Radyasyon pnömonisinin öngörülmesinde doz volüm
histogramlar› ve TGF-
β’n›n yeri: Pilot çal›flma
The role of dose volume histograms and TGF-β in the prediction of
radiation pneumonitis: a pilot study
Banu ATALAR,1Fazilet Öner D‹NÇBAfi,2Seval AYDIN,3Hafize UZUN,3Sedat KOCA2
1Medical Park Göztepe Hastane Kompleksi Radyasyon Onkolojisi Klini¤i;
‹.Ü. Cerrahpafla T›p Fakültesi, 2Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dal›, 3Biyokimya Anabilim Dal›
‹letiflim (Correspondence): Dr. Banu ATALAR. Medical Park Göztepe Hastane Kompleksi Onkoloji Klini¤i, E5 Üzeri, Göztepe Kavfla¤›, ‹ s t a n b u l, Tu r k e y . Tel: +90 - 216 - 444 44 84 Faks (Fax): +90 - 216 - 468 40 23 e-posta (e-mail): banutemeloglu@hotmail.com
AMAÇ
Torasik radyoterapi uygulanan küçük hücreli olmayan akci¤er kanserli (KHOAK) hastalarda, radyasyon pnömonisi riski ile doz volüm histogramlar› (DVH) parametreleri ve plazma T G F -β seviyelerinin korelasyonu araflt›r›ld›.
GEREÇ VE YÖNTEM
Bu çal›flmaya üç boyutlu konformal radyoterapi uygulanan 15 KHOAK hastas› dahil edildi. Radyoterapi dozu 50-66 Gy ara
-s›nda de¤iflmekte olup, medyan doz 60 Gy idi. Olgular›n tü
-münde ipsilateral ve kontrlateral akci¤erler için DVH’lar›n
-dan elde edilen MLD, V20, V30de¤erleri incelendi. TGF-β se
-viyeleri ELISA yöntemi ile de¤erlendirildi.
BULGULAR
Olgular›n medyan takip süresi 16 ay idi (aral›k 6-55). Bu sü
-re içerisinde radyasyon pnömonisi üç olguda saptand› (1.,6. ve 9. aylarda). ‹psilateral ve kontrlateral akci¤erlerin doz pa
-r am e t-r el e-ri ka-rfl ›l a flt ›-r › ld ›¤ › nd a, k o n t-r l at e-ral akc i¤ e -rl e-r i n MLD, V20ve V30de¤erlerinin yüksek oluflu pnömoni geliflimi
aç›s›ndan anlaml› bulundu (p<0,005). TGF-β seviyeleri pnö
-moni geliflimi için anlaml› bulunmad›.
SONUÇ
Yüksek kontrlateral akci¤er dozunun (MLD, V2 0, V3 0)
radyasyon pnömonisi gelifliminde risk faktörü olabilece¤i gösterilmifltir. TGF-β seviyeleri radyoterapi sonras› erken dönemde pnömoni riskini göstermede faydal› olmam›flt›r.
Anahtar sözcükler: Doz volüm histogram›; radyasyon pnömonisi; MLD, V20, V20;TGF-β.
OBJECTIVES
To evaluate the role of some parameters of dose volume his-tograms (DVH) and plasma TGF-β levels in predicting radi-ation pneumonitis in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients.
METHODS
Fifteen NSCLC patients treated with 3D conformal radiother-apy were included in the study. Radiotherradiother-apy dose was a median 60 Gy. Mean lung dose (MLD), V20and V30were
cal-culated from both ipsilateral and contralateral lung DVH. TGF-β levels were studied with ELISA.
RESULTS
Median follow-up was 16 months (range 10-55). Radiation pneumonitis was diagnosed in three patients (6, 9, 12 months). Dose parameters of ipsi- and contralateral lungs revealed that higher MLD, V20, V30values in contralateral
lung were statistically significant for pneumonitis (p<0.005). There was no statistical correlation between plasma TGF-β levels and radiation pneumonitis.
CONCLUSION
In this study, high doses in contralateral lung (MLD, V20,
V30), when compared with ipsilateral lung, were shown as
risk factors for developing radiation pneumonitis. TGF-β lev-els seem non-predictive for pneumonitis in the short term.
Key words: Dose volume histograms; radiation pneumonitis; MLD, V20, V20;TGF-β.
Akci¤er kanseri, kansere ba¤l› ölümlerin ilk s›-radaki nedenidir. Bu oran erkeklerde %32,
kad›n-larda ise %25 olarak bildirilmifltir.[1] Küratif
teda-vinin cerrahi rezeksiyon oldu¤u akci¤er kanserle-rinde, tan› an›nda olgular›n ancak %20-25’i total
rezeksiyona adayd›r.[2]Geriye kalan metastaz
yap-mam›fl lokal tedavi gereksinimi olan hastalar›n büyük bir k›sm›nda, uygulanan primer tedavinin önemli bir bölümünü radyoterapi oluflturur.
