Fraser sendromu: Bir vaka takdimi
Sumru Kavurt¹, Beyza Özcan¹, Özge Aydemir² Ahmet Yağmur Baş³, Nihal Demirel³ Etlik Zübeyde Hanım Kadın Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi
¹Pediatri Uzmanı, ²Neonatoloji Uzmanı, ³Pediatri Doçenti
SUMMARY: Kavurt S, Özcan B, Aydemir Ö, Baş AY, Demirel N. (Department of Neonatology, Etlik Zubeyde Hanım Women’s Health Teaching and Research Hospital, Ankara, Turkey). Fraser syndrome: a case report. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2013; 56: 20-23.
Fraser syndrome is a rare autosomal recessive malformation syndrome characterized by cryptophthalmos, syndactyly, and laryngeal and urogenital defects. The diagnosis of this syndrome can be made on clinical examination and occasionally on prenatal ultrasound. We report a newborn who presented with respiratory failure in the neonatal intensive care unit and was diagnosed as Fraser syndrome with clinical findings such as cryptophthalmos, syndactyly, anal atresia, and laryngeal atresia.
Key words: Fraser syndrome, cryptophthalmos, syndactyly, laryngeal atresia. ÖZET: Fraser sendromu kriptooftalmus, sindaktili, larengeal ve ürogenital anomaliler ile karakterize seyrek görülen otozomal resesif geçişli genetik bir hastalıktır. Tanı genellikle fizik muayene bulguları ile konulur bazen prenatal ultrasonografi bulguları yol gösterici olabilir. Bu yazıda solunum sıkıntısı nedeni ile yenidoğan ünitesine yatırılan, kriptoftalmus, sindaktili, larengeal atrezi ve anal atrezi bulguları ile Fraser sendromu tanısı alan bir olgu sunulmuştur. Anahtar kelimeler: Fraser sendromu, kriptooftalmus, sindaktili, larengeal stenoz.
Fraser sendromu seyrek görülen otozomal resesif geçişli genetik bir hastalıktır. İlk olarak 1962 yılında George Fraser tarafından kriptoftalmus, sindaktili, genital anomaliler, larengeal stenoz, kulak malformasyonları ve böbrek anomalileri içeren bir sendrom olarak tanımlanmıştır. İnsidansı 10000 canlı doğumda 1.1 olarak bildirilmektedir.1,2 Tanı genellikle doğumda var olan malformasyonlar ile konulmakta, seyrek olarak prenatal ultrasonografide oligohidramnios, polihidramnios, göz, böbrek, parmak anomalileri saptanarak erken antenatal tanı mümkün olabilmektedir.3,4 Fraser sendromu ile ilgili gen 4q21 bölgesinde belirlenmiştir. Genetik çalışmalarda FRAS1 ve FREM2 genlerinde tanımlanan çeşitli mutasyonlar FS ile ilişkili bulunmuştur.3,5,6
Fraser sendromunda subglottik stenoz, larengeal katlantı (web) veya atrezi gibi larenks anomalilerine bağlı zor entübasyon bildirilmiştir.7,8 Bu yazıda kriptoftalmus, sindaktili, kuşkulu genital yapı, anal atrezi ve larenks stenozu klinik bulguları ile Fraser sendromu tanısı alan ve doğum sonrası solunum
yetmezliğine bağlı kaybedilen bir yenidoğan olgu sunulmaktadır.
