Radyoterapiye ba¤l› “bystander” etki: Oluflum mekanizmalar› ve
potansiyel klinik yans›malar
Radiation induced bystander effect: mechanisms and potential clinical reflections
Erkan TOPKAN, Melek Nur YAVUZ, Ali Aydın YAVUZ‹letiflim (Correspondence): Dr. Erkan TOPKAN. Baflkent Üniversitesi Adana Tedavi ve Uygulama Merkezi , R a d y a s y o n Onkolojisi Anabilim Dal›, 0 1 1 2 0 Y ü re ¤ i r, Adana, Tu r k e y .
Tel: +90 - 3 2 2 - 322 82 82 Faks (Fax): +90 - 3 2 2 - 322 79 79 e-posta (e-mail): dre r k a n t o p k a n @ y a h o o . c o m
Baflkent Üniversitesi Adana Tedavi ve Uygulama Merkezi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dal›
Günümüzde, genel radyobiyoloji anlay›fl›na bir yenilik olarak, radyasyona maruz kalmam›fl komflu veya uzak hücre gruplar›n-da gruplar›n-da radyasyona maruz kalm›fl olanlara benzer biyolojik etki-lerin görüldü¤üne dair giderek artan miktarda kan›t oluflmaya b a fl l a m › fl t › r. B y s t a n d e r etki olarak adland›r›lan bu etkiler deney-sel olarak genifl bir hücre grubunda çekirdek ve sitoplazma rad-yasyon maruziyeti sonras›nda görülebilmektedir. B y s t a n d e r e t-ki sonucunda sa¤lam hücre gruplar›nda da baz› önemli genetik de¤ifliklikler söz konusu oldu¤undan bu etkilerin karsinogenez aç›s›ndan önemi de cevap bekleyen sorulardand›r. Bystander etki oluflum mekanizmalar› tam olarak bilinmese de hücre za-r›nda bulunan gap junction’lar ve lipid boflluklar›n yan› s›ra radyasyona maruz kalm›fl hücreler taraf›ndan sal›nan parakrin ve endokrin faktörlerin rolü üzerinde durulmaktad›r. Bu yaz›da radyobiyolojinin yeni bir alan› olan bystander etkinin temel oluflum mekanizmalar›ndan potansiyel klinik uygulamalar›na kadar olan yeni literatür bilgilerinin özetlenmesi amaçland›.
Anahtar sözcükler: Bystander etki/radyasyon etkisi; hücreler aras› iletiflim/radyasyon etkisi; lineer enerji transferi.
Radyoterapiye ba¤l› biyolojik etkilerin görüle-bilmesi için ilgili hücre grubuna ait DNA sarmalla-r›n›n do¤rudan radyasyona maruz kalm›fl olma zo-runlulu¤u kan›s› yak›n zamana kadar hakim ola-gelmifltir. Ancak, özellikle son iki dekatta yap›lan çal›flmalarda elde edilen sonuçlar DNA’s› do¤ru-dan radyasyona maruz kalmayan komflu hücreler-de hücreler-de radyasyon alm›fl hücrelerhücreler-dekine benzer DNA hasarlar›n›n görüldü¤ü saptanm›flt›r.
Buna “hedef d›fl› etkiler” denilmifl olup, bystan-der etki (BSE) de, genomik düzensizlik,
adaptas-yon cevab›, düflük doz radyasadaptas-yon hipersensitivite-si, ters doz h›z› etkisi ve gen ekspresyonu gibi bu gruba dahil edilmektedir.
Radyasyona do¤rudan maruz kalmayan ancak sadece maruz kalanlarla komflu olan hücrelerde meydana gelen radyasyon alm›fl hücrelerdekine benzer biyolojik etkilere “bystander etki” denil-mektedir. Nagasawa ve Spark 1992 y›l›nda yay›n-lanan makalelerinde alfa partikülü ile radyasyon uygulad›klar› hücre kültürü çal›flmas›nda sadece %1 hücreye ait çekirde¤in radyasyon alm›fl
olma-A long held dogma in radiation biology has been that the effects of ionizing radiation arise only in the directly irradiat-ed cells, and it was presumirradiat-ed that no effect would be expect-ed in cells whose nuclei are sparexpect-ed from ionizing radiation. However, in the past twenty years, it has been suggested that irradiated cells are capable of production and secretion of sig-nals to the neighboring unirradiated cells resulting in damage to these cells. This new challenging phenomenon is termed “the bystander effect”. Bystander effect can be reported in both cytoplasmic and nuclear irradiation in various cell types. Although the exact mechanisms of bystander effect produc-tion is not clearly defined yet, intercellular communicaproduc-tion via gap junctions and lipid rafts, and secreted paracrine and endocrine soluble factors are potential suggested mecha-nisms. By this review article it has been aimed to summarize these mechanisms and the clinical reflections of bystander effect.