Akci¤er kanseri nedeniyle küratif amaçla tora-sik radyoterapi uygulanan hastalarda, en s›k göz-lenen doz k›s›tlay›c› toksisite, radyasyona ba¤l› pulmoner hasard›r. Radyasyon pnömonilerinin yaklafl›k %10’u 2. derece, %4,6’s› 3. derece, rad-yasyon fibrozisinin ise yaklafl›k %20’si 2. derece, %8’i 3. derece veya üzerindeki oranlarda
bulun-mufltur.[3] Radyasyon pnömonisi için eflik doz
2-2,5 haftada verilen 20-25 Gy’dir. Radyasyon pnö-monisinin oluflumunu etkileyen bafll›ca etkenler: Akci¤erin ›fl›nlanan volümü, tedavi öncesi pulmo-ner kapasite, radyasyon dozu, fraksiyon büyüklü-¤ü, doku inhomojenitesi ve kemoterapi
uygulan-mas›d›r.[4]Teknolojinin ilerlemesi sonucu
kullan›-ma giren üç boyutlu konforkullan›-mal radyoterapi tekni-¤inde tan›mlanan volümlerin ald›¤› radyasyon do-zu, doz-volüm histogramlar› (DVH) ile tam olarak
saptanabilir.[5-7] Yap›lan çal›flmalarda
DVH’lar›n-daki parametrelerden faydalan›larak, normal doku komplikasyon olas›l›¤› öngörülmeye çal›fl›lmakta-d›r.[8]
Radyasyon pnömonisini öngörmek için baz› biyolojik belirleyiciler üzerinde de çal›fl›lmakta-d›r. Plazma transforming growth factor-β (TGF-β) radyasyon sonras› meydana gelen doku hasar›, özellikle de radyasyon fibrozisi ile iliflkisi en s›k
gösterilmifl, pleitrofik bir sitokindir.[9-15] TGF-β
fibroblast proliferasyonunu bafllat›p, ekstrasellüler
matriks miktar›nda art›fla neden olur.[16] Yüksek
plazma TGF-β miktarlar›n›n radyasyon pnömoni-si meydana gelebilecek hastalar› belirlemede fay-dal› olabilece¤i ve böylece daha yüksek radyas-yon dozlar› uygulanacak hastalar›n
seçilebilece¤i-ni gösteren çal›flmalar mevcuttur.[12,17]
Bu çal›flmada, küçük hücreli olmayan akci¤er kanseri (KHOAK) nedeniyle radyoterapi uygula-nan hastalarda radyasyon pnömonisini
öngörme-de, doz-volüm histogramlar› ve plazma TGF-β se-viyelerinin prediktif iliflkisi de¤erlendirildi.
GEREÇ VE YÖNTEM
Klini¤imizde Kas›m 2002-Nisan 2003 tarihle-rinde pilot bir çal›flma yap›ld›. Bu çal›flmaya bilgi-lendirilerek onaylar› al›nan KHOAK tan›l› 18 ya-fl›ndan büyük, en büyük tümör boyutu 15 cm’den küçük, performans durumu Karnofsky skalas›na göre %70’in üzerinde, son 6 aydaki kilo kayb› %10’dan daha az olan, yeterli hematolojik, kardi-yak, pulmoner, renal ve hepatik fonksiyonlara sa-hip 15 hasta dahil edildi. Bu hastalara üç boyutlu planlama yap›ld›, tedavi öncesi ve sonras› kan ör-nekleri al›nd›.
Hastalar›n yafllar› 37-77 aras›nda de¤iflmektey-di, medyan yafl 66 idi. Tüm hastalar erkek ve siga-ra içicisi idi. Histolojik olasiga-rak, hastalar›n 8’i (%53,3) epidermoid hücreli karsinom, 5’i (%33,3) adenokarsinom, 2’si (%13,3) alt grubu belirlene-meyen küçük hücreli olmayan akci¤er kanseri ta-n›s› ald›. Tedavi öncesi genel durum de¤erlendir-mesi Karnofsky Performans Skalas›na göre yap›l-d›, skorlar 70 ile 100 aras›nda de¤iflmekteydi. Tü-mör boyutlar› 2-12 cm aras›nda olup medyan 5 cm idi. Sa¤ akci¤er üst lob %46,7 (7/8) ile en s›k göz-lenen tümör lokalizasyonu idi. Hastalar›n evresi s›ras›yla; evre IB 2 (%13,3), evre IIA 1 (%6,7), evre IIIA 2 (%13,3), evre IIIB 5 (%33,3) ve evre IV 4 (%26,7) olarak saptand›. Radyoterapi öncesi hastalar›n 10’una (%66,7) kemoterapi, 2’s i n e (%13,3) ise pnömonektomi uyguland›.
Bu hastalar›n 8’ine primer, 2’sine ameliyat sonras›, 4’üne palyatif, 1’ine ise güdük nüksü ne-deniyle radyoterapi uyguland›. Palyatif radyotera-pi uygulanan hastalar›n 3’ünde karfl› akci¤erde nodüler metastaz, 1’inde ise radyoterapi s›ras›nda kemik metastaz› saptand› ve bu hastan›n tedavisi palyatif dozda kesildi.
Radyoterapi Protokolü
Tedavi planlamas› için 0,8 cm aral›kl› toraks bilgisayarl› tomografisi (BT) çekildi. Risk alt›nda-ki organlara minimum dozu verip planlanan hedef volüm (PTV) içinde en uygun ve homojen doz da-¤›l›m›n› sa¤layan multipl alan tekni¤i kullan›ld›.
yöntemi ile çal›fl›lmak üzere -70 °C’de sakland›. Al›nan kan örnekleri plazma elde etmek için 1500 rpm’de 10 dakika santrifüj edildikten sonra epen-dorf tüplerine aktar›ld› ve so¤uk zincir içerisinde,
-70 °C’de saklanmak üzere laboratuvara tafl›nd›.
Plazma örnekleri Quantikine-human TGF-β ELI-SA kiti (R&D Systems) ile bir gün içerisinde kitin kullan›m k›lavuzuna uygun flekilde çal›fl›ld›.
Takip ve De¤erlendirme
Hastalar›n ilk kontrolleri radyoterapi bitimin-den sonraki 1. ayda, daha sonraki kontroller 3 ay aral›kla yap›ld›. ‹lk kontrolde fizik muayene, rutin biyokimya ve toraks BT incelemeleri yap›ld›. Üç ayda bir yap›lan kontrollerde ise fizik muayene, rutin biyokimya ve PA akci¤er grafileri ile takip yap›ld›. Ancak hastalar›n genel durumu, flikayetle-ri ve tetkikleflikayetle-rin sonuçlar›na göre ek tahliller isten-di ve takip aral›klar› gerekti¤inde de¤ifltirilisten-di. Ça-l›flmam›zda yan etki de¤erlendirmesi için RTO G / E O RTC (Radiation Therapy Oncology Group / European Organisation for Research in the Treatment of Cancer) akut radyasyon
morbidi-te skorlama sismorbidi-temi kullan›ld›.[18] ‹statistiksel
de-¤erlendirmeler Mann-Whitney U-testi ve Paired t-testi ile yap›ld›.
