T.C
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
OTOLOG KÖK HÜCRE NAKLİ SONRASI NÖTROPENİK ENTEROKOLİT SIKLIĞI,
KLİNİĞİ VE SAĞKALIMININ REKTOSPEKTİF BELİRLENMESİ
UZMANLIK TEZİ Dr.Esra ÖZSOY KAYAOKAY
TEZ DANIŞMANI Prof.Dr.Filiz VURAL
İZMİR Ocak 2019
ÖNSÖZ
Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerini benimle paylaşan başta anabilim dalı başkanımız Sayın Prof. Dr. Fehmi AKÇİÇEK'e olmak üzere tüm değerli hocalarıma;
Tez çalışmam ve uzmanlık eğitimim boyunca sahip olduğu bilgi birikim ve görüşleriyle beni yönlendiren tez danışmanım Sayın Prof. Dr. Filiz VURAL’a;
Bu çalışmanın düzenlenme ve ilerleyişinde başından itibaren destek olan değerli hocam Doç. Dr. Nur Akad Soyer’e;
4 yıl boyunca birlikte olduğumuz birbirimizden çok şey öğrendiğimiz asistan arkadaşlarıma;
Eğitimim süresince birlikte çalıştığımız ve tezim süresince yardımlarını eksik etmeyen tüm KİT ünitesi hemşire ve personel arkadaşlarıma;
Beni yetiştiren, eğitim hayatım boyunca maddi manevi destekçim olan sevgili aileme;
Eğitimim sürecinde varlığıyla bana güç veren, her zorlukta desteğini hissettiren eşim Op. Dr. Kemal KAYAOKAY’a
Teşekkür ederim.
Dr. Esra ÖZSOY KAYAOKAY İZMİR OCAK 2019
İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ ____________________________________________________________________ 2 KISALTMALAR ______________________________________________________________ II TABLOLAR DİZİNİ __________________________________________________________ III ŞEKİLLER DİZİNİ ____________________________________________________________ IV ÖZET _____________________________________________________________________ V ABSTRACT ________________________________________________________________ VI 1.GİRİŞ VE AMAÇ ___________________________________________________________ 1 2.GENEL BİLGİLER ___________________________________________________________ 2 2.1.HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE NAKLİ _____________________________________________ 2
2.1.1.Tanım ____________________________________________________________________________ 2 2.1.2.Tarihçe ___________________________________________________________________________ 2 2.1.3.Otolog Hematopoetik Kök Hücre Nakli İşlemi ____________________________________________ 2 2.1.4.Endikasyonlar______________________________________________________________________ 3 2.2.NÖTROPENİK ENTEROKOLİT ____________________________________________________ 4 2.2.1.Tanım ____________________________________________________________________________ 4 2.2.2.İnsidans __________________________________________________________________________ 4 2.2.3.Patogenez ________________________________________________________________________ 5 2.2.4.Klinik _____________________________________________________________________________ 6 2.2.5.Tanı______________________________________________________________________________ 7 2.2.6.Tedavi ____________________________________________________________________________ 9 3.GEREÇ VE YÖNTEM _______________________________________________________ 10 3.1.Çalışma Tasarımı ve Hastaların Seçilmesi ________________________________________ 10 3.2. İstatiksel Analiz Yöntemleri ___________________________________________________ 11 4.BULGULAR ______________________________________________________________ 12 5.TARTIŞMA ______________________________________________________________ 24 6.SONUÇ _________________________________________________________________ 27 7.KAYNAKÇA ______________________________________________________________ 28
II KISALTMALAR
NE: Nötropenik enterokolit HKH: Hematopoetik Kök Hücre
HKHN:Hematopoetik Kök Hücre Nakli
OHKHN: Otolog Hematopoetik Kök Hücre Nakli AHKHN: Allojenik Hematopoetik Kök Hücre Nakli MM: Multipl Miyelom
HL: Hodgkin Lenfoma NHL: Nonhodgkin Lenfoma AML: Akut Myeloid Lösemi KLL: Kronik lenfositer Lösemi ALL: Akut Lenfositer Lösemi
DİK: Dissemine İntravasküler Koagülasyon USG: Ultrasonografi
BT: Bilgisayarlı Tomografi
GVHH: Graft-versus Host Hastalığı G-CSF: Granülosit stimüle edici faktör CRP: C-reaktif protein Alb: Albumin g/dL: gram/desilitre mg/dL: miligram/desilitre GA:Güven Aralığı IL-8: İnnterlökin-8
III TABLOLAR DİZİNİ
TABLO 1-ÖNERİLEN NÖTROPENİK ENTEROKOLİT TANI KRİTERLERİ ... 7
TABLO 2-TANI, CİNSİYET DAĞILIMI ... 12
TABLO 3-HASTA ÖZELLİKLERİ ... 14
TABLO 4-NE-SEMPTOM İLİŞKİSİ ... 16
TABLO 5-NE-KLİNİK ÖZELLİKLER İLİŞKİSİ ... 18
TABLO 6-RADYOLOJİK BULGULAR ... 19
IV ŞEKİLLER DİZİNİ
ŞEKİL 1-NE TANI TEDAVİ ALGORİTMASI ____________________________________ 8 ŞEKİL 2-OTOLOG NAKİL ENDİKASYONLARI ________________________________ 12 ŞEKİL 3-KOMORBİDİTE DAĞILIMI _________________________________________ 13 ŞEKİL 4-BAKTERİYEMİ ETKEN DAĞILIMI __________________________________ 16 ŞEKİL 5-GENEL SAĞKALIM _______________________________________________ 21 ŞEKİL 6-TANI GRUPLARINDA SAĞKALIM __________________________________ 22 ŞEKİL 7-YAŞ GRUPLARINDA SAĞKALIM ___________________________________ 23 ŞEKİL 8-NE'E GÖRE SAĞKALIM ____________________________________________ 24
V ÖZET
AMAÇ: Nötropenik enterokolit (NE) hematolojik maligniteler nedeniyle kemoterapi uygulanan ve kök hücre nakli ile tedavi edilen hastalarda ateş ve karın ağrısı ile karakterize bir klinik sendromdur. Bu çalışmanın amacı, otolog kök hücre nakli sonrası NE'in insidansını, risk faktörlerini ve sonuçlarını belirlemektir.
GEREÇ VE YÖNTEM: Ocak 2013 ve Aralık 2017 yılları arasında merkezimizde otolog
kök hücre nakli uygulanan non-Hodgkin Lenfoma (NHL), Hodgkin lenfoma (HL) ve multipl miyelomalı (MM) 290 hasta geriye dönük olarak değerlendirildi. Hazırlama rejimi olarak lenfomalı hastalarda karmustin, etoposid, sitarabin, melfalan (BEAM) veya tiyotepa, etoposid, sitarabin, siklofosfamid, melfalan (TECAM) , multipl miyelomalı hastalarda melfalan kullanıldı.
Nötropenik enterekolit tanısı nötropenik ateş, karın ağrısı ve abdominal ultrasonografi ve BT de > 4 mm kalınlıkta barsak duvarı kalınlaşması olarak belirlendi.
BULGULAR: Febril nötropeni, 258 hastada (% 88,96) görüldü. NE, tüm nötropenik
hastaların 27 sinde (% 9.31) görüldü. Otolog kök hücre naklinden sonra NE için medyan zaman 7 gün (Aralık: 2-10 gün) idi. Medyan nötrofil engraftman zamanı 12 gün (Aralık: 9-18 gün) idi. Yirmi beş hastada (% 92,5) diyare vardı. İleus saptanan beş (% 17,2) hasta mevcuttu, 2 hastada (% 7,4) septik şok gelişti. 27 hastanın altısında (% 22.2) kan kültürlerinde üreme oldu. Tanı abdominal ultrasonografi ve bilgisayarlı tomografi ile median 7 günde (Aralık: 2-9) konuldu. Yirmi beş (% 92) hasta iyi bir destek tedavi ve uygun antibiyoterapi ile iyileşti. İki (% 7,4) hasta septik şok nedeniyle kaybedildi.
SONUÇ: NE, otolog kök hücre nakli hazırlığında yüksek doz kemoterapi uygulanan
hastalarda nadir görülen ancak ciddi bir komplikasyondur. En önemli etken gram negatif patojenlerdir. Bilgisayarlı Tomografi tanıda, takipte ve prognoz belirlemede gün geçtikçe önem kazanmaktadır.
VI ABSTRACT
Introduction: Neutropenic enterocolitis (NE) is a clinical syndrome characterized by fever and abdominal pain in patients who received chemotherapy for hematological malignancies and who treated with stem cell transplantation (SCT). The aim of this study was to determine the incidence, risk factors and outcome of NE after autologous SCT (auto-SCT).
Materials and methods: We retrospectively evaluated 290 patients with Non-Hodgkin Lymphoma (NHL), Hodgkin lymphoma (HL) and multiple myeloma (MM) who underwent auto-SCT between January 2013 and December 2017 in our center. Patients with lymphoma were conditioned with carmustine, etoposide, cytarabine, melphalan (BEAM) or thiotepa, etoposide, cytarabine, cyclophosphamide, melphalan (TECAM). Patients with multiple myeloma were treated with melphalan as conditioning.
