Melazmalı hastalarda yaşam kalitesinin değerlendirilmesi ve demografik özelliklerinin tanımlanması

T.C.

EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

DERİ ve ZÜHREVİ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

MELAZMALI HASTALARDA

YAŞAM KALİTESİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ ve

DEMOGRAFİK ÖZELLİKLERİNİN TANIMLANMASI

UZMANLIK TEZİ

Dr. Tuğçe GÜLERYÜZ

TEZ DANIŞMANI

Prof. Dr. İdil ÜNAL

ÖNSÖZ

Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve becerilerimin gelişmesinde büyük katkıları bulunan, tezimin her aşamasında bilgi ve deneyimleri ile bana büyük bir anlayış ve sabırla yol gösteren değerli hocam Sayın Prof. Dr. İdil ÜNAL’a;

Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Deri ve Zührevi Hastalıklar Ana Bilim Dalında çalıştığım 4 yıl boyunca yetişmemde çok emekleri geçen, her türlü bilgi ve tecrübelerini cömertçe paylaşan değerli hocalarım Sayın Prof. Dr. Günseli ÖZTÜRK’e, Prof. Dr. Fezal ÖZDEMİR’e, Sayın Prof. Dr. Derya AYTİMUR’a, Sayın Prof. Dr. Tuğrul DERELİ’ye, Sayın Prof. Dr. Can CEYLAN’a, Sayın Doç. Dr. İlgen ERTAM’a, Sayın Doç. Dr. Işıl KILINÇ KARAARSLAN’a ve Sayın Doç. Dr. Bengü GERÇEKER TÜRK’e;

Bilgilerinden istifade ettiğim Uzm. Dr. Alican KAZANDI’ya;

Birlikte çalıştığım tüm asistan arkadaşlarıma, klinik hemşireleri ve personeline;

Tüm eğitim ve öğretim hayatım boyunca her zaman yanımda olan, varlıkları ile bana güç veren aileme;

Ve tez hazırlığım sırasında sevgisi ile her zaman bana destek olan değerli eşime;

Sonsuz teşekkür ve sevgilerimi sunarım.

İÇİNDEKİLER

2.2.1. Yaşam Kalitesi Tanımı ... 33

2.2.2. Dermatoloji ve Yaşam Kalitesi ... 34

2.2.3.Yaşam Kalite Ölçekleri ... 35

2.2.4. Melazma ve Yaşam kalitesi ... 40

2.2.5. Melazma ve Depresyon ... 42

3. GEREÇ VE YÖNTEM ... 44

3.1. Hastaların Seçimi ve Bilgi Formunun Doldurulması ... 44

3.2. Yaşam Kalitesi ve Depresyon Ölçeklerinin Doldurulması ... 46

3.3. Kan Tetkiklerinin Yapılması Ve Sonuçların Değerlendirilmesi ... 46

3.4. Verilerin İstatistiksel Olarak Analiz Edilmesi ... 47

4. BULGULAR ... 48 5. TARTIŞMA ... 76 6. SONUÇ... 90 7. ÖZET ... 93 8. KAYNAKLAR ... 95 EKLER ... 108

1. GİRİŞ ve AMAÇ

Melazma düzensiz sınırlı açık gri, kahverengi hiperpigmente maküllerle karakterize sık görülen ve kozmetik görünüm bozukluğuna yol açan bir hastalıktır (1). Melazma etyolojisinde çok sayıda faktör suçlanmakla birlikte, bunların tek birinin hastalığa yol açmadığı ve birden fazla faktörün aynı anda hastalığa yol açabileceği görüşü ön plandadır (2).