BULGULAR
Hastalar›n 9’u (%60) 15MV X-›fl›n› ile, 1’i 4MV X-›fl›n› ile, 5’i ise makine ar›zas› nedeniyle tedavilerin uzamamas› için baz› günler 4, baz› günler 15 MV X-›fl›n› ile radyoterapi uyguland›. Günlük fraksiyon dozu 9 hastada 200 cGy, 6 has-tada 180 cGy idi. Toplam radyoterapi dozu 50-66 Gy aras›nda de¤iflmekte olup medyan doz 60 Gy idi. Bir hastada tedavi s›ras›nda semptomatik ke-mik metastaz› saptanmas› üzerine mediasten ve primer tümör dozu 50 Gy’de kesildi. Tedavi s›ra-s›nda hastalar›n 3’ünde (%20) derece II cilt reak-siyonu; 2’sinde (%13,3) derece I, 9’unda (%60) derece II, 3’ünde (%20) ise akut özofajit saptand›. Olgular›m›zda medyan takip süresi 16 ay (aral›k 6-55) olarak saptand›. Bu süre içerisinde 3 olguda radyasyon pnömonisi belirlendi. Bu hastalardan 2 tanesinde 1. ve 9. aylarda grad II, 1 tanesinde ise 6. ayda grad III radyasyon pnömonisi saptand›.
Hastalar›n takip süresi içindeki de¤erlendirme-Normal doku korumas› için özel yap›m blok
kul-lan›ld›. Hastalara BT ile belirlenen tedavi alanlar› kullan›larak, PTV’yi saran izodoz yüzeyinde top-lam 60 Gy doz olacak flekilde torasik radyoterapi amaçland›. RT günde bir kez, haftada 5 gün, 6 haf-ta boyunca uyguland›. Günlük fraksiyon dozlar› 1,8-2 Gy/fr, planlama için kullan›lan tüm volüm-lerde ICRU (International Comission on Radiati-on Units and Measurements) rapor no 50 referans al›nd›. Tedavi planlamalar› s›ras›nda olabildi¤in-ce, PTV içinde optimal doz da¤›l›m›n›n, doz plan-lamas›na göre 57-63 Gy (%95-105) olmas›na çal›-fl›ld›. Risk alt›ndaki organlar›n dozlar› belirlenir-ken medulla spinalisin herhangi bir segmentinde doz 50 Gy’i, normal akci¤er volumünün yar›s›n-dan fazlas› 20 Gy’i aflmayacak flekilde planlama yap›lmaya çal›fl›ld›. Simülasyon s›ras›nda hastalar s›rt üstü yat›r›ld›, kollar bafl›n üzerinde birlefltiril-d›. Tedavi pozisyonunun tekrarlanabilirli¤i için ortogonal lazer ›fl›nlar› kullan›l›p, koruma blokla-r›n›n pozisyonu, simülasyon filmine veya beam’s eye view’lere (BEV) göre düzenlendi. Simülasyon
f i l m l e r i digitally reconstructed radiography
(DRR) ile kontrol edildi. Tüm hastalar 4/15 MV X-›fl›n› ile lineer akseleratörlerde tedaviye al›nd›. Planlama s›ras›nda organ tan›mlan›rken, hasta grubumuzda pnömonektomili hastalar›n da bulun-mas› nedeniyle akci¤er volümleri, total akci¤er volümü de¤il, tümörün yerleflimine ba¤l› olarak ipsilateral ve kontrlateral akci¤er olarak tan›mlan-d›. Doz volüm histogramlar› bütün tan›mlanan or-ganlar (GTV=gros hedef volüm, CTV=klinik he-def volüm, PTV, ipsilateral ve kontrlateral akci¤er volümü, medulla spinalis) için haz›rland›. Her hastan›n DVH’s›ndan ipsilateral ve kontrlateral
akci¤erlerinin, V20 (20 Gy ve üzerinde ›fl›nlanan
akci¤er volümü yüzdesi), V30(30 Gy ve üzerinde
›fl›nlanan akci¤er volümü) ve ortalama akci¤er do-zu (mean lung dose=MLD) bulundu ve istatistik-sel olarak de¤erlendirildi.
Kan Örneklerinin Toplanmas› ve Saklama Koflullar›
Tüm hastalardan radyoterapiden hemen önce ve radyoterapi bitiminden sonraki 3 gün içerisinde EDTA’l› tüpler içerisine TGF-β seviyesi tayini için kan örnekleri al›nd› ve daha sonra ELISA
lerinde, hastalar›n 2’sinde kemik, 1’inde karfl› ak-ci¤erde nodüler, 1’inde aksiler, 2’sinde ise kemik ve beyin metastaz› saptand›. Güdük nüksü nede-niyle radyoterapi uygulanan hastada 3 y›l hastal›k-s›z takip sonunda tekrar lokal nüks saptand› ve bu nedenle 1400 cGy brakiterapi uyguland›, ancak hasta 3 ay sonra kanama nedeniyle kaybedildi. Hastalardan tedavi s›ras›nda kemik metastaz› sap-tanan 1’i primer tümörün progresyonu nedeniyle 7. ayda, beyin metastaz› saptanan 1’i ve tam
reg-resyon sa¤lanamayan 1 hasta solunum yetmezli¤i nedeniyle 6. ayda hayat›n› kaybetti. On hasta tü-mör progresyon nedeniyle kaybedildi, bir hasta ise halen hastal›ks›z takiptedir.
