yükselmesi ve kan basıncında buna paralel bir artmayla sonuçlanır. Belirli bir süre sonra renin düzeyleri düşer ve normal sınırlara yaklaşabilir, ancak kan basıncı yükselmiş olarak kalır. Bu geçis evresinde, daha düşük anjiotensin düzeylerine vasküler yanıtta artma söz konusudur. Hem akut evrede hem de geçis evresinde, hipertansiyon, darlığın düzeltilmesine, anjiotensin II blokajına ya da hastalık bulunan böbreğin çıkarılmasına yanıt verir. Aylar- yıllar içinde yavaş bir şekilde renin ve anjiotensin II düzeyleri normal sınırlarını koruduğu halde kan basıncının yüksek olarak kaldığı kronik bir evreye geçiş olur. Bu son evrede, darlığın düzeltilmesi ya da hasta böbreğin çıkarılmasının hipertansiyona katkısı

olmaz. Böbrek parankiminde uzun süredir devam eden hipertansiyonun ortaya çıkardığı değişiklikler, kan basınçlarının yüksek olarak kalmasını sağlar. Bu durumda renin-anjiotensin sisteminin rolü azdır. Bunun klinik açıdan anlamı, uzun süreden beri devam eden RVH’ de revaskülarizasyondan yarar görme olasılığının daha düşük olmasıdır [67].

Şekil 3. 2 böbrek, 1 klip Goldblatt sıçanında RVH evreleri [68].

Anjiotensin II’ nin etkisi çok geniştir (Şekil 4). Renin-anjiotensin sisteminin aktivasyonu sistemik vasküler rezistans artışına, sodyum retansiyonuna, aldesteron stimulasyonuna, efferent arteriolde vazokonstriksiyona neden olmaktadır. Son yıllarda yapılan çalışmalar anjiotensin II’ yi vasküler ve kardiyak düz kas remodelingi, inflamatuvar ve fibrinojenik sitokinlerin aktivasyonu, koagülasyon faktörleri ve diğer vazoaktif sistemlerle ilişkilendirmiştir.

Şekil 4. Renal arter stenozunda tanımlanmış pressör mekanizmaların şeması [46].

4.4.2. İskemik Nefropati Mekanizmaları

Kritik stenoz ardındaki renal perfüzyonun azalması böbrek fonksiyonlarının kaybına neden olmaktadır. Stenozu bulunan hastalarda glomerüler filtrasyon hızı ve renal kan akımı poststenotik basıncın böbreğin otoregülasyon sınırlarının altına düşmesi durumunda azalır. Basınç normale geldiğinde veya vasküler lezyon uzaklaştırıldığında bu durum geri dönüşümlüdür. Böbrek kan akımında tekrarlayan düşmeler ve geri dönüşümlü olmayan fibrozise neden olabilir. Böbrekte kan akımının azalmasına en duyarlı bölge dış medulladır. Böbreğin metabolik fonksiyonlarını yerine getirebilmesi için kan akımının %10’u yeterlidir [69]. Böbrek kan akımındaki azalma oksijen tüketiminin azalmasına; filtrasyonun ve tübüler reabsorpsiyonun bozulmasına neden olur [70]. Sonuçta tübüler atrofi gelişir. Tübüler atrofi potansiyel olarak geri dönüşümlüdür böbrek çoğu durumda tübüler rejenerasyon kapasitesini korur [71], perfüzyon bozukluğu olan böbrek kan akımı sağlanıncaya kadar bir süre hibernating durumda kalabilir [72]. Anjiotensin II’ nin böbrek hipoperfüzyonu sırasında kompleks bir rolü vardır. Hem adaptasyonda hem de böbrek hasarına neden olan kaskatın içinde yer alır. Anjiotensin II bazı hücre serilerinde sellüler hipertrofi ve hiperplaziye neden olur, lokal hormon üretimini ve iyon transportunu stimüle eder. Deneysel anjiotensin II infüzyonu fokal segmental glomerülosklerozisle sonuçlanmaktadır [73]. Anjiotensin II’ nin vasküler düz kas hücre proliferasyonu, platelet agregasyonu, süperoksit radikallerinin oluşumu, adezyon moleküllerinin ve makrofajların aktivasyonu, düşük dansiteli lipoproteinin oksidasyonunda görev aldığı bildirilmiştir [74].

