119
ÖZET
Klozapin diðer nöroleptik ajanlarla karþýlaþtýrýldýðýnda güçlü ve ekstrapiramidal yan etkileri olmayan bir antipsikotiktir. Bununla birlikte irreversible agranülositoz, EEG deðiþikliði, myoklonus ve epileptik nöbete neden olabilir. Klozapinin EEG deðiþikliði ve epileptik nöbete yüksek oranda neden olduðu bildirilmektedir. Fenitoin, karbamazepin ve sodyum valproat gibi birçok antiepileptik ilaç bu nöbetlerin tedavisinde etkin bulunmuþtur fakat bazý yanetkiler ve ilaç etkileþimleri bunlarýn klozapinle bir-likte kullanýlmasýný sýnýrlamaktadýr. Sodyum valproat klozapinin neden olduðu epileptik nöbet tedavisinde standart tedavi olarak tavsiye edilmekle birlikte, klozapinle kombine edildiðinde önemli yanetkilere ve klozapin metabolizmasý deðiþikliklerine neden ola-bilir. Gabapentin farmakokinetik etkileþimi olmayan, düþük yan etki profiline sahip olan nispeten yeni bir antiepileptik ilaçtýr. Bu nedenle gabapentin, klozapine baðlý nöbetlerin tedavisinde valp-roata alternatif olabilir. Biz klozapine baðlý jeneralize tonik klonik nöbet geçiren ve nöbeti gabapentin ile tedavi edilen bir þizofrenik hasta sunmaktayýz.
Anahtar Sözcükler: Klozapin, epileptik nöbet, gabapentin.
KLÝNÝK PSÝKÝYATRÝ 2003;6:119-122
SUMMARY
Clozapine-Induced Seizure and its Treatment by Gabapentine: Case Report
Clozapine is a highly potent neuroleptic drug that, in contrast to
other neuroleptic agents, does not induce extrapyramidal side effects. However, it may induce irreversible agranulocytosis, EEG changes, myoclonus, and epileptic seizures. Clozapine is report-ed to cause seizure and EEG changes with high ratio. Several antiepileptics, including phenytoin, carbamazepine, and valproic acid, have been found to be effective in the treatment of these seizures, but certain side effects and pharmacokinetic interac-tions may limit their prescription in combination with clozapine. Valproate is recommended as the standard therapy for the treat-ment of clozapine-induced seizures, however valproate can induce significant side effects when combined with clozapine and can modify the metabolism of clozapine. Gabapentine is a rela-tively new antiepileptic drug with a benign side effect profile and a lack of significant pharmacokinetic interactions. Therefore gabapentine may be an alternative to valproate in treatment of clozapine-induced seizures. Our report is on a schizophrenic patient who had a generalized tonic-clonic seizure with clozap-ine therapy who was treated successfully with gabapentclozap-ine. Key Words: Clozapine, epileptic seizure, gabapentine. GÝRÝÞ
Dibenzodiazepin yapýsýnda atipik bir antipsikotik olan klozapinin 1958 yýlýnda psikofarmakolojiye giriþi, þizofreni tedavisinde önemli bir geliþme olmuþtur. Klozapin dirençli þizofreni tedavisinde, klasik anti-psikotiklerden daha etkin bulunmaktadýr (Kane ve ark. 1988). Dopamin D1, D2, D3, D4, serotonin 5-HT2, 5-HT3, histamin, asetilkolin, adrenalin reseptörlerinde blokaj yapan klozapin ve striatal, limbik D2 reseptör-leri üzerinde seçici etkinlik göstermektedir (Meltzer 1991).
Klozapin Kullanýmýna Baðlý Geliþen Epileptik
Nöbet ve Nöbetin Gabapentin ile Tedavisi:
Olgu Sunumu
Ýbrahim EREN*
* Yrd. Doç. Dr., Süleyman Demirel Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, ISPARTA
KLÝNÝK PSÝKÝYATRÝ 2003;6:119-122 EREN Ý.
