G G‹‹RR‹‹fifi
Adaptif (Kazan›lm›fl) ba¤›fl›kl›k sisteminin RA has-tal›¤›nda önemli bir rolü oldu¤unu düflündüren çal›fl-malar bulunmaktad›r. Genetik bir yatk›nl›k zemini üzerinde geliflen otoimmün hastal›kta Th17 hücreler, T regülatuvar hücreler ve oluflan otoantikorlardan özellikle anti-CCP antikorlar hastal›k oluflumu ve progresyonunda önemli kabul edilen faktörlerdendir.
G
GEENNEETT‹‹KK
RA’in toplumda görülme prevalans› % 0. 24 -1 aras›ndad›r ancak bu ikizlerde %2-4 gibi rakamlara
ç›kmaktad›r(1). ‹ngiltere ve Finlandiya da yap›lan RA’in tek yumurta ikizlerinde görülme s›kl›¤› ile ilgi-li çal›flmada tek yumurta ikizlerinde %15. 4 ve 12. 3 buna karfl›n çift yumurta ikizlerinde 3. 6% ve %3. 5 olarak saptanm›flt›r(2). RA ‘ e genetik yatk›nl›kta mul-tiple lokuslar etkili olmaktad›r. Bunlardan en önde geleni Human Lökosit Antijen (HLA) lokusu olup ge-netik yatk›nl›¤a %30-50 oran›nda etkili olmakta-d›r(3).HLA lokusu içerisinde en önemli bölüm HLADRB1 olup bu bölüm HLA-DR S›n›f 2 nin beta zinciri k›sm›n› kodlamaktad›r(4). Di¤er HLA genleri de katk›da bulunmaktad›r. (Tablo-1)(28)
HLA lokus d›fl›nda bir baflka iliflki protein tyrosi-ne phosphatase nonreseptör 22 (PTPN 22) gen olup bu gen protein tyrosine phosphatase lyp kodlar(5).
P
Prrooff.. DDrr.. EEnnddeerr TTeerrzziioo¤¤lluu
Akdeniz Üniversitesi T›p Fakültesi ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal› Romatoloji Bilim Dal›, Antalya
Ö ÖZZEETT
Romatoid artrit (RA) kronik inflamatuvar bir artrit olup etyopatogenezi hala tam olarak bilinmemektedir. Hastal›k sinoviyal olan tüm diartrodial eklemleri etkileyebilmekle beraber en çok el bile¤i ve el eklemlerini seven ve tutan bir hastal›kt›r. Hastal›k progresif bir ek-lem hastal›¤› fleklinde bafllayarak sonuçta ekek-lem deformasyonlar› ve sakatl›klara sebep olmaktad›r. Her ne kadar RA bir otoimmün has-tal›k olarak kabul edilse de flu ana kadar otoantijenlerin kesin varl›¤› ve kimlikleri veya çevresel tetikleyici etmenler net olarak tan›mla-namam›flt›r. Son zamanlarda tan›mlanan sitrülline edici proteinlerin otoantijen olmas› ve hastal›k etyopatogenezinde rolü olabilece¤i ça-l›flmalar› önem arzetmektedir. Anti-CCP antikorlar› hastalar›n yaklafl›k % 70inde pozitif olmaktad›r ve bu nedenle pozitif olan ve pozi-tif olmayan hastalar iki ayr› hastal›k gibi düflünülmektedir. Anti-CCP pozipozi-tif hastalar›n daha agresif klinik seyri ve genetik yatk›nl›k fark-l›l›klar› bunu düflündüren nedenlerdir.