Diagnosis of NE was established in case of neutropenic fever, abdominal pain and bowel wall thickening >4 mm on abdominal ultrasonography.
Results: Febrile neutropenia was seen in 258 (88,96%) patients of all. NE occurred in 27 (9.31%) in all neutropenic patients. The median time to NE after auto-SCT was 7 days (range; 2- 10 days). The median neutrophil engraftment time was 12 days (range; 9-18 days). Twenty five patients (92,5%) had diarrhea. Ileus was seen in 5 (17,2%) patient and septic shock was developed in 2 (7,4%) patients. Six (22.2%) of 27 patients had bloodstream infection. Diagnosis was made by abdominal ultrasonography and computed tomography at a day of median 7 days (range; 2- 9). Twenty five (92%) patients were resolved completely with good supportive care and proper antibiotherapy. Two (7,4%) patients died of septic shock and ileus.
Discussion: NE is a rare but serious complication in patients underwent high dose
chemotherapy followed by auto-SCT. Gram-negative bacteria are the main causative pathogens. Computed tomography is becoming increasingly important in diagnosis, follow-up and prognosis.
1 1.GİRİŞ VE AMAÇ
Hematopoetik Kök Hücre Nakli (HKHN) hastanın kendisinden (otolog) veya HLA uygun vericiden (allojenik) sağlanan kök hücrelerin yüksek doz kemoterapi sonrası hastaya infüzyonu protokolüdür. Günümüzde HKHN, başta hematolojik maligniteler olmak üzere birçok hastalıkta önemli bir tedavi şeklidir.
Otolog hematopoetik kök hücre nakli (OHKHN) kemoradyoterapiye duyarlı hastalıkların yüksek doz kemoradyoterapi ile tedavisi sonrası hemotopoez fonksiyonunun tekrar kazandırılmasını amaçlar(1). Endikasyonları arasında çok çeşitli malign ve malign olmayan hastalıklar mevcuttur. Multipl myelom, non-Hodgkin lenfoma, Hodgkin lenfoma , akut myeloid lösemi, nöroblastom, germ hücreli tümörler, otoimmün hastalıklar (sistemik lupus eritematozus, sistemik skleroz) ve amiloidoz bulunmaktadır.
Nötropenik enterokolit (NE), öncelikle nötropenik hastalarda ortaya çıkan hayatı tehdit eden, ateş, karın ağrısı ile karakterize nekrotizan bir enterokolittir(2). Sıklıkla sitotoksik kemoterapi sonrası nötropenik olan ve barsak mukoza bütünlüğü bozulan hastalarda görülür. Patogenezi, tanı ve tedavisi günümüzde hala net değildir.
Bu tek merkezli çalışmada, otolog kök hücre nakli yapılan hastalarda nötropenik enterokolit sıklığının, risk faktörlerinin, kliniğinin, eşlik eden laboratuar ve görüntüleme bulgularının ve sağ kalımının tek merkezli ve geriye dönük değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
2 2.GENEL BİLGİLER
2.1.HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE NAKLİ
2.1.1.Tanım
Kök hücre farklı hücre tiplerine dönüşebilme potansiyeli ve kendisini yenileyebilme gücü sahip olan farklılaşmamış hücrelerdir. Hematopoetik kök hücre (HKH) miyeloid, megakaryositik ve lenfoid dizileri meydana getirme kabiliyetindedir. Bu farklılaşmaya çeşitli büyüme faktörleri, genetik transkripsiyon faktörleri ve kemik iliği mikroçevresi aracılık eder. HKH kaynakları göbek kordon kanı, periferik kan ya da kemik iliğidir. Allojenik (akraba veya akraba dışı) veya otolog kaynaklı HKH, kemoterapi ve/veya radyoterapi ile miyeloablasyon sonrası hastalara verildiğinde adezyon molekülleri sayesinde kemik iliğinde yerleşir ve yeniden hematopoezi sağlarlar(3).
2.1.2.Tarihçe
İkinci dünya savaşı sonrası, bilim adamları tarafından insanları radyasyondan koruma yolları araştırılırken, kök hücre naklinin köpeklerde ve farelerde malignitelere karşı terapötik ve anti-lösemik etkisi farkedilmiştir(4). İnsanda ilk başarılı kemik iliği nakli 1959 yılında yüksek doz total vücut ışınlaması sonrası akut lösemili hastada identik ikizden yapılmıştır. Engrafman sağlanmış fakat hasta birkaç ay sonra hastalık nüksü nedeniyle kaybedilmiştir(4). Otolog kök hücre nakli ise 1979 da relaps akut lösemili hastalara yüksek doz kemoradyoterapi sonrası tedavi olarak denenmiştir(5).
Ülkemizde ilk otolog nakil 1984 yılında, ilk allojenik nakil ise 1985 yılında GATA’da yapılmıştır. Bu öncü çalışmaların ardından büyük ilerleme sağlanmış ve günümüzde hematopoetik kök hücre nakli dünya çapında birçok hastanın hayatını kurtarmıştır.
2.1.3.Otolog Hematopoetik Kök Hücre Nakli İşlemi
OHKHN uzun ve basamaklı bir prosedürdür. Birinci basamak; kök hücrelerin toplanması, işlenmesi ve dondurularak saklanmasıdır. Yeterli sayıda kök hücre elde edilebilmesi için yüksek doz kemoradyoterapi sonrası öncül hücrelerin oranının arttığı dönemde toplama işlemi gerçekleştirilir. Kök hücreler aferez yöntemiyle periferik kandan veya çoklu kemik iliği aspirasyonu ile kemik iliğinden elde edilebilir. Günümüzde daha çok tercih edilen aferez yöntemi öncesi CD34+ hücrelerin periferik kana geçmesi için büyüme faktörleri veya kök hücre faktörleri kullanılır(6). Mobilizasyon adı verlen bu işlem sonrası
3 lökoferez yöntemi ile bir veya daha çok seansda CD34+ hücreler toplanır. Yüksek doz tedavi sonrası uygun ve yeterli CD34 (+) hücre miktarı >2.5x10^6 /kg hücredir(3). Toplanan hücreler dondurularak saklanır. İkinci basamakta miyeloablatif kemoterapi ve/veya radyoterapi uygulanır. Değişik endikasyonlara göre uygulanan hazırlık rejimi farklılık göstermektedir. Hazırlık rejimi olarak lenfomada TECAM (Etoposid 800 mg/m2, ARA¬C 800 mg/m2, Thiotepa 80 mg/m2, Siklofosfamid 60 mg/kg, Mesna 60 mg/kg, melphalan 120 mg/m2) veya BEAM (BCNU 300 mg/m2, Etoposid 1600 mg/m2, Sitarabin 1600 mg/m2, melphalan 140 mg/m2), Multipl Myelom’da melphalan (200mg/m2) rejimleri tercih edilebilir. Daha saklanmış kök hücreler periferik yoldan hastaya infüze edilir. Tedavi sonrası hasta sitopenik dönemde destek tedavi ile yakından izlenir. Nakledilen kök hücreler hematopoezi desteklemeye başlayıp, kemik iliği fonksiyonlarının geri kazanılmasına ‘’engrafman’’ denir. Engrafman gerçekleşene kadar hastalar klinik ihtiyaca göre eritrosit, trombosit replasmanları ve hematopoetik büyüme faktörleri ile izlenir.
OHKHN, AHKHN'ne göre mortalite riski daha düşük bir işlemdir. Donör gereksiminin olmaması avantajıdır. Graft-versus-host hastalığı görülme riskinin yok denecek kadar az olması ve daha düşük doz sitotoksik tedavi kullanılması mortaliteyi azaltan nedenlerdir. Bunun yanında, OHKHN’de nüks AHKHN’e göre fazladır. Çünkü hastaya reinfüze edilen hücrelerin kaçınılmaz olarak malign hücreler veya bunların öncüleriyle kontaminasyon olasılığı vardır.
OHKHN de görülen erken komplikasyonlar yüksek doz sitotoksik tedavi ile ilişkilidir. Bulantı, kusma, mukozit, diyare, hemorajit sistit ve en önemlisi enfeksiyonlar erken dönemde başa çıkılması gereken komplikasyonlardır. Geç dönemde ise en sık hastalık nüksü görülür. Ayrıca tedavi ilişkili myelodisplazi, sekonder lösemi, sekonder solid tümörler, kardiyak hastalık, pulmoner toksisite geç komplikasyonlar arasındadır.
2.1.4.Endikasyonlar
OHKN endikasyonları arasında multipl myelom (MM), non-Hodgkin lenfoma(NHL), Hodgkin lenfoma(HL) , akut myeloid lösem(AML), nöroblastom, germ hücreli tümörler, otoimmün hastalıklar (sistemik lupus eritematozus, sistemik skleroz) ve amiloidoz bulunmaktadır.
HL’da erken nüks (tedaviden sonra 12 aydan az) veya indüksiyon yetersizliğinde yüksek doz kemoterapi ve OHKHN uygulanır. OHKHN öncesi görüntülemelerde hastalık tutulumu olmaması nakil başarısını arttırır(7).