120
Klasik antipsikotiklere göre daha az extrapiramidal yanetkilere sahip olmakla birlikte, agranülositoz, epileptik nöbet, EEG deðiþikliði, myoklonus, sedas-yon, kilo alýmý, kabýzlýk ve tükrük salgýsýnda artýþ en sýk görülen yan etkileridir (Kane 1992). Yapýlan çalýþ-malarda klozapin tedavisi alan hastalarýn üçte birinden daha fazlasýnda EEG anormalliði geliþtiði bildirilmektedir (Silvestri ve ark. 1998, Devinsky ve ark. 1991, Liukkonen ve ark. 1992, Welch ve ark. 1994). Montalenti ve arkadaþlarý (1997) klozapin alan þizofreni hastalarýnýn %75'inde EEG anormalliði ve %30'unda epileptik aktivite bulmuþlardýr. Centorrino ve arkadaþlarý (2002) klozapin alan psikiyatrik hasta-larýn %47.1'inde EEG anormalliði olduðunu bildirmiþlerdir. Diðer bir çalýþmada (Devinsky ve Pacia 1994) 3.8 yýl klozapin kullanýmý sýrasýnda grand mal nöbet geliþmesi riski %10 olarak bulunmuþtur. Ülke-mizde Uzun ve arkadaþlarý (2000) tarafýndan yapýlan çalýþmada tedaviye dirençli þizofreni tanýsýyla kloza-pin alan hastalarýn %45.4'ünde EEG anormalliði geliþtiði bildirilmiþtir. Klozapin kullanýmýna baðlý geliþen epileptik nöbet olgularý literatürde bildirilmek-tedir (Ravasia ve Dickson 1998, Usiskin ve ark. 2000). Klozapin kullanýmýna baðlý epileptik nöbetin tedavi ve profilaksisinde sodyum valproat standart tedavi olarak önerilmekle birlikte, fenitoin ve karbamazepin gibi birçok antiepileptik ilacýn da etkili olduðu göste-rilmiþtir (Devinsky ve Pacia 1994). Yeni bir antiepilep-tik olan gabapentin, klozapine baðlý epilepantiepilep-tik nöbet tedavi ve profilaksisinde alternatif olabilir. Biz kloza-pin tedavisi ile epileptik nöbet geçiren tedaviye dirençli bir þizofren hasta ve ortaya çýkan epileptik nöbetin gabapentin ile tedavisini sunmakta ve lite-ratür ýþýðýnda tartýþmaktayýz.
OLGU
H.A., 27 yaþýnda bekar, erkek hasta. Anadolu lisesi mezunu, iþsiz, Isparta þehir merkezinde anne, baba ve kendinden 3 yaþ büyük erkek kardeþi ile birlikte yaþý-yor. 4 yýldýr hastanemiz psikiyatri polikliniðinde para-noid tip þizofrenik bozukluk tanýsý ile düzenli olarak izlenenen hastanýn annesi ve kendinden 3 yaþ büyük kardeþi de þizofreni tanýsý ile tedavi görüyorlarmýþ. Ýlk hastalýðý 1991 yýlýnda 16 yaþýnda, lise 2. sýnýfa giderken, kendi kendine konuþma, toplumdan uzak-laþma, içe kapanma, iþitsel halusinasyonlar, referans ve perseküsyon hezeyanlarý ile baþlamýþ. Yüksekten atlayarak bir intihar giriþimi ardýndan, Ankara'da bir üniversite psikiyatri kliniðinde yatarak tedavi görmüþ. 1998 yýlýna kadar trifluoperazin, klorpromazin,