ROMATO‹D ARTR‹T‹N
ETYOPATOGENEZ‹
G
Geenn // LLookkuuss OOddddss // RRaattiioo
HLA-DRB1 SE alleles Tek SE ~3 - ~4.5; çift SE ~7 - ~13
PTPN22 Arg620Trp ~1.6
STAT4 ~1.3
6q23 ~1.2
TRAF1/C5 ~1.3
T
H
HLLAADDRRBB11
1978 y›l›nda Stastny RA ile HLADRw4 aras›ndaki iliflkiyi tan›mlam›fl ve beyaz (Caucasian) RA’l›lar›n %78 inin HLADRw4 pozitif (Kontrol % 28) oldu¤unu göstermifltir. Baflka çal›flmalar da HLADRB1 multiple allelleri ile RA aras›ndaki iliflkiyi tan›mlam›flt›r. Bun-dan sonra “ Ortak Epitop” hipotezi ortaya at›lm›fl ve HLA yap›s›n›n 3. hipervariabl bölgesinde (70-74 ami-noasit) yer alan dizilim hastal›k iliflkili allellerle RA riski olmayanlar› ay›rt etti¤i gösterilmifltir(6). ‹lginç olarak HLADRB1 “Ortak Epitop” alan› sadece bir grup RA’li hastada yatk›nl›¤› art›rmakta olup bu has-talarda da Anti-CCP antikorlar pozitif olarak saptan-m›flt›r. Anti-CCP negatif hastalarda HLADRB1 ile “Ortak Epitop” aras›nda bir iliflki saptanmam›flt›r(7). HLADRB1 allelleri ile ilgili Frans›z çal›flmas›nda 70-74 bölgesindeki aminoasit dizilimi için bir klasi-fikasyon flemas› oluflturulmufltur. Burada RA sebep olan tüm HLADRB1 allellerinin 72-74 pozisyonlar›n-da Arg- Ala – Ala kodlad›¤›n› ve 70-71 aminoasitle-rinin esas RA riskini art›rd›¤› ileri sürülmüfltür(8). Böylece 71 pozisyonda Lys olmas› RA için en önem-li riski oluflturmaktad›r. Buna karfl›n Arg orta derece-de bir riske, Ala ve Glu ise en az riske sebep olmak-tad›r. 70. pozisyonda Gln veya Arg olmas› Asp olma-s›ndan daha yüksek risk tafl›maktad›r. Bu çal›flmay› izleyen ‹ngiliz ve Frans›z çal›flmalar› da benzer so-nuçlar elde etmifltir(9). HLA-DR molekülleri T hücre-lerine antijen sunmakla görevli olan 2 · helikal duvar ile bir tabandan oluflan heterodimer yap›l› molekül-lerdir. Ortak epitop · helikal duvarda olup ortak epi-top alan› hem antijen sunmada ve hem de HLA-DR ile T lenfosit ba¤lanmas›nda yard›mc› olur. Epidemi-yolojik çal›flmalarda ortak epitoptaki 70 ve 71 alan-lar›n›n RA için risk oldu¤unu göstermifltir. 70 T hüc-resi reseptör ve 71 de antijenik peptite ba¤lanmada görev al›rlar. Sonuç olarak HLADRB1 allelleri T hüc-relerine antijenik peptitleri sunarak RA geliflimine katk›da bulunurlar. HLADRB1 ile RA aras›ndaki ilifl-kiyi göstermeye yönelik pek çok çal›flma ve HLA DR molekülünün fonksiyonlar›n›n ayd›nlat›lmas›na yö-nelik pek çok çal›flmaya ra¤men konu hala tam ola-rak aç›kl›¤a kavuflmam›flt›r.