Doz-Volüm Histogram› ve TGF-β De¤erlendirmeleri
Tüm hastalarda ipsilateral ve kontrlateral
akci-¤erler için V20, V30, MLD hesapland›. Hastalar›n
3’ünde pnömonektomi yap›ld›¤› için sadece
kont-1 Hastalar ‹psilateral Kontrlateral 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 * * * 12 13 14 15 1 Hastalar ‹psilateral Kontrlateral 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 * * * 12 13 14 15
fiekil 1. Tüm hastalar›n MLD de¤erleri. (*Pnömoni geliflen hastalar).
rlateral akci¤er volümü tan›mland›. Tüm hastalar-da ortalama ipsilateral MLD medyan 31,3 Gy, or-talama kontrlateral MLD medyan 14,8 Gy idi.
‹psilateral akci¤er için medyan V20ve V30s›ras›yla
%52,8 ve %46,9, kontrlateral akci¤er için medyan
V20 ve V30 s›ras›yla %23,3 ve %16,3 oranlar›nda
bulundu. ‹statistiksel de¤erlendirmeler sonucunda ipsilateral ve kontrlateral akci¤erlerin doz para-metreleri karfl›laflt›r›ld›; kontrlateral akci¤erlerin
MLD, V20ve V30 de¤erlerinin yüksek oluflu
pnö-moni geliflimi aç›s›ndan anlaml› bulundu. Tüm
hastalara ait ipsilateral ve kontrlateral MLD, V20
ve V30de¤erleri fiekil 1, 2 ve 3’te verilmifltir.
Pnö-moni geliflen ve geliflmeyen hastalar› iki ayr›
grup-ta inceledi¤imizde hasgrup-talar›n orgrup-talama MLD, V20
ve V30de¤erleri Tablo 1’te verilmifltir. Tüm
olgu-lar›n 6’s›nda 20 Gy ve üzerinde ›fl›nlanan
kontrla-teral akci¤er volümü (V20) %25’i ve üzerinde iken,
bunlardan sadece 2’sinde pnömoni geliflti ve bu hastalar pnömonektomili hastalar idi. Kontrlateral
V20’si %35 ve üzerinde olan 2 olgunun 1’inde,
kontrlateral V30’u ≥%25 olan 3 olgunun 1’inde ve
kontrlateral V30’u ≥%35 olan 1 olguda pnömoni
meydana geldi (Tablo 2).
1 Hastalar ‹psilateral Kontrlateral 0 10 20 30 40 50 60 70 80 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 * * * 12 13 14 15
fiekil 3. Tüm hastalar›n V30de¤erleri.(*Pnömoni geliflen hastalar).
Pnömoni yok Pnömoni derece ≥ 2
Hasta say›s› 12/15 3/15
MLD (ortalama)
‹psilateral akci¤er 32,5 Gy (18,3-43,8) 20,47 Gy* Kontrlateral akci¤er 15,24 Gy (9-26,4) 20,45 Gy (12,7-31) V20 ‹psilateral akci¤er %54,9 (35,6-77,9) %52,7* Kontrlateral akci¤er %22,37 (6,2-45,4) %34,6 (23,6-50,5) V30 ‹psilateral akci¤er %48,5 (27,7-72,3) %25,2* Kontrlateral akci¤er %16,1 (4-26,1) %24,1 (6,5-42,6)
*Pnömoni geliflen 3 hastan›n 2’si ameliyatl› hastalar oldu¤u için sadece 1 tanesinde ipsilateral akci¤er dozu mevcuttur. Di¤er tüm hastalar için doz aral›¤› verilmifltir.
Tablo 1
Plazma TGF-β konsantrasyonlar› radyoterapi öncesi ve sonras› de¤erlendirildi. Tüm hastalar için radyoterapi öncesi TGF-β seviyesi medyan 21,9 ng/ml (8,5-29,7 ng/ml), radyoterapi sonras› 25,2 ng/ml (10,3-33,8) bulundu. Sonuçlar aras›n-da istatistiksel olarak anlaml› fark bulunamad›.
Tüm olgulara ait radyoterapi öncesi ve sonras› TGF-β seviyeleri fiekil 4’te, pnömoni geliflen ve geliflmeyen olgulara ait medyan TGF-β seviyeleri Tablo 3’te verilmifltir. TGF-β seviyeleri ile DVH parametreleri aras›nda korelasyon saptanamam›fl-t›r.
Kontrlateral Kontrlateral Kontrlateral Kontrlateral V20≥ %25 V30≥ %25 V20≥ %35 V30≥ %35
Pnömoni var 2/3 1/3 1/3 1/3
Pnömoni yok 4/12 2/12 1/12 0/12
Tablo 2
Kontrlateral akci¤er V20ve V30de¤erlerine göre hastalar›n pnömoni görülme oran›
Tablo 3
Pnömoni geliflimi ile plazma TGF-β seviyesi aras›ndaki iliflki
1 0 5 10 15 20 25 30 35 40 2 3 4 5 6 7 8 9 10 * * * 11 12 13 14 15 Hastalar RT öncesi RT sonras›
fiekil 4. Tüm hastalar›n TGF-β de¤erleri. (*Pnömoni geliflen hastalar).