haloperidol, sulpirid gibi antipsikotikleri uygun doz ve yeterli sürelerde kullanmasýna raðmen yanýt alýna-mamýþ. 1998 yýlýnda hastanemiz psikiyatri polikli-niðine baþvurduðunda boðazýnda þiþlik, damarlarýnda geniþleme olduðu, kullandýðý ilaçlarýn makatýnda kabarmaya yolaçtýðý þeklinde somatik hezeyanlar, iþit-sel halusinasyonlarý mevcutmuþ ve çaðrýþým gevþemesi, afektif kýsýtlýlýk, perseverasyon tespit edilmiþ. Kullandýðý ilaçlar kesilerek, risperidon 4 mg/gün baþlanýp, 6 ve 8 mg/gün'e çýkýlmýþ. Risperidon tedavisinin 4. ayýndan itibaren karbamazepin 400 mg/gün tedaviye eklenmiþ. Bu tedaviye 1 yýl devam edilmesine raðmen, yeterli yanýt alýnamadýðý için risperidon kesilip, olanzapin 10 mg/gün baþlanýlarak, 2. ayýn sonunda 20 mg/gün'e, 3. ayda 30 mg/gün'e çýkýlmýþ. 2 yýl süreyle, temmuz 2001'e kadar olanzapin 30 mg/gün kullanmýþ. Psikotik semptomlarýn þiddeti azalmakla birlikte, tam düzelme saðlanamamýþ. Tedaviye yeterli yanýt vermediði düþünülerek, Tem-muz 2001'de klozapin tedavisi planlanlandý ve kan sayýmý, biyokimya tetkikleri yapýldý, EKG ve EEG'si çekildi. Tetkiklerin normal sýnýrlarda deðerlendirilme-si üzerine, klozapin 25 mg/gün baþlanýp yavaþ yavaþ 6 hafta içinde 200 mg/gün kadar çýkýldý. Ocak 2002'de kolelitiyazis sebebiyle kolesistektomi ameliyatý geçirmesi nedeniyle klozapin kesildi ve operasyondan 3 gün sonra tekrar baþlanarak, 200 mg/gün'e çýkýldý. Tedaviye verilen yanýtýn yetersiz olmasý üzerine, Mart 2002'de 300 mg/gün'e, Mayýs 2002'de 400 mg/gün'e çýkýldý. Hastanýn kontrolleri ve kan sayýmý izlemi düzenli olarak yapýldý. Beyaz küresi 6000-9000 arasýnda seyretti. Hafif sedasyon dýþýnda önemli bir yanetki görülmedi. Klozapin dozu 400 mg/gün çýkýldýktan bir ay sonra hastanýn hezeyanlarý, halusi-nasyonlarý kayboldu, babasýnýn yanýnda çalýþmaya baþladý. Ailesi bu dönemi tedaviden en fazla fayda gördüðü dönem olarak bildirmekteydi. Temmuz 2002'de klozapin 400 mg/gün tedavisi altýndayken evde tonik klonik nöbet geçirmiþ. Hastanemiz acil servisine getirilen hasta, görüldüðünde konfüzyon tablosu içerisindeydi. Hasta muayenesi ve tetkikleri yapýlýrken acil serviste ikinci kez tonik klonik nöbet geçirdi. Diazepam infüzyonu yapýldý ve nöbet 3 daki-ka içinde düzeldi. Hasta daha önce epileptik nöbet geçirmemiþti ve birinci derece akrabalarýnda epilepsi öyküsü yoktu. Nöbetten hemen sonra yapýlan kan biyokimyasý normal sýnýrlardaydý. Son nöbetten 4 saat sonra çekilen EEG'sinde bilateral yaygýn epileptik aktivite tespit edildi. Nöroloji konsültasyonu sonucun-da hastasonucun-da nöbetin klozapine baðlý olduðu
KLÝNÝK PSÝKÝYATRÝ 2003;6:119-122
KLOZAPÝN KULLANIMINA BAÐLI GELÝÞEN EPÝLEPTÝK NÖBET VE NÖBETÝN GABAPENTÝN ÝLE TEDAVÝSÝ: OLGU SUNUMU
121 düþünüldü. Nöbet profilaksisi amacýyla günlük 200
mg/gün dozunda gabapentin baþlanýldý, doz yavaþ yavaþ arttýrýlarak bir hafta sonra 1200 mg/gün’e çýkýldý. Hastanýn epileptik nöbetten 2 hafta ve 4 ay sonra yapýlan kontrol EEG'leri normal olarak deðer-lendirildi. Hastanýn izlemlerinde epileptik nöbet tekrar etmedi ve psikotik semptomlarý da kontrol altýndaydý. TARTIÞMA