Vaka Takdimi
Yirmi altı yaşındaki annenin üçüncü gebeliğinden birinci yaşayan olarak 39 haftalık gebelikten 3470 gr normal spontan doğum ile doğan, çeşitli anomalileri olan kız bebeğe spontan solunumu olmaması nedeni ile pozitif basınçlı ventilasyon uygulandı. Birinci ve beşinci dakika Apgar skoru 3-4 olarak değerlendirildi. Spontan solunumu başlamayan hasta larenksin ileri derecede dar olması nedeni ile entübe edilemedi, postnatal ikinci saatinde solunum yetersizliğinden dolayı kaybedildi. Hastanın fizik bulgularında, tek taraflı kriptoftalmus, basık-geniş burun kökü, hipertelorizm, küçük burun delikleri ve burun kanatlarında asimetri mevcuttu. Meme başlarının ayrık olması, sol el (üçüncü ve dördüncü falankslarda), sağ el (ikinci ve üçüncü falankslarda) ve sağ ayakta (ikinci ve üçüncü falankslarda) gözlendi. Genital bölge muayenesinde kuşkulu genitalya gözlendi. Bilateral inguinal kanalda gonadlar palpe
ediliyordu, mikropenis, perineal fistül ve anal atrezi vardı (Şekil 1 ve 2). Anne baba arasında ikinci derece akrabalık bulunduğu, annenin birinci gebeliğinde, iç organlarda anomali nedeni ile 17. haftada gebeliğin sonlandırılması uygulandığı, ikinci gebelikte intrauterin öldüğü öğrenildi. Annenin gebeliğinde düzensiz izleme geldiği, ultrasonografi bulgularına göre akciğer, göz ve renal anomaliler olabileceği öğrenildi. Karyotip analizi normaldi (46XY). Hasta klinik bulgular ile Fraser sendromu tanısı aldı. Aileye bu sendromun genetik geçişli olduğu, sonraki gebeliklerde tekrar edebileceği bildirildi ve gebelik planlamadan önce genetik danışmanlık alması gerektiği anlatıldı.
Tartışma
Fraser sendromu kriptooftalmus, sindaktili, genital anomaliler, larengeal stenoz, kulak malformasyonları ve böbrek anomalileri içeren bir sendrom olarak tanımlanmıştır. Kriptoftalmus-sindaktili sendromu olarak da bilinmektedir.9 Kriptoftalmus Fraser sendromunun en özgün bulgusudur. Göz kapaklarının oluşumunda yetersizlik sonucu gelişen unilateral veya bilateral, tam, kısmi, abortif şekilleri vardı. En sık görüleni tam şeklidir; bu şekilde göz kapakları hiç oluşmamakta, göz küresini kaplayan deri alın ve yanak arasında devamlılık göstermektedir.10,11 Bizim hastamızda tek taraflı tam kriptoftalmus vardı.
Sendromda sindaktili en sık görülen el ve ayak
anomalisidir. Tırnak hipoplazisi, brakidaktili gibi diğer parmak anomalileri eşlik edebilir.3,5,12 Hastamızda her iki el ve ayakta kütanöz tip sindaktili vardı.
Fraser sendromunda subglottik stenoz, larengeal web veya atrezi gibi çeşitli larenks anomalileri bulunur. Subglottik stenoz en sık görülen larenks anomalisidir. Bu hastalar genelikle postnatal erken dönemde ağır larengeal malformasyonlara bağlı kaybedilirler.13-15 Bizim hastamız larenksin ileri derece dar olmasından dolayı entübe edilememiş postnatal solunum yetmezliğine bağlı kaybedilmiştir.
Fraser sendromunda, imperfore anüs en sık görülen gastrointestinal malformasyonudur. Ancak anal atrezi, stenoz, umbilikal herni, perianal fistül, hipoplastik mide de görülebilmektedir.10,16
Klinik bulguların çeşitliliği göz önüne alınarak Van Haelst ve arkadaşları17 daha önce Thomas ve arkadaşları13 tarafından bildirilen kriterleri
Şekil 1: Fraser sendromlu olgunun görünümü ve
dismorfik özellikleri: Tek taraflı kriptoftalmus, basık burun, dar göğüs kafesi, kuşkulu genitalya.
Şekil 2: Tek taraflı kriptoftalmus görünümü.