P PTTPPNN2222
Bir baflka aday gen Arg620 – Trp polimorfizmi olup PTPN 22 geninde gerçekleflmektedir. Bu durum
baflka otoimmün hastal›klar Tip 1 Diabet, Graves hastal›¤›, Hashimoto tiroiditi, SLE gibi hastal›klarla beraberdir (10). PTPN22, Arg620 – Trp polimorfizmi anti-CCP pozitif RA için yatk›nl›k sa¤lamaktad›r. Bu iliflki anti-CCP negatif RA da yer almamaktad›r. Bu etki HLADRB1 kadar olmasa da önemlidir. PTPN22, Lyp’i (Lenfosit intraselüler tyrosine phosphatase) kodlar ve bu da regülatuvar kinas Csk’ya ba¤lan›r. Lyp-Csk kompleksi beraber Lck inhibe ederler. Lck T hücre reseptör sinyalinde önemli bir protein kinasd›r (11). Böylece T hücre aktivasyonu azal›r. Lyp-Trp 620, Lyp-Arg 620 ye göre daha fazla fosfataz aktivi-tesine sahiptir. Lyp-Trp 620 eksprese eden T hücre-leri T reseptör sinyaline ba¤l› daha az IL-2 sentez ederler. Böylece polimorfizme sahiplerde T hücre aktivasyonu düflük olur. Bu durumun RA’e nas›l yat-k›nl›¤› art›rd›¤›na dair 2 hipotez vard›r.
Lyp-Arg 620’nin erken T hücre gelifliminde yer al-mas› zay›f T hücre reseptör sinyaline timusta sebep olur ve böylece otoreaktif T hücrelerinin Timusta öl-dürülmesi azal›r.
‹nhibitör etki T regülatuvar hücre seviyesinde ola-bilir ve bu hücrelerin aktivasyonunun azalmas›na se-bep olur (12).
S STTAATT 44
Kromosom 2q yap›lan incelemelesinde Remmers STAT4’ün (Transkripsiyon 4‘ün Sinyal transducer ve aktivatörü) 3. intronunda tek nükleotid polimorfizm (SNP) haplotipi saptam›flt›r ve bunun RA ile iliflkisini göstermifltir (13). Risk aleli RA’li hastalar›n % 27 sin-de (Kontrol %25) (odds ratio 1. 32) görülmüfltür. STAT4 haplotipi SLE içinde risk faktörüdür (13). STAT4 lenfoid ve myeloid dokularda exprese olur. IL-12, IL-23, IFN- α ve IFN-β hücresel cevab›nda rol oynar. Bu sitokinler için hücre uyar›ld›¤›nda STAT4 nükleusa geçer ve spesifik genlerin transkripsiyon faktörlerini uyar›r. Ayn› zamanda Th1 yan›t› ve Th17 hücrelerin yaflam› ve büyümesinde rol oynar.
Genom iliflkili çal›flmalar neticesinde; 6q23 ve TRAF1-C5 lokuslar›nda da RA ile iliflkili sonuçlara ulafl›lm›flt›r (14).
‹‹MMMMÜÜNN SS‹‹SSTTEEMM vvee TT HHÜÜCCRREELLEERR‹‹
Üç gen HLADRB1, PTPN22 ve STAT4 RA yat-k›nl›¤›na sebep olmaktad›rlar. T hücre repertuvar›, RAED DERG‹S‹ Ek-2 (2009/1; 4-8)
resi aktivasyonu ile Th1 ve Th17 hücrelere farkl›lafl-mada etkili olurlar. BALB / c farelerde oluflan spon-tan mutasyon SKG olarak isimlendirilen kronik po-liartritli farelerin oluflumuna sebep olur (15). Mutas-yon ZAP-70 protein tyrosine kinas›n C terminal SH2 domaininde oluflur ve ZAP-70 ile T hücresi re-septör zincirinin ba¤lanmas› etkilenir (15). Bu bo-zulmufl iliflki T hücre reseptöründeki sinyal iletimi-ni bozar ve otoreaktif T hücre ortadan kald›r›lma ç›-tas›n› azalt›r ve böylece artrogenik potansiyeli olan otoreaktif CD4+T hücreleri seleksiyonu artar. ‹nfla-me synovium T hücrelerinden zengindir (16). IFN-α ve di¤er Th1 iliflkili sitokinler sinovyal dokuda yer al›rlar ancak bunlar TNF-α, IL-6 ve IL-1 ‘e göre çok daha düflük orandad›rlar. Her ne kadar RA, Th1 ilifl-kili bir hastal›k gibi düflünülse de Th17 yolunun ya-k›n zamanda saptanmas› RA’de T hücrelerinin üze-rinde proinflamatuvar sitokinlerin rolünün çok da-ha önemli oldu¤unun anlafl›lmas›na sebep olmufl-tur. Özellikle son y›llarda gelifltirilen T hücre kö-kenli abatasept tarz›ndaki kostimulatuvar molekül blokörleri de T hücrelerin RA etyopatogenezindeki rolünün öneminin devam etti¤ini pratik olarak da göstermektedir.