Epileptik nöbet ve agranülositoz gibi yaþamsal yan etkileri olmakla birlikte, tedaviye dirençli þizofreni tedavisinde klozapin etkinliði klasik antipsikotik ilaçlardan üstün bulunmaktadýr. Klozapin alan hasta-larda EEG bozukluðu ve epileptik nöbet yüksek oran-da görülmektedir (Devinsky ve ark. 1991, Günther ve ark. 1993, Centorrino ve ark. 2002). Nöbet riski kloza-pin dozu ile iliþkili olarak artmaktadýr (Haring ve ark. 1994). Günde 600 mg/gün ve üzerinde klozapin kul-lananlarda %5, 300-600 mg/gün arasýnda kullanan-larda %3-4, 300 mg/gün'den az kullanankullanan-larda %1-2 oranýnda epileptik nöbet görülmektedir. Ayrýca dozun hýzlý yükseltilmesi de epileptik nöbet riskini arttýr-maktadýr. Epilepsi hastalýðýnýn olmasý, daha önce epileptik nöbet ve ciddi kafa travmasý geçirme öyküsü, beyin patolojisi bulunmasý klozapin tedavisi sýrasýnda nöbet geçirme riskini arttýran diðer faktörler olarak bildirilmektedir (Centorrino ve ark. 2002). Bizim has-tamýz bu risk faktörlerini taþýmamasýna raðmen epileptik nöbet geliþti.
Klozapinin epileptik nöbete neden olmasýnýn pato-genezi tam aydýnlatýlamamýþ olmakla birlikte, bunun klozapinin antikolinerjik etkinliði ile iliþkili olduðu düþünülmektedir. Klozapin kullanýmýnda EEG'de görülen yavaþlama ve dezorganizasyonun, antikoli-nerjik etkinliði olan antipsikotik ve antidepresanlarýn toksistesinde de görülmesi bu düþünceyi destekle-mektedir.
Þizofreni nöronal yapýlarda oluþturduðu deðiþiklikler-le epideðiþiklikler-leptik nöbet geliþmesine yatkýnlýk saðlayabilir. Epilepsi ve EEG bozukluðunun þizofrenide normal popülasyona göre daha sýk olduðu gösterilmiþtir (Sponheim ve ark. 1994). Bir çalýþmada kronik þizofren hastalarda epilepsi prevalansý %45 olarak bildirilmiþtir (Mäkikyrö ve ark. 1998). Artan bu risk hastalýðýn seyri esnasýnda geliþen yapýsal beyin deðiþikliklerine baðlý olabilir. Bununla birlikte, bir kýsým araþtýrmacýlar da epilepsinin þizofreniye yatkýn-lýk saðladýðýný iddia etmektedirler. Epileptik hastalar-da iktal, postiktal ve interiktal dönemlerde psikotik
semptomlarýn görülme sýklýðý yüksektir. Bu araþtýrma-cýlar epilepsi hastalarýnda þizofreni-benzeri psikozun beklenilenden daha yüksek oranda ortaya çýktýðýný öne sürmektedirler (Bruens ve ark. 1974).
Sýnýrlý veriye dayanan provokatif hipoteze göre ise psikotik hastalarda tedavi sýrasýnda EEG anormalliði oluþmasý, klinik düzelme ile birliktedir. Bu hipoteze göre tedavi sýrasýnda ortaya çýkan EEG anormalliði erken dönemde tedaviye yanýt öngörücüsü olabilir (Koukkou ve ark. 1979, Wilson 1995, Pillay ve ark. 1996). EEG ve klinik düzelme arasýnda olduðu varsayýlan bu iliþkiyi desteklemeyen çalýþmalar da mevcuttur (Centorrino ve ark. 2002).
