İleri Yaşlarda Tetanoz Aşısı Rapeli Gerekli mi ?

G‹R‹fi

Tetanoz karfl› aktif ba¤›fl›klama ile % 100 ‘e varan koruyuculuk elde edilmesine ra¤men yeterli ve düzenli afl›lama program›n›n uygulanmamas› nedeniyle tetanus hastal›¤› günümüzde halen önemini sürdürmektedir. Tetanoz hastal›¤›, geliflmekte olan ülkelerde anne adaylar›n›n yeterince immünize olmamalar›na ba¤l› olarak göbek

kordonunun kirli aletlerle kesilmesi gibi uygulamalar sonucu daha çok neonatal tetanus fleklinde seyretmekte, ayr›ca ileri yafllarda rapel dozlar› yap›lmad›¤› için duyarl› hale gelen bireylerde de görülmektedir. Geliflmifl ülkelerde ise daha, çok ileri, yafllarda serumdaki koruyucu antitoksin düzeyinin azalmas›na/kaybolmas›na ba¤l› olarak hastal›k ortaya ç›kmaktad›r (1-4).

‹leri Yafllarda Tetanoz Afl›s› Rapeli Gerekli mi ? (*)

Ümit ‹NCEBOZ (*****)

ÖZET

Tetanoz hastal›¤›, geliflmekte olan ülkelerde endemik olarak görülmeye devam etmektedir fakat insidans› de¤iflkendir. En s›k görülen formu olan yenido¤an tetanusundan her y›l anneleri yeterince immünize olmayan çok say›da yenido¤an kaybedilmektedir. Bunun yan›s›ra yeterince immünize olmayan eriflkinler de halen tetanus hastal›¤› nedeniyle ölmektedir. Bu çal›flmada Manisa bölgesinde yafllar› 17 ile 72 aras›nda de¤iflen toplam 143 kiflilik çal›flma grubundan ve 50 kiflilik sa¤l›kl› kontrol grubundan al›nan kan örneklerinde tetanus antitoksin düzeyleri mikro EIA yöntemi ile araflt›r›lm›flt›r. Çal›flma grubundaki kiflilerden 107’sinde (% 74.8) tetanus antitoksin düzeylerinin koruyucu de¤erin üzerinde; 12’sinde (% 8.4) zay›f pozitif ve 24’ünde (% 16.8) ise negatif oldu¤u belirlenmifltir. Kontrol grubunda yer alan tüm bireylerde koruyucu de¤erin oldukça üzerinde antitoksin düzeyleri saptanm›flt›r. Yaflla iliflki de¤erlendirildi¤inde 17-35 yafl aras›ndaki olgular›da antitoksin düzeyinin 36 yafl ve üzerindekilere göre anlaml› flekilde yüksek oldu¤u saptanm›flt›r (p=0.001). Sonuç olarak tetanus hastal›¤›n›n önlenmesi için aktif immünizasyonun yaflam boyu devam ettirilmesi ve bu nedenle aktif immünizasyon sonras› yeterli antitoksin düzeyine sahip olanlar›n her 10 y›lda bir hat›rlatma dozlar›n›n yap›lmas› gerekmektedir.

Anahtar Kelimeler: Tetanus, antitoksin düzeyi, mikro EIA yöntemi SUMMARY

Is the Booster Vacc›ne for Tetanus in Older Age Necessary?

Tetanus occurs worldwide and is endemic in developing countries, but it’s incidence varies considerably. The most common form, neonatal tetanus, kills many infants each year because the mother was not immunized. In addition, many of the unimmunized people worldwide die each year from tetanus disease.

In this study, we studied the antitoxin levels for tetanus by micro EIA in blood samples of 143 subjects aged between 17-72 and 50 controls in Manisa region. We found antitoxin levels in 107 subjects (74.8 %) were protective levels (positive); in 12 (8.4 %) were weak positive and in 24 (16.8 %) were under the protective levels (negative). All of the control subjects were found as highly positive. Tetanus protective immunity level was higher in between 17-35 years age group than 36 and older ones, and the result was statistically significant (p=0.001). In conclusion, for prevention of tetanus disease an effective immunization programme should be provided during all period of life. We consider that the vaccination should be done every 10 years for people who have had enough antitoxin levels after active immunization.

