Hepatosellüler Karsinom Tedavisi

Güncel Gastroenteroloji Güncel Gastroenteroloji

Hepatosellüler

Karsinom Tedavisi

Türkiye Yüksek ‹htisas Hastanesi, Gastroenteroloji Klini¤i, Ankara

ÖZET

Hepatosellüler karsinom (HCC), dünyadaki beüinci en yaygın kanser olup, malignensiye baùlı ölüm-lerde en sık üçüncü sıradadır. HCC tedavisi; cerra-hi yaklaüım, lokorejyonel tedaviler, sistemik tedavi olarak gruplandırılabilir. HCC’ da yeni tedaviler geliütirilmeye çalıüılmaktadır. HCC’li olguya yöne-lik tedavi seçimi konusunda evrensel kriterlerin oluüturulması ve tedavi etkinliùini takipte izlene-cek metodolojinin ortaya konulması temel beklen-tilerdir.

HEPATOSELLÜLER KARS‹NOM

TEDAV‹S‹

HCC, dünyada yılda 250.000 kiüinin, ABD’de yılda 2.000 kiüinin ölümünden sorumludur. Dünyadaki beüinci en yaygın malignansidir ve kanser ile ilin-tili ölümlerde en sık üçüncü nedendir. Yoùun çaba sarfedilmesine raùmen HCC alanındaki tedavi ge-liümeleri yavaü olmuütur. Günümüzde ulaüılan nokta, prognoz üzerinde henüz istenen sonucu saùlamamıütır (,2).

HCC tedavisi; cerrahi yaklaüım, lokorejyonel teda-viler, sistemik tedavi olarak gruplandırılabilir (Tablo). HCC’ da yeni tedaviler geliütirilmeye ça-lıüılmaktadır. HCC’li olguya yönelik tedavi seçimi konusunda evrensel kriterlerin oluüturulması ve te-davi etkinliùini takipte izlenecek metodolojinin or-taya konulması temel beklentilerdir.

Diùer malignensilerden farklı olarak, HCC’ li olgu-larda genellikle ikinci bir hastalık vardır; kronik ka-raciùer hastalıùı ve çoùunlukla siroz aüamasında-dır. Kronik karaciùer hastalıùı ve HCC; tedavi seçi-mi ve saùkalımda birbirinden ayrılamayacak bir iliüki içindedirler (3).

Etiyoloji dünyanın farklı bölgelerinde deùiükendir. Deùiüik etiolojilere baùlı geliüen HCC’ larda saùka-lımın farklı olup olmadıùı henüz açıklanamamıütır (3).

1. Hepatosellüler Karsinomda Erken Tan

ı

Erken tanı için en ümit verici yaklaüım risk altında-ki olguların belirlenip, taranmasıdır. Ancak, tüm dünyada kesin kabul görmüü bir tarama üeması yoktur.

1. Cerrahi Tedavi Rezeksiyon Transplantasyon 2. Lokorejyonel Tedaviler

Transkateter yaùlı kemoembolizasyon (TAE) Perkütan Alkol únjeksiyonu

Termal Ablasyon únternal Radyoterapi

3. Sistemik tedaviler Tablo 1. HCC Tedavisi

2.2. HCC’ da prognostik yaklaüım; • Tek lezyonun < veya =5 cm olması,

• Üç veya daha az lezyonun < veya =3 cm olma-sı

durumunda olgular küratif yaklaüımlardan (rezek-siyon, transplantasyon, perkütan ablasyon) fayda görürler. Uzman ellerde uygulanırsa 5 yıllık saùka-lım %50 ve %75 arasındadır.

Daha ileri evrelerde; kanser ile ilintili semptomlar göstermeyen, tümörü vasküler yapıları invaze et-meyen karaciùer dıüı yayılım gösteret-meyen olgu-larda 3 yıllık saùkalım %50’ dir ve bu olgular kemo-embolizasyondan fayda görürler.

