Kraniyal radyoterapi ve antikonvülsan tedavi sonras› geliflen
toksik epidermal nekroliz: Olgu sunumu
Toxic epidermal necrolysis after cranial radiotherapy and anticonvulsant treatment:
a case report
Ruflen COfiAR-ALAS,1Murat ÇALO⁄LU,1Vuslat YÜRÜT-ÇALO⁄LU,1Mert SAYNAK,1 Hakan KARAGÖL,2Zafer KOÇAK,1Cem UZAL1
‹letiflim (Correspondence): Dr. Ruflen Coflar-Alas. Trakya Üniversitesi T›p Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dal›, 22030 Edirne, Tu r k e y . Tel: +90 - 284 - 236 10 74 Faks (Fax): +90 - 284 - 236 10 74 e-posta (e-mail): rusencosar@yahoo.com
Trakya Üniversitesi T›p Fakültesi 1Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dal›, 2T›bbi Onkoloji Anabilim Dal›
Toksik epidermal nekroliz (TEN), nadir görünen fakat yafla-m› tehdit eden bir reaksiyondur. Pek çok ajan taraf›ndan bafl-lat›labilen bir hirpersensitive reaksiyonu oldu¤u düflünülmek-tedir. Bu yaz›da, metastatik küçük hücreli d›fl› akci¤er kanse-ri tan›s› ile tüm beyin radyoterapisi (TBRT) uyguland›ktan sonra Epdantoin (300 mg/gün) bafllanan ve 5. günde TEN ge-liflen bir olgu sunuldu.
Anahtar sözcükler: Antikonvülsanlar/yan etki; toksik epidermal nekroliz/s›n›flama/etyoloji.
Toxic epidermal necrolysis (TEN) is rare, but, it has been known life treating reaction. It’s a mucocutaneous reaction resulting from hypersensitivity to a variety of agents includ-ing most anticonvulsants. We report a case of TEN whit occured in a patient with metastatic non-small cell lung car-cinona before whole-brain radiation therapy (WBRT) and then received phenytoin (300 mg day-1).
Key words: Anticonvulsants/adverse effects; epidermal necrolysis, toxic/classification/etiology.
Toksik epidermal nekroliz (TEN), Lyell’s send-romu, ilk kez 1956 y›l›nda tan›mlanm›fl bir cilt re-aksiyonudur. Reaksiyon, atefl ve halsizlik ile baflla-makta, ard›ndan cilt ve müköz membranlara yay›l-maktad›r. Ciltte, eritem, papüller veya a¤r›l› vezi-küller belirdikten sonraki saatler içerisinde, tüm vücutta deri soyulmalar› ve nekroz meydana gele-bilmektedir. TEN’a ba¤l› mortalite, eski çal›flma-larda %40-60 kadar yüksek orançal›flma-larda bildirilmek-le birlikte, günümüzde, modern bak›m ünitebildirilmek-leri
sa-yesinde sa¤ kal›m›n artt›¤› görülmektedir.[1,2]
Toksik epidermal nekroliz hastalar›nda, cilt yü-zeyinin yaklafl›k %90’›na ulaflabilen soyulmalara ba¤l› geliflebilen dehidratasyon ve elektrolit denge
bozukluklar›, gastrointestinal hemoraji, böbrekler-de akut tübüler nekroz, cilt enfeksiyonlar›, pnömo-ni, bakteriyel konjonktivit ve keratit, ayr›ca iç or-ganlarda geliflen septik infaktlar gibi ciddi
kompli-kasyonlar oluflabilmektedir.[3] TEN’in, s›kl›kla
anti-konvülsanlar, NSA‹ ajanlar, sülfonamidler ve peni-silinlere ba¤l› geliflti¤i bildirilmektedir. Genel ola-rak, yüz ve torakstan bafllad›¤›, bununla birlikte
skalp tutulumunun nadir oldu¤u belirtilmektedir.[4]
Bu yaz›da, beyin metastaz› nedeniyle tüm beyin radyoterapisi (TBRT) yap›lan ve Epdantoin (300 mg/gün) baflland›ktan 5 gün sonra saçl› deriden bafllamak üzere TEN geliflen bir hasta sunuldu.