Key words: Tetanus, antitoxin level, EIA method

(*) X. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Kongresinde (15-19 Ekim 2001 Adana) sunulmufltur. (**) Moris fiinasi Çocuk Hastanesi Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastal›klar› Servisi, Manisa

(***) Celal Bayar Üniv T›p Fak Halk Sa¤l›¤› ABD, Manisa (**** ) Celal Bayar Üniv T›p Fak Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› ABD, Manisa

Ülkemizde tetanoz afl›lamas›na bebeklik döneminde bafllanmakta, daha sonra ilkö¤retim okullar›n›n birinci ve beflinci y›l›nda ve lise 1’de afl›lar tekrarlanmaktad›r. Bunun yan›s›ra gebelik s›ras›nda anne adaylar› ücretsiz olarak Devlet taraf›ndan afl›lan›rken askere gidenlere yap›lan rutin tetanus afl›lamas› ile genç eriflkin erkekler de bu hastal›ktan korunmufl olmaktad›r. Ancak e¤itimini ilkokuldan sonra sürdürmeyenlere, askerlik s›ras›nda herhangi bir nedenle afl›lanmayan veya askerli¤ini er olarak yapmayan erkeklere, ve yine gebeli¤i s›ras›nda Sa¤l›k Oca¤›na gitmedi¤i için afl›lanmayan veya gebelik söz konusu olmayan kad›nlara tetanoz afl›lamas›n›n rapel dozlar› yap›lamamakta ve zaman içinde bu kiflilerde antitoksin düzeyi azalarak kaybolabilmektedir. Bu durum özellikle eksik afl›lanma, düzensiz uygulanan afl› takvimi gibi nedenlere ba¤l› olarak primer afl›lamada sorunlar› olan kifliler baflta olmak üzere zaman içinde azalan antitoksin düzeylerine ba¤l› olarak ileri yafllarda kiflilerin tetanoza duyarl› hale gelmesine yol açmaktad›r.

Bu çal›flmada tetanoz afl›s› sonras› oluflan koruyucu antitoksin düzeylerinin yaflla de¤ifliminin araflt›r›lmas› amaçlanm›flt›r.

GEREÇ ve YÖNTEMLER

Çal›flma Temmuz 2000-Mart 2001 tarihleri aras›nda sürdürülmüfl ve yafllar› 17 ile 72 (OD ± SD: 40.6 ± 13.1) aras›nda de¤iflen; ço¤unlu¤u doktor, hemflire, laborant ve 112 Acil Yard›m çal›flanlar› gibi sa¤l›k çal›flan› olmak üzere toplumun de¤iflik kesimlerinden kiflilerin yer ald›¤› toplam 143 kiflilik çal›flma grubundan ayr›ca kontrol grubu olarak da sa¤l›kl› görünümde 25 lise ö¤rencisi ile flimdiki veya daha önceki gebelikleri s›ras›nda olmak üzere son befl y›l içinde Sa¤l›k Oca¤›nda tetanus afl›lar› yap›lm›fl olan 25 gebenin yer ald›¤› 50 kiflilik kontrol grubundan 5’er cc kan al›nm›flt›r. Ayr›lan serum örneklerinde tetanus antitoksin düzeyleri mikro EIA yöntemiyle (Sorin-Biomedica-‹talya) araflt›r›lm›flt›r. Testler üretici firman›n önerileri do¤rultusunda gerçeklefltirilmifl; kontrol için test kitinde haz›r olarak yer alan farkl› konsantrasyonlardaki kalibratörler kullan›lm›flt›r. Sonuçlar optik okuyucuda okunmufl ve en düflük koruyucu antitoksin düzeyi 0.01 IU/ml

olarak, 0.005-0.01 IU/ml aras› de¤erler zay›f pozitif ve 0.1 IU/ml üzeri de¤erler ise mutlak koruyucu düzey olarak kabul edilmifltir (3). Çal›flma sonucunda zay›f pozitif veya negatif olarak saptanan olgulara afl› önerilmifltir. ‹statistiksel de¤erlendirmeler SPSS 10.0 paket program› kullan›larak yap›lm›fl, gruplar aras› fark› belirlemede X2 testinden yararlan›lm›fl ve p< 0.05 olmas› anlaml› olarak kabul edilmifltir.