Dermatolojik hastalıklar diğer sistem hastalıklarından farklı olarak yaşamı tehdit etmemesine rağmen, kişinin psikososyal durumunu, kişisel ilişkilerini ve günlük aktivitelerini etkilediklerinden yaşam kalitesini önemli ölçüde etkilemektedir (1). Bunun nedeni dermatolojik hastalıkların çoğunun kronik seyretmesi, sık nüks etmesi ve tedaviye dirençli özellik göstermesi olabilir. Dermatolojide yaşam kalitesinin değerlendirilmesi, hastaları fiziksel bulgularının haricinde psikososyal yönüyle ele almada, tedavi sonuçlarının psikososyal durumu üzerinde yaptığı değişikliklerin belirlenmesinde ve böylece tedaviye yön vermede önem taşımaktadır (1,3).

Özellikle melazma, yüz gibi fiziksel yönü ön planda bir bölgede yerleşim göstermesi ve kronik seyri nedeniyle hastaların psikolojik durumunu ve yaşam kalitesini olumsuz yönde etkileyebilmektedir (4). Genel olarak doktorlar tedavi seçeneklerini değerlendirirken fiziksel bulgulara göre karar vermeye eğilimlidir. Ancak bu durumda melazmanın yaşam kalitesi üzerindeki etkisi göz ardı edilip tedavi edilmemiş olur (5). Çünkü yaşam kalitesi üzerindeki buetki melazma yüzey alanı ve şiddet indeksi (MAŞİ) ile değerlendirilememektedir. Yapılan çalışmalarda melazmalı hastaların yaşam kalitesi MAŞİ skorlarıyla iyi bir şekilde korele bulunamamıştır (4,6,7). Bu sonuç, melazmalı hastalarda yaşam kalitesinin hastalık şiddetinden başka kriterlerden de etkilendiğini ortaya koymaktadır.

Melazmalı hastalarda yaşam kalitesini düşüren faktörler belirlenebilirse, hekimler hastalarının yaşam kalitesini iyileştirmek için gerekli stratejileri belirleyebilecek ve gerekli girişimlerde bulunabilecektir. Çünkü yaşam kalitesi yüksek olan bireylerin, medikal tedaviye uyumları daha iyi olduğu bilinmektedir (1).

Melazma hastalarının çoğu herhangi bir fiziksel rahatsızlık tariflememekte ve hastaları özellikle psikososyal açıdandaha çok etkilemektedir. Bu da günümüzde hastalığa spesifik ölçeklerin gerekliliğini ortaya koymaktadır (4). Skindex 16 ve dermatoloji yaşam kalite indeksi (DYKİ) gibi genel dermatolojik skalalardan farklı olarak melazmaya spesifik olarak

geliştirilmiş bir ölçek olan melazma yaşam kalite ölçeği (MYKÖ), hastalığın duygusal ve psikososyal etkisine daha çok odaklanır. Bu nedenle MYKÖ gibi hastalık spesifik yaşam kalite ölçeklerinin melazma popülasyonlarında daha uygun olduğu düşünülmektedir (5,6).

Bu ölçek Skindex16, DYKİ ve cilt diskolorasyon ölçeğiyle yüksek oranda korele bulunmakla birlikte melazma için ayırt edicilik yeteneği dahayüksek bulunmuştur (6).

Farklı popülasyonlardaki melazmalı hastalarda, hastalık özellikleri ve yaşam kalitesi ile ilgili çalışmalar yapılmıştır. Ancak ulaşabildiğimiz literatürlerde, Türkiye’de yaşayan melazmalı hastaların özellikleri ve yaşam kalitelerini inceleyen çok az sayıda çalışma mevcuttur.

Bu tez çalışması; Türkiye’de yaşayan hastalarda melazmanın yaşam kalitesi üzerine etkisini değerlendirmek, yaşam kalitesi ile demografik sosyokültürel özellikler, hastalığa ilişkin değişkenler ve depresyon skorları arasındaki ilişkileri araştırmak amacıyla tanımlayıcı tipte planlanmıştır. Hastaların yaşam kalite skorları dermatolojiye spesifik (DYKİ) ve hastalığa spesifik olarak tasarlanmış ölçekler (MYKÖ) yardımıyla karşılaştırılacak ve hastalığa spesifik bir ölçek olan MYKÖ’nin önemi ortaya konmaya çalışacaktır.