Key words: Bystander effect/radiation effects; cell communica-tion/radiation effects; linear energy transfer.
s›na ra¤men kardefl kromozom anomalisi oluflu-munun orant›s›z bir flekilde %30 hücrede görül-müfl oldu¤unu rapor etmifltir.[1] BSE birçok hücre
grubunda radyasyon türünden ba¤›ms›z olarak ra-por edilmektedir.[2]BSE yüksek lineer enerji
trans-feri (LET) yapan alfa partikülleri[1,3,4] ve düflük
LET yapan γ-radyasyon tipinde[5-7]
görülebilmek-tedir. Ancak her iki radyasyon tipinde rol oynayan sinyal tipi hakk›nda net bir bilgi mevcut de¤ildir. Günümüzde genel kabul gören iki temel mekaniz-ma söz konusudur: 1) hücreler aras› do¤rudan ile-tiflim[8] ve 2) radyasyona maruz kalm›fl
hücreler-den sal›nan faktörler arac›l›¤› ile olan iletiflimdir.[9]
Bu yaz›da özellikle bu iki mekanizma ile ilgili bilgiler detayland›r›lacak ve potansiyel klinik yan-s›malar› tart›fl›ld›.
Hücreler Aras› ‹letiflim ve Bystander Etki Radyasyona ba¤l› BSE oluflumu için öne sürül-müfl ve literatürle desteklenmifl önemli bir meka-nizma: “gap junctionlar arac›l›¤›yla hücreler aras› iletiflim”dir (GJAH‹) (fiekil 1). Gap junctionl a r hücreler aras›nda kontakt ve iletiflim sa¤layan kü-çük tübüllerden oluflan haberleflme kanallar›d›r. Bu kanallar <1 kDa a¤›rl›¤›nda küçük molekülle-rin bitiflik hücrelere aras›nda geçiflini sa¤layabile-cek kadar özelleflmifltir.[ 1 0 ] Literatür kan›tlar› BSE
indüklemesi sonucu oluflan mikronükleus oluflu-m u ,[ 11 ] m u t a s y o n l a r,[ 1 2 , 1 3 ] kromatid k›r›lmas›,[ 1 3 ] p 5 3
ve p21Wa f l e k s p r e s y o n u ,[ 8 ] γ-H2AX fokus
oluflu-m u ,[ 1 4 , 1 5 ] ve hücre ölümünde art›fl[ 1 6 ] b a k › m › n d a n
GJAH‹’nin önemli bir yere sahip oldu¤unu göster-m e k t e d i r. Azagöster-m ve ark.[ 8 ]taraf›ndan yap›lan bir
ça-RADYASYON
Radyasyona maruz kalm›fl hücre membran›
Komflu hücre membran›
Gap junction Lipid boflluk
Radyobiyolojik etki
Radyasyona maruz kalm›fl hücreler
Parakrin veya endokrin yollar
Komflu hücrelerde radyobiyolojik etki Faktör sal›n›m›
Faktörler (IL-8, TGF-β1)
HÜCRELER
RADYASYONA MARUZ KALMIfi HÜCRELER +
BYSTANDERHÜCRELER
fiekil 1. Radyoterapiye ba¤l› bystander etkide rol oynayan temel mekanizmalar.