BULGULAR

Çal›flma sonunda çal›flma grubundaki kiflilerden 107’sinde (% 74.8) tetanoz antitoksin düzeylerinin koruyucu de¤erin üzerinde; 12’sinde (% 8.4) zay›f pozitif ve 24’ünde (% 16.8) ise negatif oldu¤u belirlenmifltir. Kontrol grubunda yer alan tüm bireylerde koruyucu de¤erin oldukça üzerinde antitoksin düzeyleri saptanm›flt›r (Tablo 1). Koruyucu tetanus antitoksin düzeyi saptanan kifli say›s› olarak çal›flma grubu ile kontrol grubu aras›nda istatistiksel olarak anlaml› farkl›l›k saptanm›flt›r ( X2 _{= 10.56,} p=0.001 ).

Tablo 1. Saptanan tetanoz antitoksin düzeyleri

Tablo 2 . Tetanoz antitoksin düzeyi sonuçlar›n›n yafl gruplar›na göre da¤›l›m›

Tetanoz antitoksin düzeyi 0.1 IU/mL nin üzerinde (pozitif)

Tetanoz antitoksin düzeyi 0.005-0.01 IU/mL aras›nda (zay›f pozitif)

Tetanoz antitoksin düzeyi 0.005 IU/mL nin alt›nda (negatif)

TOPLAM

Tetanoz antitoksin düzeyi 0.1 IU/mL nin üzerinde (pozitif)

Tetanoz antitoksin düzeyi 0.005-0.01 IU/mL aras›nda (zay›f pozitif)

Tetanoz antitoksin düzeyi 0.005 IU/mL nin alt›nda (negatif) TOPLAM 17-35 yafl 40 (% 85) 2 (% 4) 5 (% 11) 47 36-49 yafl 48 (% 78) 5 (% 8) 9 (% 14) 62 50-70 yafl 19 (% 56) 5 (% 15) 10 (% 29) 34 TOPLAM 107 (74.8) 12 (% 8.4) 24 (% 16.8) 143 107 (%74.8) 12 (% 8.4) 24 (% 16.8) 143 25 (% 100) 0 0 25 25 (% 100) 0 0 25 Çal›flma grubu n: 143 Kontrol grubu Ö¤renci Gebeler n:25 n:25

Yaflla iliflki de¤erlendirildi¤inde 16-35 yafl aras›ndaki olgularda yeterli antitoksin düzeyi saptanan olgular›n oran› % 85 olarak saptan›rken, yaflla birlikte koruyucu düzeyi olan olgu say›s›n›n azald›¤› ve 50-70 yafl grubundakilerde bu oran›n % 56’ya düfltü¤ü saptanm›fl ancak gruplar aras›ndaki farkl›l›k istatistiksel olarak anlaml› bulunmam›flt›r (X2_{= 9.34, p=0.009 ).}

Çal›flma grubunda yer alan ve tetanoz antitoksin düzeyleri zay›f pozitif saptanan 12 olgunun sorgulamas›nda ço¤unun son 10 y›l içinde tetanoz afl›s› yap›l›p yap›lmad›¤›n› hat›rlamad›klar› ö¤renilmifl; negatif olan olgular›n ise tümü son 10 y›l içinde tetanoz afl›s› yap›lmad›¤›n› belirtmifltir. Kontrol grubunda yer alan tüm olgularda tetanoz antitoksin düzeyleri koruyucu düzeyin üzerinde saptanm›fl olup bu olgular sorguland›¤›nda lise ö¤rencilerinin tümüne Lise 1’de tetanoz afl›s› yap›lm›fl oldu¤u; gebelerin ise flu andaki gebelikleri veya son befl y›l içindeki gebelikleri s›ras›nda Sa¤l›k Oca¤›nda iki doz tetanoz afl›lar›n›n yap›ld›¤› ö¤renilmifltir.

TARTIfiMA

Geliflmifl ülkelerde çok düflük oranlarda saptanan hatta baz›lar›nda art›k hiç görülmeyen yenido¤an tetanozuna geliflmekte olan ülkelerde halen rastlanmaktad›r (5-7). Buna karfl›l›k geliflmifl ülkelerde yenido¤an tetanozu görülmemekte ve ileri yafltaki eriflkinlerde tetanoz olgular› saptanmaktad›r (8-11). Ülkemizde olgu say›s›nda belirgin bir azalma olmakla birlikte gerek yenido¤an tetanozu gerekse eriflkin tetanoz olgular› görülmeye devam etmektedir (12-14).