OLGU SUNUMU
Takip ve tedavileri klini¤imizde yap›lan, akci-¤er kanseri tan›l› beyin metastaz› geliflmifl 47 ya-fl›nda bayan hasta, atefl, halsizlik ve cilt döküntüle-ri nedeniyle acil servise baflvurdu. Yap›lan muaye-nesinde, 40°C atefl ve tüm vücutta yayg›n cilt dö-küntüleri saptand›. Kan saym› ve rutin kan biyo-kimya tetkikleri normal s›n›rlarda bulundu. Saçl› deri, yüz ve boyunda eksfolyatif büllöz karekterde olmak üzere, tüm vücutta eritemli cilt döküntüleri belirlendi. Oral mukozada ise yer yer ülserasyonun efllik etti¤i mukozit tablosu vard› ve her iki gözün-den pürülan ak›nt›s› olmaktayd› (fiekil 1).
Hastan›n yaklafl›k 17 ay önce öksürük ve he-moptizi yak›nmalar› olmas› nedeniyle çekilen gö¤üs bilgisayarl› tomografisinde, sa¤ akci¤er alt lopta 5x4x3 cm boyutlar›nda tümöral oluflum, sa¤ hiler, prekarinal ve subkarinal konglomere olmufl lenf nodlar› saptand›. Bronkoskopik biyopsi
sonu-cu, adenokorsinom olarak rapor edildi. T2N2M0
akci¤er kanseri tan›s› konan hastaya, 21 günlük aralarla, 2 kür Sisplatin (75 mg/m2/d1) ve
Etopo-sid (100 mg/ m2/d1-3) uyguland›ktan sonra
radyo-lojik olarak parsiyel yan›t al›nmas› nedeniyle kemoterapsi (KT) 6 küre tamamland›. Alt›nc› kür sonunda yan›t›n stabil devam etti¤i görüldü ve kü-ratif radyoterapi (RT) yap›lmas›na karar verildi. Co 60 cihaz› ile, ön-arka karfl›l›kl› paralel sahalar-dan, primer tm ve tutulu lenfatiklere toplam 50 Gy
RT yap›ld›, ard›ndan tümör ve tutulu lenfatiklerin dozu, çoklu oblik sahalardan 66 Gy’e tamamland›. Radyoterapinin tamamlanmas›ndan 3 ay sonra ya-p›lan radyolojik de¤erlendirme sonucunda, primer tümör ve tutulu lenf nodlar›nda %80 yan›t saptan-d›. Takibinin 12. ay›nda, sa¤ göz kapa¤›nda düfl-me, yüzünde uyuflma oluflmas› nedeniyle yap›lan kraniyal manyetik rezonans görüntüleme incele-mesinde, pons sol yar›s›, alt taraf yerleflimli 2x1.5 cm çap›nda, çevresinde belirgin ödemi olan, 4. ventikule d›fltan bas› yapan, soliter metastaz sap-tand›. Yerleflimi nedeniyle cerrahi giriflim düflü-nülmedi ve hastaya antiödem tedavi ile birlikte tüm beyin radyoterapisi (TBRT) planland›. Tüm kranyuma, karfl›l›kl› paralel alanlardan, Co 60 ci-haz› ile 10 fraksiyonda 30 Gy uyguland›ktan son-ra, tümör bölgesine 14 Gy ek doz verildi. Hastaya, RT tamamland›ktan sonra, proflaktik amaçla Ep-dantoin 300 mg/gün baflland›. Antikonvülsan te-davinin 5. gününde skalpten bafllayan ve h›zla afla-¤›lara yay›lan cilt lezyonlar› meydana gelen hasta-ya, Epdantoin’e ba¤l› geliflen TEN tan›s› kondu ve yo¤un bak›m ünitesinde tedaviye al›nd›. Epdontin tedavisi kesilerek, intravenöz s›v› replasman›, moksifloksasin (400 mg/gün), yüksek dok korti-zon (1200 mg/gün) ve tremadol’e (150 mg/gün) baflland›. Kan ve idrar kültürleri negatif geldi. Se-rum fenitoin düzeyi ise normal s›n›rlarda bulundu. Hastan›n genel durumu ve cilt lezyonlar›n›n h›zla düzeldi¤i görüldü. Kortizon dozu, azalt›larak 28. günde kesildi ve hasta taburcu edildi.
