Uzun Etkili Risperidon Kullanýmýna Baðlý
Geliþen ITP Olgusu
A Case Report About ITP Caused By Long Acting Risperidone Usage
Gülcan Güleç1, Semiha Tufan Temiz2, Alev Büyükkýnacý3
1Yrd.Doç.Dr., Osmangazi Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, 2Uz.Dr., Eskiþehir Devlet Hastanesi Psikiyatri Kliniði, 3Uz.Dr., Serbest Psikiyatrist, Eskiþehir
SUMMARY
Thrombocytopenia is a rare but dangerous side effect of antipsychotics. Idiopathic thrombocytopenic purpura is a condition which is diagnosed by exclusion of other causes of increase in thrombocyte degredation and decrease in thrombocyte production. If there is no atyp-ic finding, minimal laboratory evaluation is suggested. Before splenectomy, bone marrow evaluation is suggest-ed for patients who are above 40 years, resistant to treatment or have atypic symptoms. Thrombocyte count may be normal in ITP, but there may be increase in megakaryocyte count. In this paper, our aim was to introduce a case of idiopathic thrombocytopenic purpu-ra induced by long-acting risperidone. 28 years old female schizophrenia patient had been treated with 25mg/15 days long acting risperidone injections for the last one year because she was not compliant to her med-ications. She admitted to hospital after 4-5 days of her last injection,having petechial rash on her arms and legs which spread to her body afterwards and gingival bleed-ings and she was diagnosed drug induced ITP. Her med-ication was discontinued and steroid treatment was started, but since her medication was long-acting, her thrombocyte count was low until drug was eliminated from her body. In this case it was seen that, the antipsy-chotics which have been known to effect thrombocyte functions, may also have serious effects on thrombocyte count. Especially for long acting antpsychotics, it is important to mention that this side effect may have life threatening results.
Key Words: Idiopathic thrombocytopenic purpura, antipsychotic, side effect, risperidone.
ÖZET
Trombositopeni antipsikotik ilaçlarýn nadir ancak tehlike-li olabilen bir yan etkisidir. Ýdiyopatik Trombositik Purpura (ITP) tanýsý dikkatli bir öykü ve klinik bulgular ýþýðýnda trombosit yýkýmýnda artma ya da yapýmýnda azalmaya neden olan diðer nedenlerin ekarte edilmesi ile konulmaktadýr. Atipik bulgular yoksa taný için minimal laboratuvar deðerlendirme önerilmektedir. Splenektomi öncesi, 40 yaþ üstünde olan, atipik özellikleri olan ya da tedaviye yanýt vermeyen olgularda kemik iliði inceleme-si yapýlmasý önerilmektedir. ITP'de kemik iliði normal olup, megakaryosit sayýsýnda artma olabilir. Bu makalede uzun etkili risperidon kullanýmýyla ortaya çýkan bir idiopatik trombositopenik purpura olgusunun sunulmasý amaçlanmaktadýr. Kronik þizofrenili 28 yaþýndaki kadýn hasta ilaç uyumu olmamasý sebebi ile son 1 yýldýr uzun etkili risperidon 25 mg/15 gün ile tedavi edilmektedir. Hasta son risperidon enjeksiyonundan 4-5 gün sonra ayak ve bacaklarýnda peteþial döküntüler, damaðýnda ve diþ etinde kanamalar olmasý, daha sonra peteþial dökün-tülerin vücuduna yayýlmasý nedeniyle hastaneye baþvur-muþ ve ilaca baðlý ITP tanýsý almýþtýr. Hastanýn ilacý kesilerek steroid tedavisi baþlanmasýna raðmen kullanýlan risperidonun uzun etkili olmasý nedeniyle ilaç vücuttan elimine edilene kadar trombosit sayýsý düþük seyretmiþtir. Trombosit fonksiyonlarýný etkilediði bilinen antipsikotik-lerin trombosit sayýsý üzerinde de ciddi yan etkiantipsikotik-lerinin olabileceði bu olguda görülmektedir. Özellikle uzun etki-li antipsikotikler için, bu yan etki yaþamý tehdit edici olmasý açýsýndan önem taþýmaktadýr.
