İMİDAZO[2,1-b][1,3,4]TİYADİAZOL TÜREVLERİNİN MANNİCH BAZLARININ SENTEZİ VE KARAKTERİZASYONU

(1)

İMİDAZO[2,1-b][1,3,4]TİYADİAZOL

TÜREVLERİNİN MANNİCH BAZLARININ

SENTEZİ VE KARAKTERİZASYONU

Sercan AŞKIN

2020

YÜKSEK LİSANS TEZİ

KİMYA

Tez Danışmanı

(2)

İMİDAZO[2,1-b][1,3,4]TİYADİAZOL TÜREVLERİNİN MANNİCH BAZLARININ SENTEZİ VE KARAKTERİZASYONU

Sercan AŞKIN

T.C.

Karabük Üniversitesi Lisansüstü Eğitim Enstitüsü

Kimya Anabilim Dalında Yüksek Lisans Tezi Olarak Hazırlanmıştır

Tez Danışmanı Doç. Dr. Hakan TAHTACI

KARABÜK Ağustos 2020

(3)

Sercan AġKIN tarafından hazırlanan “ĠMĠDAZO[2,1-b][1,3,4]TĠYADĠAZOL

TÜREVLERĠNĠN MANNĠCH BAZLARININ SENTEZĠ VE

KARAKTERĠZASYONU” baĢlıklı bu tezin Yüksek Lisans Tezi olarak uygun olduğunu onaylarım.

Doç. Dr. Hakan TAHTACI ...

Tez DanıĢmanı, Kimya Anabilim Dalı

Bu çalıĢma, jürimiz tarafından Oy Birliği ile Kimya Anabilim Dalında Yüksek Lisans tezi olarak kabul edilmiĢtir. 06/08/2020

Ünvanı, Adı SOYADI (Kurumu) Ġmzası

BaĢkan : Prof. Dr. Ziya Erdem KOÇ (SÜ) ... Üye : Prof. Dr. ġaban UYSAL (KBÜ) ... Üye : Doç. Dr. Hakan TAHTACI (KBÜ) ...

KBÜ Lisansüstü Eğitim Enstitüsü Yönetim Kurulu, bu tez ile, Yüksek Lisans derecesini onamıĢtır.

(4)

“Bu tezdeki tüm bilgilerin akademik kurallara ve etik ilkelere uygun olarak elde edildiğini ve sunulduğunu; ayrıca bu kuralların ve ilkelerin gerektirdiği şekilde, bu çalışmadan kaynaklanmayan bütün atıfları yaptığımı beyan ederim.”

(5)

ÖZET Yüksek Lisans Tezi

İMİDAZO[2,1-b][1,3,4]TİYADİAZOL TÜREVLERİNİN MANNİCH BAZLARININ SENTEZİ VE KARAKTERİZASYONU

Sercan AŞKIN

Karabük Üniversitesi Lisansüstü Eğitim Enstitüsü

Kimya Anabilim Dalı

Tez Danışmanı: Doç. Dr. Hakan TAHTACI

Ağustos 2020, 125 sayfa

Dünyada canlı ya da cansız her varlığın temel zerreleri hidrokarbon yapılarından meydana gelmektedir. Ġnsan vücudundaki tüm fonksiyonel olaylar organik bileĢiklerin kimyasal reaksiyonları sonucu oluĢmaktadır. Örneğin; gözlerimiz, bir organik bileĢik olan retinayı kullanarak görünebilir ıĢığın verilerini birer sinir uyarısına dönüĢtürerek görme iĢlemini gerçekleĢtirmemizi sağlar. Veya bir kitabı kaldırmamız için gerekli olan enerji, kaslarımıza Ģekerin bir kimyasal reaksiyona uğramasıyla sağlanır. Daha da detaylandıracak olursak birer organik bileĢik olan nörotransmitter aminler, beyin hücreleri arasındaki boĢluklarda birbirleriyle köprü bağı oluĢturarak sinirsel dürtülerin beynimizde dolaĢmasını sağlarlar. Tüm bu örneklendirmeler ıĢığında organik bileĢiklerin canlı hayatı için önemi ve anlamı gözler önüne serilmektedir.

(6)

artmaktadır. Bu tip ilaç etken maddeleri üzerine yapılan çalıĢmaların fazlalığının ve bu çalıĢmalara olan ilginin artıĢındaki ana sebeplerini kısaca; artan viral hastalıklar ve sürekli mutasyona uğrayan virütikler, çevre kirliliğine bağlı faktörlerin insan bağıĢıklık sistemine olan kötü etkileri ve hali hazırda sentezlenmiĢ olan ilaç etken bileĢiklerinin toksisitelerinin yüksek olması olarak nitelendirebiliriz. Bu sebeplerden dolayı bilim insanları kendini güncelleyen hastalıklara karĢı ilaç etken bileĢiklerini düĢük maliyet, yüksek verim, minimum toksisite ve maksimum biyoyararlanım unsurlarına uygun Ģekilde modernize etme yolunda büyük çabalar göstermektedir. Ġçeriğinde heteroatom bulunduran hidrokarbonik yapılardan oluĢan heterosiklik bileĢikler biyolojik etkinlikleri ile farmasötik kimya alanında yoğun ilgi görmektedir. GeçmiĢten günümüze yapılan bilimsel çalıĢmalarda imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol ve türevlerinin antikanser, antimikrobiyal, antitüberküloz, antifungal, antikonvülsan, antienflamatuar, antihiperlipidemik, aneljezik, diüretik ve anestetik gibi birçok biyolojik etkinliklere sahip olduğu görülmektedir. Ġmidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol ve türevleri üzerinde farmasötik kimya alanında çok fazla çalıĢma gerçekleĢtirilmiĢ ve bu çalıĢmalar yeni tip ilaç etken bileĢiklerinin keĢfinde büyük ilgi odakları halini almıĢlardır.

Bu tez çalıĢmasının amacı; 12 adet yeni 2,6-disübstitüe imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol türevlerini (9a-k, 10a ve 11a) ve hedef bileĢikler olan 15 adet yeni 2,5,6-trisübstitüe imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol türevli (12a-c, 13a, 14a, 15a-c, 16a, 17a, 18a-15a-c, 19a ve 20a) Mannich bazlarını sentezlemek ve yapılarını aydınlatmaktır.

Sentezlenen bileĢiklerin yapısal analizleri; FT-IR, 1H NMR, 13C NMR, Kütle Spektrometresi, Elementel Analiz ve X-IĢınları teknikleri kullanılarak gerçekleĢtirildi.

Anahtar Sözcükler : 2,6-Disübstitüe imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol, 2,5,6-trisübstitüe imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol, Mannich reaksiyonu, Mannich bazı.

(7)

ABSTRACT

M. Sc. Thesis

SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF MANNICH BASES OF IMIDAZO[2,1-b][1,3,4]THIADIAZOLE DERIVATIVES

Sercan AŞKIN

Karabük University Institute of Graduate Programs

Department of Chemistry

Thesis Advisor:

Assoc. Prof. Dr. Hakan TAHTACI August 2020, 125 pages

The molecules of all living or non-living beings consist of hydrocarbon structures. All functions of the human body result from the chemical reactions of the organic compounds. For example, our eyes, which are organic compounds, enable us to see by transforming the visible light data to neural impulses or the energy needed to lift a book is provided to our muscles by the chemical reaction of the sugar. If we were to elaborate further, neurotransmitter amines, which are organic compounds, enable the neural impulses to travel in our brains by connecting with each other in the gaps between the brain cells. In light of all these examples, the importance and meaning of the organic compounds for the life of the beings is demonstrated.

(8)

Especially recently, the studies on the active substances of therapeutic drugs and the diversification of the synthesis methods of these types of substances have been gradually increasing. The main reasons for the increase of the studies on these types of active substances and the interest in these studies are briefly as; increasing viral diseases and constantly mutating viruses, the negative effects of environmental pollution factors on the human immune system and the high toxicity of active drug compounds that have already been synthesized. Therefore, scientists make great efforts to modernize the active compounds of the drugs in accordance with low-cost, high-efficiency, minimum toxicity, and maximum bioavailability against the self-updating diseases.

Heterocyclic compounds, which are made up of hydrocarbon structures consisting heteroatoms, draw the attention with their biological effectiveness in the field of pharmaceutical chemistry. It is seen in scientific studies conducted from past to present that imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole and its derivatives have many biological effectiveness such as anticancer, antimicrobial, antituberculosis, antifungal, anticonvulsant, antiinflammatory, antihyperlipidemic, analgesics, diuretics and anesthetics. Many studies have been conducted in the field of pharmaceutical chemistry on imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole and its derivatives and these studies have drawn great attention in the discovery of the active substances of the drugs.

The aim of this thesis study is to synthesize and characterize the structures of 12 new 2,6-disubstituted imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole derivatives (9a-k, 10a and 11a) and 15 new Mannich bases 2,5,6-trisubstituted imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole derivatives (12a-c, 13a, 14a, 15a-c, 16a, 17a, 18a-c, 19a and 20a), which are target compounds.

The structural analyses of the synthesized compounds were carried out with FT-IR, 1

(9)

Key Word : 2,6-Disubstituted imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole, 2,5,6-trisubstituted imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole, Mannich reaction, Mannich base.

(10)

TEŞEKKÜR

Sevgili hocam, kaderde sizi kaybetmiĢ olmanın verdiği derin hüzün ve size olan sonsuz minnetimi aynı metin içerisinde belirtmekte varmıĢ. Bu metine yazdığım hiçbir kelime sizi kaybetmiĢ olmanın verdiği acı ve ĢaĢkınlığı, minnet ve sevgiyi betimlemeye yetmeyecek. Ancak bir öğretmenin, öğrencilerinin gözünde nasıl bir idole dönüĢebildiğini anlatmamakta size karĢı büyük bir haksızlık olurdu diye düĢünüyorum. Siz benim için; yıkılmaz bir dağ, baĢım sıkıĢtığında imdadıma yetiĢen bir baba, bir abi, bir dost idiniz. Laboratuvarda çalıĢırken nur yüzünüzle gülümseyerek bize “Evlat!” deyiĢinizi asla unutmayacağım hocam. Bu sözünüz, Karabük‟ün kara kıĢında yağan karı eritip yüreklerimizi ısıtır, bizleri daha istekli ve sevgi ile çalıĢmaya sevk ederdi. Siz benim için bir öğretmenden çok daha fazlası idiniz hocam. Bize dürüstlüğü, disiplinli çalıĢmayı ve iyi bir kimyagerin nasıl olması gerektiğini öğrettiniz. Allah, sizden razı olsun. Sizinle geçirdiğim her an için Rabbime müteĢekkirim.