Şekil 3: Sol elde kutanöz tipi sindaktili.
yeniden düzenlemiştir. Major kriterler; kriptoftalmus, üriner sistem anomalileri, kuşkulu genitalya, larenks ve trakea anomalileri, sindaktili, pozitif aile öyküsü, minör kirterler; anorektal defektler, displastik kulaklar, kafatası kemiklerinde defektler, umbilikal anomaliler ve nazal anomalililerdir. Fraser sendromu tanısı için üç major veya iki major ve iki minör, ya da bir major ve üç minör kriter bulunması gerektiği bildirilmiştir.17 Bizim hastamızda dört major (kriptoftalmus, sindaktili, kuşkulu genitalya, larenks stenozu), üç minör (anal atrezi, hipoplastik burun ve kulaklar) kriter vardı.
Fraser sendromu birçok farklı sistemi ilgilendirmekte ve çok çeşitli klinik bulgular vermektedir. Yapılan bir çalışmada prenatal dönemde prenatal dönemde ultrasonografik olarak Fraser sendromu düşündüren bulgular; oligohidramnios, asit, akciğer ekojenitesinde artış, larenks stenozu/atrezisi, renal agenezi/ displazi, mikroftalmi, hipertelorizm, hidrosefali, sindaktili, kulak defektleri ve ambigus genitalya olarak bildirilmiştir.18 Bizim hastamızın antenatal dönemde yapılan ultrasonografi izleminde akciğer, göz ve böbrek anomalileri olabileceği söylenmiştir.
Hastaların yaşam süreleri bulunan anomalilere göre değişir, çoğu hayatın ilk haftasında kaybedilmektedir. On yıldan uzun yaşayan hastalarda major kriterlerin az olduğu tespit edilmiştir.3
Genetik çalışmalarda FRAS 1 (4q21) ve FREM 2 (13q13.3) genlerinde tanımlanmış mutasyonlar FS ile ilişkili bulunmuştur. Bu genlerin kodladığı proteinler epidermis ile basal membran adezyonunda rol almaktadır. Fraser sendromunda görülen klinik bulgular, FRAS 1 ve FREM 2 gen mutasyonları sonucu embriyonik yaşam sırasında epidermis altı dokuda oluşan kistik yapılar ile açıklanmaktır. Hastalığın kesin tanısı bu genlerde mutasyonların bulunması ile konur.3,5,6,19 Bizim vakamızda gen mutasyon çalışması yapılamamıştır.
Fraser sendromu otozomal resesif kalıtım ile geçmektedir, aynı ailenin tekrar Fraser sendromlu çocuk sahibi olma olasılığı %25 dir, bu nedenle prenatal tan önemlidir. Aralarında akraba evliliği olan, başka çocukları olmayan hastamızın anne ve babasına bu hastalığın daha sonraki gebeliklerde tekrar edebileceği bildirildi. Fraser sendromunda prenatal tanı seçenekleri
olduğu, genetik danışmanlık almaları gerektiği vurgulandı.
Sendroma özgü bir tedavi bulunmamaktadır; semptomatik tedaviler yapılabilir. Bulgulara göre, düzeltici okuloplasti, kornea cerrahisi, genital rekonstrüksiyon ve el cerrahisi ameliyatları uygulanabilir.10,12
Kriptoftalmus, sindaktili kuşkulu genitalya gibi bulguların bir arada olduğu olgularda Fraser sendromu düşünülmelidir. Ailelere sonraki gebelikler için genetik danışmanlık verilmeli, otozomal resesif kalıtım kalıtımı nedeni ile hastalığın tekrar edebileceği, genetik danışmanlığın önemi vurgulanmalıdır. Hekimler açısından klinik bulgular ile Fraser sendromu düşünülen hastalarda, larengeal stenoz ve atreziye bağlı ağır solunum yetmezliği olabilir ve bu bebeklerde resüsitasyon güçlüğü yaşanabilir.