Anahtar Sözcükler: Ýdiopatik trombositopenik purpura, antipsikotik, yan etki, risperidon.
GÝRÝÞ
Ýdiopatik trombositopenik purpura (ITP) en sýk karþýlaþýlan trombositopeni durumudur. ITP, trom-bositlere karþý otoantikor geliþmesi ve bunun sonu-cunda trombositlerin baþta dalak ve daha az da karaciðerde olmak üzere fagosite edilip yýkýlmasý ile karakterize otoimmün bir hastalýk olup viral enfeksiyonlara, diðer otoimmün hastalýklara, lenfo-proliferatif hastalýklara ve ilaçlara baðlý olarak ortaya çýkabilir (George ve Aster 2009). ITP hasta-larýnýn çoðu 40 yaþýn altýnda olup kadýnlarda erkek-lere göre 3-4 kat daha fazla görülmektedir. Hastalarda peteþi, ekimoz, burun kanamasý, kadýn-larda menoraji gibi bulgular görülmektedir. Fizik incelemede splenomegali yoktur (Ýliçin ve ark. 2003) ITP tanýsý trombositopeninin saptanmasý, periferik formulde trombositopeninin doðrulan-masý, klinik olarak eþlik eden baþka bir hastalýðýn bulunmamasýyla konur (Yenerel ve ark. 2007). Kemik iliði incelemesi atipik özellikleri olan ya da tedaviye yanýt vermeyen, 40 yaþ üstünde olan ya da splenektomi uygulanacak olgularda önerilmektedir (Atabay 2003, Yenerel ve ark. 2007). ITP'de kemik iliði normal olup, megakaryosit sayýsýnda artma olabilir. Trombositler dýþýndaki seriler genelde normaldir. Kanama miktarý fazlaysa hemoglobin düþebilir. ITP olgularýnýn çoðunda taný klinik olarak konduðu için anti-trombosit antikorlarýnýn varlýðýný göstermek gerekli deðildir (Ýliçin ve ark. 2003, Yenerel ve ark. 2007).
Klasik olarak kinin ve kinin benzeri ilaçlar, heparin, antimikrobialler (sulfanomidler, rifampin, linezol-id), anti-enflamatuarlar, antineoplastikler, antidep-resanlar, benzodiazepinler, antiepileptikler (karba-mazepin, fenitoin, valproik asit) ve antihipertansif-lerle idiopatik trombositopeni bildirilmiþtir (George ve Aster 2009). Literatürde bugüne kadar trombositopeni yaptýðý bildirilen antipsikotik ajan-lar zuklopentiksol, ketiapin, klozapin ve olanza-pindir (Hirshberg ve ark. 2000, Huynh ve ark. 2005, Bogunovýc ve Výswanathan 2000, Gonzales ve ark. 2000, George ve Aster 2009, Bachmann ve ark. 1998). Bu makalede uzun etkili risperidon kul-lanýmýyla ortaya çýkan bir ITP olgusunun sunulmasý amaçlanmýþtýr.