Farklı popülasyonlardaki melazmayla ilişkili hastalık özelliklerinin genetik ve çevresel özelliklere göre değişkenlik gösterebildiği bilinmektedir (8,9). Bu tez çalışmasında değerlendirilen hastaların aynı zamanda demografik özellikleri ve hastalıkla ilişkili özellikleri ortaya konarak melazma etyolojisi üzerinde rol oynabilecek faktörler kapsamlı olarak araştırılacaktır. Bu sonuçlar, farklı ülkelerdeki melazma hastalarının özellikleri ve yaşam kalite skorları ile karşılaştırılarak çalışma sonucunda elde edilecek verilerin klinisyenlere yol gösterici olacağı düşünülmektedir.

2. GENEL BİLGİLER

2.1. MELAZMA 2.1.1. TANIM

Melazma düzensiz sınırlı açık gri, kahverengi hiperpigmente maküllerle karakterize sık görülen ve kozmetik görünüm bozukluğuna yol açan bir hastalıktır. Edinsel bir durum olup genellikle frontal bölge, malar bölge, üst dudak, yanaklar, boyun gibi güneş gören yerlere yerleşim gösterir (1).

Melazma terimi Yunanca siyah anlamına gelen “melas” kelimesinden köken almıştır. Gebelikte ortaya çıkan melazma, kloazma (gebelik maskesi) olarak da tanımlanır. Chloazein kelimesinden türetilen “kloazma” terimi, Greek kökenli olup yeşilimsi rengi ifade ederken, melazma terimi, melas kelimesinden köken almakta ve siyah anlamına gelmektedir (10). Bundan dolayı bu hipermelanozis durumunu kloazmadan çok melazma terimi daha doğru ifade eder (11, 12).

2.1.2. EPİDEMİYOLOJİ

Melazma sık rastlanan bir hastalık olmasına rağmen demografik ve klinik özellikleri ile ilişkisini inceleyen epidemiyolojik çalışma az sayıdadır (8).

Melazma her iki cinsi ve her deri tipini etkilemekle birlikte kadınlarda ve koyu deri rengine sahip olanlarda daha sık ortaya çıkar. Fitzpatrick deri tipi IV-VI olan Latin Amerikalı, Asyalı ve Afrika kökenli Amerikalı kadınlarda daha sık görülmektedir (13). Amerika’da 5-6 milyon kadının melazmadan etkilendiği ve gebelerin % 50-70’inde melazma geliştiği tahmin edilmektedir. Latin kadınlardaki prevalansı ise % 1.5 – 33.3 arasında değişmektedir. Latin gebe kadınların yaklaşık %50-80 kadarı gebelik dönemlerinde melazma geçirirken, bunların 1/3 kadarı ise daha sonraki yaşamlarında bu sorundan muzdarip olmaya devam etmektedir (8, 14, 15). Meksika ve Peru’da yapılan birkaç çalışmada melazmanın yeni dermatoloji başvurularının % 4-10’unu oluşturduğu saptanmıştır (16).

Melazmalı hastalarda kadın/erkek oranı 9/1’dir (17). Erkeklerde görülen melazma, kadın melazmasıyla benzer klinikohistopatolojik özellikler sergilemektedir (18). Sıklıkla

doğurgan yaş erişkin kadınlarda ortaya çıkan hastalık nadiren puberteden önce de görülebilmektedir (17). Hastalık menapoz sonrası da gelişebilmektedir. Genel olarak gebelikte insidansı % 50-70, doğum kontrol hapı (DKH) kullananlarda ise % 10-20 olarak belirtilmektedir (19-21).

Melazmanın sıklığı güneşle temasın en fazla olduğu yaz aylarında artarken, güneş ışınlarının azaldığı kış aylarında ise azalır (22, 23).