dokrin) mekanizmalara da ba¤l› olabilmektedir (fiekil 1).[ 2 2 ]Kan yoluyla tafl›nan bu faktörler
“klas-tojenik faktörler” olarak an›l›r ve radyasyona ma-ruz kalmam›fl hücre gruplar›nda kromozom hasar›-na sebebiyet verebilirler.[ 2 3 ]Parakrin etkinin varl›¤›
in vitro çal›flmalarda radyasyon uygulanm›fl hücre-lerin bulundu¤u besi yerinin radyasyon uygulan-mam›fl hücre ortam›na tafl›nmas› ile bu hücrelerde BSE ile indüklenmifl kromozomal hasarlar›n›n oluflmas› ile gösterilmifltir.[ 1 , 5 , 6 ] Bu mekanizmada
savunulan hipotez, her ne kadar izole edilmifl ke-sin bir faktör olmasa da, radyasyon uygulanm›fl hücrelerin besi yerine birtak›m faktörler salg›lad›-¤› ve bunlar›n da baz› sinyal ileti yollar›n› aktifle-yerek radyasyon uygulanmam›fl hücrelerde hücre ölümüne varabilen de¤ifliklikler zincirini tetikle-yebilece¤i yönündedir.[ 6 ]Bu mekanizmada rolü
ol-du¤u düflünülen en önemli faktörler, alfa partikül radyasyonu uygulamalar›na ba¤l› BSE oluflumun-da öne sürülmüfl olan interlökin-8[ 3 , 2 4 ]ile
Barcellos-H o ff ve Brooks[ 2 5 ] taraf›ndan gösterilmifl olan ve
bir ekstrasellüler hasar sensörü olan TGF-β1 ’ d i r. Ayr›ca, bir di¤er olas› medyatör de oksidatif stres durumlar›nda mitokondrilerde sentezi uyar›lan “apopitoz indükleyici faktör”dür (A‹F ) .[ 2 6 ]A‹F ’ n i n
hücre içi bir faktör olmas›na ra¤men Kroemer[ 2 6 ]
bu faktörün baflka sitotoksik faktörlerin sentezlen-mesini aktifleyip hücreler aras› mesafeye sal›n›m-lar›n› indükleyebildi¤ini bildirmifltir.
BSE’nin endokrin olarak aktiflenmesi k›smi organ ›fl›nlamalar› yap›lan in vivo çal›flmalarda gözlemlenmifltir.[27]S›çanlarda yap›lan bir
çal›flma-da akci¤er bazalinin radyasyona maruz b›rak›lma-s›n› takiben yap›lan incelemelerde, mikronükleus oluflumunun radyasyon uygulanmam›fl apeks k›s-m›nda belirgin biçimde artm›fl oldu¤u gösterilmifl-tir. Ancak apikal akci¤er radyasyon uygulamas› sonras›nda radyasyon uygulanmam›fl bazal k›s›m-da mikronükleus oluflumunun herhangi bir art›fl göstermedi¤i bildirilmifltir. Bu sonuç, radyasyon uygulanan akci¤er k›sm›ndan uygulanmayan k›s›-ma do¤ru bir faktör geçifli oldu¤u ve bu geçifl yö-nünün de bazalden apekse do¤ru oldu¤u fleklinde yorumlanm›flt›r. Benzer flekilde sol akci¤eri rad-yasyona maruz b›rak›lan ratlarda radyasyon uygu-lanmayan sa¤ akci¤erde de anlaml› miktarda mik-ronükleus oluflumu gözlendi¤i bildirilmifltir.[27]
l›flma ile GJAH‹’nin BSE oluflumundaki rolü ke-sin olarak ortaya konulmufltur. Bu çal›flmada dü-flük doz alfa partikülüne maruz kalan fibroblastlar ve komflu di¤er fibroblastlarda p53 ve p21 oluflum h›z›n›n gözlemlenmifltir. Bir gap junction b l o k ö r ü olan l i n d a n e uygulamas›n› takiben komflu hücre-lerde bu ki molekülün oluflum h›z›n›n düfltü¤ü bil-d i r i l m i fl t i r. Bu bulgular membran arac›l›¤›yla hüc-reler aras› iletiflimin BSE oluflumunda önemli bir yere sahip oldu¤unu aç›klay›c› niteliktedir. Eldeki kan›tlara dayan›larak radyasyona maruz kalm›fl ve komflu hücreler aras›nda kanallar arac›l›¤›yla ileti-flimin sa¤lanmas›nda rol oynayan fatörlerin ne ol-du¤u konusunda kesin bir kan›ya varmak mümkün olmasa da uzun yaflam süreli organik radikallerin hücresel mutasyon ve transformasyon oluflumunda önemli role sahip olduklar› düflünülmektedir.[17,18]
Bir di¤er hücreler aras› kontakt iletiflim meka-nizmas› da lipid boflluklar arac›l›¤›yla olan yoldur. Hücre zar›nda bulunan ve kolesterol ve sfingoli-pidlerden zengin olan bu lipid boflluklar yüzeyel hücre reseptörlerinden sinyal transdüksiyonunu da içine alan bir dizi hücresel olaylar›n oluflumuyla iliflkilendirilmifltir.[19] Giderek artan bir flekilde
li-pid boflluklar›n BSE ba¤›ml› mutasyonlar ve kar-defl kromozom de¤iflimleri,[20] mikronükleus
olu-flumu ile nitrik oksit (NO) oluolu-flumu[21]ve γ-H2AX
fokus oluflumunda[15] rolü oldu¤una dair bilgiler
artmaktad›r. Ayr›ca BSE oluflumunda rol oynad›¤› bilinen NAD(P)H oksidaz ve konneksin proteinle-rinin de bu boflluklarda yerleflmifl olmas› da bu bil-giyi destekler niteliktedir. Nagasawa ve ark.[20]
yapt›¤› bir çal›flmada hücrelerin lipid boflluk y›k›-m›na sebebiyet veren filipin inkübasyonuna tabi tutulmas› sonucu BSE ile indüklenmifl mutasyon-lar ve kardefl kromozom de¤iflikliklerinin önlene-bilece¤ini göstermifltir.