Karabük Üniversitesi Fen Fakültesi öğretim üyesi Prof. Dr. Mustafa ER hocama tezimde ve hayatımda yapmıĢ olduğu her dokunuĢ için sonsuz minnet ve Ģükranlarımı sunarım. Mekanın, cennet bahçelerinin en güzel yerlerinden olsun hocam. Sizden bana emanet kalan tez çalıĢmamızı tamamlamıĢ olmanın verdiği gurur ve sizsiz bitirmiĢ olmanın burukluğu ile doluyum. Sizinle bu Ģekilde vedalaĢacağımı hiç düĢünmezdim. Hakkınızı helal edin hocam. IĢıklar içinde uyuyun…

Bu tez çalıĢmasının sürdürülmesinde yardım ve desteklerini benden esirgemeyen, geçirdiğimiz zor zamanlarda arkamda durup tezimin devam etmesini sağlayan Karabük Üniversitesi Fen Fakültesi Kimya Bölümü öğretim üyesi, danıĢman hocam Doç. Dr. Hakan TAHTACI‟ya sonsuz teĢekkürlerimi ve sevgilerimi sunarım. Sevgili hocam, iyi ki varsın. Ġyi ki sizin gibi kaliteli bir insanla tanıĢmıĢım. Ġyi ki sizinle aynı laboratuvarda çalıĢma Ģansına nail olmuĢum. Sevdiklerinizle birlikte ömür boyu mutlu olmanız dileğiyle…

(11)

X-IĢını analizlerinin yorumlanmasında yardımcı olan Ahi Evran Üniversitesi Mühendislik Mimarlık Fakültesi Kimya ve Proses Mühendisliği Bölümü‟nde görev yapmakta olan Dr. Öğr. Üyesi Tuncay KARAKURT‟a teĢekkür ederim.

Tez çalıĢmam süresince benden desteklerini esirgemeyen, mesai süresi içerisinde bana gerekli izinleri veren Yeni Pharma Tıbbi Malzeme Ġlaç San. Ġç ve DıĢ. Tic. Ltd. ġti. Genel Müdürü Sn. Mustafa MĠRZA, Organizasyon Müdürü Sn. Yusuf KOTANCI, Fabrika Müdürü Sn. Zihni Alp HANOĞLU ve Yeni Pharma firmasındaki tüm mesai arkadaĢlarıma teĢekkür ederim.

Tüm yaĢamım boyunca arkamda duran baĢta babam Sami AġKIN ve annem Yıldız AġKIN‟a beni bugünlere getirdikleri için sonsuz minnet ve teĢekkürlerimi sunarım. Allah, sizleri baĢımdan eksik etmesin.

Sevgili kardeĢlerim Alican ve Ümran AġKIN‟a, manevi kardeĢlerim Melih ERDOĞAN ile Ġlayda ġAHĠN‟e ve ebedi dostum Farid AHMEDOV‟a tüm destekleri için sonsuz teĢekkürlerimi sunarım.

Maddi desteklerinden dolayı Karabük Üniversitesi Bilimsel AraĢtırma Fonuna (Proje No: KBÜBAP-18-YL-165) teĢekkürlerimi sunarım.

(12)

İÇİNDEKİLER Sayfa KABUL ... .ii ÖZET ... iv ABSTRACT ... vi TEġEKKÜR ... viii ĠÇĠNDEKĠLER ... x ġEKĠLLER DĠZĠNĠ ... xiii ÇĠZELGELER DĠZĠNĠ ... xix SĠMGELER VE KISALTMALAR DĠZĠNĠ ... xx BÖLÜM 1 ... 1 GĠRĠġ VE AMAÇ ... 1 BÖLÜM 2 ... 3 GENEL BĠLGĠLER ... 3 2.1. MANNĠCH REAKSĠYONU ... 3 2.2. HETEROHALKALI BĠLEġĠKLER ... 11 2.2.1. Ġmidazol ve Tiyadiazoller………….. ... 11 2.2.2. Ġmidazo[2,1-b][1,3,4]Tiyadiazoller………...…………..12 2.2.2.1. Ġmidazo[2,1-b][1,3,4]Tiyadiazollerin Sentezleri... 14 BÖLÜM 3 ... 29 DENEYSEL ÇALIġMALAR ... 29

3.1. 2-AMĠNO-1,3,4-TĠYADĠAZOL TÜREVLERĠNĠN GENEL SENTEZ YÖNTEMLERĠ (5-7)………. ... 29

3.1.1. 5-((2-Kloro-6-florobenzil)tiyo)-1,3,4-tiyadiazol-2-amin (5) ... 30

3.1.2. 5-((2,6-Diflorobenzil)tiyo)-1,3,4-tiyadiazol-2-amin (6) ... 30

(13)

Sayfa 3.2. ĠMĠDAZO[2,1-b][1,3,4]TĠYADĠAZOL TÜREVLERĠNĠN GENEL

SENTEZ YÖNTEMLERĠ (9a-k, 10a ve 11a) ... 31 3.2.1. 2-((2-Kloro-6-florobenzil)tiyo)-6-fenilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol (9a) ... 31 3.2.2. 2-((2-Kloro-6-florobenzil)tiyo)-6-(4-florofenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiyadiazol (9b) ... 32 3.2.3. 2-((2-Kloro-6-florobenzil)tiyo)-6-(4-klorofenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiyadiazol (9c) ... 32 3.2.4. 2-((2-Kloro-6-florobenzil)tiyo)-6-(4-bromofenil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiyadiazol (9d) ... 32 3.2.5. 2-((2-Kloro-6-florobenzil)tiyo)-6-(4-metoksifenil)imidazo[2,1-b][1,3,4] tiyadiazol (9e) ... 33 3.2.6. 4-((2-(2-Kloro-6-florobenzil)tiyo)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol-6-il)benzonitril (9f) ... 33 3.2.7. 2-((2-Kloro-6-florobenzil)tiyo)-6-(4-nitrofenil)imidazo[2,1-b][1,3,4]-tiyadia-zol (9g) ... 34 3.2.8. 6-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-((2-kloro-6-florobenzil)tiyo)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiyadiazol (9h) ... 34 3.2.9. 2-(2(-Kloro-6-florobenzil)tiyo)-6-(3,4-diklorofenil)imidazo[2,1-b][1,3,4] tiyadiazol (9i) ... 34 3.2.10. 2-((2-Kloro-6-florobenzil)tiyo)-6-(naftalen-2-il)imidazo[2,1-b][1,3,4] tiyadiazol (9k) ... 35 3.2.11. 2-((2,6-Diflorobenzil)tiyo)-6-fenilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol (10a) ... 35 3.2.12. 2-((2,6-Diklorobenzil)tiyo)-6-fenilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol (11a) ... 36 3.3. 2,5,6-TRĠSÜBSTĠTÜE ĠMĠDAZO[2,1-b][1,3,4]TĠYADĠAZOL

TÜREVLE-RĠNĠN GENEL SENTEZ YÖNTEMLERĠ (12a-c, 13a, 14a, 15a-c, 16a, 17a, 18a-c, 19a ve 20a) ... 36 3.3.1. 4-((2-Kloro-6-florobenzil)tiyo)-6-fenilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol-5-yl)metil)morfolin (12a) ... 36 3.3.2. 4-((2-Kloro-6-florobenzil)tiyo)-6-(4-florofenil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiya- diazol-5-il)metil)morfolin (12b) ... 37 3.3.3. 4-((2-Kloro-6-florobenzil)tiyo)-6-(4-klorofenil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiya- diazol-5-il)metil)morfolin (12c) ... 37 3.3.4. 4-((2,6-Diflorobenzil)tiyo)-6-fenilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol-5-il)metil)morfolin (13a) ... 38

(14)

Sayfa 3.3.6. 2-((2-Kloro-6-florobenzil)tiyo)-6-fenil-5-(piperidin-1-ilmetil)imidazo [2,1-b][1,3,4]tiyadiazol (15a) ... 39 3.3.7. 2-((2-Kloro-6-florobenzil)tiyo)-6-(4-florofenil)-5-(piperidin-1-ilmetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol (15b) ... 39 3.3.8. 2-((2-Kloro-6-florobenzil)tiyo)-6-(4-klorofenil)-5-(piperidin-1-ilmetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol (15c) ... 40 3.3.9. 2-((2,6-Diflorobenzil)tiyo)-6-fenil-5-(piperidin-1-ilmetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol (16a) ... 40 3.3.10. 2-((2,6-Diklorobenzil)tiyo)-6-fenil-5-(piperidin-1-ilmetil)-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiyadiazol (17a) ... 41 3.3.11. 2-((2-Kloro-6-florobenzil)tiyo)-6-fenil-5-(pirolidin-1-ilmetil)-imidazo [2,1-b][1,3,4]tiyadiazol (18a) ... 41 3.3.12. 2-((2-Kloro-6-florobenzil)tiyo)-6-(4-florofenil)-5-(pirolidin-1-ilmetil) imidazo [2,1-b][1,3,4]tiyadiazol (18b) ... 41 3.3.13. 2-((2-Kloro-6-florobenzil)tiyo)-6-(4-klorofenil)-5-(pirolidin-1-ilmetil) imidazo [2,1-b][1,3,4]tiyadiazol (18c) ... 42 3.3.14. 2-((2,6-Diflorobenzil)tiyo)-6-fenil-5-(pirolidin-1-ilmetil)imidazo[2,1-b][1,3,4] tiyadiazol (19a) ... 42 3.3.15. 2-((2,6-Diklorobenzil)tiyo)-6-fenil-5-(pirolidin-1-ilmetil)-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiyadiazol (20a) ... 43 BÖLÜM 4 ... 44

BULGULAR, TARTIġMA VE SONUÇLAR ... 44

4.1. ĠMĠDAZO[2,1-b][1,3,4]TĠYADĠAZOL TÜREVLERĠNĠN MANNĠCH BAZLARININ SENTEZĠ VE KARAKTERĠZASYONU ... 44

KAYNAKLAR ... 57

EK AÇIKLAMALAR A. BĠLEġĠKLERĠN 1 H NMR SPEKTRUMLAR ... 61

EK AÇIKLAMALAR B. BĠLEġĠKLERĠN 13C NMR SPEKTRUMLARI ... 77

EK AÇIKLAMALAR C. BĠLEġĠKLERĠN FT-IR SPEKTRUMLARI ... 93

EK AÇIKLAMALAR D. BĠLEġĠKLERĠN KÜTLE SPEKTRUMLARI ... 109

(15)