Nitrik oksit vasküler endotelden sentezlenir ve böbrek fonksiyonlarının regülasyonunda anjiotensin II’ nin vazokonstriktif etkisinin tersini yapar ek olarak mezenjial hücre hiperplazisi ve hipertrofisini, ekstraselüler matriks sentezini ve vasküler düz kas hücre proliferasyonunu engeller [75]. Endotelin-1 potent bir vazokonstriktiftir ve endotelden sentezlenir. Salınımını; trombin, transforme edici büyüme faktörü TGF), interlökin-1 (IL-1) ve tümör nekroze edici faktör (TNF) gibi sitokinler arttırır. Böbrek iskemisi endotelin-1 salınımını arttırır ve endotelin-1’ in vasküler etkisi hipoperfüzyona katkıda bulunabilir [76]. Prostoglandinler araşidonik asitin siklooksijenaz türevleridir. Arterler, arterioller ve korteksteki glomerüllerde üretilirler. Kan akımının ve filtrasyonun özellikle anjiotensin II varlığında idame ettirilmesinde önemli rolleri vardır [77].

Hipoksik hasarlanmanın bazı formlarına karşı koruyucu etkileri olan prostasiklin ve prostoglandin E2 nin hipoperfüzyon ve iskemi sırasında sentezi bozulur [78]. Tromboksan A2 vazokonstriktör bir prostoglandindir, glomerüler filtrasyonu hızını renal kan akımını azaltarak düşürür. Anjiotensin II ve oksidatif stres ile stimüle edilir ve endotelin-1’ in damar geçirgenliği üzerindeki etkisini arttırarak ekstraselüler matriks depolanmasına ve hedef organ hasarına neden olur. Deneysel çalışmalarda tromboksan A2 reseptörlerinin bloke edilmesi de doku hasarını azaltmaktadır [79]. Oksidatif stres doku oksijen radikalleri ile koruyucu mekanizmaların dengesizliği sonucu ortaya çıkar. Reaktif oksijen radikalleri hücre ve organellerin lipit peroksidasyonuna neden olarak ve endotelin-1, lökotrienler ve izoprotanlar gibi vazoaktif maddelerin salınımını arttırarak iskemik nefropatiye katkıda bulunurlar [80]. TGF doku tamiri için gerekli bir polipeptittir. Ancak anjiotensin I reseptörlerince uyarılan TGF tip IV kollojen depolanmasını arttırarak doku fibrozisinde önemli bir rol oynar [81]. TGF endotelin-1 ile sinerjistik etki oluşturur. Deneysel RAS modellerinde TGF’ nin aktive olduğu ve hiperkolesterolemi ile daha da arttığı gösterilmiştir [82]. Poststenotik böbrekte total iskemi olmamasına rağmen intermitant ve rekürren lokal iskemiler olur ve bu selüler adenozin trifosfatı (ATP) azaltır. ATP azalması hücre içi kalsiyum birikmesine, fosfolipazın aktivasyonuna ve serbest oksijen radikallerinin oluşumuna neden olur (Şekil 5).