Radyasyona Maruz Kalm›fl Hücrelerden Sal›nan Faktörler Arac›l›¤›yla Oluflan BSE Radyasyona ba¤l› BSE, radyasyona maruz ka-lan hücrelerden sal›nan faktörlerin komflu hücrele-re GJHA‹ ile etki etmesi ile görülebilece¤i gibi hücreler aras› mesafeye sal›nan ve k›sa mesafede-ki komflu hücrelere etmesafede-ki eden (parakrin) veya kan yoluyla çevre veya uzak hücrelere etki eden
(en-Hücre Çekirde¤i ve Sitoplazmas›n›n BSE Oluflumundaki Olas› Rolleri
Radyasyon hasar›n›n tamamen hücre DNA’s › yani hücre çekirde¤i hasar›na ba¤l› oldu¤una dair temel radyobiyolojik yaklafl›m yak›n zamana ka-dar kabul görmekteydi.. Ancak, izole çekirdek ›fl›nlamalar› sonucu gerek ›fl›nlanan gerekse b y s t a n d e r hücrelerde nükleer kodlu gen hasarlar› g ö z l e m l e n m e z k e n ,[ 2 8 ] izole sitoplazmik ›fl›nlama
yap›lan hücreler ve b y s t a n d e r hücrelerde bu duru-mun aksine belirgin mikronükleus oluflumu sap-t a n m › fl sap-t › r.[ 1 2 , 2 9 ] Bu çal›flmalarda ilave olarak nitrik
oksit’in hücre gruplar›nda izole sitoplazma rad-yasyon uygulamas› ile b y s t a n d e r m u t a g e n e z i ,[ 1 2 , 2 9 ]
hücre çekirde¤i ve sitoplazmas›na eflzamanl› rad-yasyon uygulamas› ile de mikronükleus oluflumu-nu aktifledi¤i[ 2 1 ] b i l d i r i l m e k t e d i r. Buna karfl›n
rad-yasyon hasarlar›n›n oluflumunda önemli bir yere sahip olan reaktif oksijen radiakallerinin izole si-toplazma radyasyon uygulamas› sonucu mutage-nezi indükledi¤i[ 2 8 ] buna karfl›n izole çekirdek
rad-yasyon uygulamas› ile BSE^’ye ba¤l› mutagenezi a k t i f l e m e d i ¤ i[ 2 9 ] rapor edilmifltir. Ayr›ca, yap›lan
çal›flmalarla normal hücreler ve p53 inaktive tü-mör hücreleri aras›ndaki iletiflim araflt›r›lm›fl ve radyasyon uygulanan normal hücrelerden tümöral bystander hücrelere olan bilgi ak›m›n›n reaktif ok-sijen radikalleri arac›l›¤›yla oldu¤u, buna karfl›n ›fl›nlanan tümör hücrelerinden normal b y s t a n d e r hücrelere olan bilgi ak›m›n›n nitrik oksit arac›l›-¤›yla oldu¤u gibi önemli bilgiler elde edilmifltir.[ 2 1 ]
Bu yeni bilgilerimiz tedavi amaçl› tümör ›fl›nlama-lar› sonras› meydana gelebilecek BSE’nin meka-nizma olarak aç›klanmas› bak›m›ndan önemlidir.