ŞEKİLLER DİZİNİ

Sayfa

ġekil 2.1. Mannich reaksiyonu‟nun genel gösterimi ... 3

ġekil 2.2. Mannich reaksiyonunun mekanistik gösterimi ... 4

ġekil 2.3. Eschenmoser tuzu oluĢum reaksiyonu ... 5

ġekil 2.4. Elektrofilik iminyum tuzu ile enolün reaksiyonu ... 5

ġekil 2.5. Mannich bazının metil iyodür ile alkillenmesi ... 6

ġekil 2.6. Ekzometilen oluĢum reaksiyonu ... 6

ġekil 2.7. Mannich reaksiyonu ile kararsız enon eldesi ... 7

ġekil 2.8. Mannich tuzunun eliminasyonu ve konjugat ile reaksiyonu... 8

ġekil 2.9. Morfolin sübstitüe Mannich tuzunun etil asetoasetat ile reaksiyonu ... 8

ġekil 2.10. 1,3-Ġlintili aminlerin eldesi... 8

ġekil 2.11. Klobütinol‟ün retrosentetik analizi ... 9

ġekil 2.12. N,N-dimetilamid‟in pirol ile reaksiyonu ... 9

ġekil 2.13. N,N-dimetilamid‟in pirol ile reaksiyon mekanizmasının 1. basamağı ... 10

ġekil 2.14. N,N-dimetilamid‟in pirol ile reaksiyon mekanizmasının 2. basamağı ... 10

ġekil 2.15. Tolmetin ve clopirac sentezi ... 11

ġekil 2.16. 1,3,4-Tiyadiazol‟ün molekül formülü ... 12

ġekil 2.17. Ġmidazol‟ün molekül yapısı ... 12

ġekil 2.18. Ġmidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol‟ün molekül yapısı ... 13

ġekil 2.19. Levamisol ve 5-formil-6-arilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol sülfonamid‟in molekül yapısı ... 14

ġekil 2.20. Ġmidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol türevinin sentezi için mekanistik gösterim ... 14

ġekil 2.21. 2-Benziltiyo-6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol‟ün sentezi ... 15

ġekil 2.22. 2-Nonsübstitüe-6-arilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol‟ün sentezi ... 15

ġekil 2.23. Ġmidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol-6-il karbamik asit metal esterin sentezi. ... 16 ġekil 2.24. 2-Benzotiyazol-2-il-6-alkil/arilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol‟ün

(16)

Sayfa ġekil 2.25. 2-[(p-nitrofenil)sülfonil)]-6-fenilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol‟ün

eldesi ... 17

ġekil 2.26. 2-Furil-6-(5-nitro-2-furil)imidazo[2-1-b][1,3,4]tiyadiazol‟ün sentezi... 17

ġekil 2.27. 6- Sübstitüe-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol‟ün HBr tuz formunun eldesi ... 18

ġekil 2.28. Patel vd. (2013) tarafından sentezlenen bileĢikler ... 19

ġekil 2.29. Patel vd. (2014) tarafından sentezlenen bileĢikler ... 20

ġekil 2.30. Ramprasad vd. (2015) tarafından sentezlenen bileĢikler ... 21

ġekil 2.31. Atta vd. (2011) tarafından sentezlenen bileĢikler ... 23

ġekil 2.32. Taher vd. (2012) tarafından sentezlenen bazı bileĢikler ... 25

ġekil 2.33. Kumar vd. (2014) tarafından sentezlenen bazı bileĢikler ... 25

ġekil 2.34. Jadhav vd. (2008) tarafından sentezlenen bileĢikler ... 26

ġekil 2.35. Alagawadi vd. (2011) tarafından sentezlenen bileĢikler ... 26

ġekil 2.36. Kolavi vd. (2006) tarafından sentezlenen bileĢikler ... 27

ġekil 2.37. F-sübstitüe antrasiklin yapısı ... 27

ġekil 2.38. 2-(4-Florobenzil)-6-(4-metoksifenil)-5-morfolin-1-ilmetilimidazo[2-1-b] [1,3,4]tiyadiazol Sentez Reaksiyonu ... 28

ġekil 4.1. Ġmidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol türevlerinin ve Mannich bazlarının sentez Ģeması ... 45

ġekil 4.2. 5-7 Nolu bileĢiklerin sentezi için reaksiyon mekanizması ... 46

ġekil 4.3. 9a-k, 10a ve 11a Nolu bileĢiklerin sentezi için reaksiyon mekanizması 47 ġekil 4.4. 12a-c, 13a ve 14a Nolu Mannich bazı bileĢiklerinin morfolin üzerinden oluĢum mekanizması ... 49

ġekil 4.5. 15a-c, 16a ve 17a Nolu Mannich bazı bileĢiklerinin piperidin üzerinden oluĢum mekanizması ... 49

ġekil 4.6. 18a-c, 19a ve 20a Nolu Mannich bazı bileĢiklerinin pirolidin üzerinden oluĢum mekanizması ... 50

ġeki1 4.7. (9b) Kristalinin asimetrik birimdeki gösterimi ... 52

ġeki1 4.8. (9b) Kristalinin c ekseni boyunca paketlenmesi ... 53

ġeki1 4.9. (9c) Kristalinin asimetrik birimdeki gösterimi ... 53

ġekil 4.10. (9c) Kristalinin c ekseni boyunca paketlenmesi ... 54

ġeki1 4.11. (9e) Kristalinin asimetrik birimdeki gösterimi ... 54

ġeki1 4.12. (9e) Kristalinin c ekseni boyunca paketlenmesi ... 55

ġeki1 4.13. (9g) Kristalinin asimetrik birimdeki gösterimi ... 55

(17)

Sayfa ġekil Ek A.1. 1 H NMR spektrumu (DMSO-d6) (5) ... 62 ġekil Ek A.2. 1 H NMR spektrumu (DMSO-d6) (6) ... 62 ġekil Ek A.3. 1 H NMR spektrumu (DMSO-d6) (7) ... 63 ġekil Ek A.4. 1

H NMR spektrumu (DMSO-d6) (9a) ... 63 ġekil Ek A.5. 1 H NMR spektrumu (DMSO-d6) (9b) ... 64 ġekil Ek A.6. 1 H NMR spektrumu (DMSO-d6) (9c) ... 64 ġekil Ek A.7. 1 H NMR spektrumu (DMSO-d6) (9d) ... 65 ġekil Ek A.8. 1

H NMR spektrumu (DMSO-d6) (9e) ... 65 ġekil Ek A.9. 1 H NMR spektrumu (DMSO-d6) (9f) ... 66 ġekil Ek A.10. 1 H NMR spektrumu (DMSO-d6) (9g) ... 66 ġekil Ek A.11. 1 H NMR spektrumu (DMSO-d6) (9h) ... 67 ġekil Ek A.12. 1

H NMR spektrumu (DMSO-d6) (9i) ... 67 ġekil Ek A.13. 1

H NMR spektrumu (DMSO-d6) (9k) ... 68 ġekil Ek A.14. 1

H NMR spektrumu (DMSO-d6) (10a) ... 68 ġekil Ek A.15. 1

H NMR spektrumu (DMSO-d6) (12b) ... 70 ġekil Ek A.18. 1

H NMR spektrumu (CDCl3) (12c) ... 70 ġekil Ek A.19. 1

H NMR spektrumu (DMSO-d6) (13a) ... 71 ġekil Ek A.20. 1 H NMR spektrumu (CDCl3) (14a) ... 71 ġekil Ek A.21. 1 H NMR spektrumu (CDCl3) (15a) ... 72 ġekil Ek A.22. 1 H NMR spektrumu (CDCl3) (15b) ... 72 ġekil Ek A.23. 1 H NMR spektrumu (DMSO-d6) (15c) ... 73 ġekil Ek A.24. 1

H NMR spektrumu (CDCl3) (17a) ... 74 ġekil Ek A.26. 1

H NMR spektrumu (DMSO-d6) (18b) ... 75 ġekil Ek A.28. 1

H NMR spektrumu (DMSO-d6) (18c) ... 75 ġekil Ek A.29. 1

(18)

Sayfa

ġekil Ek B.3. 13

C NMR spektrumu (DMSO-d6) (7) ... 79

ġekil Ek B.4. 13

C NMR spektrumu (DMSO-d6) (9a) ... 79

ġekil Ek B.5. 13 C NMR spektrumu (DMSO-d6) (9b) ... 80 ġekil Ek B.6. 13 C NMR spektrumu (DMSO-d6) (9c) ... 80 ġekil Ek B.7. 13 C NMR spektrumu (DMSO-d6) (9d) ... 81 ġekil Ek B.8. 13

C NMR spektrumu (DMSO-d6) (9e) ... 81

ġekil Ek B.9. 13 C NMR spektrumu (DMSO-d6) (9f) ... 82 ġekil Ek B.10. 13 C NMR spektrumu (DMSO-d6) (9g) ... 82 ġekil Ek B.11. 13 C NMR spektrumu (DMSO-d6) (9h) ... 83 ġekil Ek B.12. 13 C NMR spektrumu (DMSO-d6) (9i) ... 83

ġekil Ek B.13. 13 C NMR spektrumu (DMSO-d6) (9k) ... 84

ġekil Ek B.14. 13 C NMR spektrumu (DMSO-d6) (10a) ... 84

ġekil Ek B.17. 13 C NMR spektrumu (DMSO-d6) (12b) ... 86

ġekil Ek B.18. 13 C NMR spektrumu (CDCl3) (12c) ... 86

ġekil Ek B.20. 13 C NMR spektrumu (CDCl3) (14a) ... 87 ġekil Ek B.21. 13 C NMR spektrumu (CDCl3) (15a) ... 88 ġekil Ek B.22. 13 C NMR spektrumu (CDCl3) (15b) ... 88 ġekil Ek B.23. 13 C NMR spektrumu (DMSO-d6) (15c) ... 89 ġekil Ek B.24. 13 C NMR spektrumu (DMSO-d6) (16a) ... 89

ġekil Ek B.25. 13 C NMR spektrumu (CDCl3) (17a) ... 90

ġekil Ek B.27. 13 C NMR spektrumu (DMSO-d6) (18b) ... 91

ġekil Ek B.28. 13 C NMR spektrumu (DMSO-d6) (18c) ... 91

ġekil Ek B.30. 13 C NMR spektrumu (CDCl3) (20a) ... 92

ġekil Ek C.1. FT-IR spektrumu (5) ... 94

(19)