2.1.3. PATOGENEZ

Melanin pigmenti, melanositlerde üretilip melanozomlar şeklinde depolanır. Melanin içeren hücrelerdeki melanozom sayısı ve melanin içeriği deri renginin koyuluğunu belirleyen temel unsurlardır. Melanin, tirozinaz enzimivarlığında, tirozin aminoasidinden üretilmektedir. Melanin sentezi; UV ışınlarına karşı organizmanın verdiği koruyucu bir yanıttır. Melanin hücre sitoplazmasında sentezlendikten sonra, hücresel uzantılar yoluyla, çevredeki keratinositlerin sitoplazmasına aktarılır. Keratinositler, melanin pigmenti için aynı zamanda depo görevi görür. Etiyopatogenezi tam olarak aydınlatılamamış bir hastalık olan melazmada, melanogenezde disfonksiyon olduğu düşünülmektedir.

Melazmalıların melanositleri östrojen ve progesteron değişiklikleriyle, ultraviyoleye karşı aşırı duyarlıdır. Gebelikte östrojen ve progesteron artışları melanogenezi uyarabilmektedir. Melazma patogenezinde melanozom üretimi, bazal/suprabazal keratinositlere melanozom transferi artışının rol oynadığı gösterilmiştir. Melanosit dendritlerinde dallanma artışı ve melanosit proliferasyonu oluşabilir (2).

Melazmada sitokinlerin de melanogenezi arttırdığı gösterilmiş olup, özellikle LTB4, PGD2, PGE2, endotelin, IL-1, IL-6 ve TNF-α’nın da patogeneze katkıda bulunabileceği düşünülmüştür (24).

Son çalışmalarda insan derisindeki melanositler ve birçok pigmentasyon hastalığı üzerinde otokrin ve parakrin düzenlemede rol oynayan birçok peptit suçlanmaktadır. Çeşitli uyaranlara cevap olarak insan keratinositleri tarafından salınan bu sitokinler melanositler için mitojen veya melanojen olarak etki ederler (25). Bu peptitler arasında endotelin-1 (ET-1), granülosit makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF) ve membran bağımlı kök hücre faktörü (SCF) ve alfa MSH temel olarak öne çıkmaktadır. Büyüme ilişkili onkogen, melanosit ve

keratinositler arasında ilişkiyi düzenlemekte birlikte, hepatosit büyüme faktörü ile eriyebilir kök hücre faktörleri ise fibroblast ve melanositler arası ilişkiyi kontrol etmektedir (2).

Dermal fibroblastlardan salgılanan SCF ve hepatosit büyüme faktörü gibi melanojenik bu sitokinlerin aşırı üretiminin, üzerindeki epidermiste melanositleri aktive edebileceği ileri sürülmüştür (19, 25). Yine bu sitokinlerin kültüre insan melanositlerinin proliferasyonunu ve melanogenezi uyardığı gösterilmiştir. Kang ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada lezyonlu dermiste SCF ekspresyonun, epidermal lezyonlarda ise c-kit ekspresyonun istatiksel oranda artmış olduğu gösterilmiş, bu iki sitokinin melazma etyolojisinde önemli bir rol oynabileceği ancak bunun halen tam olarak açıklığa kavuşturulamadığına vurgu yapılmıştır. Yine SCF enjekte edilmesiyle epidermiste hiperpigmentasyonun indüklendiği de gösterilmiştir (25).