OLGU
28 yaþýnda, kadýn, kronik þizofrenili hasta ilaç
uyumu olmamasý sebebi ile son 1 yýldýr uzun etkili risperidon 25 mg/15 gün ile tedavi edilmektedir. Hastanýn son risperidon enjeksiyonundan 4-5 gün sonra ayak ve bacaklarýnda peteþial döküntüler, damaðýnda ve diþ etinde kanamalar olmasý, daha sonra peteþial döküntülerin vücuduna yayýlmasý nedeniyle bir devlet hastanesine baþvurduðu, has-tanýn yapýlan kan sayýmýnda trombositlerinin düþük olarak saptandýðý ve bunun üzerine acil servisimize sevk edildiði öðrenilmiþtir. Alýnan öyküsünde yakýn dönemde geçirilmiþ bir enfeksiyon tablosu ya da baþka bir ilaç kullanýmý, trombositopeniyle ilgili aile öyküsü ya da trombositopeniye neden olabile-cek konjenital, sistemik, otoimmün bir hastalýðý olmadýðý öðrenilmiþtir. Yapýlan fizik muayenesinde arteryel tansiyonu 100/60, nabýz 96/dakika, solu-num sayýsý 22/dakika, ateþi 36 °C, damak ve yanak mukozasýnda peteþial kanama odaklarý, diþ eti kanamasý, alt ekstremitelerde daha belirgin olmak üzere, tüm vücutta peteþial döküntüler saptanmýþ olup, organomegaliye rastlanmamýþtýr. Hastanýn acil servise baþvurusundaki yapýlan ilk laboratuvar incelemelerinde hemoglobin 11.6 gr/dl, hematokrit %31.9, MCV 76.5 fl, trombosit sayýsý 1000/mm3,
PTZ 13.7sn, aPTT 25.4 sn, INR 1.06, Fibrinojen 376 mg/dl, D dimer 136 ug/dl olarak saptanmýþtýr. Kan elektrolit düzeyleri, karaciðer fonksiyon test-leri, böbrek fonksiyon testlerinde herhangi bir anormalik saptanmamýþtýr. Bu bulgular üzerine hastanýn ITP ön tanýsýyla yatýrýlarak ileri tetkik ve tedavisi planlanmýþtýr. Hastaya hematoloji konsül-tasyonu istenmiþ; hastanýn periferik kan yaymasýn-da trombositlerin izlenmesi, hastaya yapýlan kemik iliði aspirasyonu ve biyopsi incelemesinde megakaryositlerin yeterli olarak saptanmasý, myeloid ve eritroid seriye ait elemanlarýn normal olarak gözlenmesi üzerine ITP tanýsý konmuþtur. Hastaya 3 gün 1 gr/gün pulse steroid tedavisi ve idame olarak 1 mg/kg/gün metil prednisolon tedavisi uygulanmaya baþlanmýþtýr. ANA, Anti DNA, ENA paneli, Salmonella ve Brusella araþtýr-maya yönelik tetkikleri ve Antikardiolipin IgG, IgM ile tiroit fonksiyon testlerinde herhangi bir anormallik saptanmamýþtýr. Hastada enfeksiyonu düþündüren bulgularýn olmamasý ve yakýn zamanda baþka bir ilaç kullanýmý bildirmemesi üzerine ITP nedeni olarak hastanýn kullandýðý uzun etkili risperidon sorumlu tutulmuþ ve ilacýn kesilmesine
karar verilmiþtir. Hastanýn ilk bulgularýnýn ortaya çýktýðý günden 20 gün sonra yapýlan tetkiklerinde Hb 10.3 gr/dl, Htc %30.8, trombosit 43000 /uL olarak saptanmýþtýr. Birinci ay sonundaki tetkik-lerinde trombosit sayýsýnýn 34000 u/L olarak devam ettiði saptanmýþtýr. Ýlerleyen günlerde hastanýn ilaç uyumsuzluðu nedeniyle oral steroid tedavisini taburculuðundan sonra ancak bir hafta sürdürdüðü öðrenilmiþtir. Bu dönemdeki tetkiklerinde de trom-bosit sayýsý düþük gelmiþ ve hastanýn ilacý býraktýðý öðrenilince tekrar prednisolon baþlanmýþtýr. Hastanýn 54. gününde yapýlan tetkiklerinde ise, Hb 13.3 gr/dl, Htc %38.4, trombosit 277000 u/L olarak saptanmýþ ve trombosit sayýsýnda hýzlý bir düzelme olduðu görülünce bu dönemde hastaya olanzapin 5 mg/gün baþlanýp yavaþ þekilde arttýrýlarak 15 mg/gün'e kadar çýkýlmýþtýr. Sonraki bir yýl içersin-deki laboratuvar tetkiklerinde herhangi bir anor-mallik saptanmamýþtýr.