Klozapin tedavisi esnasýnda epileptik nöbet geliþmesi halinde mümkünse klozapin dozu azaltýlmasý, ilacýn baþka bir antipsikotikle deðiþtirilmesi ya da tedaviye antiepileptik eklenmesi önerilmektedir. Bizim has-tamýzda klozapin dýþýnda kullanýlan çok sayýda anti-psikotik ilaçtan yanýt alýnamamasý ve klozapinle ileri derecede düzelme saðlanmasý nedeniyle klozapin tedavisini deðiþtirmedik. Antiepileptik tedavi ile nöbet profilaksisi yapmanýn daha uygun olduðunu düþündük. Klozapin kullanýmýna baðlý olarak ortaya çýkan epileptik nöbetin tedavisinde ve korumasýnda sodyum valproat, fenitoin ve karbamazepin gibi birçok antiepileptik ilacýn etkili olduðu gösterilmiþtir (Devinsky ve Pacia 1994). Klozapin kullanýmýna baðlý olarak ortaya çýkan epileptik nöbetin tedavisinde ve korumasýnda standart tedavi olarak sodyum valproat önerilmektedir (Devinsky ve Pacia 1994). Bununla bir-likte sodyum valproat klozapinle birbir-likte kul-lanýldýðýnda klozapin metabolizmasýný deðiþtirebilir ve önemli yanetkilere neden olabilir (Chong ve Remington 2000). Fenitoin klozapin metabolizmasý ile etkileþime girerek klozapin kan düzeyinin azalmasý-na, karbamazepin agranülositoza neden olduðu için klozapinle birlikte kullanýlmalarý sýnýrlanmaktadýr (Meltzer 1993). Gabapentin düþük yanetki profiline sahip ve önemli farmakokinetik etkileþimi olmayan yeni antiepileptik ilaçtýr (Blaise ve Bourgeois 1998, Sabers ve Gram 2000). Bu nedenlerle gabapentin, klozapinin ortaya çýkardýðý epileptik nöbetlerde valp-roata alternatif olabilir. Bizde bu nedenlerden dolayý hastamýzda gabapentini tercih ettik. Klozapin kul-lanýmýna baðlý epileptik nöbet tedavisinde gabapen-tinin standart bir dozu olmamakla birlikte, 1200 mg/gün ve üzerinin etkin olduðu bildirilmektedir (Landry 2001). Biz de hastamýzda 1200 mg/gün dozunda gabapentin tedavisinin uygun olduðunu
KLÝNÝK PSÝKÝYATRÝ 2003;6:119-122 EREN Ý.
122
düþünerek, bu dozla hastamýzý takip ettik. Hastanýn izlemleri sonucunda nöbet profilaksisinde de bu dozun yeterli olduðu görüldü.
Sonuç olarak klozapin kullanýmý sýrasýnda EEG bozukluðu ve epileptik nöbetin sýk görüldüðü akýlda tutulmalýdýr. Hastalarda nöbet geliþmeden önlem
alýn-masýný saðlayacaðý için, belli aralýklarla EEG takibi yapýlmasý faydalý olacaktýr. Klozapinle birlikte epilepsi eþiðini düþüren ilaçlarýn kullanýmýndan kaçýnýl-malýdýr. Gabapentin özellikle daha önce klozapine iyi cevap veren hastalarda, klozapine baðlý nöbetlerin tedavisinde ve profilaksisinde düþünülmelidir.
Blaise FD, Bourgeois MD (1998) New antiepileptic drugs. Arch Neurol, 55:1181-1183.
Bruens JH (1974) Psychoses in epilepsy. Handbook of clinical neurology. Vinken PJ, Bruyn SW (Ed), Amsterdam, North Holland Publishing Company, s. 595-610.