Melazmadan etkilenen deri bölgelerindeki keratinositlerde α-MSH antijeni ekspresyonunun fazlalığı, α-MSH’ın melazmalı derideki pigmentasyonda önemli rolü olduğunu düşündürmektedir. Tam olarak aydınlatılamamış olsa dahenüz bilinmeyen bir sinyalle melanokortin 1 reseptörü (MC1-R) ekspresyonunda artış yoluyla etkili olabileceği düşünülmektedir. Üstelik melanositlerde α-MSH ve MC1-R ekspresyonlarının β-östradiol artışına yol açabileceği de gösterilmiştir (2, 26, 27). Melazmadaki dermal lezyonlarda artmış östrojen reseptörü (ER) sayısının, SCF gibi melanogenetik faktör üretiminde artışa yol açarak dermal kan damarlarındaki endotel hücrelerinin veya dermal fibroblastlardaki hiperproliferasyonuyla ilişkili olabileceğini ileri sürülmüş ancak bu kompleks yolakların önemi hala tam anlaşılamamıştır. Yine aynı çalışmacılar lezyonlu bölgelerde NKI/beteb ile boyandığında, melanosit miktarının istatiksel olarak anlamlı oranda arttığını göstermişlerdir (19).

Son zamanlarda yapılan çalışmalarda lezyonel alanda, yüzeyel dermisteki sinir liflerinde hipertrofi gözlenmesi ve artmış sinir büyüme faktör reseptör sayısı ile vasküler endoteliyal büyüme faktörü düzeyleri; nöral ve vasküler komponentlerin de melazma etyopatogenezinde yer aldığını düşündürmektedir (9).

Kim ve ark. melazmada majör bulgulardan birinin vaskülarite artışı ve VEGF (vasküler endotelyal growth faktör) artışı olduğunu bildirmişler ve melazmalı alanda pigmentasyonla doğru orantılı olarak dermal damar sayısında artış olduğunu göstermişlerdir (19, 28). Vasküler endotelyal büyüme faktörü, ultraviyoleye maruz kalmış deride major anjiogenik faktör olup melazmalı lezyonel deride normal deriye oranla artmaktadır. İnsan

melanositlerinin fonksiyonel VEGF reseptörleri eksprese ettikleri gösterilmiştir. Lezyonel deride nitrik oksit ekspresyonları da artmış olup, bu bulgu melazmada vaskülarite artışı hipotezini desteklemektedir. Bununla birlikte melazma patogenezinde kutanöz kan damarlarının rolü kesin olarak anlaşılamamıştır (2, 28-30).

2.1.4. ETİYOLOJİ

Melazma etiyolojisinde rol oynayan çok sayıda faktör olmakla birlikte, bunların tek birinin hastalığa yol açmadığı ve birden fazla faktörün aynı anda hastalığa yol açabileceği görüşü ön plandadır. Bu etiyolojik faktörler arasında genetik faktörler, ultraviyolemaruziyeti, hormonlar, oral kontraseptifler, östrojen-progesteron tedavileri, gebelik, tiroid disfonksiyonu, psikosomatik bozukluklar, kozmetikler, fotosensitize edici ilaçlar ve özellikle antikonvülzanlardan hidantoin suçlanmaktadır (11, 18, 31). Beslenme bozuklukları, hepatik disfonksiyon, parazitozlar gibi hastalıklarda suçlanmakla birlikte bunu destekleyen net bir veri bulunmamaktadır (18).

Erkeklerde görülen melazma ise genellikle idiyopatik olup hormonal faktörlerin rol oynamadığı düşünülmektedir (32). Hindistan’da 41 melazmalı erkek hasta ile yapılan bir çalışmada güneş maruziyeti ve aile öyküsünün etiyolojide rol oynayan temel faktörler olduğu vurgulanırken hardal yağı uygulamasının da erkeklerde melazmaya katkıda bulunabileceğine işaret edilmektedir (18).

Melazma etiyolojisinde en çok suçlanan faktör; hastalığın genetik predispozisyonu olan bireylerde güneş ışığına maruziyet sonucu oluştuğu düşünülmektedir. Bunu destekleyen bulgulardan biri, melazma lezyonlarının güneşe maruziyet boyunca veya hemen sonra alevlenmesi ve güneşten kaçınma ile renginin açılmasıdır (11, 16).

Ahcar ve arkadaşları tarafından 312 hasta üzerinde yapılan bir klinikoepidemiyolojik çalışmada güneş maruziyeti, gebelik, oral kontraseptif kullanımının melazmada tetikleyici ve alevlendirici faktör olduğu sonucuna ulaşılmıştır (16).