4.5. Klinik

RVH’ ye eşlik eden karakteristik bir klinik tablo yoktur ancak esansiyel hipertansiyondan ayırt etmek için bazı klinik ipuçları vardır (Tablo 8). Klinik olarak hipertansiyonun 30 yaşından önce veya 55 yaşından sonra aniden ortaya çıkması, akselere veya malign hipertansiyon olması, tedaviye dirençli olması ve fizik muayenede abdominal üfürüm duyulması durumlarında RVH ihtimali artmaktadır. Laboratuar tetkiklerinde izah edilemeyen azot retansiyonu, antihipertansif tedavi ile özellikle anjiotensin dönüstürücü enzim (ADE) inhibitörleri veya anjiotensin reseptör blokörü (ARB) ile tedavisi ile gelişen azotemi RVH’ nin ilk fark edilen bulgusu olabilir. Antihipertansif ilaçlarla böbrek fonksiyonlarının bozulması iki farklı mekanizma ile olur. Birinci mekanizma poststenotik böbrekteki perfüzyon basıncının kritik değerlerin altına düşmesi durumunda gerçekleşir ve herhangi bir antihipertansif ile olabilir. Bu durum bilateral ciddi RAS bulunan hastalarda sodyum nitroprussid infüzyonu ile gösterilmiştir [85]. İkinci mekanizma kan basıncında önemli değişiklik olsun veya olmasın ADE inhibitörleri ve ARB ile tedavi edilen bilateral RAS olan veya tek böbrekli olup RAS olan hastalarda görülür. Bu durumda glomerüler filtrasyon büyük ölçüde anjiotensin II ye bağımlıdır. Anjiotensin II efferent arteriol üzerinde konstriktör etki göstererek transglomerüler kapiller hidrostatik basıncı arttırarak kan akımının azaldığı durumlarda normal glomerüler filtrasyonu korur. Bu durum ADE inhibitörü ile kombine diüretik tedavi alan veya tuz kısıtlı diyet alan hastalarda daha belirgindir [86,87].

Tablo 8. Renal arter stenozu ile ilgili klinik bulgular [84]. Hipertansiyon

• 30 yaşından önce ani başlayan hipertansiyon • 55 yaşından sonra ani başlayan hipertansiyon

• Malign, akselere veya tedaviye dirençli( 3 ilaca cevapsız) Renal anormallikler

• Açıklanamayan azotemi, renal replasman tedavisi alanlar da dahil

• Antihipertansif tedavi ile özellikle ADE inhibitörü veya ARB tedavisi ile yeni gelişen veya kötüleşen azotemi

• Açıklanamayan atrofik böbrek veya iki böbrek arasında 1,5 cm fark olması Diğer bulgular

• Açıklanamayan, ani akciğer ödemi

• Periferik arter hastalığı( abdominal aort anevrizması yada ABI < 0.9) • Çok damar ( 2) koroner arter hastalığı

ADE: anjiotensin dönüştürücü enzim, ARB: anjiotensin reseptör blokörü, ABI: ayak bileği/brakial indeks

Gifford ve arkadaşları [88] hipertansif olan ve atrofik böbreği olan 75 tane hastanın 53 tanesinde (%71) atrofinin olduğu tarafta ciddi veya komplet RAS saptamışlardır. Aterosklerotik RAS’ nin ilerleyici bir hastalık olduğu gösterilmiştir. Aterosklerotik RAS’ nin 24-52 aylık takiplerde ortalama %18-53 progresyona yol açmıştır [41,42]. Progresyon hızının baslangıçtaki darlık düzeyi ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Schreiber’in serisinde 52 aylık takipte total oklüzyon hastaların %16’sında tespit edilmiş ancak başlangıçtaki darlığı %75 olan hastaların %39’unda total oklüzyon gerçekleşmiş [41]. Zierler ve arkadaşları [42] prospektif olarak doppler USG ile aterosklerotik RAS’ nin progresyonunu incelemişler, 36 aylık takipte RAS olmayanlarda %8, darlığı <%60 olanlarda %48 progresyon saptamışlardır.. Aterosklerotik RAS’ nin tüm gruplarda ortalama olarak her yıl %7 progresyon gösterdiğini bildirmişlerdir [42]. RAS, kan basıncı üzerindeki etkisinden bağımsız olarak da morbidite ve mortalitede rol oynamaktadır. Örneğin, beraberinde renal arteriografi de yapılan kalp kateterizasyonlarından rastgele 1235 tanesinin gözden geçirilmesi sonucunda, %50 RAS bulunan hastalarda 4 yıllık sağ kalımın hipertansiyonu da içeren başka hastalıklara göre düzeltmeler yapıldıktan sonra RAS bulunmayanlara göre anlamlı ölçüde düşük olduğu bulunmuştur [89]. Bu veriler RAS’ nin ya etiyolojik ya da diğer organlarda bulunan aterosklerozun bir göstergesi olarak, morbidite ve mortalitede rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Son yıllardaki çalışmalar, aterosklerotik RAS’ nin böbrek yetersizliği ve son dönem böbrek hastalığına yol açan iskemik parankimal hastalıkta oynadığı role yoğunlaşmıştır. Aterosklerotik RAS’ nin son dönem böbrek yetmezliği vakalarının %11-14’ünden sorumlu olduğu gösterilmiştir [43-45]. Maillox ve arkadaşları [44] 20 yıllık bir periyotta son dönem böbrek yetmezliği programlarına giren hastaların %12,2 sinde (683 hastanın 83 tanesinde) primer nedenin aterosklerotik RAS olduğunu saptamışlardır. revaskülarizasyonun son dönem böbrek hastalığının engellenebilme olasılığını gündeme getirmiştir [44,45].