BystanderEtkinin Klinik Uygulamalar Aç›s›ndan Önemi
BSE, radyasyon onkolojisinde klinik uygula-malar aç›s›ndan terapötik ve karsinogenez ve nor-mal doku hasar› oluflumu risk de¤erlendirmesi yönleriyle önem tafl›maktad›r. BSE ile ilgili bilgi-lerimizin de hesaba kat›lmas›yla “tedavi alan›” ve “biyolojik penumbra” gibi kavramlar ile radyobi-yolojik aç›dan radyasyonun do¤rudan ›fl›nlamaya ba¤l› hücresel etkileri ve BSE’nin doz-cevap ilifl-kisine olan etkilerinin yeniden gözden
geçirilme-sine ihtiyaç duyulaca¤› anlafl›lmaktad›r. Ayr›ca radyasyon fizi¤i ve radyobiyolojik aç›s›ndan da tedavi dozu hesaplamalar› yap›l›rken BSE’nin normal ve tumor hücrelerine olan rölatif katk›lar›-n›n hesaba kat›labildi¤i yeni algoritmalara ihtiyaç duyulacakt›r.
Radyasyon onkolojisinin flu ana kadar aç›kla-yamad›¤› olaylardan biri de “apiskopal etki” ola-rak adland›r›lan ve herhangi bir organda radyasyo-na maruz kal›nmamas›radyasyo-na ra¤men maruz kalm›fl dokulardakine benzer de¤iflikliklerin görülmesi durumudur. BSE ile baz› apiskopal etkilerin aç›k-lanabilmesi mümkün olabilir gibi durmaktad›r. Nobler 1969 y›l›nda lenfoma nedeniyle abdominal radyoterapi uygulanan bir hastan›n daha önce var olan bilateral plevral efüzyonunun kayboldu¤unu bildirmifltir.[30] S›çanlarda yap›lan bir çal›flmada
fertilizasyon öncesi dönemde sol overlere radyo-terapi uygulan›rken sa¤ overler korunmufl ancak fertilizasyon döneminde iki over aras›nda fark ol-mad›¤› görülmüfltür.[31] Bu örnekler lokal stresin
vücutta global etkiler yaratabilece¤ini ve baz› BSE mekanizmalar› ile (örn.; faktör sal›n›m›) bu etkilerin aç›klanmas›n›n mümkün olabilece¤ini düflündürmektedir.
Eldeki kan›tlar radyasyon hedef alan›n›n uza-¤›ndaki neoplastik dokularda da anti-tümör etki görülebildi¤i bildirilmifltir.[32]Bu bulgu,
radyotera-pi uygulamalar› sonucu BSE ile hedeflenenden çok daha fazla tümör yükünün tedavi edilmesi ola-s›l›¤›n› ortaya ç›karmaktad›r. Bu durum özellikle radyonüklid tedaviler, steryotaktik radyoterapi ve brakiterapi gibi hedefleyici özelli¤i belirgin teda-viler aç›s›ndan özel öneme sahip olacak izlenimi vermektedir. Ayr›ca GJAH‹’nin önemli bir BSE oluflum mekanizmas› oldu¤u göz önünde bulun-durulursa GJAH‹ aktifleyici ajanlar (örn; retinoid-ler) gibi yeni sistemik tedavilerin kullan›lmas›yla tümör hücreleri aras›ndaki BSE’nin art›r›lmas› mümkün olabilecek ve böylece tedaviye cevapta anlaml› art›fllar sa¤lanabilecektir. Bir di¤er önem-li nokta da tümör hücreleri ve sa¤l›kl› hücreler aras›nda GJHA‹ bulunmuyor olmas› bu noktan›n hedeflenmesi ile selektif tümör tedavileri müm-kün olabilecek olmas›d›r. Ancak, GJHA‹’nin ya-n›s›ra parakrin ve endokrin mekanizmalar›n da
BSE oluflumunda önemli roller üstlenmeleri nede-niyle, radyasyon uygulanan hücrelere komflu ve uzak hücre gruplar›nda oluflabilecek erken ve geç radyasyon hasarlar›n›n hesaba kat›lmas› zorunlu hale gelmektedir. Bu durum, radyobiyolojik ve radyasyon fizi¤i hesaplamalar›n›n daha fazla fak-törü içerece¤i dolay›s›yla daha komplike bir hal alaca¤› sonucunu getirmektedir.