KAYNAKLAR
1. Fraser GR. Our genetical ‘load’. A review of some aspects of genetic variation. Ann Hum Genet 1962; 25: 387-415.
2. Slavotinek AM, Tifft CJ. Fraser syndrome and cryptophthalmos: review of the diagnosis criteria and evidence for phenotypic modules in complex malformation syndromes. J Med Genet 2002; 39: 623-633.
3. Vrontou S, Petrou P, Meyer BI, et al. Fras1 deficiency results in cryptophthalmus, renal agenesis and blebbed phenotype in mice. Nat Genet 2003; 34: 209-214. 4. Balci S, Altınok G, Özaltın F, Aktaş D, Niron EA,
Önol B. Laryngeal atresia presenting as fetal ascites, oligohydramnios and lung appearance mimicking cystic adenomatoid malformation in a 25-week-old fetus with Fraser syndrome. Prenatal Diagn 1999; 19: 856-858. 5. Slavotinek A, Li C, Sherr EH, Chudley AE. Mutation
analysis of the FRAS1 gene demonstrates new mutations in a propositus with Fraser syndrome. Am J Med Genet A 2006; 140: 1909-1914.
6. Jadeja S, Smyth I, Pitera JE, et al. Identification of a new gene mutated in Fraser syndrome and mouse myelencephalic blebs. Nat Genet 2005; 37: 520-525. 7. Rose JB, Kettrick RG. Subglottic stenosis complicating
the anaesthetic management of a newborn with Fraser syndrome. Paediatr Anaesth 1993; 3: 383-385. 8. Jagtap SR, Malde AD, Pantvaidya SH. Anaesthetic
considerations in a patient with Fraser syndrome. Anaesthesia 1995; 50: 39-41.
9. On line Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM) 2008. John Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 219000: Fraser syndrome. http:// www.ncbi. nlm.nih.gov/omim/.
10. Tayman C, Yılmaz A, Tonbul A, Polat E, Kunak B. Fraser sendromu. Yeni Tıp Dergisi 2006; 23: 163-166. 11. Narang M, Kumar M, Shah D. Fraser-cryptophthalmos
syndrome with colonic atresia. Indian J Pediatr 2008; 75: 189-191.
12. Ramsing M, Rehder H, Holzgreve W, Meinecke P, Lenz W. Fraser syndrome in fetus and newborn. Clin Genet 1990; 37: 84-96.
13. Thomas IT, Frias JL, Felix V, Sanchez DL, Hernandez RA, Jones MC. Isolated and syndromic cryptophthalmos. Am J Med Genet 1986; 25: 85-98.
14. Crowe S, Westbrook A, Bourke M, Lyons B, Russell J. Impossible laryngeal intubation in an infant with Fraser syndrome. Pediatr Anesth 2004; 14: 276-278. 15. Okumuş N, Onal EE, Türkyılmaz C, et al. Resuscitation
failure due to Fraser syndrome in a newborn undiagnosed in the prenatal period. Resuscitation 2005; 65: 221-223.
16. Gattuso J, Patton MA, Baraitser M. The clinical spectrum of the Fraser syndrome: report of three new cases and review. J Med Genet 1987; 24: 549-555. 17. Van Haelst MM, Scambler PJ; Fraser Syndrome
Collaboration Group, Heenkam RC. Fraser syndrome: a clinical study of 59 cases and evaluation of diagnostic criteria. Am J Med Genet A 2007; 143A: 3194-3203. 18. Berg C, Geipel A, Germer U, Pertersen-Hansen A,
Koch-Dörfler M, Germbruch U. Prenatal detection of Fraser syndrome without cryptophthalmos: case report and review of the literature. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18: 76-80.
19. Long J, Wei Z, Feng W, Yu C, Zhao YX, Zhang M. Supramodular nature of GRIP1 revealed by the structure of its PDZ12 tandem in complex with the carboxyl tail of Fras1. J Mol Biol 2007; 375: 1457-1468. 23 Kavurt ve ark. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi • Ocak-Mart 2013