4 NHL tedavisinde OHKHN sıkça uygulanır. Nüks yüksek riskli lenfomalarda ikinci basamak tedavi sonrasında OHKHN önerilir. Hastalığın kemosensitivitesi arttıkça nakil başarısı artar(8).
MM’da OHKHN tanı anında yada nüksde tercih edilebilecek bir tedavi yöntemidir. Yüksek doz kemoterapiye imkan sağlar. Yüksek riskli MM'li seçilmiş hastalar, ikinci bir OHKHN için aday olabilir(9).
2.2.NÖTROPENİK ENTEROKOLİT
2.2.1.Tanım
Nötropenik enterokolit, tifilit olarak da anılan nötropenik ateşle ve karın ağrısı karakterize bir sendromdur. İlk olarak lösemi/lenfoma nedeniyle indüksiyon tedavisi verilen pediatrik hastalarda nekrotizan enteropati olarak tanımlanmıştır(10). Daha sonra erişkinlerde akut miyeloid lösemi, akut lenfoblastik lösemi, multipl miyelom, aplastik anemi, miyelodisplastik sendromlar, farklı nedenlerle oluşan nötropeni, AIDS ve solid organ maligniteleri ve transplantasyon için immünosüpresif tedaviyi takiben bildirilmiştir(11).
2.2.2.İnsidans
Nötropenik enterokolitin gerçek insidansı bilinmemektedir. Farklı hasta gruplarında farklı insidanslar bildirilmiştir. Hastalığın ilk raporları temel olarak lösemi/lenfoma hastalarının otopsi çalışmalarına dayanıyordu, ölümler çoğunlukla transmural barsak nekrozu, perforasyon ve sepsise bağlıydı. Bildirilen nötropenik enterokolit insidansı, muhtemelen nötropenik enterokolitin patolojik heterojenitesi, net tanı kriterleri olmaması ve çalışmaların içerdiği yaş gruplarının değişkenliği nedeniyle % 1 ila % 46 arasında değişmekteydi(12).
Gorschlüter ve ark. tarafından 2005 de yapılan 21 çalışmanın incelendiği sistemik analizde birleştirilmiş insidans oranı % 5.3 bulunmuştur. Çalışmalar hematolojik malignite, aplastik anemi ve solid organ malignitesi tanılarıyla yüksek doz sitotoksik tedavi için hospitalize edilen hastaları kapsamaktaydı(13).
Aksoy ve ark. tarafından 2007 de yapılan çalışmada 16 yaş üzeri 215 maligniteli hastada toplam 317 nötropenik atak incelenmiş ve nötropenik enterokolit insidansı % 3.5 saptanmıştır(14).
5 Öyküde barsak anormallikleri (örn. Divertikülit, tümör infiltrasyonu, önceki cerrahi) olmasının ve sıklıkla mukozit yapan kemoterapotik ajanların kullanılmasının nötropenik enterokolit riskini artırabileceği savunulmuştur(15).
2.2.3.Patogenez
Sendromun patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır. Sitotoksik ilaçların barsak mukozasına hasarı, derin nötropeni ve mikroorganizmalara karşı bozulmuş lokal ve sistemik savunma gibi faktörler suçlanmaktadır(16). Normal gastrointestinal floranın, geniş spektrumlu antibiyotikler, antifungal ajanlar, steroidler veya hastane florasının kolonizasyonuyla değişmesi, nötropenik enterokolit gelişimine katkıda bulunabilir. Mukozal hasarlanma, barsak bariyer fonksiyonunun bozulmasına neden olur ve bakterilerin translokasyonunu kolaylaşır. Nötropeni ile de azalmış defansif faktörler invazyonu engelleyemez. Daha sonra bakteri endotoksinlerinin üretilmesi ve salınması, inflamasyon ve ödem, ardından ülserasyon, transmural nekroz ve perforasyon gibi çeşitli patolojik değişikliklerle sonuçlanır. Hastalık histolojisi heterojendir. Enflamasyon, mukozal veya submukozal ödem, yamalı epitel nekrozu, vilöz atrofi nadir de olsa lösemik infiltrasyon izlenebilir. En çok çekumda görülür. Çekumdan terminal ileume ve asenden kolona uzanabilir. Vaskülarizasyonun diğer barsak bölümlerine göre az olması ve distensibilite kabiliyetinin yüksek olması nedeni ile çekum tutulumu düşünülmektedir(11).
Polimikrobiyal enfeksiyon sıktır. En önemli grup gram negatif etkenlerdir. Patojenler arasında Clostridium septicum, Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella spp., Staphylococcus aureus, Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Bacteroides spp., Pseudomonas spp., Candida spp., Aspergillus spp. sayılabilir(17). Clostridium septicum bakteriyemisi fulminan seyir ve yüksek mortalite ile ilişkilendirilmiştir(18).
Olası risk faktörleri doğrudan ilaca bağlı mukozit, sitopeni, Dissemine İntravasküler Pıhtılaşma (DİK) ve steroid tedavisidir. Steroidler yaranın iyileşmesini geciktirebilir, hiperglisemiye neden olabilir, hücresel ve humoral bağışıklığı bozabilir, mukozal bütünlüğü bozabilir ve patojenlere direnci azaltabilir(19). Ayrıca tümörün barsak infiltrasyonu, öyküde batına cerrahi girişim, divertiküler hastalık veya intestinal polipozlar gibi barsak problemlerinin NE’e yatkınlık oluşturabileceği savunulmuştur(19, 20) .
6 2.2.4.Klinik
Nötropenik ateş ile değerlendirdiğimiz hastada karın ağrısı varlığında NE akla gelmelidir. Karın ağrısı sıklıkla sağ alt kadrandadır. Ateş en sık semptomdur. Abdominal distansiyon, hassasiyet, ishal, kramp, mukozit, bulantı, kusma, hematokezya diğer semptomlardır. Nadiren ileus görülebilir. Şok ve periton iritasyon bulguları görüldüğünde perforasyon düşünülmelidir. Semptomlar sitotoksik tedavi sonrası derin nötropeni döneminde ortaya çıkar. Fakat immunsupresyon bu hastalarda belirti ve bulguları maskeleyebilir veya geciktirebilir. Sayılan bütün bu semptom ve bulgular spesifik değildir, akut apandisit, divertikülit, abse gibi diğer batın içi patolojilerde de aynı tablo karşımıza çıkabilir.
Kanama, perforasyon veya apse oluşumu gibi geç komplikasyonlar görülebileceğinden, nötropeniden çıktıktan sonra bile hastalar dikkatle izlenmelidir. Daha sonraki kemoterapi süreçlerinde dikkatli izleme, nüks veya nüks riski önemli olduğu için esastır.
Radyolojik görüntüleme tanıda en önemli yöntemdir. Direk karın grafilerinde çekumda gaz kaybı, dilate/atonik asendan kolon, ince barsak tıkanıklığı bulguları veya intramural gaz görülebilir. Direk karın grafileri barsak duvar kalınlığı göstermede yetersiz kaldığından günümüzde sadece perforasyon veya ileus gibi komplikasyonlarda kullanılmaktadır.
Ultrasonografi (USG) ve bilgisayarlı tomografi (BT), barsak duvar kalınlığını göstermede en önemli iki tetkiktir. Barsak duvar kalınlığı artışı tanı için önemli olmakla birlikte, Cartoni ve ark. çalışmasında duvar kalınlık artışının prognozla ilişkili olduğunu, takipde kullanılabileceğini bildirmişlerdir(21). USG, mobilizasyonu sıkıntılı hastalarda yatak başı yapılabilmesi açısından avantajlı bir tetkiktir. Bir diğer avantajı ise radyasyon maruziyeti olmamasıdır.
BT, USG (% 23) veya direk grafilerden (% 48) daha düşük bir yanlış-negatif tanı oranına (yüzde 15) sahip olduğu için gün geçtikçe daha çok tercih edilen görüntüleme yöntemidir(10). Ayrıca BT, apandisit ve kolesistit dahil olmak üzere nötropenik hastalarda, abdominal ağrının çeşitli nedenlerini ve ayrıca abdominal cerrahi için diğer endikasyonları ayırmada yararlıdır(22).
7 2.2.5.Tanı
Sendromun kesin tanısını koymak için belirlenmiş ve evrensel kabul edilmiş kriterler yoktur. Gorschlüter ve arkadaşları 2005 yılında yaptıkları sistemik analizde ateş, abdominal ağrı ve USG veya BT ile herhangi bir segmentte barsak duvar kalınlığının transvers planda >4 mm, longitudinal planda >30mm gösterilmesini tanı kriterleri olarak önermişlerdir(13). Daha sonra bu kriterler revize edilmiştir.
Tablo 1-Önerilen Nötropenik Enterokolit Tanı Kriterleri[13]
Majör Nötropeni Nötrofil<500x109 hücre/L
Ateş >38.3(oral veya rektal)
Barsak duvar kalınlık artışı Transvers planda >4 mm, longitudinal planda >30mm
Minör Karın ağrısı
Distansiyon Kramp Diyare
Alt gastrointestinal kanama
Ayrıca Clostridium Difficile ilişkili kolit, graft-versus host hastalığı (GVHH) ve diğer abdominal patolojilerin dışlanması gerekmektedir. Gaitada C. Difficile toksini abdominal yakınmalı nötropenik hastada istenmesi gereken testler arasındadır.