Sayfa

ġekil Ek C.5. FT-IR spektrumu (9b) ... 96

ġekil Ek C.6. FT-IR spektrumu (9c) ... 96

ġekil Ek C.7. FT-IR spektrumu (9d) ... 97

ġekil Ek C.8. FT-IR spektrumu (9e) ... 97

ġekil Ek C.9. FT-IR spektrumu (9f) ... 98

ġekil Ek C.10. FT-IR spektrumu (9g) ... 98

ġekil Ek C.11. FT-IR spektrumu (9h) ... 99

ġekil Ek C.12. FT-IR spektrumu (9i) ... 99

ġekil Ek C.13. FT-IR spektrumu (9k) ... 100

ġekil Ek C.14. FT-IR spektrumu (10a) ... 100

ġekil Ek D.1. Kütle spektrumu (5) ... 110

(20)

Sayfa

ġekil Ek D.7. Kütle spektrumu (9d)... 113

ġekil Ek D.8. Kütle spektrumu (9e) ... 113

ġekil Ek D.9. Kütle spektrumu (9f) ... 114

ġekil Ek D.10. Kütle spektrumu (9g) ... 114

ġekil Ek D.11. Kütle spektrumu (9h)... 115

ġekil Ek D.12. Kütle spektrumu (9i) ... 115

ġekil Ek D.13. Kütle spektrumu (9k)... 116

ġekil Ek D.14. Kütle spektrumu (10a) ... 116

ġekil Ek D.17. Kütle spektrumu (12b)... 118

ġekil Ek D.18. Kütle spektrumu (12c) ... 118

(21)

ÇİZELGELER DİZİNİ

Sayfa Çizelge 2.1. Ramprasad vd. (2015) tarafından sentezlenen bileĢiklerin yapıları ... 22 Çizelge 2.2. BileĢiklerin agar difüzyon yöntemiyle antimikrobiyal aktivite

(22)

SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ °C : Santigrat OH : Hidroksil O : Oksijen N : Azot H : Hidrojen S : Kükürt R : Sübstitüent C : Karbon Ar : Aromatik halka Me : Metil Et : Etil H2O : Su Ph : Fenil P2S5 : Fosfor pentasülfür H2S : Hidrojen sülfür HNO2 : Nitröz asit HNO3 : Nitrik asit H2SO4 : Sülfürik asit CH3OH : Metil alkol C2H5OH : Etil alkol

NaOH : Sodyum hidroksit KOH : Potasyum hidroksit Na2CO3 : Sodyum karbonat TFA : Trifloroasetik asit DMF : Dimetilformamid

HDL : Yüksek Yoğunluklu Lipoprotein DMSO : Dimetil sülfoksit

SO2 : Kükürt dioksit SOCl2 : Tiyonil klorür

(23)

POCl3 : Fosforil klorür CuCN : Bakır(I)siyanür KCN : Potasyum siyanür KBr : Potasyum bromür DMSO : Dimetil sülfoksit CDCl3 : Dötero kloroform TMS : Tetrametilsilan D2O : Döteryum oksit CF3COOH : Trifloroasetik asit

g : Gram

mL : Mililitre cm : Santimetre ppm : Milyonda bir

(24)

BÖLÜM 1 GİRİŞ VE AMAÇ

Bilim insanları geçtiğimiz yakın dönemde sübstitüe imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol ve bu bileĢiklerin Mannich bazlarının iyi derecede antimikrobiyal ve antitüberküler etkinliklerinin olduğunu bildirmiĢlerdir. Ayrıca, bilimsel araĢtırmalar ve yapılan çalıĢmalarda Mannich tepkimesinin ve değiĢkenlerinin biyolojik aktivite barındıran halkalı yapı iskeletlerinin sentezindeki önemli rolünü ortaya koymaktadır. Aminoalkil Mannich yan grupları, aslında, topotekan, artemisinin, gatifloxacin, clioquinol,…vb. gibi halihazırdaki biyoaktif/terapötik yapıların çözünürlüklerini, biyolojik faydalanımlarını veya etkinliklerini daha çok arttırmak ve hipnotik, antienflamatuar, antikonvülzan ve antimalaryal etkisi bulunan ilaç etken maddelerin elde edilmesi için kullanılmaktadır [1]. Mannich yan grubunun bir molekül yapısının içerisindeki görece konumu, molekülün etkinliğinin saptanmasında çok mühim bir yere sahiptir (örn: Amodiaquine ve Isoquine). Mannich tepkimesinin ve onun benzeri formasyonlarının uygun Ģekilde kullanımı, bilinen ilaç etken maddelerinin daha değiĢik grubunun aktivitelerini yükseltmek için terapötik ilaç senteziyle uğraĢan sentetik organik kimyacılara göze çarpan ve uygun bir alternatif yöntem sunmaktadır [2].

Ġmidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol türevli bileĢiklerin C-5 pozisyonunda bir aminoalkil grubunun bağlanmasını yüksek verimlerde gerçekleĢtirmek için çeĢitli aminler ile bir Mannich reaksiyonu gerçekleĢtirilebilir [3].

Bu tez çalıĢmasının ana amacı, bir dizi yeni 2,6-disübstitüe ve 2,5,6-trisübstitüe imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol türevlerinin sentezi ve yapılarının FT-IR, 1H NMR, 13

C NMR, elementel analiz, X-ıĢınları ve MS teknikleri ile aydınlatılmasıdır. Bunun için imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol türevlerinin Mannich bazlarının sentezi ve karakterizasyonu konulu bu tez çalıĢmasında 12 adet yeni 2,6-disübstitüe

(25)

imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol türevlerinin (9a-k, 10a ve 11a) ve 15 adet yeni 2,5,6-trisübstitüe imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol türevli Mannich bazlarınının (12a-c, 13a, 14a, 15a-c, 16a, 17a, 18a-c, 19a ve 20a) sentezleri gerçekleĢtirilmiĢtir.

Bu tez çalıĢması; giriĢ, Mannich bazları, imidazol, tiyadiazol, 2,6-disübstitüe ve 2,5,6-trisübstitüe imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazoller ile ilgili genel bilgiler ve literatür çalıĢması, deneysel çalıĢmalar ve son olarak da bulgular, tartıĢma ve sonuçlar olmak üzere dört ana bölümden oluĢmaktadır.

(26)

BÖLÜM 2 GENEL BİLGİLER

2.1. MANNİCH REAKSİYONU

Mannich reaksiyonu; amonyak, primer amin veya sekonder aminin formaldehit ve en az bir aktif H atomu içeren yapıların kondenzasyonları olarak nitelendirilebilir. Reaksiyonun temel spesifik özelliği bir aminometil ya da dallanmıĢ aminometil ile aktif H atomunun yer değiĢtirmesi iĢlemidir. ġekil 2.1‟de Mannich reaksiyonu‟nun genel reaksiyonu gösterilmiĢtir.

ġekil 2.1. Mannich reaksiyonu‟nun genel gösterimi.

Mannich reaksiyonunun mekanistik gösterimi için çeĢitli öneriler mevcuttur. Yapılan son araĢtırmalar ıĢığında genellikle reaktiflerin doğası gereği ve reaksiyonun ilerleyeceği yönü belirleyen reaksiyon Ģartlarıyla ilgili kompleks bir dengeler dizisinin sonucu olduğu öngörülmüĢtür. Mannich reaksiyonunun mekanistik

(27)

ġekil 2.2. Mannich reaksiyonunun mekanistik gösterimi.

Mekanizmanın ilk adımı formaldehit ve amin bileĢiklerinden meydana gelen bir imin tuzu oluĢumuyla gerçekleĢir. Amin bileĢiği nükleofilik özellikte olduğundan ortamda en elektrofilik nitelikteki karbonil karbonuna atak yapar. Reaksiyon Ģartlarını göz önünde bulundurduğumuzda formaldehit kompleks bir aldol tepkimesinde elektrofilik yönünün kuvvetinden ötürü en kullanıĢlı aldehit yapısı olarak görülmektedir. Bunun yanı sıra aldehit bileĢikleri keton bileĢiklerine nazaran daha elektrofilik özelliğe sahiptir. Bunun nedeni ise; aldehitlerdeki karbonil karbonuna ketonlardaki gibi baĢka bir karbon yerine bir hidrojen bağlı olmasıdır. Formaldehitte ise iki adet hidrojen bulunur. Bu da onu süper-aldehit olarak tanımlamamızı sağlar. Formaldehit saf monomer formunda bulunmaz. Saf ortamda trimerler ve tetramerler

(28)

oluĢtuğu normal bir Mannich tepkimesinde asit gerekli olmaz. Fakat reaksiyon yan ürün olarak asit katalizli dehidrasyon ürünü olan imin tuzu olarak adlandırılan bileĢiği verir. Standart koĢullar altında Mannich tepkimesinde yalnızca ara ürün olan bu tuz kararlı bir yapıya sahip olmasından ötürü Mannich tepkimelerinde “Eschenmoser tuzu” olarak kullanılmaktadır [4]. Eschenmoser tuzu oluĢum reaksiyonu ġekil 2.3‟de gösterilmiĢtir.

ġekil 2.3. Eschenmoser tuzu oluĢum reaksiyonu.

Asit çözeltisi içerisinde elektrofilik imin tuzu ketonun diğer tautomerik formu olan enol yapısına eklenerek amin bileĢiğini yani diğer adıyla Mannich bazını ürün olarak verebilir [4]. Bu durum ġekil 2.4‟de sunulmuĢtur.

ġekil 2.4. Elektrofilik iminyum tuzu ile enolün reaksiyonu.

Bu tepkimeyi uygulayarak, yalnızca bir adet formaldehit grubunun karbonil yapısına eklenmesini sağlayabiliriz. Tabiki bu reaksiyon sonucunda elde edilen bileĢiğin bir aldol tepkimesi ürünü olmadığını belirtebiliriz. Eğer istenilen bir aldol ürünü ise; Mannich tepkimesinin faydasız olacağı aĢikardır. Yine de bu reaksiyon faydalı bir hal almaya devam etmektedir. Her Ģeyden evvel, amino-ketonları elde etmenin kolay bir metodudur ve birden fazla ilaç etken maddesi bu tür yapılardan oluĢmaktadır. Ayrıca Mannich ürünleri enon yapılarına dönüĢtürülebilir. Bunun için en makul

(29)

yöntem Mannich bazını metil iyodur ile alkillemek ve ardından baz eĢliğinde amonyum tuzu ile muamele etmektir [4]. Mannich bazının metil iyodür ile alkillenmesi ġekil 2.5‟de verilmiĢtir.

ġekil 2.5. Mannich bazının metil iyodür ile alkillenmesi.

-C=CH2- gibi bağın sonunda iki adet hidrojen atomu barındıran yapıları içeren enollere ekzo-metilen denir. Bu yapılar aĢırı reaktif olmakla birlikte kolay üretilemedikleri gibi kolay bir Ģekilde saklanamayan yapılardır. Yalnızca formaldehitin bulunduğu ortamda bir aldol reaksiyonunun gerçekleĢmesi mümkün değildir. Bu problemin çözümü ise; önce Mannich bazı elde etmek, elde edilen Mannich bazını muhafaza etmek ve enon elde edilmesi gerektiğinde alkilasyon iĢlemine tabi tutmak ve elimine etmektir [4]. Ekzometilen oluĢum reaksiyonu ġekil 2.6‟da gösterilmiĢtir.