Pnömoni (-) Pnömoni derece ≥ 2
Hasta say›s› 12/15 3/15
Radyoterapi öncesi TGF-β
Medyan (aral›k) 22,45 ng/ml (8,5-29,7) 14 ng/ml (14-28,5) Radyoterapi sonras› TGF-β
TARTIfiMA
Radyoterapinin tetikledi¤i pulmoner hasar to-rasik radyoterapi gören hastalar›n en fazla karfl›-laflt›¤› doz k›s›tlay›c› toksisitedir. Mevcut olan se-rilerde primer radyoterapi gören olgularda bir ve iki y›ll›k radyasyon pnömonisi oran› s›ras›yla %17
ve %20 olarak bildirilmifltir.[19] Eksternal
radyote-rapiyi takiben akci¤er fonksiyonlar›ndaki de¤iflik-likleri öngörmek flu andaki bilgilerimize göre s›-n›rl›d›r. Radyoterapide toplam doz-volüm, fraksi-yonasyon flemas› ve doz h›z› radyasyon hasar› ris-kini belirleyen en önemli faktörler olarak
bildiril-mifllerdir.[20,21]Günümüzde, hastalara özgü
pulmo-ner toksisite geliflme olas›l›¤›n› belirleyen tama-men kabul görmüfl bir yöntem yoktur. Ancak üç boyutlu planlama sistemlerinin geliflmesi ile doz-volüm histogramlar›n›n elde edilmesi pek çok kli-nisyene doz da¤›l›mlar›n› ayr›nt›l› olarak inceleme f›rsat›n› vermifltir. Pek çok araflt›rmac› doz-volüm parametreleri ile normal doku hasar› aras›ndaki iliflkiyi ortaya koymak için çeflitli modeller
gelifl-tirmifllerdir.[22-24]
Radyasyon pnömonisi ile üç boyutlu planlama-da doz planlama-da¤›l›m› iliflkisini ilk olarak Martel ve ar-kadafllar› retrospektif bir çal›flma ile ortaya
koy-mufllard›r.[6]Yirmi bir Hodgkin lenfoma, 42 küçük
hücreli olmayan akci¤er hastas›na üç boyutlu te-davi planlamas› ile radyoterapi uygulayan Martel ve arkadafllar›, normal doku komplikasyon olas›l›-¤›n› (NTCP) matematiksel bir model olan Lyman-Kutcher modellerine göre hesaplad›klar›nda semptomatik radyasyon pnömonisi ile korelasyon saptam›fllard›r.
Literatürde akci¤erleri ipsilateral ve kontrlate-ral olarak ayr› ayr› inceleyen çal›flmalar mevcuttur, bunlardan Oetzel ve arkadafllar› 86 akci¤er ve özo-fagus kanserli hastan›n BT’lerini DVH elde etmek için yeniden düzenlemifl ve Lyman ve Kutcher’ i n modellerini kullanarak normal doku komplikas-yon olas›l›¤› ile pnömoni gelifliminin korelaskomplikas-yonu-
korelasyonu-nu araflt›rm›fllard›r.[ 2 5 ] ‹psilateral akci¤erin ald›¤›
doz ile NTCP hesaplar› aras›nda pnömoni geliflimi aç›s›ndan korelasyon göstermifller ve pnömoni ge-liflme riski her iki akci¤eri tek bir organ olarak he-s a p l a d › k l a r › n d a %4’ün alt›nda kalm›flt›r. Ancak ça-l›flmada istatistiksel anlaml›l›k rapor edilmemifltir.
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center’da yap›lan bir çal›flmada pnömoni geliflmesi ve volü-metrik parametreler aras›ndaki iliflki her iki akci-¤er için ayr› ayr› ve beraber olarak hesaplanm›fl, NTCP d›fl›ndaki parametrelerdeki istatistiksel an-laml›l›k ipsilateral akci¤erde her iki akci¤ere göre
daha yüksek saptanm›flt›r.[26] Serimizde
pnömo-nektomili hastalar›n bulunmas› nedeniyle, bu ça-l›flmalar da örnek al›narak doz-volüm hesaplar› ip-silateral ve kontrlateral akci¤erler için ayr› ayr› yap›lm›flt›r. Ancak sonuçlar›m›za bak›ld›¤›nda li-teratürle z›t olarak kontrlateral akci¤er dozlar›n› yüksek olmas› pnömoni geliflimi aç›s›ndan anlam-l› bulunmufltur. Hastalar›m›z›n tedavi planlar›nda sa¤lam akci¤eri koruyabilmek amac›yla ›fl›n a¤›r-l›klar› özellikle ipsilateral akci¤er taraf›nda yük-sek tutulmuflur. Bu nedenle kontrlateral akci¤er dozlar› ipsilateral akci¤ere oranla genellikle daha düflüktür, yüksek olan hastalarda da pnömoni ge-liflmesi kontrlateral akci¤er volümünün katk›s›n› aç›klamaktad›r. Burada ilginç olan di¤er bir sonuç ise pnömoni geliflen 3 hastadan 2’sinde pnömo-nektomi uygulanm›fl olmas›d›r. Bizim bilgilerimi-ze göre literatürdeki çal›flmalarda pnömonektomi-li hastalarda radyasyon pnömonisinin artt›¤›na da-ir bda-ir kan›t bulunmamaktad›r.
Graham ve arkadafllar› doz-volüm histogramla-r›ndan rahatl›kla elde edilebilecek ve hesaplamas› çok kolay olan di¤er bir parametreye 20 Gy’in
üzerinde ›fl›nlanan akci¤er volümünün (V20)
pnö-moni ile iliflkisine dikkatleri çekmifllerdir.[19]
Dok-san dokuz medikal inoperabl KHOAK’l› hastay› 3-boyutlu planlama ile tedavi eden ve median 24
ay takip eden Graham, V20’si %22’nin üzerinde
olan hastalarda pnömoni riskinde anlaml› bir art›fl
saptam›flt›r (p=0,001). V20artt›kça pnömoni
flidde-tinin de artt›¤› gösterilmifltir. Ancak çal›flmada in-celenen di¤er verilerle (tümörün alt, üst veya orta lob yerleflimi, maksimum akci¤er dozu, ortalama akci¤er dozu ve efektif volüm) pnömoni aras›nda bir iliflki gösterilememifltir.