Laboratuar değerlendirmesi tam kan sayımı, koagülasyon testleri, böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri, akut faz reaktanları (C-reaktif protein vb.) ve kan, gaita kültürlerini içermelidir. Baryumlu grafi nekrotik barsak segmentinde perforasyon riski açısından kontraendikedir(15).
8 Şekil 1-NE tanı tedavi algoritması
9 2.2.6.Tedavi
Nötropenik enterokolit yönetimi, sendrom ile ilgili klinik deneyim arttıkça ve genel destekleyici bakımda önemli gelişmelerin ortaya çıkmasıyla yıllar içinde gelişmiştir. NE başlangıçta lösemili hastalarda çok yüksek morbidite ve mortalite oranları olan terminal komplikasyon olduğu düşünülüyordu(10, 11). Kanama, nekroz ve perforasyonun önlenmesi için erken ve agresif cerrahi tedavi savunuluyordu(23).
Genel destek bakımındaki gelişmeler ile son çalışmalar NE tanısı alan çoğu hastada konservatif, cerrahi olmayan tedavi başarısını bildirmiştir. Genel destekleyici önlemler arasında geniş spektrumlu antimikrobiyal tedavi, nazogastrik dekompresyon, gerekirse parenteral beslenme ve intravenöz sıvı desteği vardır. Trombosit transfüzyonu ciddi trombositopenili hastalarda gerekli olabilir. Koagülopatilerin düzeltilmesi gerekir. Semptomatik anemi kan ürünü replasmanı ile düzeltilmelidir.
Granülosit stimüle edici faktör (G-CSF) nötrofil sayısını arttırıp bazı hastalarda barsak lezyonlarının iyileşmesine katkıda bulunabilir(24). Bununla birlikte, nötropenik enterokolitli hastalarda G-CSF kullanımı tartışmalıdır, çünkü yeterince çalışılma yoktur. Ayrıca, bazı yazarlar inflamatuar yanıtın artmasına bağlı barsak duvarının bütünlüğünün azalacağını ve komplikasyon riskinin artacağını savunmuştur(15).
Antimikrobiyal tedavi, hastanın kan kültürlerinde tespit edilen patojenlerin yanı sıra muhtemel patojenleri de hedeflemelidir. Nötropenik enterokolitli hastalarda farklı antimikrobiyal tedavilerin etkinliğini değerlendiren bir çalışma yapılmamıştır. Ampirik tedavi, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, diğer enterik gram negatif basiller ve anaerobları kapsamalıdır. Çoğu hastada imipenem, meropenem ve piperasilin / tazobaktam gibi ajanlarla monoterapi yeterli olsa da, özellikle dirençli bir patojenle enfeksiyonu olduğu bilinen veya uzun süre dirençli bir patojenle enfekte olduğu bilinen hastalarda kombinasyon rejimleri tercih edilebilir. (örn. gram negatif basil, vankomisine dirençli enterokok, metisiline dirençli Staphylococcus aureus veya çok ilaca dirençli bir organizma üreten spektrum β-laktamaz). Pseudomembranöz enterokolitin dışlanamadığı durumlarda tedavi C. Difficile’yi kapsamalıdır. Nötropenik ateş tedavi protokolü gereğince 72 saat ateş yanıtı alınmayan hastalarda antifungal tedavi başlanmalıdır(25-27).
10 Cerrahi müdahale, genellikle Shamberger ve ark. tarafından önerilen kriterlere dayanarak seçilen NE vakaları için ayrılmıştır. Bunlar; koagülopati, trombositopeni ve nötropeninin düzeltilmesine rağmen gastrointestinal kanamanın devamı, intraperitoneal boşlukta bağırsak perforasyonunun göstergesi olan serbest hava, optimal tıbbi tedaviye rağmen klinik bozulma ve apandisit gibi ameliyat için diğer endikasyonların gelişimidir(28).
3.GEREÇ VE YÖNTEM
Çalışmamız Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Kurulu’nun 18-9T/22 karar numarası ile etik kurul onayı alınarak, geriye dönük dosya taraması şeklinde yapılmıştır.
3.1.Çalışma Tasarımı ve Hastaların Seçilmesi
Çalışmamıza Ocak-2013 ile Aralık-2017 yılları arasında Ege Üniversitesi Hematoloji kliniğinde Multiple myelom, Hodgkin Lenfoma, Non Hodgkin lenfoma tanısıyla otolog kök hücre nakli uygulanan 290 hasta alınmıştır. Hasta verilerine, hastane bilgi sistemi ve hasta dosyaları taranarak ulaşıldı. Hastalar nakil olduğu yatış süreleri içinde incelendi.
18 yaşından küçük olan, hematolojik malignite dışı otolog kök hücre yapılan hastalar, Akut Myeloid Lösemi, Kronik lenfositer Lösemi, Akut Lenfositer Lösemi tanısıyla OHKHN yapılan hastalar çalışmaya alınmadı. Hastaların olgu numarası, hastane protokolü, cinsiyet, ad, soyad, tanı, nakil tarihi, yaş, CD34 sayısı, komorbidite varlığı (Diabetes Mellitus, Kronik böbrek yetmezliği, Hipertansiyon, Koroner Arter Hastalığı), uygulanan hazırlık rejimi, hastanın yatış tarihindeki laboratuvar değerleri (lökosit, lenfosit, hemoglobin, hematokrit, trombosit, albumin, CRP, ferritin), nötropeniye giriş günü, engraftman günü, nötropeni süresi, nötropenik ateş varlığı, karın ağrısı, diyare ve ileus olup olmadığı, USG ve BT yapılıp
yapılmadığı yapılmış ise NE açısından USG ve BT bulguları, kan, gaita, idrar, kök hücre, katater, balgam kültürlerinde üreme varlığı, NE saptanan hastalarda yatışta bakılan laboratuvar değerlerin kontrol verileri kaydedildi.
Komorbidite bilgileri hasta dosyalarından öz-soygeçmiş esas alınarak elde edildi. Ateş, aksiller sıcaklık> 380 C veya rektal sıcaklık> 380C olarak tanımlandı. Nötropeni 0,5 x
103/µL olarak kabul edildi. Nötrofil engraftmanı arka arkaya 3 gün boyunca mutlak nötrofil sayısının 500/mm3 veya 1000/mm3 olduğu ilk gün kabul edildi. Karın ağrısı ve diyare bilgisi
11 hasta dosyalarındaki klinik gidiş ve günlük gözlem notlarından elde edildi. Nötropenik enterokolit tanısı Tablo-1 de belirtilen majör kriterlerin üçünün de sağlanması ile konuldu. Mikrobiyolojik bilgiler hastaların OHKHN yapıldığı yatış boyunca örneklenen kültürlerin hastane bilgi sisteminden taranması ile elde edildi. Radyolojik görüntüleme yöntemleri hastane bilgi sisteminden ve epikriz bilgilerinden bulundu. Sağkalımın belirlenebilmesi için hastalar ölüm bildirim sisteminden tarandı.
Bu çalışmanın amacı, otolog kök hücre nakli sonrası NE insidansının, kliniğinin, görüntüleme yöntemlerinin kullanımının, risk faktörlerin ve sonuçlarının, tek merkezli ve geriye dönük değerlendirilmesidir.
3.2. İstatiksel Analiz Yöntemleri
İstatistiksel analizler IBM SPSS Statistics 25.0 (IBM SPSS Statistics for Windows, Version 25.0. Armonk, NY: IBM Corp.) paket programı kullanılarak yapılmıştır. Tüm analizlerde anlamlılık düzeyi 0,05 olarak belirlenmiştir.
Çalışmada nümerik veriler ortalama, standart sapma, medyan, minimum, maksimum değerler ile, kategorik veriler ise frekans ve oran değerleri kullanılarak özetlenmiştir. Kategorik değişkenlerin birbiriyle olan ilişkisi Pearson Ki-Kare testi veya Fisher’ın tam olasılık testi ile incelenmiştir. Nümerik değişkenlerde normallik varsayımı Shapiro Wilk testi ile kontrol edilmiş ve sonuçlara paralel olarak grup sayısı iki olan karşılaştırmalar için bağımsız örneklem t-testi ve bağımlı örneklem- testi kullanılırken, grup sayısı ikiden fazla olan karşılaştırmalarda ise Kruskal Wallis testi tercih edilmiştir. Kruskal-Wallis sonrasında ikili karşılaştırmalar Dunn testi ile yapılmış, ardından p değerleri için Bonferroni düzeltmesi kullanılmıştır. Sağ kalım süresi Kaplan Meier eğrisi ile değerlendirilmiş ve gruplardaki farklılık ise log rank testi kullanılarak belirlenmiştir.
12 4.BULGULAR
Bu çalışmaya Ege Üniversitesi hematoloji kliniğinde Ocak-2013 ile Aralık-2017 yılları arasında otolog kök hücre nakli yapılan kriterleri karşılayan 290 hasta dahil edildi.
Hastaların 165’i (%56,9) erkek, 125’i (%43,1) kadın ve ortalama yaş 54 (yaş aralığı 19 - 78) idi. En çok hasta 101 (%34,82) ile 60-69 yaş aralığında görüldü.