Semptomatik (aùrı, fizik kondisyonun bozulması) olgularda ve / veya agresif tümör varlıùında etkin bir tedavi yoktur. Bu olgularda 3 yıllık saùkalım %0’ un altındadır.

Ciddi kc disfonksiyonu veya saùlık durumunda bozulma son dönemde görülür ve saùkalım  yılın altındadır (-4).

3. HCC’da cerrahi tedavi

HCC‘li hastanın tedavi planında cevaplanması ge-reken ilk soru, tümörün cerrahi rezeksiyona uygun olup olmadıùıdır. Zira, günümüzde uzun süreli saù-kalım sadece cerrahi ile saùlanabilmektedir. Cer-rahi tekniklerin ve destek tedavilerin geliümesi ile operasyona baùlı mortalite non-sirotik olgularda <5%, sirotik olgularda 0% a kadar düümüütür. Cer-rahi yaklaüımın uygun olmayacaùı hasta grupları Tablo 2’ de gösterilmiütir.

úntraoperatif USG; ilave tümör odaklarının tespiti, veya anatomik rezeksiyonun intraoperatif yönlen-dirilmesi (segmentektomi, subsegmentektomi gibi) için önerilmektedir.

Cerrahi uygulanacak olgularda uzun dönem saù-kalımın en iyi belirleyicileri preoperatif portal hi-pertansiyon ve hiperbilirubinemi varlıùıdır. Cerrahi sonrası gerçek anlamda kür olguların %5’inden azında görülür. Bu oranın düüüklüùü postoperatif adjuvant tedavilerin uygulanmasını gerektirmek-tedir (-5).

Genellikle kabul gören yaklaüım:

• Saùlıklı HBs Ag taüıyıcıların yıllık veya altı aylık AFP takipleri yapılması,

• Kronik viral hepatiti veya etiyolojisine bak ılmak-sızın tüm siroz olgularının yılda iki kez AFP tayini ve USG kontrolüdür.

Bu tarama yöntemi ile HCC’lar %40 - 80 soliter lez-yon olarak yakalanır. Ancak, bu olguların yarısı radikal olarak tedavi edilebilir (4).

2. HCC’ da prognostik evreleme

HCC’ daki doùal süreci ve prognostik kriterleri bil-mek, bireye uygulanacak tedavi ve tedavi sonu-cunun tahmininde yardımcıdır. HCC’ lardaki prog-nostik modelde; tümörün evresi, hastanın genel durumu ve tedavinin etkinliùi kadar, karaciùer fonksiyon kaybının derecesi de belirleyici olmak-tadır (4).

2.1. HCC’ da doùal sürecin evreleri

• Evre 1: úlk HCC oluüum anından subklinik -(aüikar HCC bulguları olmaksızın)- HCC arasındaki dö-nemdir. Ortalama 0 aylık bir süreyi kapsar. Bu sü-re içinde tümör 3.5 cm’lik bir çapa ulaüır. Bu dö-nemde düüük ama giderek artan alfa feto protein (AFP) düzeyleri gözlenir.

• Evre 2: Subklinik HCC döneminden semptomların ortaya çıkıüı arasındaki süreçtir. Ortalama 8 aylık bir süredir. Yaklaüık 9 cm’lik tümör çapı ve bunun-la uyumlu obunun-larak yüksek AFP deùerleri sözkonusu-dur.

• Evre 3: Semptom ve bulguların baülangıcı ile sa-rılık, asit veya uzak metastaz geliüimi arasındaki süredir ve ortalama olarak 4 aydır. Yaklaüık 0 cm’ lik tümör çapına ulaüılır.

• Evre 4: Evre III ile ölüm arasındaki dönem olup or-talama 2 ay sürer. Bu evrede AFP düzeyleri hafifçe azalabilir.