TA R T I fi M A
Toksik epidermal nekroliz, ilaçlara ba¤l› geli-flen, yüksek morbilite ve mortalite oran› nedeniyle önem tafl›yan bir çeflit cilt reaksiyonu olarak bilin-mektedir. Y›lda, milyonda 1 veya 2 olguda bildi-rilmekle birlikte, gerçek s›kl›¤›n bu de¤erlerin üzerinde oldu¤u düflünülmektedir. Bununla
birlik-te, Rzany ve ark.n›n[5]bildirdikleri çal›flmalar›nda,
antiepileptik tadavi verilen hastalarda, TEN veya daha hafif formu oldu¤u bilinen Stevens-Jonhson Sendromu’nun (SJS) geliflme oran›, eski çal›flma-lar›n tersine %21 olarak bildirilmektedir. Bu so-nuç, retrospektif veri sonuçlar›n›n yetersiz olmas› ve tüm hastalar›n literatüre bildirilmemesiyle aç›klanmaktad›r.
fiekil 1. Saçl› deri, yüz ve boyunda eksfolyatif büllöz karak-terdeki lezyonlar.
Kutanöz ilaç reaksiyonlar›, ‘Eritema Multifor-me’ (EM), Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve TEN olarak bilinmektedir. Ancak, yukar›daki üç reaksiyonun birbirinden ayr›labilmesi için kesin
s›n›rlar çizilememifltir. Bastuji ve ark.,[6]üç
reaksi-yon tipini ilaca maruziyete karfl› farkl› imnün ce-vap tipleri olarak de¤erlendirmifllerdir. Bununla birlikte genel olarak, lezyonlar kendi kendini s›-n›rlar nitelikte oldu¤unda EM tan›s› konmaktad›r. Ayr›ca epidermal soyulma, vücut yüzeyinin %30’undan fazlas›n› etkilemifl ise TEN diye ad-land›r›l›rken, %10-30 aras›ndaki soyulmalar ‘SJS-TEN overlap sendrom’ ve %10’dan az orandaki cilt soyulmalar› ise SJS olarak kabul edilmektedir. TEN ile SJS’nu birbirinden ay›rmaya yönelik ba-z› kriterler tan›mlanm›flt›r. Ciltte a¤r› olmas›, ilaç al›nmas› ile döküntülerin bafllamas› aras›nda ge-çen sürenin k›sa olmas›, lezyonlar›n h›zla yay›l-mas›, lezyonlar›n ve soyulma alanlar›n›n büyük olmas›, tan›y› TEN lehine kayd›rmaktad›r. Bizim hastam›zda, reaksiyon h›zla bafllam›fl, h›zla yay›-larak ciltte a¤r›l› soyulmalar yaratm›fl ve vücut yü-zeyinin %56’s›n› kaplam›fl olmas› nedeniyle TEN
olarak kabul edilmifltir.[6]
Toksik epidermal nekroliz veya SJS gibi cilt re-aksiyonlar› ile antiepleptik ilaçlar aras›ndaki iliflki uzun zamand›r bilinmektedir. Yap›lan çal›flmalar, fenitoin, karbomazepin, fenobarbital ve lomotin kullan›lmas›n›n, TEN/SJS oluflturma riskini
art›r-d›¤›n› göstermifltir.[7-9] Riskli art›fl›n›n en fazla
ol-du¤u dönem ise ilac›n bafllanmas›ndan sonraki ilk 8 hafta olarak bildirilmektedir. Bu dönemden son-ra, fenobarbital d›fl›ndaki antiepileptiklerin kulla-n›lmas›n›n risk art›fl›na neden oldu¤u gösterilme-mifltir. Bununla birlikte, valproik asidin, uzun ve-ya k›sa dönemli kullan›m›nda risk art›fl›na neden
oldu¤una dair kan›t bulunmamaktad›r.[5]