Şekil 2-Otolog Nakil Endikasyonları
Hastaların 37’si (%12,8) HL tanılı, 173’ü (%59,7) MM tanılı ve 80’i (27,6) NHL tanılıydı.
Tablo 2-Tanı, Cinsiyet Dağılımı
Tanı Cinsiyet HL MM NHL Toplam Erkek 21 87 57 165 %56.9 Kadın 16 86 23 125 %43,1 Toplam 37 %12,8 173 %59,7 80 %27,6 290 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% HL MM NHL
13 Hazırlık rejimi olarak 38 (%13,1) hastada TECAM, 173 (%59,65) hastada melphalan (200mg/m2, 78 (%26,89) BEAM ve 1 (%0,34) hastada yüksek doz siklofosfamid etoposid kullanılmıştır.
Şekil 3-Komorbidite Dağılımı
Kısaltmalar: DM= Diyabetes Mellitus; HY=Hipertansiyon; KAH=Koroner Arter Hastalığı; KBY=Kronik Böbrek Yetmezliği
Çalışma grubunda 34 (%30,9) DM tanılı, 54 (%49,1) HT tanılı, 16 (%14,54) KAH tanılı ve 6 (%5,45) KBY tanılı hasta bulunmaktaydı. Komorbiditesi bulunmayan 204 (%70,35) hasta saptandı.
14 Tablo 3-Hasta Özellikleri
Hasta Özellikleri Sayı
n=290 Yüzde % CİNSİYET Erkek 165 56,9 Kadın 125 43,1 TANI HL 37 12,8 MM 173 59,7 NHL 80 27,6 YAŞ 19-29 14 4,82 30-39 26 8,96 40-49 50 17,24 50-59 84 28,96 60-69 101 34,82 70-79 15 5,17 KOMORBİDİTE VAR 86 29.65 YOK 204 70.35 TEDAVİ PROTOKOLÜ BEAM 81 27,9 Melphalan 171 58,9 TECAM 37 12,75
15 Tüm hastalardaki nötropeni süresi medyanı 8 gün (4-29 gün) olarak hesaplandı. Nötropeni süresi Melphalan tedavi kolunda medyan 7 gün, BEAM kolunda medyan 9 gün ve TECAM kolunda medyan 8 gün olarak saptandı. Nötropeni süresi açısından Melphalan-TECAM tedavi kollarındaki fark istatistiksel anlamlı bulundu. (p=0,01) Melphalan-BEAM tedavi kollarındaki fark istatistiksel anlamlı bulundu. (p<0,01) TECAM-BEAM arasındaki fark istatistiksel anlamlı bulunmadı. (p>0,05 )
Hastalara verilen toplam kök hücre miktarının median değeri 5,69 X 106 olarak
saptandı. (1,92x106-30x109) Nötropeni süresi ve verilen CD34 hücre sayısı arasında anlamlı
korelasyon saptanmadı. (korelasyon:-0,4, p=0,015)
Kan, idrar, gaita, kök hücre, katater, balgam kültürlerinin en az birinde etken üretilen hasta sayısı 54(%18,62) idi. Kan kültürlerinde 3 hastada Escherichia coli, 14 hastada Koagülaz negatif stafilokok (KNS), 6 hastada Klebsiella spp. , 3 hastada Staphylococcus aureus, 2 hastada Streptococcus mitis, 1 hastada Enterococcus spp. , 1 hastada Pseudomonas spp. , 1 hastada Acinetobacter spp. , 1 hastada KNS ve Escherichia coli üremesi saptandı. Kateter kültürlerinde 8 hastada KNS, 2 hastada Staphylococcus aureus, 1 hastada Pseudomonas spp., 1 hastada Enterobacter spp. üremesi görüldü. Kök hücre kültürleri tarandığında üç hastada KNS, bir hastada Pseudomonas spp ve Enterobacter spp. , bir hastada Syringomas Paucimobilis, bir hastada Rhizobium radiobacter, bir hastada Cupriavidus pauculus, bir hastada Ralstonia pickettii üremesi görüldü. Gaita kültürlerinde sadece 1 hastada Cryptosporidium parvum üremesi görüldü. Balgam kültürlerinde 1 hastada Acinetobacter spp., 1 hastada Aspergillus spp. ,1 hastada Stenotrophomonas maltophilia üremesi görüldü. İdrar kültürlerinde 6 hastada Enterococcus spp. üremesi 1 i Vanconisin rezistan Enterococcus spp. , 3 hastada Escherichia coli, 2 hastada Klebsiella spp., 2 hastada Pseudomonas spp., 1 hastada Serratia spp. ve 1 hastada Candida albicans üremesi görüldü.
16 Şekil 4-Bakteriyemi Etken Dağılımı
Kısaltmalar: KNS=Koagülaz Negatif Stafilokok
Hastaların 149’unda (%51,37) OHKHN sonrası izlemde karın ağrısı görüldü. Diyare 153 (%52,75) hastada izlendi. NE tanısı konulan 25 hastada diyare mevcuttu. Diyare ve NE arasındaki ilişki istatistiksel anlamlı bulundu. (p<0,001) . İleus gelişen hasta sayısı 5 (%1,72) idi.
Tablo 4-NE-Semptom ilişkisi
E.coli 25% KNS 40% Klebsiella spp. 25% diğerleri 10%
Pozitif kan kültürü (bakteriyemi)
Semptom
Ateş Karın Ağrısı Diyare İleus
Var Yok Var Yok Var Yok Var Yok
NE var 27 0 27 0 25 2 2 25
NE yok 231 32 122 141 128 135 3 260
17 Çalışmamızda nötropenik enterokolit tanılı 27 (%9,31) hasta tespit edilmiştir Yaş gruplarına göre NE dağılımı incelendiğinde en sık hastalık 12(%13,48) hastayla 60-69 yaş arası grupta görüldü. 70-75 yaş aralığındaki hastalarda NE gelişmediği izlendi. Fakat bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. (p=0,44) NE hastalarının 20’si (%74,1) erkek, 7’si (%25,9) kadındı. Fakat bu durum istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. (p=0,058) Komorbidite ve NE ilişkisi incelendiğinde; komorbiditesi olan 86 hastanın 12’sinde (%14), komorbiditesi olmayan 204 hastanın 15’inde (%7,4) NE görüldü. NE komorbiditesi olan hastalarda yaklaşık iki kat daha fazla görülmesine rağmen bu ilişki istatistiksel olarak anlamlı saptanmadı. (p=0,07).
HL tanı grubunda 2(%5,4) hastada, MM tanılı 10(%5,8) hastada ve NHL tanılı 15(%18,8) hastada sendrom geliştiği görülmüştür. NHL tanılı hastalarda NE görülme sıklığı diğer iki tanı grubunun yaklaşık 3 katıdır. Bu durum istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. (p<0.001) Hazırlık rejimi olarak TECAM kullanılan hastaların %8,1’inde, Melphalan kullanılan hastaların %5,3’ünde BEAM kullanılan hastaların ise %18,5 inde NE bulundu. BEAM rejimi kullanılan hastalarda NE’in daha sık görülmesi istatistiksel olarak anlamlı bulundu. (p=0,004)
Febril nötropeni sırasında veya semptom nedeniyle hastadan alınan örneklerden kan, katater, kök üreme olması (bakteriyemi) ile NE varlığı ilişkisi incelendi. NE hasta grubunun yalnızca %22,2’sinde (6) mikrobiyolojik kanıt bulundu. NE, klinik özellikler ilişkisi Tablo-5’de gösterilmiştir.
Semptoma yönelik batın USG ile değerlendirilen hasta sayısı 62, batın BT ile değerlendirilen hasta sayısı 13 olarak bulundu. Karın ağrısı ve ateşi olan 146 nötropenik hastanın 75’inin (%73) radyolojik görüntülemesi mevcuttu.
USG ile değerlendirilen 62 hastanın 22’ünde (%35,48) ve BT ile değerlendirilen 13 hastanın 5’inde (%38,46) nötropenik enterokolit açısından anlamlı patolojik bulgular saptanmıştır. NE tanısı alan hastaların radyolojik bulguları Tablo-6’da gösterilmiştir.
18 Tablo 5-NE-Klinik Özellikler İlişkisi
NE var NE yok p Yaş p=0,44 19-29 12 2 30-39 23 3 40-49 48 2 50-59 76 8 60-69 89 12 70-79 15 0 Cinsiyet p=0,058 Erkek 20 145 Kadın 7 118 Tanı p<0.001 HL 2 35 MM 10 163 NHL 15 65 Hazırlık Rejimi p=0,004 TECAM 3 35 Melphalan 9 164 BEAM 15 63 Komorbidite p=0,07 Var 12 74 Yok 15 89 Bakteriyemi Varlığı p=1 Var 6 48 Yok 21 215
19 Tablo 6-Radyolojik Bulgular
Hasta no
Radyolojik bulgu
35 USG: Sol üst kadranda en büyük çapı 2,5 cm ulaşan ödemli, hiperdinamik peristaltizmi artmış jejunal barsak lupları izlendi. Çekum ve çıkan kolonda sıvı ile orta dereceli distansiyon ve çekum duvarlarında kalınlaşma izlendi. Distal ileum duvarları da kalınlaşmış olarak izlendi.