T
THH1177 HHÜÜCCRREELLEERR‹‹
Th17, Th1 ve Th2 den farkl› bir T hücre grubudur (17). Th17 farkl›laflmas› IL-6 ve TGF-α organizasyonu ile olup buraya TNF-α , IL1-‚ kat›lmas› ile artar (17). IL-23 bir IL-12 ailesi üyesi olup Th17 arac›l› doku ha-sar›nda önemli rol oynar, bunuda Th17 ço¤almas› ile sa¤lar. IFN-α n›n Th17 hücreler üzerine etkisi inhibe edicidir (17). IL-17, Th17 hücreleri taraf›ndan sentez edilen bir önemli proinflamatuvar sitokindir. RA de inflame dokuda yer alan pek çok hücre, monositler, makrofajlar , fibroblastlar, osteoklastlar ve kondrosit-ler üzerinde etkilidirkondrosit-ler (17). IL-17 pek çok efektör molekül yaparak eklem hasar›na sebep olur . Bunlar IL1-‚ IL-6 ve TNF-α gibi proinflamatuvar sitokinler, çeflitli kemokinler, siklooksijenaz 2, prostaglandin E2 ve matrix metalloproteinler dir. IL-17 osteoblast ve kondrositlerdeki RANK (NF-KB nin reseptör aktivatö-rü) ligand›n› upregüle eder. Böylece osteoklastlar›n geliflimine yard›mc› olur ve RA’deki erozyonlar›n flumuna sebep olur (18). Th17 hücreleri sinovit olu-flumu ve eklem hasar›nda etkilidir. Th17 hücreleri
mayan SKG faresinde bunu yapamaz. Bu durum etki-nin IL-6 arac›l› oldu¤unu düflündürmektedir (19). Kollajen ile oluflan artritte bu etkinin IL-17 ve IL-23 arac›l› oldu¤u anlafl›lm›flt›r (20). IL-17 osteoartritli hastalar›n sinovyal s›v›s›nda saptanmazken RA‘ de vard›r (21). Kirkham (22) çal›flmas›nda 56 RA’li has-tada sinovyal biopsiyi hastal›¤›n bafllang›c›nda yap-m›fl ve daha sonra bu hastalar› 2 y›l boyunca izleyip biyopsi tekrar› ile beraber IL-17 ve di¤er sitokinlere bakm›flt›r. MR ile de hasar takibi yap›lan bu çal›flma-da %28 hastaçal›flma-da IL-17 pozitif iken %98 yak›n hastaçal›flma-da IL1-‚ IL-16, IL-10, IFN-α ve TNF-α saptanm›flt›r. Pro-inflamatuvar sitokinlerin muhtemel hasar konusunda prediktif de¤eri oldu¤u anlafl›lan bu çal›flmada IL1-α uzun süreli hastal›kta önemli bulunmufl buna karfl›n IFN-α n›n TH17 hücreleri üzerindeki süprese edici et-kisi nedeni ile eklem üzerinde koruyucu bir etkiye sa-hip oldu¤u görülmüfltür.