Chong SA, Remington G (2000) Clozapine augmentation: safe-ty and efficacy. Schizophr Bull, 26:421-440.
Centorrino F, Price BH, Tuttle M ve ark. (2002) EEG abnormal-ities during treatment with typical and atypical antipsy-chotics. Am J Psychiatry, 159:109-115.
Devinsky O, Honigfeld G, Patin J (1991) Clozapine-related seizures. Neurology, 41:369-371.
Devinsky O, Pacia SV (1994) Seizures during clozapine thera-py. J Clin Psychiatry, 55(Suppl B):153-156.
Günther W, Baghai T, Naber D ve ark. (1993) EEG alterations and seizures during treatment with clozapine: retrospective study of 283 patients. Pharmacopsychiatry, 26:69-74. Haring C, Neudorfer C, Schwitzer J ve ark. (1994) EEG alter-ations in patients treated with clozapine in relation to plasma levels. Psychopharmacology, 114:97-100.
Kane J, Honigfeld G, Singer J ve ark. (1988) Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic: a double-blind comparison versus chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry, 45:789-796. Kane JM (1992) Clinical efficacy of clozapine in treatment-refractory schizophrenia: an overview. Br J Psychiatry, 160(Suppl 17):41-45.
Koukkou M, Angst J, Zimmer D (1979) Paroxysmal EEG activ-ity and psychopathology during treatment with clozapine. Pharmakopsychiatr Neuropsychopharmakol, 12:173-183. Landry P (2001) Gabapentin for clozapine-related seizures, Am J Psychiatry, 158:1930-1931.
Liukkonen J, Koponen HJ, Nousiainen U (1992) Clinical picture and long-term course of epileptic seizures that occur during clozapine treatment. Psychiatry Res, 44:107-112.
Makikyrö T, Karvonen JT, Hakko H ve ark. (1998) Comorbidity of hospital-treated psychiatric and physical disorders with
special reference to schizophrenia: a 28 year follow-up of the 1966 Northern Finland general population birth cohort. Public Health, 112:221-228.
Meltzer HY (1991) The mechanism of action of novel antipsy-chotic drugs. Schizophr Bull, 17:263-287.
Meltzer HY (1993) New drugs for treatment of schizophrenia. Schizophrenia. Psychiatric Clinics of North America, WB Saunders Company, Philadelphia, 16:365-385.
Montalenti E, Gaia S, Fiori L ve ark. (1997) Clozapine-induced Seizures and EEG Alterations: follow-up of 60 Patients. Epilepsia, 38(Supll 3):3.
Pillay SS, Stoll AL, Weiss MK ve ark. (1996) EEG abnormalities before clozapine therapy predict a good clinical response to clozapine. Ann Clin Psychiatry, 8:1-5.
Ravasia S, Dickson RA (1998) Seizure on low-dose clozapine. Can J Psychiatry, 43:420.
Sabers A, Gram L (2000) Newer anticonvulsants: comparative review of drug interactions and adverse effects. Drugs, 60:23-33.
Silvestri RC, Bromfield EB, Khoshbin S (1998) Clozapine-induced seizures and EEG abnormalities in ambulatory psy-chiatric patients. Ann Pharmacother, 32:1147-1151. Sponheim SR, Clementz BA, Iacono WG ve ark. (1994) Resting EEG in first-epizode and chronic schizophrenia. Psychophysiology, 31:37-43.
Usiskin S, Nicolson R, Lenane M ve ark. (2000) Gabapentin prophylaxis of clozapine-induced seizures. Am J Psychiatry, 157:482-483.
Uzun Ö, Özþahin A, Özmenler N ve ark. (2000) Tedaviye dirençli þizofrenide klozapin: üç yýllýk izlem. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, 10:74-80.
Welch J, Manschreck T, Redmond D (1994) Clozapine-induced seizures and EEG changes. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 6:250-256.
Wilson WH (1995) Do anticonvulsants hinder clozapine treat-ment? Biol Psychiatry, 37:132-133.