49 USG: Distal jejunal anslar düzeyinde çıkan kolan ve sigmoid kolonda uzun segment difüz duvar kalınlaşması ve ödem saptandı
57 USG: Çekum ve kolon anslarda duvar kalınlaşması
62 USG: Asendan kolon ve çekum duvarı hafif ödemli görünümde izlendi ( Kolit? ). 63 USG: Çekum duvarında ödem ve kalınlık artışı
66 USG: Sağ alt kadranda çıkan kolon düzeyinde duvar kalınlaşması, tiflit açısından anlamlı
70 USG: Çekumda tiflit ile uyumlu duvar kalınlaşması
75 USG: Çekum ve çıkan kolon duvarı kalınlaşmış görünümde izlenmiştir. Psödokidney görünümü almıştır. Periçekal alanda yağ planlarında enflamatuar dansite artışları mevcuttur. Görünüm tifilitis açısından anlamlıdır.
81 USG: Çekumda tiflit ile uyumlu duvar kalınlaşması
82 USG: Çekumda tiflit ile uyumlu duvar kalınlaşması, psödokidney görünümü izlendi. 88 USG: Çekum duvarı 5mm
89 USG: Çekum ve terminal ileumda ılımlı duvar kalınlaşması ( 4,7 mm ) 98 BT: Çekum asendan kolonda kalınlık artışı
107 USG: Çıkan kolon ve terminal ileum düzeyde duvar kalınlaşması izlendi. 127 USG: Enterokolit ile uyumlu duvar kalınlaşması
153 USG: Batın USG de enterokolit ile uyumlu
166 USG: :İleoçekal bölge duvar kalınlığı 9mm tifilit açısından anlamlı
170 USG: İnce bağırsak duvarı kalınlığında hafif artış.Çekum duvar kalınlığı 8 mm ölçülmüş olup, periçekal sıvama tarzında sıvı izlendi
208 BT: Çekum ve assendan kolonda tiflit ile uyumlu duvar kalınlaşma bulguları ve çevre yağ dokuda inflamasyon bulguları izlenmiştir.
214 USG: Periçekal alanda inflamatuar değişiklikler izlenmiş olup çekumda ve çıkan kolonda duvar kalınlık artışı
222 USG: Sol üst kadrandan sigmoide kader inen kolonda ve sigmoid kolonda duvar kalınlığı mevcut, bulgular kolit açısından anlamlı
254 USG: Çekum duvarında konsantrik uzun segment kalınlaşması 271 USG: İleoçekal bölge duvar kalınlaşması
272 BT: Çekum asendan kolonda kalınlık artışı
279 BT: Çekum ve çıkan kolonda transvers kolonda duvar kalınlaşması ve submukozal ödem bulguları perikolonik yağ planlarında çizgisel dansite artışları
283 BT: Çekum ve rektum düzeyinde submukozal yağ dokusu artışına bağlı hafif duvar kalınlaşması.
20 NE gelişen hastaların yatış sırasındaki albümin ortalaması 4,1 mg/dL iken, NE tanısı sırasında albümin ortalaması 3,41 bulundu. Bu fark istatistiksel olarak anlamı saptandı. (p<0,005) Yatış sırasındaki CRP ortalaması 1,09 iken, NE tanısı sırasında CRP ortalaması 20,5 bulundu. Bu fark istatistiksel olarak anlamı saptandı. (p<0,005)
Tablo 7-Laboratuvar
Yatış NE tanısı sırasında p
Alb (g/dl) 4,10 3,41 <0,001
CRP (mg/dl) 1.09 20,50 <0,001
Çalışmaya alınan 290 hastanın 92 si OHKHN sonrası takipte kaybedildi. Ölüm nedenleri çalışmaya alınmadı. Bu hastaların ölüm tarihleri ve OHKHN sonrası sağkalım süreleri elde edildi.
Ortalama sağkalım süresi 1279 gün %95 GA (1193,11-1365,97) bulundu. (GA:Güven Aralığı) OHKHN sonrası ilk 100 günde 24 (%8,27) hasta exitus oldu.
21 Şekil 5-Genel Sağkalım
Sağkalım tanı grupları açısından karşılaştırıldı. HL kolunda ortalama sağkalım süresi 1442 gün %95 GA (1225,176-1659,840), MM kolunda ortalama sağkalım süresi 1333 gün %95 GA (1227,196- 1440,742) ve NHL kolunda ortalama sağkalım süresi 1079 gün %95 GA (900,404- 1257,727) bulundu. Bu fark istatistiksel anlamlı saptandı. (p=0,009)
22 Şekil 6-Tanı Gruplarında Sağkalım
Yaş gruplarında sağkalım karşılaştırıldı. 19-29 yaş grubunda ortalama sağkalım süresi 1099 gün %95 GA (757,423-1441,475), 30-39 yaş grubunda ortalama sağkalım süresi 1364 gün %95 GA (1090,615- 1639,144), 40-49 yaş grubunda ortalama sağkalım süresi 1236 gün %95 GA (1024,654- 1448,301), 50-59 yaş grubunda ortalama sağkalım süresi 1287 gün %95 GA (1125,407- 1449,758), 60-69 yaş grubunda ortalama sağkalım süresi 1311 gün %95 GA (1168,693- 1454,551), 70-79 yaş grubunda ortalama sağkalım süresi 1056 gün %95 GA (654,063- 1459,271) bulundu. Bu fark istatistiksel anlamlı saptanmadı. (p=0,86)
23 Şekil 7-Yaş Gruplarında Sağkalım
OHKHN sonrası sağkalım cinsiyetle de karşılaştırıldı. Erkek hastalarda ortalama sağkalım süresi 1279 gün %95 GA (1164,395- 1395,373) iken, kadın hastalarda ortalama sağkalım süresi 1277 gün %95 GA (1146,639- 1407,375) bulundu. İstatistiksel anlamlı fark saptanmadı. (p=0,97)
Komorbidite varlığının sağkalıma etkisi araştırıldı. Komorbiditesi olan hastalarda ortalama sağkalım süresi 1237 gün %95 GA (1076,680 - 1397,610) iken, komorbiditesi olmayan hastalarda ortalama sağkalım süresi 1296 gün %95 GA (1194,022-1398,710) bulundu. Bu fark istatistiksel anlamlı saptanmadı. (p=0,62)
NE gelişen iki (%7,4) hastada takipte septik şok gelişti ve çoklu organ yetmezliği nedeniyle iki hasta da exitus oldu. Yine NE gelişen bir hasta akut dekompanze kalp yetmezliği ve bir hasta akut respiratuar disstres sendromu (ARDS) nedeniyle kaybedildi.
NE gelişen hastalardaki ortalama sağkalım süresi 1043 gün %95 GA (761,193-1325,474), takipte NE tanısı almayan hasta grubundaki ortalama sağkalım süresi 1294 gün %95 GA (1205,352-1383,756) saptandı. Bu fark istatistiksel anlamlı saptanmadı. (p=0,215)
24 Şekil 8-NE'e göre Sağkalım
5.TARTIŞMA
OHKHN, birçok kemosensitif malignitede yüksek doz kemoterapi uygulamasına izin vermesi nedeniyle tercih edilen bir yöntemdir. MM’da remisyon-indüksiyon tedavi seçenekleri arasındayken, lenfomalarda birinci sıra tedavi sonrası relaps/refrakter olgularda kurtarma tedavisi olarak kullanılmaktadır. Bu çalışmanın amacı, otolog kök hücre nakli sonrası NE insidansının, kliniğinin, görüntüleme yöntemlerinin kullanımının, risk faktörlerin ve sonuçlarının, tek merkezli ve geriye dönük değerlendirilmesidir.
HL’da erkek hasta sayısının daha fazla olduğu, erkek/kadın oranı 1.4 olduğu bilinmektedir(1). Bimodal yaş dağılımı (2. Dekat ve 6. Dekat) görülür. Çalışmamızda erkek/kadın oranı 1,31 idi. Bu dağılım literatürdaki çalışmalarla benzer sonuçtadır. NHL’de erkek/kadın oranı 1.43, tanı sırasında ortalama yaş 55-60 olarak bilinmektedir(1). Çalışmamızda literatür ile uyumlu olarak medyan yaş 55,5 olarak bulundu, erkek hasta sayısı daha fazlaydı. Erkek/kadın oranı 2,47 olarak bulundu. MM’da erkeklerde 1.4 kat daha fazla
25 görülmektedir, medyan yaş 66’dır.(1). Çalışmamızda erkek/kadın oranı 1, literatüre göre göre daha düşük olarak medyan yaş 58 bulundu.
Hazırlık rejimi olarak lenfoma tanılı hastaların 78’inde (%67,2) BEAM, 38’inde (%32,75) TECAM tercih edilmişti. Patır ve arkadaşlarının 108 lenfoma hastasında OHKHN öncesi TECAM ve BEAM hazırlık rejimlerinin karşılaştırdığı retrospektif çalışmada sağkalım açısından fark görülmemiştir(29). MM tanılı hastaların hepsinde hazırlık rejimi olarak melphalan kullanılmıştı. Literatürde de MM hastalarında OHKHN için hazırlama rejimi olarak yüksek doz melphalan önerildiğini görmekteyiz(30).