Eriflkin tetanoz olgular› genel olarak ileri yafllarda görülmekte ve ço¤unlukla primer immünizasyonun yetersiz oldu¤u ve/veya hat›rlatma dozlar›n›n yap›lmad›¤› kiflilerde görülmektedir. ABD’de yap›lan ve yafl ortalamalar› 69 olan kiflilerdeki tetanoz antitoksin düzeylerinin araflt›r›ld›¤› bir araflt›rmada kiflilerin % 54'ünde tetanoz antitoksin düzeyinin koruyucu düzeyin alt›nda oldu¤u, yine ABD’de 65 yafl üzerinde 129 kiflide tetanoz antitoksin düzeylerinin kiflilerin % 50’ sinde yeterli düzeyde olmad›¤› saptanm›flt›r (15,16).

‹srail’de yap›lan bir çal›flmada 28-39 yafl aras› kad›nlar›n % 7‘sinde, 40-49 yafl aras› kad›nlar›n % 14’ünde, 60 yafl üzeri kad›nlar›n da % 68 ‘inde tetanoza karfl› immünite eksikli¤i saptanm›fl (17), ‹spanya’da yap›lan bir çal›flmada ise 49 yafl ve üzerindeki kiflilerde tetanoz immünitesi araflt›r›lm›fl ve yafllar› 50-59 aras› olan erkeklerde immün olanlar›n oran› % 17, 70 yafl ve üzerinde ise % 8 olarak bulunmufltur (18). Polonya’da tetanoza karfl› yeterli antitoksin düzeyleri araflt›r›lm›fl ve 40 yafl›n alt›ndaki kiflilerin % 10 ‘unda, 40 yafl ve üzerindeki kiflilerin ise % 35 ‘inde koruyucu antikor düzeylerinin olmad›¤› saptanm›flt›r (19). Kjieldsen ve ark. (20) Danimarka’da 30-70 yafl aras›nda 351 kiflide ELISA yöntemiyle tetanoz antitoksin düzeyini araflt›rm›fllar ve kiflilerin % 51’inin korunmad›¤›n› saptam›fllard›r.

Yap›lan birçok çal›flmada koruyucu antitoksin düzeylerinin yaflla birlikte anlaml› flekilde azald›¤› gösterilmifltir. Schroder ve ark. (21) Almanya’da 19-90 yafl aras› 487 erkekte % 96, 408 kad›nda ise % 71 oran›nda koruyucu antitoksinlerin varl›¤›n› göstermifller ve gençlerde yüksek olan koruyuculuk düzeyinin yaflla birlikte h›zla azald›¤›n› gözlemifllerdir. Matzkin ve ark. (22) 200 kiflilik eriflkin çal›flma grubundaki kiflilerin yaln›zca % 30’unda antitoksinlerin koruyucu düzeyde oldu¤unu ve yaflla birlikte koruyuculu¤un azald›¤›n› saptarken Werner ve ark. (23) 60 yafl üzeri 1546 kiflide tetanus immünitesiyle ilgili yapt›klar› çal›flmada kiflilerin sadece % 34’ünün korundu¤unu ve bu koruyuculu¤un da düflük düzeyde oldu¤unu saptay›p yafll›lar›n düzenli olarak afl›lanmas›n› gerekti¤ini bildirmifllerdir.

Bjorkholm ve ark. (24) ‹sveç’te hastane personeli ile ilgili olarak yapt›klar› çal›flmada 102 personelin % 81’inin tetanoza karfl› korunmufl oldu¤unu, geri kalan ve korunmayan peronelin ise 30 yafl›n üzerinde olduklar›n› saptam›fllar ve primer immünizasyon yap›lm›fl olan kiflilerde rapel dozun h›zla yeterli yan›t oluflturdu¤unu göstermifllerdir. Ülkemizde yap›lan çal›flmalarda Papila ve ark. (25) risk grubu olarak de¤erlendirilen inflaat iflçileri, sanayi çal›flanlar› ve çiftçilerde tetanoz antitoksin düzeylerini araflt›rm›fllar ve son befl y›lda afl›lanan