TARTIÞMA
Ýlaç geliþtirme sýrasýnda ciddi yan etkiler ortaya çýk-mamasýna raðmen, piyasaya verildikten sonra ilaçlarýn çok kýsa sürede çok sayýda kiþide kullanýl-masý daha önce belirlenemeyen yan etkilerin sap-tanmasýna neden olabilmektedir. Risperidonun piyasaya çýkýþýndan sonra gözlenen ve uyarýda bulunulan yan etkileri hipotermi, priapizm, uyku apne sendromu, idrar retansiyonu, diabet, hipoglisemi olarak bildirilmektedir (FDA 2010). Uzun etkili risperidonun farmakokinetik olarak plazma ilaç konsantrasyonunda dalgalanmalarýn daha az olmasý sebebi ile daha iyi tolere edilebile-ceði bildirilmektedir (Harrison ve Goa 2004). Beklenmeyen yan etki bildirilmemiþ olup nadiren görülen enjeksiyon bölgesinde aðrý dýþýnda yan etki profili oral risperidona benzer olduðu ileri sürülmektedir (Harrison ve Goa 2004). Risperidon ile ilgili yapýlan çalýþmalarda kan elemanlarýnýn etkilendiði gösterilmiþtir (Delieu ve ark. 2006, Mishra ve Mohanty 2010). Antipsikotiklerin nötro-filler üzerine etkisiyle ilgili yapýlan bir çalýþmada, risperidonun nötrofillerin lobül sayýsýný anlamlý derecede azalttýðý ve immatür nötrofillere yol açtýðý bildirilmektedir (Delieu ve ark. 2006). Ayrýca fare yenidoðanlarýnda anne sütüyle geçen risperidonun direkt toksik etkiyle nötropeni yapabileceði de bildirilmektedir (Mishra ve Mohanty 2010).
Ertrositlerin antipsikotiklerden etkilenmesiyle ilgili bildirimler ise çok daha nadirdir. Kullanýmý son-rasýnda anemi bildirilen antipsikotikler, klozapin, perfenazin ve klorpromazindir (Oyewumi 1999, Akel ve ark. 2006, Ziegenbein ve ark. 2003). Ancak þimdiye kadar risperidonun eritrositleri etki-lediðine dair vaka bildirimi yoktur. Trombositler ise eritrositlere göre daha fazla etkileniyor görünmek-tedir.
Ýlaçlara baðlý trombositopeni patofizyolojisinde ilaç çözülmeyen bir makromoleküle baðlanýr ve oluþan ilaç-makromolekül kompleksi trombositlere tutunur. Trombositlere baðlý geliþen ilaç-makro-molekül kompleksine karþý geliþen antikorlar trom-bositlerin immün sistem tarafýndan yýkýmýna neden olmaktadýr (Ýliçin 2003). Vakalarýn sadece %40'ýnda bu antikorlarýn tespit edilebileceði bildirilmektedir (Bachmann ve ark. 1998). Literatürde risperidonla tedavi sýrasýnda trombosi-topeni geliþen iki olgu bildirimi mevcuttur (Assion ve ark. 1996, Semba ve Okui 2009). Ancak risperi-donun antipsikotiklerin indüklediði kan diskrazisi durumunda güvenli görünen bir alternatif anti-psikotik olduðunu vurgulayan bir çalýþma da bulun-maktadýr (Mahmood ve ark. 1996). Yukarýdaki olguda alýnan ayrýntýlý öykü, muayene ve labaratu-var araþtýrmalarý sonucunda ilaç dýþýnda ITP'ye neden olabilecek baþka herhangi bir faktör saptan-mamýþtýr. Organomegali yoktur ve kemiklði incelemesi ITP ile uyumludur. ITP eriþkinlerde