R
REEGGÜÜLLAATTUUVVAARR TT HHÜÜCCRREELLEERRII
CD4+-CD25+ T hücreleri ve FoxP3 transkripsi-yon faktörü varl›¤›nda T regülatuvar hücreleri olufl-tururlar (23). Bunlar CD4 ve CD8 T hücrelerini süprese ederek periferik toleransta görev yaparlar. Bu nedenle bu hücrelerin say› veya fonksiyon ka-y›plar› romatoid artrit hastal›¤› etyopatogenezinde rol oynayabilir. T Reg hücrelerin RA’li hastalar›n synovial s›v›s›nda yer ald›klar› gösterilmifltir (23). RA’li hastalar›n periferik kanlar›nda yer alan T reg hücrelerin fonksiyonel olarak anormal olduklar› gösterilmifltir (24). Ehrenstein çal›flmas›nda aktif RA l› hastalardan al›nan periferik kan›ndan isole edilen CD4+CD25+high T reg hücrelerinin normal kiflile-rin CD4+CD25- olan T hücrelekiflile-rinin fonksiyonlar›n› süprese etti¤ini göstermifltir. Ancak RA Treg hücre-leri sa¤l›kl› kontrollerden al›nan T reg hücrelere gö-re farkl› olarak TNF-α ve IFN-α sentezini inhibe edememifllerdir (25). ‹lginç olarak ‹nfliksimab gibi bir anti-TNF ajanla tedavi edilen hastalarda T reg hücre fonksiyonlar›nda düzelme meydana gelmifl-tir. Valencia taraf›ndan yap›lan çal›flmada (26) RA’li hastalar›n T reg hücrelerinin fonksiyonlar›n›n TNF varl›¤›nda bozuldu¤u ve aktivitelerinin azald›¤› gösterilmifltir. Bu nedenle anti-TNF tedavilerin TNF yi azaltarak T reg hücrelerin fonksiyonlar›n› tekrar düzeltebilece¤i söylenebilir.
‹‹MMMMÜÜNN SS‹‹SSTTEEMM VVEE BB HHÜÜCCRREELLEERR‹‹ O
Ottooaannttiikkoorrllaarr
RA etyopatolojisinde otoantijen varl›¤› ve buna karfl› oluflan otoantikorlarla beraber yeni tedavi pren-sipleri ilginin T hücre hastal›¤› olarak bilinen RA de B hücreleri üzerine de çekilmesine sebep olmufltur. Özellikle B hücrelerinin yok edilmesine yönelik ri-tuksimab tedavisinin baflar›s› B hücrelerinin RA deki rolünü art›rmaktad›r. Çeflitli otoantikorlar tan›mlan-makla beraber romatoid faktör, anti-CCP antikorlar ve immünoglobulin ba¤lay›c› proteine karfl› antikor-lar en önemli olanantikor-lard›r. Proteinlerin genel oantikor-larak sit-rüline edilmesi peptidiylarginine ‘nin peptidilargini-nedeaminaz (PDA) ile peptidilsitrülline dönüfltürül-mesidir. PDA bu ifllem için yüksek kalsiyum ihtiyac› duyar. Bu durumun fizyolojik rolü bilinmemekle be-raber RA de sinovyal s›v›da PDA enzimi, sitrüllinli proteinler yer almaktad›r. Bu sitrülline edilmifl prote-inler RA d›fl› artritlerde de eklemde yer alabilir (27). Bunlara karfl› antikor oluflumu tolerans kayb› ile ge-liflir. RA’li hastalarda sitrülline protein antijenlerine karfl› antikor %70 hastada saptanm›flt›r. Bu IgG anti-korlar sitrüllini tan›rlar.
RA li hastalarda yap›lan çal›flmalarda , hastal›k geliflmeden önce al›nan kanlar›nda romatoid faktör ve anti-CCP antikorlar›n pozitif oldu¤unu göstermifl-lerdir. Bu antikorlar›n patolojik olduklar› düflünül-mektedir (Tablo2) (28). Anti-CCP ve erozyon varl›¤› ve kötü klinik prognoz bu antikorlar›n patolojik ol-du¤unu en fazla destekleyen faktörlerdir.