Son olarak 324 melazmalı kadın hastanın bulunduğu bir çalışmada tetikleyiciler olarak gebelik, doğum kontrol hapları, aile öyküsü, melazma başlangıcından önce güneş ışığına maruziyet varlığı tespit edilmiştir. Bu çalışma melazmanın daima gebelik veya doğum kontrol hapı kullanımıyla ilişkili olmadığını göstermiştir. Melazma başlangıç zamanının % 40 olguda

gebelik sonrası, % 30 kadarında gebelik öncesi ve % 25 kadarının ise gebelik sırasında oluştuğu tespit edilmiştir. Çoğu hastada ultraviyole maruziyeti, aile öyküsü ve yaşın melazma gelişmesinde birlikte etkili olduğu bulunmuştur (2, 33).

Tüm sayılan bu faktörlerle ilişkisi olmayan melazma hastaları da vardır ve bunlar idiopatik olarak değerlendirilir. Melazmalı kadın hastaların en az üçte biri, erkek hastaların ise çoğunun idyopatik grupta yer aldığı bildirilmektedir (2).

A) Ultraviyole ışınları

Melazmanın güneş ışığının yoğun olduğu coğrafik bölgelerde ve koyu ten rengine sahip kişilerde daha sık görülmesi, yaz dönemlerinde artış göstermesi, vücudun güneş gören bölgelerinde gelişmesi ve lezyonların başlamadan önce sıklıkla güneş ışığı teması bulunması etiyopatogenezde en önemli rolü ultraviyolenin (UV) üstlendiğini göstermektedir. Bu faktörün özellikle genetik ve hormonal yatkınlığı bulunan kişilerde melazmanın gelişimini tetiklediği ayrıca güneş ışınlarının, pigment oluşumunda kümülatif etkisi olduğu ileri sürülmektedir (22).

Melazma ile ilgili yapılan çalışmalarda güneş maruziyeti en sık bildirilen tetikleyici faktördür. UV ile indüklenen melanositstimüle edici sitokinlerin seviyelerindeki artışın patogenezde rol oynadığı düşünülmektedir (9). Ayrıca UVA, UVB ve görünür ışığın serbest radikal oluşturarak hücre zarındaki lipitlerin peroksidasyonuna yol açtığı ve böylece melanogenezi uyardığı düşünülmektedir (17).

Yapılan bir çalışmada sağlıklı gönüllülerde görünür ışık ile UVA’nın pigmentasyon üzerindeki etkisi karşılaştırılmıştır. Koyu tenli bireylerde (4-6) hem UVA’nın hem de görünür ışığın pigmentasyonu artırabildiği ancak görünür ışık maruziyeti ile oluşan pigmentasyonun UVA ile karşılaştırıldığında daha yoğun ve stabil olduğu belirtilmiştir (34, 35).

UV etkisi ile melanosit proliferasyonu, migrasyonu ve melanogenezdepigment granüllerinin kendilerini çevreleyen keratinositlere taşınmasında artış olmaktadır. Ayrıca UV ışığı, keratinositlerden, interlökin-1, endotelin-1, alfa-melanosit situmüle edici hormon (alfa-MSH) ve ACTH gibi sitokin ve hormonlarda artışa neden olmaktadır (36). Bu peptitler melanositlerin proliferasyonunu ve tirozinaz ile TRP-1 uyarımı sonucu melanin sentezinde

artışa yol açabilmektedir. Bunu doğrulayan bulgu ise lezyonel melazmalı deride normal deriye oranla istatistiksel olarak daha fazla α-MSH ekspresyonu bulunmasıdır (11).

Ultraviyole hasarı ve solar elastoz gibi fotohasar ile epidermal keratinositlerde VEGF ekspresyonunun lezyonel deride daha belirgin olduğu, bunun da dermisteki endotel hücrelerinin güçlü ER-β ekspresyonun olası nedeni olduğu ileri sürülmüştür (19, 28, 37).