Nötropenik enterokolit hakkındaki epidemiyolojik veriler analiz edilen hasta popülasyonlarının heterojenliği, kullanılan değişken tanı kriterleri ve yayınlanan verilerde hasta takibi süresi nedeniyle çelişkilidir. Başlangıçta, sendrom tiflit ve nekrotizan enterokolit adıyla en çok akut lösemi nedeniyle tedavi edilen hastalarda tanımlanmıştı(10). Daha sonra yüksek doz sitotoksik tedavilerle ilişkili olduğu birçok yayında bildirildi. NE’in, lenfoma ve solid tümörlerde, AIDS hastalarında ve sitotoksik ajanlar almayan aplastik anemi veya siklik nötropenisi olan hastalarda da görülebildiği bildirildi(31, 32). Son raporlar, meme, akciğer ve over kanserleri de dahil olmak üzere çeşitli solid tümörlerin tedavisinde kullanılan taksanlar ve vinorelbin ile NE arasında ilişki olduğunu göstermiştir(33).Yetişkinlerde %0,8 ile %26 arasında çok değişken NE insidans oranları bildirilmiştir(13, 34). Literatürde değişik hasta gruplarında NE ile ilgili yapılmış birçok araştırma bulunmaktadır. Gorschluter ve arkadaşlarının 2002’de yaptıkları prospektif çalışmada, yoğun kemoterapi alan AML, ALL ve KLL tanılı 36 hasta prospektif incelenmiştir. Toplam 62 nötropenik dönemde 4 (%6,5) hastada nötropenik enterokolit gelişimi bildirmişlerdir(35). Chirletti ve arkadaşları kemik iliği nakli yapılan ve sonrasında akut batın bulguları gelişen 91 hastanın 51’inde (%56) NE tanısı bildirmişlerdir(36). Çalışmamızda nötropenik enterokolit tanılı 27 (%9,31) hasta tespit edilmiştir. Literatürde OHKHN yapılan hasta grubunda NE sıklığını gösteren bir çalışmaya rastlanmadı.
Nötropenik ateş OHKHN sonrası 258 (%88,96) hastada görüldü. Bu hastaların 27’si (%10,4) NE tanısı aldı. Birçok çalışmada ateşin karın ağrısı ile birlikte NE’in olmazsa olmaz klinik bulgusu olarak kabul edildiğini görmekteyiz(21, 35, 37). OHKHN sonrası izlemde diyare 153 (%52,75) hastada izlendi. NE tanısı konulan 25 hastada diyare mevcuttu. Diyare ve NE arasındaki ilişki istatistiksel anlamlı bulundu. (p<0,001) Tanı kriterleri içerisinde önerilmese de diyare sendromun önemli klinik prezentasyon şekillerinden biridir. Nötropenik
26 hastalarda başta mukozit olmak üzere diyarenin birçok nedeni vardır. NE bu nedenlerden biridir. Nötropenik hastada görüldüğünde NE ekartasyonu için görüntüleme yöntemlerinin kullanılması erken tanı koydurabilir ve mortaliteyi azaltabilir.
Radyolojik kanıtın tanı değeri tartışılmakta ancak birçok yazar tarafından önerilmektedir. USG veya BT ile tespit edilen bağırsak duvarı kalınlaşması, NE tanısını koymada temel kriter olarak önerilmiştir(31, 38). Çalışmamızda da NE tanısı konfirme etmek için USG veya BT raporları kullanıldı. Karın ağrısı ve ateşi olan 146 nötropenik hastanın 75’inin (%73) radyolojik görüntülemesi mevcuttu. Görüntüleme yapılmayan %27’lik grupta semptomlar hafif seyrettiği veya kısa sürdüğünü için görüntülemeye gerek duyulmamış olabilir. USG ile değerlendirilen 62 hastanın 22’ünde (%35,48) ve BT ile değerlendirilen 13 hastanın 5’inde (%38,46) NE açısından anlamlı patolojik bulgular saptanmıştır. Çalışmamızda NE tanısının sıklıkla USG ile doğrulandığını görmekteyiz. Fakat son çalışmalarda BT, nötropenik enterokolit vakalarında giderek daha değerli bir tanı aracı olarak kabul edilmektedir(39).
NE açısından anlamlı USG ve BT raporları incelendiğinde barsak duvar kalınlığı kantitatif ölçümünün bütün raporlarda belirtilmediğini görmekteyiz. Oysa ki, Cartoni ve arkadaşları tarafından yapılan büyük bir retrospektif çalışmada barsak duvar kalınlığının kötü prognoz ile ilişkili olduğunu gösterilmiştir(21). Klinik ve radyolojik olarak NE düşünülen hastalarda, barsak duvar kalınlığının belirtilmesi prognoz tayini ve takip için klinisyene yardımcı olacaktır.
Çalışmamızda NE ile cinsiyet, yaş ve komorbidite varlığı arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Fakat NHL tanılı hastalarda NE sıklığı, MM ve HL gruplarındaki sıklığın üç katı bulundu. (p<0.001) Ayrıca hazırlık rejimi olarak BEAM kullanılan hastalarda NE istatistiksel anlamlı olarak daha fazla bulundu. (p=0,04)
NE’in ilk günü bakılan laboratuvar değerlerinde CRP de artış (1,09-20,5), albümin de azalma (4,41-3,10 mg/dL) tespit edilmiştir. (p<0,001) Akut faz proteini olan bu değişkenler NE ile ilişkilendirilmiştir. Van de Wetering ve arkadaşlarının pediatrik onkoloji hastalarında yaptıkları araştırma, hastalığın ilk günündeki CRP ve IL-8 artışının hastalık ciddiyeti ile ilişkisini ortaya koymuştur(40).
27 Çalışmamızda kanıtlanmış bakteriyemi (kan,katater,kök hücre kültürlerinde etken üretilmesi) ile NE arasında ilişki bulunamamıştır. (p=1) Literatürdeki çalışmalara bakıldığında ise NE’li hastaların %50’den azında bakteriyemi gösterilmiştir(2, 10).
Çalışmamızda toplam 27 NE tanılı hastadan, NE nedeniyle septik şok ve sonrasında ölüm gerçekleşen iki hasta mevcuttu. NE mortalitesi %7,4 olarak bulundu. Wade ve arkadaşları 1992’de yaptıkları çalışmada 22 NE’li hastanın 14’ünün tedaviye rağmen hayatını kaybettiğini bildirmişler(20). Cartoni ve arkadaşları (2001) NE hastalarında% 29,5 ölüm oranı bildirmişlerdir(21). Mortalite oranımızın literatürle bu kadar farklı olmasının nedeni seçilen hasta grubunun farklılığı olabilir. Literatürdeki NE ile ilgili yayınlar genellikle löseminin akut hastalık dönemindeki NE vakalarını incelemektedir. Bizim hasta grubumuz OHKHN öncesi altta yatan NHL, HL veya MM için birkaç basamak tedavi almış, dolayısıyla akut dönemi geçirmiş hastalardır. Bu nedenle mortalite oranımızın diğer çalışmalardan düşük olduğunu düşünmekteyiz.
OHKHN sonrası sağkalım süresi yaş gruplarında karşılaştırıldı. İstatistiksel anlamlı fark bulunmasa da uç yaşlarda (19-29 ve 70-79) sağkalımın diğer yaş gruplarına göre daha kötü olduğu görüldü. Cinsiyet ve komorbidite varlığı açısından da sağkalım süresinde anlamlı fark bulunmadı. NE tanısı alan grupla almayan grup arasında sağkalımda erken dönemde fark olsa da, uzun dönemde eşitlendiği görülmektedir.
NE’den bağımsız NHL tanılı hastalarının OHKHN sonrası uzun dönem sağkalımı HL ve MM grubuna göre daha kötü bulundu.
.
6.SONUÇ
Çalışmamızda OHKHN hastalarında NE sıklığını %9,3 olarak bulduk. Tanı kriterleri içerisinde önerilmeyen diyare ile NE ilişkisi anlamlı bulundu. Çalışmamızda tanı gruplarından NHL, hazırlık rejimlerinden BEAM kemoterapisinde NE sıklığını daha fazla bulduk. NE akut dönemde mortaliteyi arttıran bir komplikasyon iken, uzun dönemde NE komplikasyonu gelişmeyen grupla sağkalımın eşitlendiği görüldü.
Çalışmamızın retrospektif olması, tek merkezli olması, hastaların takiplerinin sadece yatış sırasında yapılması yatış sonrası takiplerinin olmaması dezavantajlarındandır.