Toksik epidermal nekrolizin patogenezi tam olarak aç›klanmam›flt›r. Bununla birlikte, immü-nolojik mekanizmalar›n, özellikle T-hücre ba¤›m-l› hücresel sitoroksitenin reaksiyonun geliflmesin-de rol oynad›¤› düflünülmektedir. ‹yonizan radyas-yonun, TEN oluflmas›n› uyaran lokal faktor olabi-lece¤ini bildirmektedir. Oysa, sadece RT uygula-nan hastalar›n hiçbirisinde SJS /TEN geliflmemifl olmas›, radyasyonun etken de¤il, destek faktör
olabilece¤i görüflünü desteklemektedir.[ 1 0 , 11] R
e-donddo ve ark.,[12] radyasyona ba¤l› olarak tümör
nekrozis faktör (TNF) ve interlökin-1 (IL-1) gibi baz› sitokinlerin üretimindeki art›fl›n, T lenfositle-ri uyarmak yoluyla immün reaksiyonu tetikledi¤i-ni savunmaktad›r. Ayr›ca, RT’tetikledi¤i-nin dokuda yaratt›¤› de¤iflikliklerin, antijen olarak alg›lanabilece¤i de belirtilmektedir. Bir baflka görüfle göre radyasyon, hipotalamopituiter yolakta cilt reaksiyonunu
uya-r›c› etki yaratmaktad›r.[13,14] Ayr›ca, toksik
epider-mal nekrolizin radyasyon hat›rlatma reaksiyonu-nun (RHR) bir tipi oldu¤unu düflünen yazarlar da bulunmakla birlikte, RHR’da lezyonlar›n önceki RT sahas›nda s›n›rl› olmas› ve progresyon göster-memesi nedeniyle bu yaklafl›m desteksiz kalmak-tad›r.[15]
Antikonvülzanlar›n, RT ile birlikte veya sonra-s›nda kullan›lmas›na ba¤l› TEN gibi ciddi reaksi-yonlar oluflmas›, bu ilaçlar›n proflaktik nöbet te-davisindeki yerinin sorgulanmas›na neden olmufl-tur. Farkl› evrelerdeki beyin tümörlü hastalarda yap›lm›fl bir çal›flmada, hastalar›n %62 sinde nö-bet görüldü¤ü, %10-40’›nda ise herhangi bir semptom oluflmad›¤› belirtilmektedir. Bununla
birlikte, Cohen ve ark.n›n,[16] farkl› primere ba¤l›
195 beyin metastazl› hastay› de¤erlendirdikleri retrospektif çal›flmas›nda, sadece 10 hastada epi-leptik nöbet görüldü¤ü bildirilmifltir. Ayn› çal›fl-mada, proflaktik antikonvülsan kullan›lmas›n›n herhangi bir olumlu etkisi saptanmam›flt›r. Memo-rial Sloan-Kettering Kanser Merkezi’nin çal›flma-s›nda ise nöbet s›kl›¤›, proflaktik antikonvülsan kullananlarda %17, kullanmayanlarda %37
ora-n›nda bildirilmifltir.[17]
Retrospektif çal›flmalar›n sonuçlar›, antikon-vülsan kullan›lmas› ile ilgili net bilgi vermemekle birlikte, randomize çal›flmalardan da benzer
so-nuçlara ulafl›lmaktad›r. Glantz ve grubunun[ 1 8 ] ç
a-l›flmas›nda, primer beyin tümörü tan›l› 75 hasta d e ¤ e r l e n d i r i l m i fl t i r. Plasebo kolunda, %24 oran›n-da nöbet görülürken, antikonvülsan kolunoran›n-da %35 nöbet görülmüfltür (p=0.3). Selim veya habis ne-denlere ba¤l› kroniotomi yap›lan hastalar›n de¤er-lendirildi¤i randomize çift kör bir çal›flmada ise proflaktik fenitoin kullan›lmas›n›n ameliyat
2. Roujeau JC. Stevens-Johnson syndrome and toxic epi-dermal necrolysis are severity variants of the same disease which differs from erythema multiforme. J Dermatol 1997;24(11):726-9.