Benzer flekilde Armstrong ve arkadafllar›, rad-yasyon pnömonisinin fliddeti ile 25 Gy’in üzerin-de radyasyon alan akci¤er volümü aras›nda
istatis-tiksel anlaml› bir korelasyon saptam›fllard›r.[ 2 7 ]
pnömoninin öngörülmesinde önemli bir prediktif
faktör olarak gösterilmifltir.[28] Bu çal›flmalar›n
ak-sine Sunyach ve arkadafllar›n›n prospektif çal›fl-malar›nda, 20 Gy, 25 Gy ve 30 Gy’in üzerinde ›fl›nlanan akci¤er volümleri ile pnömoni aras›nda bir korelasyon saptanmam›fl ancak bu sonuç hasta
say›s›n›n yetersizli¤i ile aç›klanm›flt›r.[29] Benzer
flekilde bizim çal›flmam›zda da 25 Gy ve 30 Gy’in üzerine ›fl›nlanan akci¤er volümleri ile pnömoni aras›nda korelasyon gösterilememifltir, bizim ça-l›flmam›zda da olgu say›s›n›n az olmas› anlaml› sonuç al›nmas›n› s›n›rland›rm›fl olabilir. Konuyla ilgili literatür bulgular› ve çal›flmam›z›n sonuçlar›
Hernando ve arkadafllar›n›n[ 2 8 ] ç a l › fl m a s › n d a n
adapte edilerek Tablo 4’te özetlenmifltir.
Son y›llarda enflamasyon ve fibrozisin meka-nizmas›nda rol oynayan anahtar sitokinlerden TGF-β’n›n plazma seviyelerindeki de¤iflimin rad-yasyona ba¤l› akci¤er hasar›n› öngörmede faydal›
olabilece¤i gösteren çal›flmalar mevcuttur.[12,17,30,31]
TGF-β pleitrofik bir sitokindir, hasar alan›na len-fosit ve fibroblast göçünü sa¤lar, fibroblast proli-ferasyonunu bafllat›r ve kollajen ve fibronektin üretimini sa¤lar; net etkisi dokunun normal yap›-s›n›n yerine geçecek olan ekstrasellüller matriks miktar›ndaki art›flt›r. Ba¤ dokusunun fazla sitümü-lasyonu yan›nda skar oluflumu için gerekli olan ba¤ dokusu oluflumunu sa¤layan ekstrasellüller
matriksin degradasyonunu düzenler.[16]
T G F -β’n›n radyasyon pnömonisi geliflimini öngörmede kullan›ld›¤› ilk klinik çal›flma Anscher
ve arkadafllar› taraf›ndan gerçeklefltirilmifltir.[ 1 7 ]
Radyoterapi ile tedavi edilen 8 akci¤er hastas›nda tedavi öncesi ve tedavi s›ras›nda haftal›k, tedavi sonu ve her kontrolde, plazma örneklerinde TGF-β ölçümleri yap›lm›flt›r. Tedavi öncesi TGF-TGF-β se-viyeleri ile radyasyon pnömonisi geliflmesi aras›n-da bir korelasyon saptanmam›fl ancak pnömoni
Tablo 4
Literatürdeki baz› çal›flmalarla bu çal›flma sonuçlar›n›n karfl›laflt›r›lmas›
Yazar Vdoz(%) MLD (%)
RP Alt grup Gözlenen Alt grup Gözlenen
Graham ve ark.[19]* Derece ≥2 V
20<22 0 <10 Gy 0
(n=99) V2022-31 7 11-20 Gy 9
V2032-40 13 21-30 Gy 24
V20>40 36 >30 Gy 25
Oetzel ve ark.[25]** Tüm dereceler ≤15 Gy 0
(n=66) 17,5-20 Gy 13
22,5-25 Gy 21
≥27,5 Gy 43
Armstrong ve ark.[27]* Derece ≥3 V
25≤30 4
(n=31) V25>30 38
Hernando ve ark.[28]* Tüm dereceler V
30≤18 6 <10 Gy 10
(n=201) V30≥18 24 10-20 Gy 16
21-30 Gy 27
>30 Gy 44
Bu çal›flma** Derece ≥2 Kontrlateral akc V20≥25 33,3 ‹psilateral akc >10 Gy 6,6
(n=15) Kontrlateral akc V20≥35 33,3 ‹psilateral akc >20 Gy 7,1
Kontrlateral akc V30≥25 50 Kontrlateral akc >10 Gy 23 Kontrlateral akc V30≥35 100 (1/1 hasta) Kontrlateral akc >20 Gy 33,3
geliflmeyen 3 hastada nadir TGF-β seviyeleri nor-male dönerken, pnömoni geliflen 5 hastan›n 4’ün-de normale dönmemifltir. Hasta say›s› çok az olan bu çal›flma daha sonra geniflletilmifl ve 73 hasta
say›l› bir seri olarak yay›nlanm›flt›r.[31]Bu
çal›flma-da teçal›flma-davi öncesi ile teçal›flma-davi sonu TGF-β seviyeleri karfl›laflt›r›ld›¤›nda, pnömoni geliflen grupta TGF-β seviyelerinin artt›¤›, pnömoni geliflmeyen grup-ta seviyelerin ayn› ya da daha düflük oldu¤u rapor edilmifltir. Radyoterapi sonu veya persistan olarak artan TGF-β seviyelerine sahip hastalardan %60’›nda pnömoni geliflece¤i bildirilmifltir.