28 Nötropenik hastalarda NE, tanı kriterlerinin belirlenmeye başlaması ve BT tanıdaki öneminin vurgulanmasıyla insidansı gittikçe artan önemli bir sorundur. Tanı kriterleri olarak ateş, karın ağrısı, USG veya BT ile> 4 mm BDK önerilmektedir. Nötropenik hastalarda diyarenin birçok nedeni olabilir, NE de bunlardan biridir ve ayırıcı tanıda mutlaka akla getirilmelidir. Çoğu hasta barsak istirahati, total parenteral beslenme, intravenöz antibiyotikler ve rekombinant granülosit koloni stimüle edici faktörle konservatif olarak tedavi edilebilir. Önemli klinik bozulma, masif kanama ve perforasyon gibi durumlarda cerrahi tedavi endikasyonu bulunmaktadır. Önerilen tanı kriterlerini ve tedavisini değerlendirmek için daha iyi tasarlanmış, ileriye yönelik, çok merkezli çalışmalara ihtiyaç vardır.
7.KAYNAKÇA
1. Hillman RS, Ault KA, Leporrier M, Rinder HM. Klinik Uygulamada Hematoloji. 5th ed: Lange; 2011.
2. Rolston KV, Bodey GP, Safdar A. Polymicrobial infection in patients with cancer: an underappreciated and underreported entity. Clinical infectious diseases : an official
publication of the Infectious Diseases Society of America. 2007;45(2):228-33.
3. Schulman KA, Birch R, Zhen B, Pania N, Weaver CH. Effect of CD34(+) cell dose on resource utilization in patients after high-dose chemotherapy with peripheral-blood stem-cell support. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 1999;17(4):1227.
4. Thomas ED, Blume KG. Historical markers in the development of allogeneic
hematopoietic cell transplantation. Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. 1999;5(6):341-6.
5. Dicke KA, Zander A, Spitzer G, Verma DS, Peters L, Vellekoop L, et al. Autologous bone-marrow transplantation in relapsed adult acute leukaemia. Lancet. 1979;1(8115):514-7. 6. Brown RA, Adkins D, Goodnough LT, Haug JS, Todd G, Wehde M, et al. Factors that influence the collection and engraftment of allogeneic peripheral-blood stem cells in patients with hematologic malignancies. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 1997;15(9):3067-74.
29 7. Moskowitz AJ, Yahalom J, Kewalramani T, Maragulia JC, Vanak JM, Zelenetz AD, et al. Pretransplantation functional imaging predicts outcome following autologous stem cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2010;116(23):4934-7. 8. Schouten HC, Qian W, Kvaloy S, Porcellini A, Hagberg H, Johnsen HE, et al. High-dose therapy improves progression-free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkin's lymphoma: results from the randomized European CUP trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2003;21(21):3918-27.
9. Elice F, Raimondi R, Tosetto A, D'Emilio A, Di Bona E, Piccin A, et al. Prolonged overall survival with second on-demand autologous transplant in multiple myeloma. American journal of hematology. 2006;81(6):426-31.
10. Sloas MM, Flynn PM, Kaste SC, Patrick CC. Typhlitis in children with cancer: a 30-year experience. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 1993;17(3):484-90.
11. Katz JA, Wagner ML, Gresik MV, Mahoney DH, Jr., Fernbach DJ. Typhlitis. An 18-year experience and postmortem review. Cancer. 1990;65(4):1041-7.
12. Hersh EM, Bodey GP, Nies BA, Freireich EJ. CAUSES OF DEATH IN ACUTE LEUKEMIA: A TEN-YEAR STUDY OF 414 PATIENTS FROM 1954-1963. Jama. 1965;193:105-9.
13. Gorschluter M, Mey U, Strehl J, Ziske C, Schepke M, Schmidt-Wolf IG, et al.
Neutropenic enterocolitis in adults: systematic analysis of evidence quality. European journal of haematology. 2005;75(1):1-13.
14. Aksoy DY, Tanriover MD, Uzun O, Zarakolu P, Ercis S, Erguven S, et al. Diarrhea in neutropenic patients: a prospective cohort study with emphasis on neutropenic enterocolitis. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology.
2007;18(1):183-9.
15. Nesher L, Rolston KV. Neutropenic enterocolitis, a growing concern in the era of widespread use of aggressive chemotherapy. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2013;56(5):711-7.
16. Urbach DR, Rotstein OD. Typhlitis. Canadian journal of surgery Journal canadien de chirurgie. 1999;42(6):415-9.
17. Gorschluter M, Mey U, Strehl J, Schmitz V, Rabe C, Pauls K, et al. Invasive fungal infections in neutropenic enterocolitis: a systematic analysis of pathogens, incidence, treatment and mortality in adult patients. BMC infectious diseases. 2006;6:35.
30 18. Koransky JR, Stargel MD, Dowell VR, Jr. Clostridium septicum bacteremia. Its
clinical significance. The American journal of medicine. 1979;66(1):63-6.
19. Bremer CT, Monahan BP. Necrotizing enterocolitis in neutropenia and chemotherapy: a clinical update and old lessons relearned. Current gastroenterology reports. 2006;8(4):333-41.
20. Wade DS, Nava HR, Douglass HO, Jr. Neutropenic enterocolitis. Clinical diagnosis and treatment. Cancer. 1992;69(1):17-23.
21. Cartoni C, Dragoni F, Micozzi A, Pescarmona E, Mecarocci S, Chirletti P, et al. Neutropenic enterocolitis in patients with acute leukemia: prognostic significance of bowel wall thickening detected by ultrasonography. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2001;19(3):756-61.
22. Thoeni RF, Cello JP. CT imaging of colitis. Radiology. 2006;240(3):623-38.
23. Varki AP, Armitage JO, Feagler JR. Typhlitis in acute leukemia: successful treatment by early surgical intervention. Cancer. 1979;43(2):695-7.
24. Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, Ozer H, Armitage JO, Balducci L, et al. 2006 update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice guideline. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2006;24(19):3187-205.
25. Cloutier RL. Neutropenic enterocolitis. Hematology/oncology clinics of North America. 2010;24(3):577-84.
26. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, Boeckh MJ, Ito JI, Mullen CA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2011;52(4):e56-93. 27. Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS, Rodvold KA, Goldstein EJ, Baron EJ, et al. Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2010;50(2):133-64.
28. Shamberger RC, Weinstein HJ, Delorey MJ, Levey RH. The medical and surgical management of typhlitis in children with acute nonlymphocytic (myelogenous) leukemia. Cancer. 1986;57(3):603-9.
29. Patir P, Soyer N, Durusoy IR, Sahin F, Saydam G, Tobu M, et al. A Retrospective Comparison of TECAM and BEAM Conditioning Regimens Before Autologous
31 Hematopoietic Stem Cell Transplant in Lymphoma Patients: Efficacy and Toxicity.
Experimental and clinical transplantation : official journal of the Middle East Society for Organ Transplantation. 2018.
30. Moreau P, Facon T, Attal M, Hulin C, Michallet M, Maloisel F, et al. Comparison of 200 mg/m(2) melphalan and 8 Gy total body irradiation plus 140 mg/m(2) melphalan as conditioning regimens for peripheral blood stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: final analysis of the Intergroupe Francophone du Myelome 9502 randomized trial. Blood. 2002;99(3):731-5.
31. Gomez L, Martino R, Rolston KV. Neutropenic enterocolitis: spectrum of the disease and comparison of definite and possible cases. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 1998;27(4):695-9.
32. Abbasoglu O, Cakmakci M. Neutropenic enterocolitis in patients without leukemia. Surgery. 1993;113(1):113-6.
33. Ibrahim NK, Sahin AA, Dubrow RA, Lynch PM, Boehnke-Michaud L, Valero V, et al. Colitis associated with docetaxel-based chemotherapy in patients with metastatic breast cancer. Lancet. 2000;355(9200):281-3.
34. Salazar R, Sola C, Maroto P, Tabernero JM, Brunet J, Verger G, et al. Infectious complications in 126 patients treated with high-dose chemotherapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation. Bone marrow transplantation. 1999;23(1):27-33.
35. Gorschluter M, Marklein G, Hofling K, Clarenbach R, Baumgartner S, Hahn C, et al. Abdominal infections in patients with acute leukaemia: a prospective study applying
ultrasonography and microbiology. British journal of haematology. 2002;117(2):351-8. 36. Chirletti P, Caronna R, Meloni G, Cartoni C, Catinelli S, Carbonaro G, et al. [Acute abdominal complications in bone marrow transplant recipients]. Chirurgia italiana.
2002;54(4):511-6.
37. Song HK, Kreisel D, Canter R, Krupnick AS, Stadtmauer EA, Buzby G. Changing presentation and management of neutropenic enterocolitis. Archives of surgery.
1998;133(9):979-82.
38. Bavaro MF. Neutropenic enterocolitis. Current gastroenterology reports. 2002;4(4):297-301.
39. Kirkpatrick ID, Greenberg HM. Gastrointestinal complications in the neutropenic patient: characterization and differentiation with abdominal CT. Radiology. 2003;226(3):668-74.
32 40. van de Wetering MD, Caron HN, Biezeveld M, Taminiau JA, ten Kate FJ, Spanjaard L, et al. Severity of enterocolitis is predicted by IL-8 in paediatric oncology patients.
![Tablo 1-Önerilen Nötropenik Enterokolit Tanı Kriterleri[13]](https://thumb-eu.123doks.com/thumbv2/9libnet/3026741.2320/15.892.95.797.390.675/tablo-onerilen-notropenik-enterokolit-tani-kriterleri.webp)