Klinik olarak BSE’nin anti-tümöral etkinli¤i art›rma olas›l›¤›n›n var oldu¤u ve bunun da gap junctionlar arac›l›¤›yla olabilme ihtimali üzerinde durulmaktad›r. Tümör hücrelerinin gap junction-lardan yoksun olmas› bu mekanizman›n tedavide kullan›labilmesinin önünde önemli bir engeldir. Ancak son zamanlarda bu durumun üstesinden ge-linebilece¤i yönünde kan›tlar oluflmaya bafllam›fl-t›r. Örne¤in, baz› tümör hücrelerinde gap junction oluflumunda önemli bir rolü olan konneksin-43 ekspresyonunun altransretinoik asit uygulamas› ile artt›¤› ve bu durumun da gansiklovir ile indük-lenen BSE ba¤›ml› hücre ölümünü gerek in vitro gerekse in vivo ortamda artt›rd›¤› gösterilmifltir.[33]
Di¤er bir çal›flmada, insan koryokarsinoma hücre kültüründe 8-bromo-c-AMP uygulanmas›n› taki-ben konneksin-40 mRNA ekspresyonunun art›¤›-n› ve bununla iliflkili olarak gap junctionlar arc›l›-¤›yla oluflan gansiklovir ile indüklenmifl BSE ba-¤›ml› hücre ölümünün artt›¤› gösterilmifltir.[34]
Ro-be ve ark.[35] benzer bulgular› insan glioblastoma
hücre kültüründe göstermifltir.
Gap junction oluflumu ve buna ba¤l› olarak BSE ba¤›ml› hücre ölümü konneksin kodlayan genlerin gap junctionlardan yoksun tümör hücre-lerine aktar›lmas› ile aktiflenebilmektedir. HeLa hücreleri normalde gap junctionlardan yoksun hücrelerdir, ancak konneksin-43 gen transfeksiyo-nu sonras› timidin kinaz negatif (TK-) ve TK+ hücrelerin hücresel kontak halinde birlikte kültür-lenmesi sonucunda TK- hücrelerde BSE ba¤›ml› ölümün görüldü¤ü bildirilmifltir.[36] Ayn› hürelerin
hücresel kontak olmaks›z›n ayn› ortamda birbirin-den ayr› kültürlenmesi durumunda hücre ölümü görülmedi¤i belirtilmifltir. Bu bulgu gap junction-lar›n BSE oluflumundaki önemini destekler nite-likte olmas› bak›m›ndan de¤erlidir. Ayn› çal›flma-da gansiklovir uygulanan glioma hücrelerinde
or-ta derecede tümör bask›lanmas› gözlenirken, kon-neksin transfeksiyonu uygulanmas›n› takiben gan-siklovir uygulamas›n›n anlaml› derecede tümör bask›lanmas›na yol açt›¤› da bildirilmifltir. Yak›n zamanda Chen ve ark.[37]taraf›ndan yay›nlanan bir
makalede, sitozin deaminaz/5-flurositozin uygula-mas›n›n glioblastoma hücrelerinde BSE ba¤›ml› hücre ölümü ve radyosensitizasyonu üzerindeki etkileri araflt›r›lm›flt›r. Sonuç olarak hipoksik hüc-re gruplar›nda BSE ba¤›ml› hüchüc-re ölümü ve rad-yosensitizasyonun artt›¤› bildirilmifltir. Her ne ka-dar bu çal›flmalar do¤rudan RT çal›flmalar› olmasa da, sonuçlara bakarak gap junction oluflumunun indüklenmesi ile birçok tümör grubunda BSE ba-¤›ml› hücre ölümünün artt›r›labilece¤i anlafl›lmak-tad›r. Bu durumun, özellikle anoksinin gerek RT gerekse kemoterapi direnci aç›s›ndan önemli bir sorun oldu¤u gliblastoma multiform gibi tümörle-rin tedavisinde önemli bir basamak olaca¤› kan›s› oluflmaktad›r. Radyoterapiye dirençli tümör grup-lar›nda gap junctionlar›n gen transfeksiyonu veya ilaç uygulamalar› ile oluflturulmas› sonucu BSE ba¤›ml› hücre ölümünün art›r›labilece¤i ve dolay›-s›yla da RT direncinin yak›n bir gelecekte afl›lma-s›n›n mümkün olabilece¤i izlenimi vard›r. Ancak bu öngörülerin netlik kazanabilmesi için iyi di-zayn edilmifl çal›flmalara ihtiyaç vard›r.