genellikle sinsi seyretmekte ve sýklýkla asempto-matik olup bir baþka nedenle yapýlan tam kan sayýmý incelemesi sýrasýnda tesadüfen taný konula-bilmektedir. Megakaryositler tarafýndan üretilen trombosit üretim hýzý ile yýkým hýzý arasýndaki denge trombositopenin derecesini belirlemektedir. Trombositopenin altý aydan uzun sürmesi halinde kronik ITP olarak adlandýrýlmaktadýr (Atabay 2003, Yenerel ve ark. 2007). Bu olguda ilaca baðlý idiopatik trombositopeni nedeniyle trombosit düzeyleri 1000/mm3'e kadar düþmüþ ve hasta
kana-malarýn ortaya çýkmasýndan sonra hastaneye baþvurmuþtur. Uzun etkili risperidon baþlandýktan sonra bir yýl içinde yapýlmýþ bir kan sayýmý olma-masý nedeni ile trombositopeninin ne zaman baþladýðý saptanamamaktadýr. Uzun etkili risperi-donda ilk enjeksiyondan yaklaþýk 3 hafta sonra mikroküreciklerden risperidonun salýnmaya
baþ-landýðý, 4. enjeksiyondan sonra kararlý plazma kon-santrasyonuna ulaþtýðý bildirilmektedir (Knox ve Stimmel 2004). Bu olguda trombositopeni son enjeksiyondan sonra geliþebileceði gibi uzun süredir var olup tekrarlayan enjeksiyonlardan sonra gittikçe yýkýmýn artmasý ile kanamalarýn oluþacaðý düzeye dek düþmüþ olmasý da mümkündür. Hastada alýnan anamnez, yapýlan labaratuar incelemeleri ile ITP'yi açýklayabilecek baþka bir neden saptanamamasý üzerine ilaca baðlý TP olduðuna karar verilmiþ, hastanýn ilacýnýn kesilmesine ve steroid tedavisi baþlanmasýna rað-men, tedavi baþladýktan 3 hafta sonrasýnda dahi trombosit sayýsýnda yeterli yükselme olmamýþtýr. Steroidlerin ilaca baðlý trombositopenide etkisi tartýþmalý olmakla birlikte ilaç kesilmesinden 4-7 gün sonra trombosit sayýsýnýn normale dönmesi beklenmektedir (Ýliçin ve ark. 2003). Bu olguda trombosit sayýsýnda düzelmenin daha geç olmasýnýn nedeni; hastanýn kullandýðý risperidonun, uzun etkili form olmasý ve ancak son enjeksiyondan son-raki 7-8 haftada vücuttan elimine edilebilmesi ola-bilir (Harrison ve Goa 2004). Nitekim, hastanýn
trombosit sayýsý 54. günden sonra normale dönmüþ ve ITP tablosu tekrarlamamýþtýr.
Klinisyenler bu nadir fakat potansiyel olarak ölüm-cül yan etkinin farkýnda olmalýdýr. Bu yan etki görülünce hemen taný konmalý, acilen ilaç kesilmeli, hastanýn psikiyatrik stabilizasyonu farklý kimyasal yapýda bir medikasyon ile devam ettiril-meli ve gerekirse steroid tedavisi baþlanmalýdýr (Ýliçin ve ark. 2003). Ýlaç acil olarak kesilse bile uzun etkili antipsikotiklerin vücuttan 7-8 haftada elimine edilmesi trombositopeni gibi yaþamý tehdit edebilecek bir yan etkiye daha uzun süre maruz kalýnmasýna neden olabilir.
Gelecekte risperidona baðlý ITP vakalarý konusun-da dikkatli olunmasý ve saptanmasý halinde bildirilmesi, hastalarýn ilaç yan etkisinden korun-masýnda önemli olacaktýr.