Oluüumu ile hastanın kaybı arasındaki sürenin yaklaüık 24 ay olduùu çoùunlukla düüünülmesine raùmen, bu doùal sürecin olgular arasında deùi-üiklik gösterebileceùi bilinmelidir. Nitekim, 0 cm’-lik çapa ulaüana kadar geçen süre 9.8 ay ile 0.9 yıl arasında deùiümektedir. 2 cm lik çapa 3.3 yılda ulaüan tümörler olduùu gibi, 2.9 ayda ulaüan HCC’ larda mevcuttur. Tümörün biyolojik karakteristiùi, bu geniü zaman aralıùında en önemli belirleyicidir (5).

• Tümörün derinde veya vital yapılara yakın yerleüimi • Ekstrahepatik yayılım olması

• Komorbid tıbbi sorunların varlıùı

• Geride bırakılacak karaciùer dokusunun yeterli yaüamsal fonksiyonu gösteremeyeceùine inanılan durumlar

3.1. Nonrezektabıl HCC’ un rezektabıl forma dönüütürülmesi

Hepatik arter ligasyonu, hepatik artere kemotera-pi infüzyonu, hepatik arter embolizasyonu, radyo-terapi, radyoimmünoterapi ve diùer yöntemlerle nonrezektabıl tümör boyutlarında küçülme saùla-narak operasyona uygun adaylar oluüturulmuütur. Fakat, bu yaklaüımın yerini, daha sonraları kombi-nasyon tedavileri ve ardıüık cerrahiler almıütır (5,6).

3.2. Cerrahi her zaman saùkalımı uzatır mı? Her ne kadar genel görüü cerrahinin saùkalımı en iyi uzatan tedavi yöntemi olduùu üeklinde olsa da, bu görüüü paylaümayan çalıümalar da vardır. Ör-neùin, asemptomatik HCC olgularının dahil edildi-ùi bir çalıümada; cerrahi tedavi uygulanmaması-na raùmen saùkalımın ortalama 3 yıl olduùu gös-terilmiütir. Bu rakam, benzer hasta grubunun dahil edildiùi bazı serilerdeki cerrahi sonrası saùkalım oranına benzerdir (3,7).

4. Adjuvan Tedaviler

Tümörün tam rezeksiyonu sonrası tek doz intrahe-patik arteriyel lipiodol I-3 (850 MBq) uygulan-ması 3 yıllık saùkalımı anlamlı olarak artırmıütır; %46 dan %86’ ya, bu tedavi ile bu süredeki nüks oranı %59’dan %28.5’e düümüütür (8). Diùer posto-peratif adjuvan tedavi alternatifleri olarak; • Adoptif immunoterapi (lenfokinle aktive killer hücreler ve rekombinan IL-2)

• Sentetik retinoidler

• Poliprenoik asit sıralanabilir.

Bu tedavilerin uygulanımı sonrası nüks tümör ora-nında benzer düüüüler görülmüü ancak genel saù-kalım üzerinde olumlu etkiler gösterilememiütir (3,5,8).

5. HCC’ da karaci

ùer transplantasyonu

Tümörün rezeke edilememesinin nedeni kötü kara-ciùer fonksiyonları ise karaciùer transplantasyonu en iyi yaklaüımdır. En uygun Transplantasyon adayları; tek lezyon<5 cm veya 3 nodüle kadar < 3 cm kitlesi olan adaylardır (4).

Son yıllarda HCC’da canlı donör karaciùer transp-lantasyonu adayı olmak için gerekli kriterler geniü-letilmektedir. Henüz araütırılma aüamasında olan bu kriterler Tablo 3’ te özetlenmektedir (4).

Mazzafero, Llovet, Bismuth gruplarının bildirdiùi se-rilerde 5 yıllık saùkalım karaciùer transplantasyo-nu sonrası %74 olarak bildirilmiütir. Bu hasta grup-ları, tümörün 5 cm’den küçük olduùu ve kitle sayı-sının 3 den az olduùu hastalardır. Tümörün daha küçük olması, transplantasyon sonrası prognozu daha olumlu etkilemektedir (4,5).

Fakat, gerek cerrahi rezeksiyonun, gerekse transp-lantasyonun olumlu sonuçları randomize kontrollü çalıümalarla henüz gösterilememiü olması önemli bir eksikliktir.