kiflilerden % 68’inde, son afl›dan sonra 6-10 y›l geçenlerin % 70’inde, 10 y›ldan fazla süre geçenlerde ise % 31’inde koruyucu antikor varl›¤›n› belirlemifller ve 10-19 yaflta % 77; 20-29 yaflta % 68; 30 yafl üzerinde ise % 29 oran›nda koruyuculuk saptam›fllard›r. Ural (26). ve ark. 1-78 yafl aras› 100 kifliden son 5 y›lda afl›lananlar›n % 71.1 ‘inde,10 y›ldan önce afl›lananlar›n ise % 2.8’inde koruyucu düzey bulundu¤unu göstermifllerdir. Akyol ve ark. (27) çiftçi, asker, t›p ö¤rencisi ve anne-bebek çifti olmak üzere toplam 179 kiflide yapt›klar› çal›flmada çifftçilerde % 8, askerlerde % 68, t›p ö¤rencilerinde % 53, do¤um yapan anneler ve bebeklerinde ise % 35 oran›nda koruyucu antitoksin düzeylerinin bulundu¤unu saptam›fllard›r.

Çetin ve ark. (28) ise çal›flma gruplar›nda yer alan çocuk ve adolesanlar›n büyük k›sm›nda koruyucu tetanoz antitoksin düzeylerinin bulundu¤unu ancak 31-59 yaflta olgular›n % 74’ünde 51 yafl›n üzerindekilerde ise % 86’s›nda koruyucu düzeyin alt›nda oldu¤unu saptam›fllard›r.

Bizim çal›flmam›zda 17-35 yafl grubunda % 85 olan koruyucu antitoksin düzeyinin giderek azald›¤› ve 50-70 yafl grubunda % 56’ya düfltü¤ü belirlenmifltir. Tetanoz antitoksin düzeyleri koruyucu düzeyin alt›nda olan ve ço¤unlu¤u sa¤l›k çal›flan› olan kiflilerin hemen tümü 10 y›ldan daha eski bir tarihte afl›land›klar›n› belirtmifller ve ço¤u da tetanoz afl›lamalar›n› hat›rlayamam›fllard›r. Bu grupta yer alan ve askerli¤ini yedek subay olarak yapm›fl olan doktorlar›n tümü afl›y› ihmal edip yapt›rmad›klar›n› belirtmifller, bayanlar ise gebelikleri s›ras›nda kendilerini izleyen Kad›n Do¤um uzman›n›n afl›y› yapt›rmamalar›n› önerdi¤ini ifade etmifllerdir. Oysa tetanoz afl›s› ile primer immünizasyondan sonra aradan 25 y›l geçti¤inde bile vücut toksoidi hat›rlamakta ve buna karfl› sekonder yan›t oluflturabilmektedir ve bu nedenle düzenli aralarla hat›rlatma dozunun yap›lmas› uzun vadeli korunmada oldukça önemlidir (29-31).

Sonuç olarak tetanoz afl›lamas›yla oluflan koruyucu antitoksin düzeyleri zaman içinde azalmakta ve özellikle ileri yafllarda kifliler hastal›¤a duyarl› hale gelmektedir; bu nedenle herhangi bir yaralanma olmasa bile özellikle 40 yafl üzeri kiflilerde 10 y›lda bir hat›rlatma dozunun yap›lmas› gereklidir.

KAYNAKLAR

1-Arnon SS: Tetenoz. “Behrman RE, Kliegman RM,Jenson HB. (eds): Nelson Textbook of Pediatrics “, pp878, 16th edition. WB Saunders Company , Philadelphia (2000).

2-Wilfert C,Hotez P: Tetanus. “Katz SL, Gershon AA, Hotez P. (eds): Krugman’s Infectious Diseases of Children, pp 501,tenth edition. Mosby Year Book,St Louis (1998). 3-Bleck T.P.: Clostridium tetani (Tetanus). “Mandell GL,Bennet JE,Dolin R. (eds): Principles and Practice of Infectious Diseases, pp 2537,5th edition. Churchill Livingstone Inc, New York (2000).

4-Tekeli E. Tetenoz. “Topcu AW, Söyletir G, Doganay M (eds): Infeksiyon Hastal›klar›, s 903, 1. Bask›. Nobel T›p Kitabevi, ‹stanbul (1996).

5-Badiane S, Coll-Seck AM, Diop BM, Ould FA, Sow S: Neonatal tetanus in Dakar. Epidemiologic, clinical and prognostic aspects (apropos of 1159 cases,1979-1989). Bull Soc Pathol Exot 84:550 (1991).