4.6. Tanı Yöntemleri

RVH tanısında altın standart, girişimsel tedaviye kan basıncı yanıtıdır ve bu değerlendirme ancak geriye dönük olarak yapılabilmektedir. Klinik uygulamada ise, RVH tanısı için ön koşul olan RAS’yi saptama amacıyla tanı testleri kullanılmaktadır. RAS’yi

belirlemek için altın standart, renal arterlerin geleneksel kontrastlı arteriografik incelemesidir. Son zamanlarda önemli ölçüde zaman kazanıldığından, maliyet düştüğünden ve işlem için daha az miktarda kontrast madde gerektiğinden “intraarteriyel digital substraction angiography” kullanılmaya başlanmıştır. Bir hastada RVH olasılığının düşük, orta düzeyde ya da yüksek düzeyde olduğuna klinik hikaye ve fizik muayene sonucunda karar verilmelidir. (Tablo 9). Düşük risk taşıyan hastalarda daha ileri incelemeye gerek yoktur. RVH şüphesi çok yüksek olan hastalara doğrudan arteriyografi yapılmalıdır. Orta düzeyde risk taşıyanlarda, ileri invaziv girişimlere gerek olup olmadığına, invaziv olmayan test sonuçlarına göre karar verilmelidir [40].

Tablo 9. Renovasküler hipertansiyonda klinik kuşku düzeyleri [90] Düşük (<%1) test etmeye gerek yoktur

• Klinik özellik yokluğunda sınırda, hafif veya orta hipertansiyon Orta (%5-%15) invaziv olmayan testler uygulanır

• İleri derecede hipertansiyon (diastolik kan basıncı>120 mmHg) • ADE ve ARB dışında standart tedaviye yanıtsız hipertansiyon

• Yaş <20 veya >50 olan hastalarda birdenbire başlayan ve süreklilik gösteren orta-ilerihipertansiyon

• Sigara içen bir hastada, tıkayıcı damar hastalığı (serebrovasküler, koroner, periferik) kanıtları bulunan bir hastada veya açıklanamayan ancak kreatininde kararlı bir artış bulunan bir hastada orta derecede hipertansiyon (diastolik kan basıncı>105 mmHg) • Orta-ileri derecede hipertansiyonu bulunan bir hastada, özellikle sigara içen yada hipertansiyonu kısa bir süre önce ortaya çıkmış bir hastada kan basıncının ADE inhibitörü veya ARB ile normalleşmesi

• Karında veya böğürde RAS düşündüren duyulan üfürümle hipertansiyon Yüksek (>%25) doğrudan arteriografi yapılır