ġekil 2.6. Ekzometilen oluĢum reaksiyonu.

Konjugat eklenmesinin kilit substratları α-β doymamıĢ karbonil yapılarıdır. -C=C- ikili bağı alifatik hidrokarbon zincirinin ya da aromatik bir siklik sistemin içerisinde konumlandığında, bu yapılar aldol-aldol kondenzasyonu dahil birçok metodla

(30)

Ġkili bağ, siklik yapıya veya alifatik zincire (ekzo-metilen yapıları) ekzo durumunda olduğunda, ikili bağın serbest doğasından ötürü onları özellikle nükleofilik ve radikalik yapıların ataklarına karĢı hassas duruma getirir. Bu reaktiflik orantılı sübstitüentler için gereklidir. Fakat bu yapılar kararsız haldedir ve kolay Ģekilde polimerizasyona ya da eliminasyona uğrar (ġekil 2.7) [4].

ġekil 2.7. Mannich reaksiyonu ile kararsız enon eldesi.

Mannich bazı olarak saklanan bileĢik yumuĢak bir baz ile eliminasyona uğratılarak kararlı olmayan enon yapısı elde edilir. Aynı koĢullar eĢlenik-ekleme ve eliminasyon için de mevcuttur. Bu sayede ekzometilen yapıları bir balonda enol(at) nükleofil yapılarıyla tepkimeye girebilir hale getirilmiĢ olur. β-amino karbonilden 1,5-dikarbonil yapılarına kadar olan genel tepkime bir katılma iĢlemi görevi görmektedir. Fakat gerçek mekanizmanın eliminasyon iĢlemi ve konjugat oluĢumu üzerinden gerçekleĢtiğini söyleyebiliriz [4]. Bu durum ġekil 2.8‟de verilmiĢtir.

(31)

ġekil 2.8. Mannich tuzunun eliminasyonu ve konjugat ile reaksiyonu.

Morfolin bileĢiği, çoğunlukla Mannich tepkimesinde sekonder amin biçiminde kullanılır ve meydana gelen amino-ketonlar, metillenip etil asetoasetat‟tan elde edilenler gibi yapısal istikrarı sağlanmıĢ enolatlar ile birlikte eliminasyon tepkimelerinde uygulanabilir (ġekil 2.9) [4].

ġekil 2.9. Morfolin sübstitüe Mannich tuzunun etil asetoasetat ile reaksiyonu. Bir karbonil yapısıyla 1,3-ilintili olan aminlerin elde edilmesi için bir diğer önemli tepkime Mannich tepkimesidir. Amin yapısı direkt olarak bir nitril grubunun indirgenmesiyle elde edildiğinden, baĢlangıçtan bu yana iki alkil yapısını barındırabilir (ġekil 2.10) [4].

(32)

Antitüssif aktiviteye sahip etkili bir öksürük ilacı olan Klobütinol örneğine bakacak olursak, Mannich tepkimesi ile sentezlenmektedir. ġekil 2.11‟de Klobütinol‟ün retrosentetik analizine yer verilmiĢtir [4].

ġekil 2.11. Klobütinol‟ün retrosentetik analizi.

Bir takım tepkimeler, tekli sübstitüe ürünlerin yüksek verimlerde elde edilebilmeleri için kontrollü gerçekleĢtirilir. Önce fosforil klorür ile N,N-dimetilamid‟in kuvvetli asit bulunmayan ortamda bir karbon elektrofili oluĢturmak için uygulanan tepkimeye “Vilsmeier tepkimesi” denir. Friedel-Crafts açillerinden farklı olarak uç kısımda daha reaktif bir yapı olan pirol‟ü barındıran yapı aromatik yapılarla kuvvetli etkileĢim vermektedir (ġekil 2.12) [4].

ġekil 2.12. N,N-dimetilamid‟in pirol ile reaksiyonu.

Ġlk basamakta amid yapısı, amidin oksijeniyle meydana gelen ve yerine klor yerleĢtiren fosforil klorür ile tepkimeye girer. Bu reaksiyon oldukça düĢük verimlerde gerçekleĢse de kuvvetli P-O bağ oluĢumu için gereklidir ve kloropiridin oluĢumunun doğrudan benzeĢmesidir (ġekil 2.13) [4].

(33)

ġekil 2.13. N,N-dimetilamid‟in pirol ile reaksiyon mekanizmasının 1. Basamağı. Ġlk adımda elde edilen ürün, daha kararlı bir imin tuzu olacak Ģekilde pirol ile tepkimeye giren bir iminyum katyonudur. Sistemin daha kararlı olması azot, pirol ve imin yapıları arasındaki konjuge sistemden ileri gelmektedir (ġekil 2.14) [4].

ġekil 2.14. N,N-dimetilamid‟in pirol ile reaksiyon mekanizmasının 2. basamağı.

Sulu sodyum karbonat çözeltisi ile birlikte uygulanan muamelelerde imin tuzu yapısı hidrolize uğrar ve meydana gelen asidik yapıları uzaklaĢtırır. Bu uygulama genelde faydalıdır çünkü CHO yapısını eklemek için DMF yapısıyla birlikte uygun ortamı oluĢturur. Bu iĢlemi geleneksel Friedel-Crafts tepkimesiyle uygulamak aĢırı zahmetlidir. Tepkime yalnızca pirol‟ün 2-pozisyonundan gerçekleĢir. Her bir konum brom gibi reaktif yapılarla tepkimeye girmesine karĢın, daha seçici ajanlar genel olarak 2-ya da 5- konumuna saldırır ve 3-ya da 4- konumuna ancak 2- ve 5- konumları engellenmiĢ biçimdeyken atak yapar. Bu uygulamanın en iyi modeli Mannich tepkimeleridir. AĢağıdaki iki örnekten ilki olan tolmetin sentezinde, N-metilpirol 2-konumunda temiz bir biçimde tepkimeye girerken, ikinci örnek olan clopirac sentezinde ise; metil yapılarınca engellenen 2- ve 5- konumundan değil daha müsait olan 3- konumundan tepkimeye girmiĢtir. Bu tepkimeler, steroid etkisi bulunmayan antienflamatuar yapılardan clopirac ve tolmetin üretiminde kullanılır [4]. Tolmetin ve clopirac sentez reaksiyonu ġekil 2.15‟de verilmiĢtir.

(34)

ġekil 2.15. Tolmetin ve clopirac sentezi.

2.2. HETEROHALKALI BİLEŞİKLER 2.2.1. İmidazol ve Tiyadiazoller

Heterohalkalı bileĢikler doğal yaĢamda zengin bir biçimde var olan ve çok çeĢitli alanlarda kullanılan maddelerdir. Kükürt ve azot ihtiva eden çok fazla heterohalkalı bileĢiklerin çeĢitli biyolojik aktiviteler sergiledikleri bilinmektedir. Bu nedenle heterohalkalı yapılar yaĢam için önemli bir role sahiptir. Heterohalkalı yapıların doğal yaĢamda bulunmalarının yanı sıra sentetik olarak da elde edilebilmelerinden ötürü önemleri daha da artmaktadır. Boyar madde üretiminden tıbbi ilaç endüstrisine kadar yaygın bir kullanım alanına sahiptirler.

Tiyadiazol, beĢli bir halka biçimindeki yapının iki azot ve bir kükürt atomu barındırdığı yapıdır. 1,3,4-Tiyadiazol yapılarının çok çeĢitli metal tuzları ve kompleks yapıları üretilmiĢ, kristalizasyon iĢlemleri yapılıp kristalleri elde edilmiĢ, birden fazla tipinin spektroskopik analiz verileri alınmıĢ ve birçok hastalığa karĢı etkileri ile ilgili çalıĢmalar çeyrek asırdan bu yana yapılmıĢ ve hala da yapılmaktadır. 1,3,4-Tiyadiazol yapıları ve bunların türevleri, çeĢitli biyolojik özelliklerinden dolayı heterohalkalı yapıların ve yapılan bilimsel çalıĢmaların baĢ rolü haline gelmiĢtir. Tiyadiazol‟ün doğada bulunan dört farklı izomerik yapısı mevcuttur. Bunlar; 1,2,3; 1,2,4; 1,2,5 ve 1,3,4-tiyadiazol yapılarıdır. Yapılan literatür araĢtırmaları sonucunda

(35)

en çok çalıĢılan ve en iyi biyolojik aktivitelere sahip olan izomer ġekil 2.16‟da da gösterilen 1,3,4-tiyadiazol ihtiva eden bileĢiklerdir [5-8].

ġekil 2.16. 1,3,4-Tiyadiazol‟ün molekül formülü.

Ġmidazol, C3H4N2 kapalı formüllü organik yapıdır ve iki türdeĢ tautomeri formunda bulunabilir. Bunun sebebi ise; hidrojen atomunun imidazolde bulunan iki azot atomunun herhangi birinde bulunabilmesidir. Ġmidazol, hidrojenin bağlı olduğu azottan bir elektron çifti ve siklik yapının geriye kalan her bir atomunun birbirinden meydana gelen bir p-elektronlar sınıfının varlığına esasen aromatik olarak nitelendirilmektedir. Ġmidazol ve türevleri ilaç kimyasında yoğun bir biçimde kullanılıp çeĢitli uygulamaları yapılmaktadır. Ġmidazol ve türevleri yeni ilaç keĢiflerinin yol göstericisi olmuĢtur. Ġmidazol bazlı ilaç dizaynlarının mühim terapötik nitelikleri, daha fazla yeni molekül sentezleyip bunları teste tabi tutmak için ilaç üzerine çalıĢan kimyagerleri bu iĢe heveslendirmiĢtir. Ġmidazol ve türevleri farmasötik kimya alanında bulunmaz cevher konumundadırlar. Bunun nedeni ise; çok yönlü olmaları ve çeĢitli biyolojik aktivite içermelerinden ileri gelmektedir. Bu vesile ile imidazol ve türevleri bir asırdan fazladır bilim adamları için enteresan bir kaynak haline gelmiĢtir [9-11]. ġekil 2.17‟de imidazol‟ün molekül formülü gösterilmiĢtir.

ġekil 2.17. Ġmidazol‟ün molekül yapısı.