6. Transkateter arteriyel embolizasyon

Kc malignitelerinin %90 hepatik arterden kanlan-dıùı düüüncesinden yola çıkılarak geliütirilmiütir. Çöliak anjiografi yapılabilen unresectable tüm ol-gulara uygulanabilir. Diffüz tip HCC’lerde yanıt çok düüük olduùundan tercih edilmez. Ana portanın tromboze olduùu, ciddi kc fonksiyon kaybı olan vakalarda kontraindikedir. Transkateter arteriyel embolizasyon

úülem sonrası hastalarda bulantı, kusma, ateü, ka-rın aùrısı görülebilir. Sistik ve splenik arterlerin trombozuna baùlı nekrotizan ülseratif kolesistit ve dalak infarktüsü görülebilir (5).

TAE, cerrahi öncesi uygulandıùında malign hücre-lerin yayılımını önlemekte, sınırda operabilitesi olan olgularda tümör boyutunu küçülterek cerrahi tedaviye daha uygun hale getirebilmektedir (5). TAE; sadece lipiodol injeksiyonu, lipiodol ve adri-amisin injeksiyonu, lipiodol ve adriadri-amisin injeksi-yonunu takiben jelatin sünger uygulanımları ara-sında etkinlikler karüılaütırılmıü, tedaviye en iyi ya-nıt son grupta görülmüütür (9).

HCC’un spontan rüptüründe TAE; cerrahiye alter-natif veya cerrahiye ek olarak uygun bir tedavi olarak önerilmiütir (0).

Kombine portal ven ve hepatik arterin embolizas-yonundaki baüarı oranlarının, sadece hepatik ar-ter embolizasyonundakine yakın olduùu

bilinmek-• Tek lezyon < veya = 7 cm

• Multinodüler 3 nodül < veya = 5 cm • Mulitnodüler 5 nodül < veya = 3 cm

• Herhangi bir tedaviye kısmi yanıt vererek 6 aydan daha uzun süre konvansiyonel kriteri karüılaması

Tablo 3. HCC'de canlı donör karaciùer transplantasy-on adayı olma kriterleri

malarda 3 cm altındaki tümörlerde etkinlik PEú te-davisine benzerdir. 3cm üzerindeki tümörlerde tam yanıt oranı %50 nin altındadır (3-5).

Subkapsüler yerleüimli tümörlerde uygun bir tercih deùildir. Zira, iüleme baùlı komplikasyonlar sub-kapsüler hematom, peritoneal diseminasyon ve üiddetli, uzun süreli karın aùrısı subkapsüler yerle-üimli tümörlerde sıktır. Sınırlı bir bölgede koagülas-yon nekrozu oluüturabilmesi, yakın komüuluùu olan büyük damarların soùutucu etkisi ile düzensiz sınırlı bir yakıcı etki oluüturması RF ablasyonun de-zavantajlarıdır. Balon ile uygulanmıü TAE ve RF ablasyon kombinasyonunun daha üstün bir teda-vi etkinliùi oluüturduùu gösterilmiütir (3).

9. Lokorejyonel tedavilerin etkinli

ùine

genel bak

ıü

Lokorejyonel tedavilerin en etkili olduùu hasta gru-bu tümörü küçük (genel olarak <5 cm) olgulardır. Fakat maalesef, bu hasta grubu HCC olgularının küçük bir oranını teükil eder. Zira, lokorejyonel te-daviler, büyük tümörü olan tipik HCC olgularının tedavisinde beklenen cevabı vermekten uzaktır (5).

10.

úmmünoterapi

úmmünoterapide amaç, immüniteyi uyararak saù-kalımı uzatmaktır. Ancak, henüz HCC-spesifik im-münoterapi geliütirilememiütir (3).

úmmünoterapi amacıyla kullanılan; BCG, Coryno-bacterium parvum, levamisol ile yapılan çalıüma-ların klinik olarak olumlu bir etkisi olmadıùı sonu-cuna varılmıütır. OK-432 streptokokkal ajan’ın int-ratumoral injeksiyonu, hepatik artere adriamisin infüzyonu yöntemi ile kombine edilmiü, CT ile tü-mörde belirgin nekroz görülmüü ve AFP deùerleri hızla düümüütür (4).