• İlerleyici böbrek yetersizliği veya agresif tedaviye yanıtsızlık bulunan özellikle sigara içmiş yada tıkayıcı damar hastalığının başka belirtileri de bulunan bir hastada ileri derecede hipertansiyon(diastolik kan basıncı >120 mmHg)

• Hızlanmış yada malign hipertansiyon (evre III yada IV retinopati)

• Kısa süre önce ortaya çıkan, açıklanamamış yada ADE inhibitörü veya ARB ile ortaya çıkan ve ilacın kesilmesi ile düzelmiş serum kreatinin yükselmesinin gözlemlendiği hipertansiyon

• Böbrek boyutlarında asimetri tespit edilen orta-ileri derecede hipertansiyon

RVH klinik kuşkusu orta derecede olan hastalarda, invaziv testlerin riski ve maliyeti makul sayılmayabilir. Bu durumlarda invaziv olmayan testler yapılır. Ayrıca hastada renal arter lezyonunun bulunması, bu lezyonun hipertansiyon ile ilişkisini kanıtlamaz. Bu nedenle

pek çok araştırmacı RVH’li hastaları hem diğer hastaların içinden seçecek, hem de rekonstriktif girişimlerin sonucunu önceden belirleyecek tanı testlerini araştırma ve geliştirmeye yönelmiştir. Son üç dekatta prognozu belirleyecek testler ile ilgili çalışmalar başlangıçta ilgi uyandırmış ancak bir kısmı duyarlılık ve özgüllüğünün düşüklüğü, bazıları ise morbiditesinin yüksekliği nedeni ile terkedilmiştir. Bunlar üreteral kateterizasyon gerektiren “split böbrek fonksiyonu” çalışmaları, unilateral renal plazma akımı ölçümleri ve jukstaglomeruler hücre sayısının ölçülmesi için yapılan böbrek biyopsileridir. Bununla birlikte kaptoprilli renografi, renal doppler ultrasonografi (USG) ve manyetik rezonans anjiografisi (MRA) gibi birkaç güvenilir ve invaziv olmayan işlemler de geliştirilmiştir. Bu tetkiklerde doğrudan perkütan revaskülarizasyona devam edilmesine yetecek duyarlılığın ve özgüllüğün bulunduğunu savunanlar da vardır. Bugüne kadar çoğu otorite invaziv olmayan tanı işlemlerinden en iyisinin kaptoprilli sintigrafi olduğunu bildirmişlerdir ancak USG ve MRA’ daki son gelişmeler, bu geleneksel görüşü değiştirir hale gelmiştir [40].

4.6.1. İntravenöz Piyelografi

Maxwell ve arkadaşları [91] tarafından kısa aralıklarla çekilen intravenöz piyelografinin (İVP)’ nin üstünlüğünün gösterilmesinden sonra, bu inceleme RVH için ilk kullanılması gereken, en iyi tarama testi olarak düşünülmüş; ancak zamanla çok iyi olmayan bir inceleme olduğu saptanmıştır [92]. Majör kriterler: böbrek boyutlarındaki belirgin farklılık, kalikslerin görülme zamanlarının dakikalık veya daha fazla gecikmesi, geç görüntülerde ise iskemik böbrekteki opak madde konsantrasyonunun artması, minör kriterler: üretral veya pelvik çentiklenme, pelvikaliksiyel sistemin boyutlarının küçülmesi, parankimal atrofi ve renal pitoz olarak belirlenmiştir [91]. Bu kriterlerin uygulandığı 2442 hastalık seride %73’ünde majör kriterlerin bir veya birkaçının mevcut olduğu ve kaliks görünümünün gecikmesinin %59 ile en sık görülen majör kriter olduğu saptanmıştır [93]. İVP ile %11.4 yalancı pozitif, %16.7 yalancı negatif sonuç elde edilmiştir. Ancak Thornbury ve arkadaşları bu çalışmaların verileri ile birlikte 197 hastalık kendi çalışmalarını tekrar değerlendirdiklerinde bu testin kendi serilerinde %55 gerçek pozitif, % 42 yanlış pozitif ve çok merkezli kooperatif çalışmada ise %78 duyarlılık, %87 özgünlük saptamışlardır. Sonuç olarak İVP’ nin RVH tanısında çok iyi bir yöntem olmadığı sonucuna varmışlardır. Cameron ve arkadaşları ise hipertansiyonun hem parankimal hem de vasküler nedenlerini taramada en iyi başlangıç testi olduğunu bildirmişlerdir [94].