Sonuçlar
Özet olarak, oluflan yeni kan›tlar yüzy›l› aflan bir süreden beridir kanser ve baz› benign hastal›k-lar›n tedavisinde etkin olarak kullan›lmakta olan radyoterapinin sadece maruz kalan hücrelerde de-¤il yak›n komfluluk içerisinde bulunan ve hatta nispeten uzak yerleflimli hücrelerde bile birtak›m biyolojik etkiler oluflturabildi¤ini göstermifltir. Bu durum ileride gerek yan etkilerin gerekse tedavi etkinli¤inin ve potansiyel genetik etkilerin hesap-lanmas›n› gerektiren radyoterapi planlamalar›n›n gündeme gelmesi ve tedavi seçeneklerinde önem-li de¤ifönem-likönem-liklerin yap›lmas›n› gerektirece¤i izleni-mini vermektedir. Ayr›ca BSE oluflum mekaniz-malar›n›n ilaçlar veya genetik kod transfeksiyonu sonucunda aktiflenmesi ile RT ve kemoterapiye dirençli birçok tümör grubunda BSE ba¤›ml› hüc-re ölümünün indüklenmesi dolay›s›yla tedavi ba-flar›s›n›n art›r›lmas› mümkün olabilecektir.
K A Y N A K L A R
1. Nagasawa H, Little JB. Induction of sister chromatid exchanges by extremely low doses of alpha-particles. Cancer Res 1992;52(22):6394-6.
2. Snyder AR. Review of radiation-induced bystander effects. Hum Exp Toxicol 2004;23(2):87-9.
3. Deshpande A, Goodwin EH, Bailey SM, Marrone BL, Lehnert BE. Alpha-particle-induced sister chromatid exchange in normal human lung fibroblasts: evidence for an extranuclear target. Radiat Res 1996;145(3):260-7.
4. Lorimore SA, Kadhim MA, Pocock DA, Papworth D, Stevens DL, Goodhead DT, et al. Chromosomal insta-bility in the descendants of unirradiated surviving cells after alpha-particle irradiation. Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95(10):5730-3.
5. Mothersill C, Seymour C. Medium from irradiated human epithelial cells but not human fibroblasts reduces the clonogenic survival of unirradiated cells. Int J Radiat Biol 1997;71(4):421-7.
6. Mothersill C, Seymour CB. Cell-cell contact during gamma irradiation is not required to induce a bystander effect in normal human keratinocytes: evi-dence for release during irradiation of a signal con-trolling survival into the medium. Radiat Res 1998;149(3):256-62.
7. Seymour CB, Mothersill C. Delayed expression of lethal mutations and genomic instability in the proge-ny of human epithelial cells that survived in a bystander-killing environment. Radiat Oncol Investig 1997;5(3):106-10.
8. Azzam EI, de Toledo SM, Gooding T, Little JB. Intercellular communication is involved in the bystander regulation of gene expression in human cells exposed to very low fluences of alpha particles. Radiat Res 1998;150(5):497-504.
9. Mothersill C, Seymour C. Radiation-induced bystander effects: past history and future directions. Radiat Res 2001 Jun;155(6):759-67.
10. Hamada N, Matsumoto H, Hara T, Kobayashi Y. Intercellular and intracellular signaling pathways mediating ionizing radiation-induced bystander effects. J Radiat Res (Tokyo) 2007;48(2):87-95. 11. Shao C, Furusawa Y, Kobayashi Y, Funayama T,
Wada S. Bystander effect induced by counted high-LET particles in confluent human fibroblasts: a mech-anistic study. FASEB J 2003;17(11):1422-7.
12. Zhou H, Suzuki M, Gillispie J, Randers-Pehrson G, Hei TK. Cytoplasmic irradiation induced bystander mutagenesis. Radiat Res 2006;166:689.
13. Zhou H, Suzuki M, Randers-Pehrson G, Vannais D,
Chen G, Trosko JE, et al. Radiation risk to low flu-ences of alpha particles may be greater than we thought. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98(25):14410-5.
14. Hu B, Wu L, Han W, Zhang L, Chen S, Xu A, et al. The time and spatial effects of bystander response in mammalian cells induced by low dose radiation. Carcinogenesis 2006;27(2):245-51.
15. Burdak-Rothkamm S, Short SC, Folkard M, Rothkamm K, Prise KM. ATR-dependent radiation-induced gamma H2AX foci in bystander primary human astrocytes and glioma cells. Oncogene 2007;26(7):993-1002.
16. Bishayee A, Hill HZ, Stein D, Rao DV, Howell RW. Free radical-initiated and gap junction-mediated bystander effect due to nonuniform distribution of incorporated radioactivity in a three-dimensional tis-sue culture model. Radiat Res 2001;155(2):335-44. 17. Koyama S, Kodama S, Suzuki K, Matsumoto T,
Miyazaki T, Watanabe M. Radiation-induced long-lived radicals which cause mutation and transforma-tion. Mutat Res 1998;421(1):45-54.