Adoptif immunoterapi (lenfokinle aktive killer hüc-reler ve rekombinan IL-2) uygulanımı sonrası, 0 hastanın 4’ ünde AFP deùerlerinde %35 lik bir düü-me, hastanın 2’ sinde tümör boyutlarında küçül-me görülmüütür(5). Interferon, özellikle kombinas-yon kemoterapilerinin bir parçası olarak kulanıl-maktadır (3).

11. Radyoterapi

Eksternal radyoterapi ile tümör boyutu 3-5 cm olan olgularda %23-46 oranında 3 yıllık saùkalımın ol-duùu bildirilmektedir. Eksternal radyoterapi, özel-likle tümör embolisi geliüen olgularda emboli bo-yutlarında küçülme saùlayabilmektedir. Radyote-rapi, intrahepatik radyoaktif implant yerleütirilme-tedir (). Ancak, beta-usg-guided-kc ince iùne ile

portal ven trombozu uygulaması ile kombine teda-vinin sadece TAE den üstün olduùunu bildiren ça-lıümalar vardır (2).

“Lipiodol” (yaùlı kontrast madde) hepatik arterden verilip tomografi kesitleri alındıùında normal kara-ciùer dokusundan temizlendiùi, ancak HCC doku-sunda biriktiùi gözlenir. Bu özelliùinden dolayı “lipi-odol” sitotoksik ilaçları tümör dokusuna yönlendir-mek için kullanılmaktadır. Bu sayede, arteriyel embolizasyonun etkinliùi kemoterapi eklenerek ar-tırılmaktadır. Bu yöntemde 60 mg doxorubicin, 5 mg lipiodol ile karıütırılarak tümörü besleyen arter-lere injekte edilmektedir. Daha sonra, 0.5- mm’lik jelatin küpler ile embolizasyon gerçekle ütirilmekte-dir (3).

TAE, inoperabl hastalıùın standart tedavisi olarak kabul görmektedir. Olguların %50 sinde kitlede regresyon görülmektedir, ancak prospektif çal ıü-maların erken sonuçları saùkalım üzerindeki etkisi-ni henüz ispatlayamamıütır (3,4).

7. Perkütan Etanol

únjeksiyonu (PEú)

Etki mekanizması; dehidrasyon ve koagülasyona baùlı erken dönemde nekroz sonrasında fibrozis, tromboz ve vasküler oklüzyon geliüimi olarak özet-lenebilir. Tümörün karaciùerdeki lokalizasyonu ve-ya ciddi karaciùer fonksiyon kaybı gibi nedenlerle operasyona uygun olmayan hastalarda PEú iyi bir alternatiftir (5).

Kitle içindeki difüzyon mesafesi kısıtlı olduùundan kitle çapı < 3 cm olanlar (tercihen < 2cm) uygun-dur. Kitle sayısı tercihen <3 adet olanlarda yanıtlar daha yüz güldürücüdür (4,5).

Non-homojen etanol daùılımı, daha önceki injeksi-yonlar sonrası tümör yerinin lokalizasyonundaki güçlük nedeniyle tümörün tam nekrozu saùlana-mayabilir. Bu nedenle, çelik coillerin iüaretleyici olarak kullanımı ve yan delikleri birden fazla olan iùneler kullanılabilir. Avantajları; uygulanım ko-laylıùı, düüük maliyeti, toksik etkisini hemen gös-termesiüeklinde özetlenebilir. Ancak, PEú sırasında tümör hücrelerinin kan dolaüımına serpilme riski olduùu bilinmelidir (3,5).

Child A evre olgularda PEú sonrası 5 yıllık saùkalım % 50 ye varmaktadır. Chid B olgularda PEú nun et-kinliùi tartıümalıdır (5).