3. Gibson CJ, Poduri KR. Heterotopic ossification as a complication of toxic epidermal necrolysis. Arch Phys Med Rehabil 1997;78(7):774-6.
4. Bastuji-Garin S, Rzany B, Stern RS, Shear NH, Naldi L, Roujeau JC. Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, and erythema multiforme. Arch Dermatol 1993;129(1):92-6.
5. Rzany B, Correia O, Kelly JP, Naldi L, Auquier A, Stern R. Risk of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis during first weeks of antiepilep-tic therapy: a case-control study. Study Group of the International Case Control Study on Severe Cutaneous Adverse Reactions. Lancet 1999;353(9171):2190-4.
6. Bastuji-Garin S, Rzany B, Stern RS, Shear NH, Naldi L, Roujeau JC. Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, and erythema multiforme. Arch Dermatol 1993;129(1):92-6.
7. Duval X, Chosidow O, Semah F, Lipsker D, Frances C, Herson S. Lamotrigine versus carbamazepine in epilepsy. Lancet 1995;345(8960):1301-2.
8. Chaffin JJ, Davis SM. Suspected lamotrigine-induced toxic epidermal necrolysis. Ann Pharmacother 1997;31(6):720-3.
9. Wadelius M, Karlsson T, Wadelius C, Rane A. Lamotrigine and toxic epidermal necrolysis. Lancet 1996;348(9033):1041.
10. Huff JC, Weston WL, Tonnesen MG. Erythema multi-forme: a critical review of characteristics, diagnostic criteria, and causes. J Am Acad Dermatol 1983;8(6):763-75.
11. Rowe JE, Pina J, Sau P, Samlaska C, James W. Toxic epidermal necrolysis associated with diphenylhydan-toin and cranial irradiation. Int J Dermatol 1991;30(10):747-9.
12. Redondo P, Vicente J, Espana A, Subira ML, De Felipe I, Quintanilla E. Photo-induced toxic epidermal necrolysis caused by clobazam. Br J Dermatol 1996;135(6):999-1002.
13. Maiche A, Teerenhovi L. Stevens-Johnson syndrome in patients receiving radiation therapy. Lancet 1985;2(8445):45.
14. Stitt VJ Jr. Stevens-Johnson syndrome: a review of the literature. J Natl Med Assoc 1988;80(1):104, 106-8. 15. Trent JT, Bowes LE, Romanelli P, Kerdel FA. Toxic
epidermal necrolysis of the scalp following
anticon-2000 y›l›nda, yeni tan› alm›fl beyin tümörlü hasta-larda antikonvülsan proflaksinin önemini de¤er-lendirebilmek amac›yla bir metaanaliz planlan-m › fl t › r. Analizde, nöbet proflaksisinin, nöbet insi-dans› veya nöbetsiz sa¤ kal›m› etkiledi¤ine dair istatiksel anlaml› kan›t bulunamam›flt›r. Ay r › c a , alt grup analizinde farkl› tiplerdeki primer beyin tümörleri veya beyin metastazlar›nda antikonvül-san proflaksinin önemi saptanmam›flt›r. Ya z a r l a-r›n tavsiyesi, yeni tan› konmufl beyin tm’li hasta-larda rutin olarak antikonvülsan proflaksisi
yap›l-mamas› fleklindedir.[ 2 0 ] Neden olarak ise,
antikon-vülsanlar›n ilk nöbetin oluflmas›n› etkilemedi¤i ve potansiyel yan etkileri gösterilmektedir. Konu ile ilgili birçok hekim taraf›ndan antikonvülsan teda-viler nöbet hikayesi olan hastalarda tercih edil-m e k t e d i r.