4.6.2.1. Plazma Renin Aktivitesi

Renin anjiotensin sisteminin RVH patogenezinde rol oynadığına dair veriler araştırıcıları plazma renin aktivitesini bir tarama testi olarak kullanmaya yöneltmiştir. Brown ve arkadaşları [95] RVH’ li hastaların % 45’inde, esansiyel hipertansiyonlu olanların ise %15’inde plazma renin aktivitesi (PRA)’ni yüksek bulmuşlardır. Kaufmann [96] RVH’si olan hastaların % 56’sında plazma renin aktivitesini yüksek bulmuş, buna karsın % 15 yalancı pozitif sonuç elde edilmiştir. Bunları takip eden çalışmalarda da benzer sonuçlar elde edilmiştir [60,97]. Yalancı negatiflik oranı İVP, renal ven renin oranları, saralasin testi ve batında üfürüm duyulmasından daha yüksektir. Bu muhtemelen renin salınımını kontrol eden pek çok faktörün etkisini yansıtmaktadır.

4.6.2.2. Renal Ven Renin Tayini

Plazma renin aktivitesinin tanı değerini yitirmesinin ardından araştırıcılar renal ven renin oranlarına yönelik çalışmaları başlatmışlardır. İlk araştırmalar, stenotik ve karşı taraftaki böbreğin renal ven renin oranının 1.5’i aşmasının cerrahi tedavi sonucunu belirlemede oldukça etkin olduğunu göstermiştir [98,99]. Esansiyel hipertansiyonu olan ve cerrahiye iyi cevap vermeyen hastaların renal ven renin oranının 1.5’in altında, buna karşın cerrahiye iyi yanıt veren hastaların renal ven renin oranlarının 1.5 veya daha yüksek olduğu gözlemlenmiştir. Takip eden çalışmalar bu ilk sonuçları desteklemiştir. RVH’li hastalarda renal ven renin oranlarının cerrahi sonucu belirlemedeki değerini araştıran 10 çalışmanın toplam sonuçları (298 hasta) özetlendiğinde, % 7 yalancı pozitif, % 60 yalancı negatif sonuç elde edilmiştir. 1.5 veya daha yüksek renal ven renin oranlarının % 90 oranında cerrahiye iyi cevap verdiği, diğer yandan oranın 1.5’in altında olması halinde cerrahi tedavinin mümkün olmadığı sonucuna varılmıştır. Yalancı negatif sonuçların %33 ile %83 arasında değiştiği saptanmıştır [99-101].

Özetlenecek olursa, periferik plazma renin aktivitesinin tayini cerrahi olarak tedavi edilebilecek RVH’ yi tanımada tek başına yetersiz bir tarama testidir. Renal ven renin oranlarının ise prediktif değeri oldukça fazladır [100,101]. Ancak bu yöntemle de cerrahiden yararlanabilecek hastaların yaklaşık % 25’i tespit edilememektedir [101]. Bu nedenle testin negatif olması hastaların renal anjioplastiye ya da cerrahiye aday olmadığı anlamına gelmez. Renal ven renin oranlarının saptanması için hastanın 15 gün kadar ilaçsız kalmasının gerekliliği ve invazif bir işlem olan renal ven kateterizasyonu aracılığı ile alınması testin dezavantajlarıdır. Bu nedenle tarama testi olarak kullanışlı değildir. Diğer yandan anjiotensin II’ nin etkisini bloke eden ve anjiotensin I’ in Anjiotensin II’ye dönüşmesini engelleyen