2.2.2. İmidazo[2,1-b][1,3,4]Tiyadiazoller

(36)

elektronik düzenlemelerine sahip formudur. Ġmidazo[2,1-b][1,3]tiyazol ve imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol diğer heterohalkalı yapılar gibi çok çeĢitli biyolojik aktiviteye sahip bileĢiklerdir. Bu aktiviteler; antikonvülsan, antibakteriyel, antikanser, antifungal, antienflamatuar, antitümör, antimikrobiyal, antitüberküloz, antihipertansif, antipiretik, antiamerik, antelmintik, antihiperlipidemik, analjezik, antileishmanial‟dir [12-21]. Bu kaynaĢık heterohalkalı yapıya olan ilginin büyüklüğü yapılan çalıĢmalar ve yazılan bilimsel makalelerin oldukça fazla olmasından rahatlıkla anlaĢılabilir. Daha etkili antimikrobiyal ilaç etken maddelerinin geliĢtirilmesinde her ne kadar yoğun çaba gösterilmiĢ ve yeni prototip ilaç etken maddeleri tasarlanmaya çalıĢılmıĢsa da imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol çekirdek bileĢiği ve türevleri günümüz koĢullarında en çok ilgi gören sentetik bileĢik olarak farmasötik kimya alanında yerini korumuĢtur [15]. ġekil 2.18‟de imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol‟ün molekül yapısı gösterilmiĢtir.

ġekil 2.18. Ġmidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol‟ün molekül yapısı.

Bunun sebeplerinden biri olarak imidazo[2,1-b][1,3,4] tiyadiazol‟ün, iyi bir bağıĢıklık sistemi efektörü olan Levamisol benzeri bir yapıda olmasıdır. Küçük hücreli tümör tipi bulunduran hastalarda bağıĢıklığı güçlendirici olarak kullanılan en efektif madde Levamisol‟dür. Levamisol‟ün, lenfositlerin tümör antijenlerine olan hassasiyetini harekete geçirdiği sonucuna deneysel gözlemlerden varılmıĢtır [22].

5-Formil-6-arilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol sülfonamidlerin antitümör aktivitesinin olduğunu ve bu heterohalkalı yapının Levamisol benzeri bir yapı olduğu rapor edilmiĢtir [12, 15, 22-24]. ġekil 2.19‟da bu bileĢiklerin molekül yapıları gösterilmiĢtir.

(37)

ġekil 2.19. Levamisol ve 5-formil-6-arilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol sülfonamid‟in molekül yapısı.

ġekil 2.20‟de de imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol türevlerinin sentezi için mekanistik gösterim verilmiĢtir.

ġekil 2.20. Ġmidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol türevinin sentezi için mekanistik gösterim.

2.2.2.1. İmidazo[2,1-b][1,3,4]Tiyadiazollerin Sentezleri

2,6-Disübstitüe İmidazo[2,1-b][1,3,4]Tiyadiazoller

2-Amino-5-benziltiyo[1,3,4]tiyadiazol, kloroaseton ile birlikte propanol çözücüsü içerisinde geri soğutucu altında 5 saat boyunca muamele edilerek hidroklorür tuzu ara ürünü elde edilebilir. Bu ara ürünü ortamdan uzaklaĢtırmak için sıcak su ile muamele ederek ortam nötrleĢtirilebilir ve 2-benziltiyo-6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol bileĢiği sentezlenebilir (ġekil 2.21) [25].

(38)

ġekil 2.21. 2-Benziltiyo-6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol‟ün sentezi.

6-Arilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazoller ve türevlerinin eldesi ilk olarak, 2-amino-1,3,4-tiyadiazollerin halojen sübstitüe ketonlarla tepkimesini ifade eden çalıĢma olarak Matsukawa ve Ban tarafından 1952 yılında bildirilmiĢtir. 2-Amino-1,3,4-tiyadiazol ve halojen sübstitüe ketonun 1:2 mol oranında geri soğutucu altındaki tepkimesi yaklaĢık 30 dakika-1 saat sürdükten sonra ürün olarak 2-amino-3-fenasil-5-nonsübstitüe-2,3-dihidro[1,3,4]tiyadiazol hidrobromür tuzunu verecek Ģekilde gerçekleĢir. Bir sonraki adımda bu ara ürün sıcak suda muamele edilerek intra-moleküler halkalaĢma meydana gelir ve sodyum hidroksitle birlikte nötralizasyon iĢleminden sonra 2-nonsübstitüe-6-arilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol bileĢikleri sentezlenebilir (ġekil 2.22) [25].

ġekil 2.22. 2-Nonsübstitüe-6-arilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol‟ün sentezi.

2-Amino-5-metil/etil[1,3,4]tiyadiazol türevleri geri soğutucu altında karbamik asit metil esteriyle etanol çözücüsü içerisinde muamele edilerek (2-imino-5-metil/etil-[1,3,4]tiyadiazol-3-il)asetikasit etil ester hidroklorür tuzu bileĢiği meydana

(39)

gelmektedir. Çözücü olarak propanol kullanıldığında [2-(2-imino-[1,3,4]tiyadiazol-3-il)-asetil] karbamik asit metil ester hidroklorür tuzu meydana gelmektedir. Elde edilen hidroklorür tuzu bileĢiği polifosforik asit (PPA) ile muamele edilerek imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol-6-il karbamikasit metil ester bileĢiğini verecek Ģekilde reaksiyon gerçekleĢtirilebilir (ġekil 2.23) [25].

ġekil 2.23. Ġmidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol-6-il karbamik asit metil esterin sentezi.

5-Benzotiyazol-2-il[1,3,4]tiyadiazol-2-ilamin‟in uygun halojen sübstitüe ketonlarla birlikte DMF çözücüsü içerisinde tepkimeye girerek 5-benzotiyazol-2-il-2-imino-3-sübstitüe-[1,3,4]tiyadiazol ara ürünleri elde edilebilir ve buradan da 2-benzotiyazol-2-il-6-alkil/arilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazoller sentezlenebilir. Buna alternatif bir durum olarak ara bileĢik olacak Ģekilde 5-asetil imino grubunu barından ara ürün elde etmek için açil klorür grupları reaksiyonda kullanılabilir (ġekil 2.24) [25].

(40)

ġekil 2.24. 2-Benzotiyazol-2-il-6-alkil/arilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol‟ün sentezi.

2-Amino-5-p-nitrofenilsülfonil[1,3,4]tiyadiazol ile fenasil bromür bileĢiği geri soğutucu sistemi altında yaklaĢık 19 saatlik bir süre ile muamele edilip ardından aseton çözücüsü evaporatörde uzaklaĢtırılır ve kalan tortumsu ara ürün etanol çözücüsü içerisinde yaklaĢık 7 saat geri soğutucu sisteminde muamele edilerek sırasıyla filtrasyon ve DMF içerisinde tekrar kristallendirme iĢlemiyle birlikte 2-[(p-nitrofenil)sülfonil)-6-fenilimidazo[2,1-b][l,3,4]tiyadiazol bileĢikleri elde edilebilir (ġekil 2.25) [26].

ġekil 2.25. 2-[(p-nitrofenil)sülfonil)]-6-fenilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol‟ün eldesi.

2-Amino-5-furil-[1,3,4]tiyadiazol‟ün geri soğutucu sistemi altında 2-bromoasetil-5-nitrofuranla etanol/DMF çözücüsü içerisinde muamele edilmesi ile 2-furil-6-(5-nitro-2-furil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol bileĢiği elde edilebilir (ġekil 2.26) [25].

(41)

ġekil 2.26. 2-Furil-6-(5-nitro-2-furil)imidazo[2-1-b][1,3,4]tiyadiazol‟ün sentezi. 2-Amino-1,3,4-tiyadiazol-5-sülfonamid‟in daha bazik ve endo karakteristik azot atomu (C-3 N) tarafından halojen sübstitüe ketonlara elektrofilik saldırısı sonucu bir ara ürün oluĢur. Bu ara ürünün oluĢum basamağının hızı endo azotun bazik karakterine ve elektrofil yapının elektrofilik gücüne bağlıdır. Ġkinci basamak ise çok hızlı bir Ģekilde gerçekleĢir. Ortamdan sıcaklıkla birlikte su molekülünün çıkıĢı ile 6-sübstitüe-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol bileĢiğinin hidrobromür tuzu formu elde edilebilir (ġekil 2.27) [25].

ġekil 2.27. 6-Sübstitüe-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol‟ün HBr tuz formunun eldesi.

2,5,6-Trisübstitüe İmidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazoller

Hiperlipidemi, ateroskleroz ve ateroskleroza bağlı olarak iskemik-serebrovasküler rahatsızlık ve periferik-vasküler rahatsızlığın temel sebeplerinden biridir. Yüksek plazma lipitleriyle aterosklerotik plakların büyümesi arasındaki iliĢki iyi bilinmektedir. Bilindiği üzere hiperlipidemi, kan dolaĢım sistemindeki lipit yoğunluğunun artmasıdır ve bu lipitler; yağları, kolesterol-esterlerini, fosfolipitleri, kolesterolü ve trigliseritleri ihtiva etmektedir. Bu sebepten dolayı, kan içerisindeki

(42)

gelecek vadeden ilaç etken bileĢikleri Ģeklinde ifade edilmektedir. Farmasötik ilaç etken bileĢiği geliĢtirmedeki mühim geliĢmelere rağmen koroner-arter rahatsızlığı ve felç sebebiyle gerçekleĢen ölümler diğer sebepsel rahatsızlıklardan kaynaklanan ölümlere nazaran büyük bir paya sahiptir. Bununla birlikte; kolesterol düzeyini azaltıcı diğer tür ilaçlar ya da farmasötik kökenli olmayan tedavi yöntemleri koroner kalp rahatsızlıklarından ötürü meydana gelen morbiditeyi (tanı koyulmuĢ hasta oranı) önemli derecede azaltabilir [27].

Patel vd. tarafından yapılan bir çalıĢmada bir dizi 2,5,6-trisübstitüe imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol türevlerini sentezlemiĢtir. Sentezlenen bileĢiklerden 7d, 7e ve 7h referans ilaç etkeni Fenofibratla kıyaslandığında serum HDL düzeylerinde yükselme ile beraber serum TCH, TG-LDL ve VLDL değerlerinde mühim bir azalma gözlenmiĢtir. Tedavisi gerçekleĢtirilen sınıflar ayrı olarak, aterojenik index, LDL‟nin HDL‟ye karĢı risk oranları ve kolesterol sebepli hiperlipidemik kontrol grubuna nazaran SGOT, SGPT ve ALP aktifliklerinde de gözle görülür etkisi olduğu gözlenmiĢ ve bu maddeler ġekil 2.28‟de verilmiĢtir [20].

ġekil 2.28. Patel vd. (2013) tarafından sentezlenen bileĢikler.