Yazýþma adresi: Alev Büyükkýnacý, Serbest Psikiyatrist, Eskiþehir, alevkilicoglu@gmail.com
KAYNAKLAR Akel A, Hermle T, Niemoeller OM ve ark. (2006) Stimulation of
erythrocyte phosphatidylserine exposure by chlorpromazine. Eur J Pharmacol, 17:11-17.
Assion HJ, Kolbinger HM, Rao ML ve ark. (1996) Lymphocytopenia and thrombocytopenia during treatment with risperidone or clozapine. Pharmacopsychiatry, 29:227-228. Atabay B (2003) Ýmmün (idiopatik) trombositopenik purpura: patofizyoloji, taný ve tedavi. SSK Tepecik Hast Derg, 13:63-74. Bachmann S, Schröder J, Pantel J ve ark. (1998) Olanzapine-induced thrombocytopenia in association with idiopathic throm-bocytopenic purpura. B J Psychiatry, 173:352.
Bogunovýc O, Viswanathan R (2000) Thrombocytopenia posibly associated with olanzapine and subsequently with Benztropine mesylate. Psychosomatics, 41:277-278.
Delieu JM, Horobin RW, Duguid JK (2006) Formation of imma-ture neutrophil leucocytes in schizophrenic patients treated with various antipsychotic drugs: comparisons and predictions. J Psychopharmacol, 20:824-828.
FDA (2010) Safety Labeling Changes Approved By FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER) - August 2010 http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation-/ucm225758.htm
George JN, Aster RH (2009) Drug-induced thrombocytopenia: pathogenesis, evaluation, and management. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 153-158.
Gonzales MF, Elmore J, Luebbert C (2000) Evidence for immune etiology in clozapine-induced thrombocytopenia of 40 months' duration: a case report. CNS Spectr, 5:17-18.
Harrison TS, Goa KL (2004) Long-acting risperidone: a review of its use in schizophrenia. CNS Drugs, 18:113-132.
Hirshberg B, Gural A, Caraco Y (2000) Zuclopenthixol-associ-ated neutropenia and thrombocytopenia. Annals of pharma-cotherapy, 34:740-742.
Huynh M, Chee K, Lau DHM (2005) Trombotic trombocy-topenic purpura associated with Quetiapine. Ann Pharmacother, 39:1346-1348.
Ýliçin G, Biberoðlu K, Süleymanlar G, Ünal S (2003) Hematolojik hastalýklar. Ýç Hastalýklarý, Cilt 1, Ankara, Güneþ Kitabevi, s.1973-1975.
Knox ED, Stimmel GL (2004) Clinical review of long-acting, injectable formulation of risperidone. Clin Ther, 26:1994-2002. Mahmood T, Silverstone T, Spittle B (1996) Risperidone appers safe in patients with antipsychotic-induced blood dyscrasias. Int Clin Psychopharmacol, 11:53-54.
Mishra AC, Mohanty B (2010) Effects of lactational exposure of olanzapine and risperidone on hematology and lymphoid organs histopathology: a comparative study in mice neonates. Eur J Pharmacol, 634:170-177.
Semba J, Okui S (2009) Risperidone-induced thrombocytope-nia:a case report. General Hospital Psychiatry, 31:97-98.
Oyewumi LK (1999) Acquired aplastic anemia secondary to per-phenazine. Can J Clin Pharmacol, 6:169-71.
Yenerel MN, Atamer T, Ayer M ve ark. (2007) Yüzaltmýþiki kro-nik idiopatik trompositik purpura olgusunun klikro-nik seyir ve tedavi cevabý yönünden deðerlendirilmesi. Ýst Týp Fak Derg, 70:6-10.
Ziegenbein M, Steinbrecher A, Garlipp P (2003) Clozapine-Induced AplasticAnemia in a Patient With. Can J Psychiatry, 48: 352.