6-Rochat R, Ahkter HH: Tetanus and pregnancy-related mortality in Bangladesh. Lancet 30;354:1562 (1999). 7-Perry H, Weierbach R, Hassain I; Islam R : Tetanus toxoid immunization coverage among women in zone 3 of Dhaka city; the challenge of reaching all women of reproductive age in urban Bangladesh. Bull World Health Organ 76:449(1998).

8-Pectermans WE,Schepens D: Tetanus -still a topic of present interest; a report of 27 cases from a Belgian referral hospital. J Intern Med 239:249 (1996).

9-Prospero E, Appignanesi R, D’Errico MM, Carle F: Epidemiology of tetanus in the Marches Region of Italy,1992-95. Bull World Health Organ 76:47 (1998). 10-Bordenheier B, Prevots DR, Khetsuriani N, Wharton M: Tetanus surveillance-United States,1995-1997. Mor Mortal Wkly Re CDC Surveill Summ 3;47:1(1998).

11-Simonsen O, Bloch AV, Heron I: Epidemiology of tetanus in Denmark 1920-1982. Scand J Infect Dis 19:437 (1987).

12- Gurkan F, Basnak M, Dikici B, et al. Neonatal tetanus : a continuing challenge in the southeast of Turkey:risk factors,clinical features and prognostic factors. Eur J Epidemiol 15:171 (1999)

13- T.C.Sa¤l›k Bakanl›¤› Sa¤l›k ‹statistikleri 1995. Araflt›rma Planlama ve Koordinasyon Kurulu Baflkanl›¤› ,Yay›n no:579 (1996)

14-Tosun SY, Aksu S: Tetanus neonatorum: It is still a problem. International Medical Journal 8:209 (2001). 15- Peter J, Geraldine M, Michele K.A: population –based serologic survey of immunity to tetanus in the United States. N Engl J Med 332:761(1995).

16-Alagappon K,Rennie W,Falck J : Seroprevalence of tetanus antibodies among adults older than 65 years.Ann Emerg Med 28:18 (1996).

17-Wongurani S: Tetanus immunology. Isr J Med Sci 25:127 (1989).

18- Cilla G, Montes P, Part C, Perez-Traller E : Immunity against tetanus in adults over the age of 49 years. Med Clin (Brc)103:571 (1994).

19- Glazka A, Kardymowicz B: Tetanus incidence and immunity in Poland. Eur J Epidemiol 5:474 (1989). 20- Kjeldsen K, Simonsen O, Heron I: Immunity against diphteria and tetanus in the age group 30-70 years. Scand J Infect Dis 20:177 (1988).

21- Schroder J P, Kuhlmann WD: Immun Infect 19:14 (1991).

22-Matzkin H, Regev S: Naturally acquired immunity tetanus toxin in an isolated immunity. Infect Immun 48:267 (1985).

23-Werner G T, Fruhwein N, Spies F, Ulm K: Tetanus immunity in old age. Z Gerontol 16:130 (1983).

24-Bjorkholm B, Wahl M, Granstram M, Hagberg L: Immune status and booster effects of low doses of tetanus toxoid in Swedish medical personnel. Scand J Infect Dis 26:471 (1994).

25-Papila Ç: Risk gruplar›nda tetenoz antikor düzeylerinin araflt›r›lmas›. Uzmanl›k Tezi, Elaz›¤ (1997). 26- Ural O, F›nd›k D: De¤iflik yafl gruplar›nda tetanoz antitoksin düzeylerinin indirekt hemagglütinasyon yöntemiyle araflt›r›lmas›. Flora Derg 1:31 (1996). 27-Akyol G, Baysal B: Toplumun çeflitli gruplar›nda tetanoza karfl› antitoksin düzeylerinin araflt›r›lmas›. Mikrobiyol Bülteni 28:365 (1994).

28-Çetin C, Sönmez E, Bay›nd›r Y, fierefhano¤lu K, Günal S: Malatya yöresinde tetanoz immünitesi. Flora 5:135 (2000).

29- Huest M: Invitro titration of tetanus antitoxin.Arch Inst Pasteur Tunis. 64:385 (1987).

30-Edsall G, Elliott MW, Peebles TG, Eldred MC: Excessive use of tetanus toxoid boosters. JAMA 202:17 (1967).

31-Peebles TG, Eldered MC, Edsall G: Tetanus emergency boosters. N Engl J Med 280:575 (1969).