Patel vd. tarafından yapılan baĢka bir çalıĢmada ise yeni tip antikanser ilaç etken maddesi elde etmek üzere bir dizi imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol türevleri sentezlenmiĢtir. Sentezlenen bileĢiklerden 5a-g, 6a-g, 9a-i ve 12a-h ALK5 inhibitör aktivasyonu için değerlendirilmiĢ ve TGF-β reseptörlerine bağlı olarak Smad2/3 fosforilasyonunu inhibe edici özelliğe sahip olduğu görülmüĢtür (ġekil 2.29) [28].

(43)

ġekil 2.29. Patel vd. (2014) tarafından sentezlenen bileĢikler.

Ramprasad vd. tarafından yapılan bir çalıĢmada bir dizi yeni 2-(imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol-5-il)-1H-benzimidazol türevinin sentezi gerçekleĢtirilmiĢ ve sentezlenen tüm hedef bileĢiklerin antitüberküloz aktivitesi için gerekli taramalar yapılmıĢtır. Sentezlenen bileĢiklerden 5c, 5d, 5l, 5p, 5r, 5z ve 5aa kuvvetli bir antitüberküloz aktivite göstermiĢtir. 5i, 5w ve 5ac bileĢikleri ise; umut vaat eden biçimde antibakteriyel etki göstermiĢtir. Ayrıca bu bileĢiklerin antioksidan aktivitesi de incelenmiĢ olup antitüberküloz aktiviteye sahip olanlar minimal sitotoksisiteler sergilemiĢtir (ġekil 2.30 ve Çizelge 2.1) [19].

(44)

(45)

(46)

Atta vd. tarafından yapılan bir çalıĢmada bir dizi 6-aril-2-(2-aril-2H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazoller sentezlemiĢtir. Elde edilen bu bileĢiklerden bazılarının Staphylococcus aureus, C. albicans, P. aeruginosa ile E. coli mikroorganizmalarına karĢı hafif ile orta derecede antimikrobiyal aktivitelere sahip oldukları belirlenmiĢtir. Referans bileĢik olarak ampicillin, clotrimazol ve imepenam kullanılmıĢtır (ġekil 2.31 ve Çizelge 2.2) [29].

(47)

Çizelge 2.2. BileĢiklerin agar difüzyon yöntemiyle antimikrobiyal aktivite sonuçları.

Taher vd. tarafından yapılan bir çalıĢmada 6c: 2-(4-klorofenil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol-6(5H)-on ve 6d: 2-fenilimidazo[2,1-2-(4-klorofenil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol-6(5H)-on bileĢikleri sentezlenmiĢtir. Sentezlenen bu bileĢikler; lösemi hastalığına karĢı hatrı sayılır, kolon, melanom ve meme kanseri hücrelerine karĢı orta-iyi derecede

(48)

aktivitesi olan 5-fluorouracil‟den 4 kat kadar daha fazla etkili biçimde olan olağanüstü geniĢ hatlı antitümör aktiviteye sahip olduğu belirlenmiĢtir (ġekil 2.32) [30].

ġekil 2.32. Taher vd. (2012) tarafından sentezlenen bazı bileĢikler.

Kumar vd. tarafından yapılan bir çalıĢmada 2-amino-5-sübstitüe-1,3,4-tiyadiazol türevleri sentezlemiĢ ve bu bileĢikler, NCI (Ulusal Kanser Enstitüsü) tarafından kanserli hücreler üzerinde antiproliperatif etkileri için teste tabi tutulmuĢtur. Bu denemeler sonucu 2-benzil sübstitüe yapıya 5-formil grubunun girmesiyle elde edilen bileĢiğin biyolojik aktivitesi üzerinde artıĢ görülmüĢtür (ġekil 2.33) [31].

ġekil 2.33. Kumar vd. (2014) tarafından sentezlenen bazı bileĢikler.

Jadhav vd. tarafından yapılan bir çalıĢmada bir dizi 2,5,6-trisübstitüe 2-(6-metil-benzofuran-3-ilmetil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazoller sentezlenmiĢtir. Elde ettiği bileĢikler in vivo analjezik, antienflamatuar aktiviteleri için testlere tabi tutulmuĢtur. Yapılan SAR testleri neticesinde imidazol siklik yapısına klor grubunun ve formil yapısının 5-pozisyonundaki C atomuna dahil edilmesinin antienflamatuar aktifliğini kuvvetlendirdiği gözlenmiĢtir (ġekil 2.34) [32].

(49)

ġekil 2.34. Jadhav vd. (2008) tarafından sentezlenen bileĢikler.

Alagawadi vd. tarafından yapılan bir çalıĢmada 2,4-tiyazolidindion türevleri olan 5a-g ve 6a-5a-g bileĢiklerini sentezlemiĢ ve ön in vitro aktiviteleri incelendiğinde bileĢiklerin teste tabi tutulan mikroorganizmalara karĢı yüksek veya orta derecede antibakteriyel ve antifungal etkinliğinin olduğu saptanmıĢtır (ġekil 2.35) [33].

ġekil 2.35. Alagawadi vd. (2011) tarafından sentezlenen bileĢikler.

Kolavi vd. tarafından yapılan bir çalıĢmada bir dizi 2,5,6-trisübstitüe imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol türevleri sentezlenmiĢ ve bu bileĢiklerin MB tüberküloza karĢı olan biyolojik aktiviteleri araĢtırılmıĢtır. Sentezlenen bileĢiklerin çok iyi derecede biyolojik aktivite ssergiledikleri rapor edilmiĢtir (ġekil 2.36) [21].

(50)

ġekil 2.36. Kolavi vd. (2006) tarafından sentezlenen bileĢikler.

Flor sübstitüe yapılar ve/veya flor sübstitüe heterohalkalı yapılar, çağdaĢ farmasötik kimya dalının odak noktasıdır. Bir diğer antitümör yapı gruplarından olan antrasiklin antibiyotiklerinde, tetrasiklik bir halka grubundaki flor atomunun bir hidrojen atomuna göre daha iyi antitümör etkide bulunduğu gözlenmiĢtir. ġekil 2.37‟de F-sübstitüe Antrasiklin yapısının molekül Ģekli gösterilmiĢtir. Son dönemlerde, flor‟un heterohalkalı yapılarda bulunmasının reaksiyonların gidiĢatını farklılaĢtırabileceği ve biyoaktiviteyi de arttırabileceği bildirilmiĢtir. Karbon atomu üzerindeki flor artımı, gittikçe çoğalan oksidatif ve termal stabiliteye neden olur. Bu sebepten ötürü, metabolik olarak bozunmayan flor sübstitüe ilaçlar, faydalı terapötikler olarak adlandırılır. Hatta bu tip ilaçlar, çoğalan emilim ve nakil oranına neden olan lipit çözünürlüğünü arttırmıĢtır [34].

(51)

Banu vd. tarafından yapılan bir çalıĢmada 2-(4-florobenzil)-6-(4-metoksifenil)-5-morfolin-1-ilmetilimidazo[2,1-b] [1,3,4]tiyadiazol bileĢiğini F-sübstitüe antrasiklin antibiyotiklerine bir alternatif oluĢturması gayesiyle sentezlemiĢtir (ġekil 2.38) [34].

ġekil 2.38. 2-(4-Florobenzil)-6-(4-metoksifenil)-5-morfolin-1-ilmetilimidazo[2-1-b] [1,3,4]tiyadiazol sentez reaksiyonu.

(52)

BÖLÜM 3

DENEYSEL ÇALIŞMALAR Bu çalıĢmada sentezlenen bileĢiklerin NMR analizleri (1

H NMR ve 13C NMR), kütle spektrum analizleri, elementel analizleri R.T.E Üniversitesi Merkezi AraĢtırma Laboratuvarı Uygulama ve AraĢtırma Merkezinde gerçekleĢtirilmiĢtir. NMR analizleri Agilent Annual Refill (400 MHz) cihazında TMS standart alınarak gerçekleĢtirilmiĢtir. Kimyasal kayma değerleri ppm (parts per million) olarak verilmiĢtir. Sinyaller; s: singlet: dublet; t: triplet; q: quartet; m: multiplet olarak belirtilmiĢtir. Thermo TSQ Quantum Access cihazı ile ESI (+) metodu kullanılarak kütle spektrumları alınmıĢtır. Elementel analizler LECO 932 CHNS cihazında gerçekleĢtirilmiĢtir. X-ıĢınları analizleri Bruker / D8 QUEST cihazında yapılmıĢtır. BileĢiklerin FT-IR spektrumları Karabük Üniversitesi Fen Fakültesi Kimya AraĢtırma Laboratuvarında Thermo Scientific Nicolet iS5 cihazı ile ATR‟de alınmıĢtır. Maddelerin erime noktaları Karabük Üniversitesi Kimya AraĢtırma laboratuvarında bulunan Thermo Scientific IA9000 cihazını kullanarak belirlenmiĢtir.

Ġnce tabaka kromotografisi (TLC) silika jel 60 F254 alüminyum TLC plakaları ile yürütülmüĢtür ve 254 nm‟lik UV ıĢığında gözlenmiĢtir.

Kolon kromotagrofisi silikajel 70-230 mesh ASTM ile gerçekleĢtirilmiĢtir ve çözücü sistemi olarak kloroform kullanılmıĢtır.

3.1. 2-AMİNO-1,3,4-TİYADİAZOL TÜREVLERİNİN GENEL SENTEZ YÖNTEMLERİ (5-7)

Çift boyunlu bir balon içerisinde, 4 nolu bileĢik (13,32 g; 0,10 mol) susuz etil alkol içerisinde çözüldü. Üzerine KOH (5,61 g, 0,10 mol) eklendi. Yarım saat hafif ısıtılarak karıĢtırıldı. Bu karıĢıma etil alkol içerisinde çözülmüĢ sübstitüe benzil

(53)

klorür türevleri (1-3) (0,10 mol) bir damlatma hunisi yardımıyla yavaĢ bir Ģekilde ilave edildi. KarıĢım 5 saat ısıtılarak karıĢtırıldı. Bu süre sonunda elde edilen madde sinterli huniyle süzüldü ve uygun bir çözücüden kristallendirildi. Elde edilen saf madde desikatörde CaCl2 yanında kurutuldu. Son aĢamada da sentezlenen bileĢiklerin çeĢitli analiz yöntemleri kullanılarak yapıları aydınlatıldı. Elde edilen ürünlerin fiziksel özellikleri ve spektral verileri aĢağıda listelenmiĢtir.