Anscher ve arkadafllar›,[17,31] kendi
çal›flmalar›-n›n ›fl›¤›nda TGF-β ölçümlerinden faydalanarak radyoterapi doz art›r›lmas› ve yüksek doz radyote-rapi uygulayabilecek hastalar› seçmek için pros-pektif bir çal›flma yapm›fllar ve geç dönem
komp-likasyonlar›n› da yay›nlam›fllard›r.[32,33] Otuz sekiz
lokal ileri veya medikal inoperabl akci¤er kanseri hastas› radyoterapi ile tedavi edilmifl ve plazma TGF-β seviyelerine bak›larak doz düzenlemesi yap›lm›flt›r. TGF-β seviyeleri yüksek seyreden 24 hastaya 73,6 Gy, normal seyreden di¤er hastalar›n 8’ine 80 Gy, 6’s›na 86,4 Gy radyoterapi uygulan-m›flt›r. Geç komplikasyonlara bak›ld›¤›nda 73,6 Gy grubunda II derece 5, V derece 2, III derece 1 akci¤er toksisitesi saptan›rken, 80 Gy grubunda I derece 2, 86,4 Gy grubunda I derece 3 akci¤er tok-sisitesi saptanm›flt›r. Bizim çal›flmam›zda radyote-rapi öncesi ve sonras› TGF-β seviyelerine bak›ld›-¤›nda tüm hastalarda bafllang›ç seviyelerine göre TGF-β miktarlar›nda art›fl gözlenmifltir. Ancak bu art›fl pnömoni geliflen hastalarda bu olayla ile ba¤-lant›l› olarak daha yüksek de¤ildir. Bunun nedeni TGF-β seviyelerinin yeterli düzeyde yükselme-mesi veya hasta say›s›n›n azl›¤›n›n istatistiksel an-laml›l›¤› etkilemifl olmas›d›r.
Bir baflka prospektif bir çal›flmada TGF-β sevi-yelerinin radyoterapi ve sonras› farkl› zamanlarda de¤iflimini ve doz volüm parametreleri incelen-mifltir. Bu çal›flman›n sonuçlar›nda multivariye analizler MLD’nin radyolojik ve semptomatik pnömoni ile iliflkili tek anlaml› parametre oldu¤u-nu gösterilmifltir. Radyoterapi sonras› yükselen TGF-β seviyeleri pnömoni geliflimi aç›s›ndan ba-¤›ms›z risk faktörü olarak gösterilememifltir ancak
bu seviyeler MLD ile korele bulunmufltur.[34]
Bi-zim çal›flmam›zda benzer flekilde TGF-β seviyele-ri ile DVH parametreleseviyele-ri aras›nda bir korelasyon bulunamam›flt›r.
SONUÇ
Akci¤er kanserli hastalarda, normal doku hasa-r› olas›l›¤›n›n öngörülmesi için gelifltirilen gerek matematiksel gerekse biyokimyasal yöntemler çok titizlikle çal›fl›lmas› gereken ve her zaman
is-tenilen sonucu veren yöntemler
de¤ildir-ler.[9,12,17,19,22-24,31,33]
Bizim çal›flmam›z heterojen bir grup üzerinde yap›lm›fl olmas›, düflük hasta say›s› ve ra¤men pnömoni riskini öngörmede kontrlateral akci¤ere
ait V20, V30, MLD de¤erlerinin faydal›
olabilece¤i-ni göstermifl, ancak TGF-β seviyeleriolabilece¤i-nin anlaml› katk›s›n› gösterememifltir. Sonuç olarak, bu çal›fl-man›n ve literatürün ›fl›¤›nda, radyasyon pnömo-nisini öngörmek için DVH’lar›n dikkatli bir flekilde incelenmesi ve buna göre doz ayarlamalar› yap›lmas› faydal› olabilir. Ancak TGF-β’n›n, elde edilme ve saklama koflullar›n›n zorlu¤u, ELI-SA’n›n oldukça pahal› bir yöntem olmas› ve so-nuçlar›n›n her zaman klinik ile korelasyon göster-memesi nedeniyle rutin kullan›m›na dikkatli yak-lafl›lmal›d›r.
Radyasyonun akci¤erler üzerine etkisini ön-görmek için gerekli olan fiziksel ve biyolojik pre-diktif faktörlerin tan›mlanmas›nda yüksek hasta say›l› ve de¤iflik prediktif faktörler olabilecek be-lirteçlerle prospektif çal›flmalara gerek vard›r. Bu faktörlerin birlikte kullan›m› geliflebilecek yan et-kileri belirlemede daha faydal› olacakt›r.
Teflekkür
Çal›flmam›z›n istatistikleri konusunda bize yar-d›mc› olan Cerrahpafla T›p Fakültesi Halk Sa¤l›¤› ve ‹statistik Anabilim Dal› Ö¤retim Üyesi Dr. Ahmet Dirican’a teflekkürlerimizi sunar›z.
KAYNAKLAR
1. Parker SL, Tong T, Bolden S, Wingo PA. Cancer sta-tistics, 1997. CA Cancer J Clin 1997;47(1):5-27. 2. Murphy TP, Casey MT. Determination of operability
in candidates who undergo lung resection for bron-chogenic carcinoma. Can J Surg 1990;33(6):470-3.
3. Perez C, Azarnia N, Cox J. Sequela of definitive irra-diation in the treatment of carcinoma of the lung. In: Motta G, editor. Lung cancer: advanced concepts and present status. Genoa, Italy: G Motta Publishing; 1989.
4. Emami B, Graham MV. Lung. In: Perez CA, Brady LW, editors. Principles and practice of radiation oncology. Philadelphia, New York: Lippincott-Raven; 1998. p. 1181-220.
5. Armstrong JG, Burman C, Leibel S, Fontenla D, Kutcher G, Zelefsky M, et al. Three-dimensional con-formal radiation therapy may improve the therapeutic ratio of high dose radiation therapy for lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;26(4):685-9.
6. Martel MK, Ten Haken RK, Hazuka MB, Turrisi AT, Fraass BA, Lichter AS. Dose-volume histogram and 3-D treatment planning evaluation of patients with pneumonitis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;28(3):575-81.