Otoantikor oluflumunun hastal›ktan önce baflla-mas› ve bir preklinik otoimmünite safhas› olbaflla-mas› hastal›¤›n sadece otoantikorlarla bafllamas› için ye-terli de¤ildir. Çevresel faktörler de RA hastal›¤›n›n
te-tiklenmesinde etkilidir. Bunlardan birisi de son y›l-larda yap›lan çal›flmay›l-larda saptanan sigara etkisidir. Sigara + HLADRB1 ile anti-CCP antikoru geliflti¤ine dair yap›lan çal›flmalarda sigaran›n akci¤erlerde oluflturdu¤u doku hasar› ve proteinlerin lokal olarak sitrüline olmas› ve “Ortak Epitop” taraf›ndan sunu-lum anti-CCP antikoru oluflumuna sebep olmaktad›r denmektedir (29).
K
KAAYYNNAAKKLLAARR
1. Seldin M, Amos C, Ward R, Gregersen P. The genetics revolution and the assault on rheumatoid arthritis. Art-hritis Rheum 1999; 42:1071–79.
2. Lipsky P, Van Der Heijde D, St Clair E, Furst D, Breed-veld F, et al. 2000. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti–Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. N Eng J Med 2000; 343:1594–602.
3. Bowes J, Barton A. Recent advances in the genetics of rheumatoid arthritis. Rheumatology2008; 47:399–402 4. Lee H, Lee A, Criswell L, Seldin M, Amos C, et al. 2008. Several regions in the major histocompatibility complex confer risk for anti–CCP antibody positive rheumatoid arthritis, independent of the DRB1 locus. Mol Med 2008; 14:293–300.
5. Gregersen P. 2005. Gaining insight into PTPN22 and autoimmunity. Nat Genet 2005; 37:1300–2.
6. Gregersen P, Silver J, Winchester R. The shared epito-pe hypothesis: an approach to understanding the mo-lecular genetics of susceptibility to rheumatoid arthri-tis. Arthritis Rheum 1987; 30:1205–13.
7. Huizinga T, Amos C, Van Der Helm-van Mil A, Chen W, van Gaalen F, et al. Refining the complex rheuma-toid arthritis phenotype based on specificity of HLA-DRB1 shared epitope for antibodies to citrullinated proteins. Arthritis Rheum 2005; 52:3433–38.
8. Tezenas du Montcel S, Michou L, Petit-Teixeira E, Oso-rio J, Lemaire I, et al. New classification of HLA-DRB1 alleles supports the shared epitope hypothesis of
rhe-R
Roommaattooiidd AArrttrriittddee ssiittrrüülllliinnee pprrootteeiinn aannttiijjeennlleerriinnee kkaarrflfl›› oolluuflflaann aannttiikkoorrllaarr››nn ppaattoolloojjiikk oolldduu¤¤uunnaa ddaaiirr ddeelliilllleerr
Romatoid Artrit için spesifisitesi HLADRB1 ortak epitopu ile güçlü iliflki Klinik Artrit oluflmadan önce positif hale gelmesi
Romatoid Sinovyumda Peptidylarginine deaminase ve sitrüline epitoplar›n varl›¤› Eklem erozyonlar› ile fliddetli klinik gidifl aras› iliflki
T Taabblloo--22
52:1063–68.
9. Bridges S, Kelley J, Hughes L. The HLA-DRB1 shared epitope in Caucasians with rheumatoid arthritis: a les-son from tic-tac-toe. Arthritis Rheum 2008; 58:1211–15.
10. Plenge R, Padyukov L, Remmers E, Purcell S, Lee A, et al. Replication of putative candidate-gene associations with rheumatoid arthritis in >4000 samples from North America and Sweden: association of susceptibility with PTPN22, CTLA4, and PADI4. Am. J. Hum. Genet 2005; 77:1044–60.