18. Kumagai J, Masui K, Itagaki Y, Shiotani M, Kodama S, Watanabe M, et al. Long-lived mutagenic radicals induced in mammalian cells by ionizing radiation are mainly localized to proteins. Radiat Res 2003;160(1):95-102.
19. Munro S. Lipid rafts: elusive or illusive? Cell 2003;115(4):377-88.
20. Nagasawa H, Cremesti A, Kolesnick R, Fuks Z, Little JB. Involvement of membrane signaling in the bystander effect in irradiated cells. Cancer Res 2002;62(9):2531-4.
21. Shao C, Folkard M, Michael BD, Prise KM. Targeted cytoplasmic irradiation induces bystander responses. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101(37):13495-500. 22. Hollowell JG Jr, Littlefield LG. Chromosome damage
induced by plasma of x-rayed patients: an indirect e ffect of x-ray. Proc Soc Exp Biol Med 1968;129(1):240-4.
23. Emerit I. Reactive oxygen species, chromosome mutation, and cancer: possible role of clastogenic fac-tors in carcinogenesis. Free Radic Biol Med 1994;16(1):99-109.
24. Narayanan PK, LaRue KE, Goodwin EH, Lehnert BE. Alpha particles induce the production of interleukin-8 by human cells. Radiat Res 1999;152(1):57-63. 25. Barcellos-Hoff MH, Brooks AL. Extracellular
signal-ing through the microenvironment: a hypothesis relat-ing carcinogenesis, bystander effects, and genomic instability. Radiat Res 2001;156(5 Pt 2):618-27. 26. Kroemer G. The proto-oncogene Bcl-2 and its role in
regulating apoptosis. Nat Med 1997;3(6):614-20. 27. Khan MA, Hill RP, Van Dyk J. Partial volume rat lung
irradiation: an evaluation of early DNA damage. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40(2):467-76.
28. Wu LJ, Randers-Pehrson G, Xu A, Waldren CA, Geard CR, Yu Z, et al. Targeted cytoplasmic irradia-tion with alpha particles induces mutairradia-tions in mam-malian cells. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96(9):4959-64.
29. Zhou H, Randers-Pehrson G, Waldren CA, Vannais D, Hall EJ, Hei TK. Induction of a bystander mutagenic effect of alpha particles in mammalian cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97(5):2099-104.
30. Nobler MP. The abscopal effect in malignant lym-phoma and its relationship to lymphocyte circulation. Radiology 1969;93(2):410-2.
31. Hahn EW, Feingold SM. Abscopal delay of embryon-ic development after prefertilization x-irradiation. Radiat Res 1973;53(2):267-72.
32. Kaminski JM, Shinohara E, Summers JB, Niermann KJ, Morimoto A, Brousal J. The controversial absco-pal effect. Cancer Treat Rev 2005;31(3):159-72. 33. Park JY, Elshami AA, Amin K, Rizk N, Kaiser LR,
Albelda SM. Retinoids augment the bystander effect
in vitro and in vivo in herpes simplex virus thymidine kinase/ganciclovir-mediated gene therapy. Gene Ther 1997;4(9):909-17.
34. Kunishige I, Samejima Y, Moriyama A, Saji F, Murata Y. cAMP stimulates the bystander effect in suicide gene therapy of human choriocarcinoma. Anticancer Res 1998;18(5A):3411-9.
35. Robe PA, Princen F, Martin D, Malgrange B, Stevenaert A, Moonen G, et al. Pharmacological mod-ulation of the bystander effect in the herpes simplex virus thymidine kinase/ganciclovir gene therapy sys-tem: effects of dibutyryl adenosine 3',5'-cyclic monophosphate, alpha-glycyrrhetinic acid, and cyto-sine arabinoside. Biochem Pharmacol 2000;60(2):241-9.
36. Mesnil M, Piccoli C, Tiraby G, Willecke K, Yamasaki H. Bystander killing of cancer cells by herpes simplex virus thymidine kinase gene is mediated by connexins. Proc Natl Acad Sci U S A 1996;93(5):1831-5. 37. Chen JK, Hu LJ, Wang D, Lamborn KR, Deen DF.
Cytosine deaminase/5-fluorocytosine exposure induces bystander and radiosensitization effects in hypoxic glioblastoma cells in vitro. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67(5):1538-47.