7. Langer M, Kijewski P. CCRT (computer controlled radiation therapy) for non-small cell lung cancer: sen-sitivity of clinical gains to organ tolerance restrictions. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992;22(2):325-32. 8. Marks LB, Munley MT, Bentel GC, Zhou SM, Hollis
D, Scarfone C, et al. Physical and biological predic-tors of changes in whole-lung function following tho-racic irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;39(3):563-70.
9. Rubin P, Johnston CJ, Williams JP, McDonald S, Finkelstein JN. A perpetual cascade of cytokines postirradiation leads to pulmonary fibrosis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;33(1):99-109.
10. Franklin TJ. Therapeutic approaches to organ fibrosis. Int J Biochem Cell Biol 1997;29(1):79-89.
11. Grande JP. Role of transforming growth factor-beta in tissue injury and repair. Proc Soc Exp Biol Med 1997;214(1):27-40.
12. Anscher MS, Kong FM, Jirtle RL. The relevance of transforming growth factor beta 1 in pulmonary injury after radiation therapy. Lung Cancer 1998;19(2):109-20. 13. Rodemann HP, Bamberg M. Cellular basis of radiation-induced fibrosis. Radiother Oncol 1995;35(2):83-90. 14. Hakenjos L, Bamberg M, Rodemann HP.
TGF-beta1-mediated alterations of rat lung fibroblast differentia-tion resulting in the radiadifferentia-tion-induced fibrotic pheno-type. Int J Radiat Biol 2000;76(4):503-9.
15. Martin M, Lefaix J, Delanian S. TGF-beta1 and radi-ation fibrosis: a master switch and a specific thera-peutic target? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47(2):277-90.
16. Travis EL. Organizational response of normal tissues to irradiation. Semin Radiat Oncol
2001;11(3):184-96.
17. Anscher MS, Murase T, Prescott DM, Marks LB, Reisenbichler H, Bentel GC, et al. Changes in plasma TGF beta levels during pulmonary radiotherapy as a predictor of the risk of developing radiation pneumoni-tis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;30(3):671-6. 18. Cox JD, Stetz J, Pajak TF. Toxicity criteria of the
Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31(5):1341-6.
19. Graham MV, Purdy JA, Emami B, Harms W, Bosch W, Lockett MA, et al. Clinical dose-volume histogram analysis for pneumonitis after 3D treatment for non-small cell lung cancer (NSCLC). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45(2):323-9.
20. Byhardt RW, Martin L, Pajak TF, Shin KH, Emami B, Cox JD. The influence of field size and other treat-ment factors on pulmonary toxicity following hyper-fractionated irradiation for inoperable non-small cell lung cancer (NSCLC)-analysis of a Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) protocol. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;27(3):537-44.
21. Emami B, Lyman J, Brown A, Coia L, Goitein M, Munzenrider JE, et al. Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21(1):109-22.
22. Kutcher GJ, Burman C. Calculation of complication probability factors for non-uniform normal tissue irra-diation: the effective volume method. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;16(6):1623-30.
23. Kutcher GJ, Burman C, Brewster L, Goitein M, Mohan R. Histogram reduction method for calculating complication probabilities for three-dimensional treat-ment planning evaluations. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21(1):137-46.
24. Lyman JT, Wolbarst AB. Optimization of radiation therapy, IV: A dose-volume histogram reduction algo-rithm. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;17(2):433-6. 25. Oetzel D, Schraube P, Hensley F, Sroka-Pérez G, Menke M, Flentje M. Estimation of pneumonitis risk in three-dimensional treatment planning using dose-volume histogram analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;33(2):455-60.
26. Yorke ED, Jackson A, Rosenzweig KE, Merrick SA, Gabrys D, Venkatraman ES, et al. Dose-volume fac-tors contributing to the incidence of radiation pneu-monitis in non-small-cell lung cancer patients treated with three-dimensional conformal radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54(2):329-39. 27. Armstrong JG, Zelefsky MJ, Leibel SA, Burman C,
using 3-dimensional conformal radiation therapy for lung cancer. Ann Oncol 1995;6(7):693-7.
28. Hernando ML, Marks LB, Bentel GC, Zhou SM, Hollis D, Das SK, et al. Radiation-induced pulmonary toxicity: a dose-volume histogram analysis in 201 patients with lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51(3):650-9.
29. Sunyach MP, Falchero L, Pommier P, Perol M, Arpin D, Vincent M, et al. Prospective evaluation of early lung toxicity following three-dimensional conformal radiation therapy in non-small-cell lung cancer: pre-liminary results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(2):459-63.
30. Rubin P, Finkelstein J, Shapiro D. Molecular biology mechanisms in the radiation induction of pulmonary injury syndromes: interrelationship between the alve-olar macrophage and the septal fibroblast. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992;24(1):93-101.
31. Anscher MS, Kong FM, Andrews K, Clough R,
Marks LB, Bentel G, et al. Plasma transforming growth factor beta1 as a predictor of radiation pneu-monitis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41(5):1029-35.
32. Fan M, Marks LB, Hollis D, Bentel GG, Anscher MS, Sibley G, et al. Can we predict radiation-induced changes in pulmonary function based on the sum of predicted regional dysfunction? J Clin Oncol 2001;19(2):543-50.
33. Anscher MS, Marks LB, Shafman TD, Clough R, Huang H, Tisch A, et al. Risk of long-term complica-tions after TFG-beta1-guided very-high-dose thoracic r a d i o t h e r a p y. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56(4):988-95.
34. De Jaeger K, Seppenwoolde Y, Kampinga HH, Boersma LJ, Belderbos JS, Lebesque JV. Significance of plasma transforming growth factor-beta levels in radiotherapy for non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58(5):1378-87.
Y A Y I N C I L I K