8. Radyofrekans Ablasyon (RF Ablasyon)

Perkütan etanol injeksiyonu tedavisine alternatif-tir. Single cooled tip veya J -hooked iùneli

uygula-si, intraoperatif tek-doz radyoterapi uygulanımı üeklinde uygulanmakla beraber kombinasyon te-davilerinin içinde de kullanılabilmektedir (3).

12. Radyoimmunoterapi

Radiolabeled antikorlarü; poliklonal (PAb), mo-noklonal (Mab), kulanılarak özellikle nonrezekta-bıl-rezektabıl tümör dönüüümünün saùlanmasına çalıüılmıütır (5). Sitzmann ve ark.,  hastalık inope-rabıl serilerinde antiferritin antikorlar kullanmıü, 6 olguyu tam rezeksiyona,  hastayı parsiyel rezeksi-yona uygun hale getirmiütir (6). Radyoimmunote-rapi, etkinlik olarak eksternal beam radioterapiye eüdeùer bulunmuü, ayrıca daha az radyasyon tok-sisitesi görülmüütür (5).

13. Gen Tedavisi

Electroporation-mediated IL-2 gen tedavisi hem mIL-2-transferred HCC larda hem de uzak metas-tazlı HCC lerde umut verici bir yaklaüım gibi görün-mektedir (5).

14. Sistemik Tedavi

HCC, kemoterapiye oldukça dirençli bir tümördür. Tekli kemoterapiye - doxorubicin- yanıt ortalala-ma %5-20’ dir. Kombinasyon kemoterapisinde ya-nıt daha iyidir (%20-30). Gerek tekli gerekse kombi-ne kemoterapisinde remisyon süreleri çok kısa ve saùkalım üzerinde çok etkili deùildir. Ama, siste-mik kemoterapi uygulanan olgular, genelde lokal tedavilere uygun olmayan veya baüarısız olan hastalardır. Bu gözlem, sistemik kemoterapilerin düüük yanıt oranlarından sorumlu bir neden olabi-lir (5).

Hormonal tedaviler, antiandrojenler ve antiöstro-jenler umut verici ilk sonuçlar gösterse de randomi-ze prospektif çalıümalarda faydasız görülmüülerdir (3).

Somatostatin analoùu olan “octreotid” ile yapılan küçük bir randomize klinik çalıüma etkili olduùuna dair sonuçlar göstermiü ve yeni çalıümalara deùer görülmüütür (6). Octreotid + ASA kombinasyonu-nun, hayvan deneylerinde sadece octerotid kulla-nımına göre daha etkin olduùu görülmüütür (7). Sistemik tedaviye yanıtın çok düüük oranlarda kal-ması ve sistemik tedavinin potansiyel toksisitesi ne-deniyle; bu tedavilerden hangi hastaların fayda göreceùinin seçilmesi ve seçilmiü olgulara tedavi verilmesi gerekmektedir. 49 hastalık unresectab-le HCC lı bir seride kombinasyon kemoterapisine (doxorubicin, cisplatin, 5-FU, interferon-a) en iyi yanıt veren olguların kc fonksiyonu iyi olan (düüük serum bilirubin düzeyleri olan, non-sirotik) olgular olduùu görülmüütür. Sirozu olmayan ve düüük bili-rubin seviyeleri olan olgularda yanıt oranı %50’ye varmaktadır (8).

14.1. Sistemik kemoterapiye yanıtın deùerlendiril-mesi

Konvansiyonel radyolojik yöntemlerin tedaviye gerçek yanıtı göstermediùi bildirilmektedir. Bu ne-denle, sistemik kemoterapiye yanıtın göstergesi olarak standart iki boyutlu ölçüm yerine AFP’ nin normalleümesi kullanılabilir. Olguya özgü tedavi tercihleri anahatlarıyla Tablo 4’te özetlenmektedir (4).