11. Gregersen P. Gaining insight into PTPN22 and autoim-munity. Nat Genet 2005; 37:1300–2.
12. Vang T, Congia M, Macis M, Musumeci L, Orru V, et al. Autoimmune-associated lymphoid tyrosine phosp-hatase is a gain-of-function variant. Nat Genet 2005; 37:1317–19.
13. Remmers E, Plenge R, Lee A, Graham R, Horn G, et al. STAT4 and the risk of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2007; 357:977–86. 14. Plenge R, Seielstad M, Padyukov L, Lee A, Remmers E, et al. TRAF1-CR as a risk locus for rheumatoid arthri-tis—a genomewide study. N Engl J Med 2007; 357:1199–1209.
15. Sakaguchi N, Takahashi T, Hata H, Nomura T, Tagami T, et al. Altered thymic T cell selection due to a muta-tion in the ZAP-70 gene causes autoimmune arthritis in mice. Nature 2003; 426:454–60.
16. Firestein G. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature 2003, 423:356–61.
17. Steinman L. A brief history of TH17, the first major re-vision in the Th1/Th2 hypothesis of T cell–mediated tis-sue damage. Nat Med 2007; 13:139–45.
18. Sato K, Suematsu A, Okamoto K, Yamaguchi A, Moris-sita Y, et al. Th17 functions as an osteoclastogenic hel-per T cell subset that links T cell activation and bone destruction. J Exp Med 2006; 203:2673–82.
19. Hirota K, Hashimoto M, Yoshitomi H, Tanaka S, No-mura T, et al. T cell self-reactivity forms a cytokine mi-lieu for spontaneous development of IL-17+ Th cells that cause autoimmune arthritis. J Exp Med 2007; 204:41–47.
McClanahan T, et al. 2003. Divergent pro- and antiinf-lammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmu-ne inflammation. J Exp Med 2003; 198:1951–57. 21. Hirota K, Yoshitomi H, Hashimoto M, Maeda S,
Tera-daira S, et al. Preferential recruitment of CCR6-expres-sing Th17 cells to inflamed joints via CCL20 in rhe-umatoid arthritis and its animal model. J Exp Med 2007; 204:2803–2812.
22. Kirkham B, Lassere M, Edmonds J, Juhasz K, Bird P, et al. Synovial membrane cytokine expression is predicti-ve of joint damage progression in rheumatoid arthritis: a two-year prospective study (the DAMAGE study co-hort). Arthritis Rheum 2006; 54:1122–31.
23. Liepe J, Skapenko A, Lipsky P, Schulze-Koops H. Regu-latory T cells in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2005; 7:93–99.
24. Nadkarni S, Mauri C, Ehrenstein M. Anti-TNF-· therapy induces a distinct regulatory T cell population in pati-ents with rheumatoid arthritis via TGF-‚. J Exp Med 2007; 204:33–39.
25. Ehrenstein M, Evans J, Singh A, Moore S, Warnes G, et al. Compromised function of regulatory T cells in rhe-umatoid arthritis and reversal by anti-TNF· therapy. J Exp Med 2004; 200:277–85.
26. Valencia X, Stephens G, Goldbach-Mansky R, Wilson M, Shevach E, Lipsky P. TNF downmodulates the func-tion of human CD4+CD25hi T regulatory cells. Blood 2006; 108:253–61.
30. Cantaert T, de Rycke L, Bongartz T, Matteson E, Tak P, et al. Citrullinated proteins in rheumatoid arthritis: cru-cial but not sufficient. Arthritis Rheum 2006; 54:3381–89.
31. John B. Imboden. The Immunopathogenesis of Rhe-umatoid Arthritis. Annu Rev Pathol Mech Dis 2009; 4:417–34.
32. Klareskog L, Stolt P, Lundberg K, Kallberg H, Benst-sson C, et al. A new model for an etiology of rheuma-toid arthritis: Smoking may trigger HLA-DR (shared epitope)–restricted immune reactions to autoantigens modified by citrullination. Arthritis Rheum. 2006; 54:38–46.