Semptom sekelleri, 2. derece yan›¤a benzedi¤i için, TEN tan›s› konan hastalar›n yan›k ünitelerin-de tedavi edilimesi önerilmektedir. Tedavinin ilk basama¤› reaksiyona neden olan ilac›n bir an önce kesilmesidir. Lezyonlar›n görüldü¤ü anda kesil-mesi k›sa etkili ilaçlarda reaksiyonun ilerlekesil-mesini
engellemektedir.[21] Hastalarda, ciddi düzeylerde
s›v›-elektrolit ve vücut ›s›s› kayb› görülmektedir. TEN geliflen hastalarda, s›v›-elektrolit tedavisine baflland›ktan sonra semptomlara yönelik tedavile-rin yap›lmas› gerekmektedir. Ayr›ca, gastrointesti-nal sistem kanamas›, böbrek yetmezli¤i, akut tü-büler nekroz ve membranöz glomerulonefrit olu-flabilmektedir. Bronkopnömoni, üriner sistem en-feksiyonu, bakteriyel konjonktivit, saç ve t›rnak dökülmesi ayr›ca, kseroftalmi, kerotokonjonktivi-tis sikka, oftalmoflebit görülen di¤er önemli yan
etkilerdir.[3]
Sonuç olarak; Fenitoin TEN oluflturma riski ta-fl›maktad›r ve radyoterapinin bu etkiyi potansiya-lize etti¤i düflünülmektedir. TEN morbititesi ve mortalitesi yüksek bir reaksiyon oldu¤u için tan› kondu¤u anda ilac›n kesilmesi ve tedaviye acil olarak bafllanmas› gerekmektedir.
K AY N A K L A R
1. Lyell A. Toxic epidural necrolysis: eruption resem-bling scalding of the skin. Br J Dermatol 1956;68:355-61.
vulsant use and cranial irradiation. J Cutan Med Surg 2001;5(6):475-8.
16. Cohen N, Strauss G, Lew R, Silver D, Recht L. Should prophylactic anticonvulsants be administered to patients with newly-diagnosed cerebral metastases? A retrospective analysis. J Clin Oncol 1988;6(10):1621-4.
17. Byrne TN, Cascino TL, Posner JB. Brain metastasis from melanoma. J Neurooncol 1983;1(4):313-7. 18. Glantz MJ, Cole BF, Friedberg MH, Lathi E, Choy H,
Furie K, et al. A randomized, blinded, placebo-con-trolled trial of divalproex sodium prophylaxis in adults with newly diagnosed brain tumors. Neurology 1996;46(4):985-91.
19. Foy PM, Chadwick DW, Rajgopalan N, Johnson AL, Shaw MD. Do prophylactic anticonvulsant drugs alter the pattern of seizures after craniotomy? J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55(9):753-7.
20. Glantz MJ, Cole BF, Forsyth PA, Recht LD, Wen PY, Chamberlain MC, et al. Practice parameter: anticon-vulsant prophylaxis in patients with newly diagnosed brain tumors. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2000;54(10):1886-93. 21. Laguna C, Martin B, Torrijos A, Garcia-Melgares
ML, Febrer I. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. [Article in Spanish] Actas Dermosifiliogr 2006;97(3):177-85. [Abstract]