3.1.1. 5-((2-Kloro-6-florobenzil)tiyo)-1,3,4-tiyadiazol-2-amin (5)

Açık sarı kristal, verim: 24.54 g (% 89), E.N.: 152-154 °C ( DMF-ACN, 1:3). IR (ATR, cm-1): 3272-3067 (-NH2), 3076 (Ar-CH), 2971 (Alifatik CH), 1648 (C=N). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.29 (s, 2H, -CH2), Ar-H [7.38-7.34 (m, 1H), 7.08 (t, J=8.6 Hz, 1H)], 7.40 (s, 2H, NH2). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 31.40 (-CH2), Ar-C [115.16 (CH), 123.59 (CH), 126.12 (C), 130.90 (CH), 134.88 (C), 162.39 (C)], Tiyadiazol-C [147.68 (C), 171.71 (C)]; Analiz (% hesaplanan/bulunan) C9H7ClFN3S2 (MA: 275.75) C: 39.20/39.1; H: 2.56/2.49.; N: 15.24/15.18. MS (ESI-m/z): 275.67 (M+, 100). 3.1.2. 5-((2,6-Diflorobenzil)tiyo)-1,3,4-tiyadiazol-2-amin (6)

Beyaz katı, verim: 22.04 g (% 85), E.N.: 162-164 °C ( DMF-EtOH, 1:4). IR (ATR, cm-1): 3271-3081 (-NH2), 3065 (Ar-CH), 2949 (Alifatik CH), 1626 (C=N). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.21 (s, 2H, -CH2), Ar-H [7.37-7.34 (m, 1H), 7.19 (t, J=7.6 Hz, 2H)], 7.39 (s, 2H, NH2). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 27.36 (-CH2), Ar-C [112.16 (CH), 113.67 (C), 130.50 (CH), 162.20 (C)], Tiyadiazol-C [147.81 (C), 171.60 (C)]. Analiz (% hesaplanan/bulunan) C9H7F2N3S2 (MA: 259.30) C: 41.69/41.58; H: 2.72/2.67; N: 16.21/16.17. MS (ESI-m/z): 259.92 (M+, 64).

3.1.3. 5-((2,6-Diklorobenzil)tiyo)-1,3,4-tiyadiazol-2-amin (7)

(54)

7.33 (t, J=7.8 Hz, 1H)], 7.40 (s, 2H, NH2). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 35.99 (-CH2), Ar-C [129.15 (CH), 130.73 (CH), 133.13 (C), 135.40 (C)], Tiyadiazol-C [147.62 (Tiyadiazol-C), 171.76 (Tiyadiazol-C)]. Analiz (% hesaplanan/bulunan) Tiyadiazol-C9H7Cl2N3S2 (MA: 292.21) C: 36.99/37.04; H: 2.41/2.37; N: 14.38/14.29. MS (ESI-m/z): 291.70 (M-1, 72).

3.2. İMİDAZO[2,1-b][1,3,4]TİYADİAZOL TÜREVLERİNİN GENEL SENTEZ YÖNTEMLERİ (9a-k, 10a ve 11a)

250 ml‟lik yuvarlak dipli iki boyunlu bir balona baĢlangıç bileĢikleri (5-7) 5 mmol koyuldu ve 50 ml absolüt etil alkol ile çözüldü. Sonra baĢka bir yerde 2-bromoasetofenon türevleri (0,005 mol) absolüt etil alkolde (25 ml) çözüldü ve ilk çözeltiye bir damlatma hunisi ile yavaĢ bir Ģekilde ilave edildi. Reaksiyon karıĢımı 12 saat süre ile ısıtılarak karıĢtırıldı. Reaksiyonun ilerleyiĢi TLC (ince tabaka kromatogrofisi) ile kontrol edildi. Ardından çözücü evaporatörde kuruluğa yakın buharlaĢtırıldı. Daha sonra madde seyreltik Na2CO3 çözeltisi alkali hale getirildi. KarıĢım süzüldü ve saf su ile bolca yıkandı. Madde aseton ile kristallendirildi ve elde edilen saf madde desikatörde CaCl2 yanında kurutuldu. Saf maddelerin çeĢitli spektroskopik yöntemlerle yapıları aydınlatıldı. Elde edilen ürünlerin fiziksel özellikleri ve spektral verileri aĢağıda listelenmiĢtir.

3.2.1. 2-((2-Kloro-6-florobenzil)tiyo)-6-fenilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol (9a)

Beyaz katı, verim: 1.33 g (% 71), E.N.: 136-138 °C (Aseton); IR (ATR, cm-1): 3116 (Ar-CH), 2879 (Alif. CH), 1579 (C=N); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 4.62 (s, 2H, -CH2), Ar-H [7.84 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.44-7.23 (m, 6H)], Ġmidazol-H [8.70 (s, 1H)]; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 31.08 (-CH2), Ar-C [115.34 (CH), 125.13 (CH), 126.65 (CH), 127.91 (C), 128.39 (CH), 129.13 (CH), 131.51 (CH), 133.01 (C), 134.95 (C), 162.47 (C)], Ġmidazol-C [111.14 (CH), 145.68 (C)], Tiyadiazol-C [144.98 (C), 159.44 (C)]; Analiz (% hesaplanan/bulunan) C17H11ClFN3S2 (MA: 375.87) C: 54.32/54.21; H: 2.95/2.82; N: 11.18/11.10. MS (ESI-m/z): 375.91 (M+, 100).

(55)

3.2.2. 2-((2-Kloro-6-florobenzil)tiyo)-6-(4-florofenil)imidazo[2,1-b][1,3,4] tiyadiazol (9b)

Parlak beyaz kristaller, verim: 1.30 g (% 66), E.N.: 129-131 °C (Aseton); IR (ATR, cm-1): 3082 (Ar-CH), 2913 (Alif. CH), 1607 (C=N); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 4.58 (s, 2H, -CH2), Ar-H [7.87 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.24 (t, J=8.8 Hz, 3H)], Ġmidazol-H [8.67 (s, 1H)]; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 31.10 (-CH2), Ar-C [115.34 (CH), 116.13 (CH), 122.47 (CH), 126.30 (C), 127.12 (C), 130.58 (CH), 131.51 (C), 134.99 (C), 160.84 (C), 163.25 (C)], Ġmidazol-C [110.97 (CH), 145.73 (C)], Tiyadiazol-C [144.72 (C), 157.78 (C)]; Analiz (% hesaplanan/bulunan) C17H10ClF2N3S2 (MA: 393.86) C: 51.84/51.72; H: 2.56/2.49; N:10.67/10.58. MS (ESI-m/z): 393.69 (M+, 100). 3.2.3. 2-((2-Kloro-6-florobenzil)tiyo)-6-(4-klorofenil)imidazo[2,1-b][1,3,4] tiyadiazol (9c)

Açık parlak kristal, verim: 1.29 g (% 63), E.N.: 136-137 °C (Aseton); IR (ATR, cm -1

): 3047 (Ar-CH), 2969 (Alif. CH), 1588 (C=N); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 4.58 (s, 2H, -CH2), Ar-H [7.85 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.42-7.38 (m, 4H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H)], Ġmidazol-H [8.72 (s, 1H)]; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 31.01 (-CH2), Ar-C [115.35 (CH), 122.24 (CH), 126.67 (C), 128.18 (CH), 129.14 (CH), 131.42 (CH), 132.27 (C), 132.93 (C), 135.00 (C), 162.48 (C)], Ġmidazol-C [111.55 (CH), 145.85 (C)], Tiyadiazol-C [144.37 (C), 159.83 (C)]; Analiz (% hesaplanan/bulunan) C17H10Cl2FN3S2 (MA: 410.32) C: 49.76/49.71; H: 2.46/2.42; N:10.24/10.18. MS (ESI-m/z): 409.60 (M-1, 100). 3.2.4. 2-((2-Kloro-6-florobenzil)tiyo)-6-(4-bromofenil)imidazo[2,1-b][1,3,4] tiyadiazol (9d)

(56)

4.51 (s, 2H, -CH2), Ar-H [7.95 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.25 (t, J=8.2 Hz, 1H)], Ġmidazol-H [8.75 (s, 1H)]; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 31.13 (-CH2), Ar-C [111.57 (CH), 127.10 (C), 128.14 (CH), 129.65 (C), 132.08 (CH), 133.27 (CH), 133.29 (C), 133.38 (CH), 134.07 (C), 161.85 (C)], Ġmidazol-C [120.72 (CH), 145.81 (C)], Tiyadiazol-C [144.72 (C), 159.12 (C)]; Analiz (% hesaplanan/bulunan) C17H10BrClFN3S2 (MA: 454.77) C: 44.90/44.86; H: 2.22/2.16; N: 9.24/9.16. MS (ESI-m/z): 473.72 (M+H2O+1, 100).

3.2.5. 2-((2-Kloro-6-florobenzil)tiyo)-6-(4-metoksifenil)imidazo[2,1-b][1,3,4] tiyadiazol (9e)

Parlak gri kristal, verim: 1.38 g (% 68), E.N.: 149-150 °C (Aseton); IR (ATR, cm-1): 3061 (Ar-CH), 2979 (Alif. CH), 1586 (C=N); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 3.78 (s, 3H, -OCH3), 4.57 (s, 2H, -CH2), Ar-H [7.76 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.26 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.2 Hz, 2H)], Ġmidazol-H [8.56 (s, 1H)]; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 31.25 (-CH2), 55.58 (-OCH3), Ar-C [114.57 (CH), 115.34 (CH), 122.56 (CH), 126.27 (C), 126.51 (C), 126.59 (CH), 131.39 (CH), 134.99 (C), 157.03 (C), 162.48 (C)], Ġmidazol-C [110.01 (CH), 145.69 (C)], Tiyadiazol-C [145.47 (C), 159.27 (C)]; Analiz (% hesaplanan/bulunan) C18H13ClFN3OS2 (MA: 405.90) C: 53.26/53.21; H: 3.23/3.15; N:10.35/10.28. MS (ESI-m/z): 406.13 (M+1, 100).

3.2.6. 4-((2-(2-Kloro-6-florobenzil)tiyo)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol-6-il)benzo-nitril (9f)

Beyaz katı, verim: 1.38 g (% 69), E.N.: 208-210 °C (Aseton); IR (ATR, cm-1): 3010 (Ar-CH), 2980 (Alif. CH), 1591 (C=N); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 4.58 (s, 2H, -CH2), Ar-H [7.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.23 (t, J=8.8 Hz, 1H)], Ġmidazol-H [8.84 (s, 1H)]; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 31.14 (-CH2), Ar-C [113.24 (C), 115.38 (CH), 125.59 (CH), 129.50 (CH), 131.97 (C), 133.42 (CH), 135.03 (CH), 137.16 (C), 138.56 (C), 162.48 (C)], Ġmidazol-C [109.89 (CH), 146.39 (C)], Tiyadiazol-C [143.60 (C), 159.19 (C)],