Erken evre Tek lezyon veya 3 nodül < 3 cm Performans skoru: 0

Hepatosellüler Karsinomda Olguya Özgü Tedavi Yaklaüımı

Ara evre Performans skoru: 0 Terminal evre Semptomatik Kemoembolizasyon Rezeksiyon úleri evre Ekstrahepatik hastal_{ık yok} Tek lezyon 3 nodül < 3 cm PEú, RF Transplantasyon Yandaü hastalık var

Yandaü hastalık yok Portal bas_ınç,

bilirubin artm_ıü Portal basınç,

bilirubin normal

Tablo 4. Olguya özgü tedavi yaklaüımları

11. Nakao N, Miura K, Takahashi H, et al. Hepatocellular car-cinoma: combined hepatic, arterial, and portal venous embolization. Radiology 1986; 161: 303-307.

12. Mao G, Yu Z, Zhang Y, Cheng J. Combined transcatheter arterial chemoembolization and beta-ultrasound guided portal vein embolization in the treatment of hepatocellu-lar carcinoma. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 2002; 24(4): 391-3

13. Yamasaki T, Kurokawa F, Shirahashi H, Kusano N, Hirona-ka K, Okita K. Percutaneous radiofrequency ablation the-rapy for patients with hepatocellular carcinoma during occlusion of hepatic blood flow. Cancer 2002; 95(11): 2353-60.

14. Imaoka S, Sasaki Y, Imaoka O, et al. Immunochemothe-rapy in human HCCusing the streptococcal agent OK-432. J Clin Oncol 1986; 4: 1645-51.

15. Suehiro T, Terashi T, Shiotani S, Soejima Y, Sugimachi S. Li-ver transplantation for hepatocellular carcinoma. Surgery 2002; 131(1 Suppl): S190-4.

16. Kouroumalis E, Skordilis P, Thermos K, et al. Treatment of heparocellular carcinoma with octreotide: a randomized controlled study Gut 1998; 42: 442-7.

17. Tang CW, Tang LP, Wang CH. Effects of combination of octreotide and aspirin on proliferation of human hepato-cellular carcinoma. Ai Zheng 2002 Apr; 21(4): 383-7. 18. Leung TWT, Tang AMY, Zee B, et al. Factors predicting

res-ponse and survival in 149 patients with unresectable he-patocellular carcinoma treated by combination cisplatin, interferon-alpha, doxorubicin and fluorouracil chemot-herapy. Cancer 2002; 94: 421-7.

KAYNAKLAR

1. El Serag HB, Mason AC. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. New Eng J Med 1999; 340: 745-750.

2. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Estimating the world cancer burden: GLOBOCAN 2000. Int J Cancer 2001; 94: 153-156.

3. Johnson PJ. Hepatocellular carcinoma: is current therapy really altering outcome? Gut 2002; 51: 459-62.

4. Bruix J, Llovet JM. Prognostic prediction and treatment strategy in hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002; 35(3): 519-524.

5. Zhou XD, Tang ZY, Yu YQ, Hou YZ. Current management of hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 1991; 38(Suppl.1): 46-55.

6. Sitzmann JV, Order SE, Klein LJ, Leichner EK, Fishman G, Smith GW. Conversion by new treatment modalities of nonresectable to resectable hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 1987; 51: 1566-73.

7. Llovet JM, Bustamente J, Castells A, et al. Natural history of untreated nonsurgical hepatocellular carcinoma: rati-onale for design and evaluation of therapeutic trials. He-patology 1999; 29: 62-7.

8. Lau WY, Leung TWT, Ho SKW, et al. Adjuvant intraarteri-al lipiodol iodine 131 labelled lipiodol for resectable hepa-tocellular carcinoma- a randomized trial. Lancet 1999; 353: 797-801.

9. Takayasu K, Shima Y, Muramatsu Y, et al. Hepatocellular carcinoma: treatment with intraarterial iodized oil and without chemotherapeutic agents. Radiology 1987; 162: 345-351.

10. Chen MF, Jan YY, Lee TY. Transcatheter hepatic arterial embolization followed by hepatic resection for the sponta-neous rupture of hepatocllular carcinoma. Cancer 1986; 58: 332-335.