Uzamış UVmaruziyeti ile indüklenen dermal inflamasyonun fibroblast aktivasyonu ile ilişkili olduğu bunun da dermiste SCF artışı ve melanogenezde artışa yol açtığı düşünülmektedir (25). Bu bulguların fotohasarlı derinin özellikleriyle benzer olduğuna dikkat çekilmiştir (38).

Kronik UV maruziyeti kutanöz yağ asidi metabolizmasını ve bariyer fonksiyonunu da etkilemektedir. Yapılan çalışmalarda PPAR-α geni ve PPAR-α protein ekspresyonunda azalma olduğu gösterilmiştir (38, 39). PPAR-α lipit metabolizmasında yağ asidi oksidasyonu ve alımı gibi basamaklarda önemli bir düzenleyicidir. Kronik UV maruziyeti sonucunda epidermal bariyer dengesinde önemli rol oynayan epidermal yağ asidi ve trigliserid sentezinde azalma olduğu gösterilmiştir (38,40,41). Lee ve ark. tarafından, melazmalı deride stratum korneum bütünlüğünde bozulma ve bariyer iyileşme oranında gecikme saptanmış ve burada özellikle kronik UV maruziyetinin rol oynadığı ileri sürülmüştür (38).

B) Genetik ve Irksal Faktörler

Melazmanın Latin ırk, Ortadoğu ve Uzakdoğu ülkelerinde sık görülmesi ırksal faktörleri akla getirmektedir (2). Yüksek aktinik ışık maruziyeti hastalıkta önemli bir rol alıp, olgulara tropikal ülkelerde sık rastlanmaktadır. Bu farklılığın gerçekten ırk farklılığından mı yoksa güneşe maruz kalmanın kümülatif etkisinden mi olduğu kesin olarak bilinmemektedir.

Hastaların % 30’undan fazlasında aile öyküsünün olması ve tek yumurta ikizlerinde görüldüğünün bildirilmesi melazma etyolojisinde genetik faktörlerin de rol oynadığını düşündürmektedir (17, 28). Popülasyonlara göre değişmekle birlikte hastalarda % 10-70 oranında aile öyküsü bulunabilmektedir (42).Yakın zamanda yapılan bir çalışmada hastaların % 64’ünde aile öyküsünün pozitif olduğu ve aile öyküsü olanlarda hastalığın daha erken yaşta başladığı belirtilmiştir (p<0.0001) (43).

C)Endokrinopatiler

Etiyopatogenezde üzerinde durulan bir diğer faktör hormonlardır. Hormonal değişiklikler ile melazma lezyonlarının ortaya çıktığı bilinse de patogenezindeki rolü çelişkilidir. Pek çok hasta gebelik veya DKH kullanımı ile şikayetlerinin başladığını veya alevlendiğini belitmektedir (9). Melazma, erkeklere oranla, kadınlarda daha sık görülmekte ve gebelik dönemi gibi östrojen ve progesteronun arttığı dönemlerde daha belirgin hale gelmektedir (44). Prostat kanseri nedeniyle östrojen tedavisi verilen erkeklerde de melazma görülebilmektedir. Hormon salgılayan over tümörlerinin de kadınlarda melazmaya neden olabileceği bildirilmiştir (17).

Kan hormon seviyelerindeki değişiklikler ile melazma gelişimi arasındaki ilişkiyi açıklamaya yönelik yapılan bir çalışmadagebelik öyküsü olmayanmelazmalı kadınlarda, kontrol grubuna göre önemli düzeyde yüksek serum LH ve daha düşük östradiol seviyeleri bulunmuş ancak beta-MSH, ACTH, FSH, progesteron, prolaktin, TSH ve kortizol düzeylerinde farklılık saptanmamıştır (9, 45).

C.1. Over kaynaklı hormonlar

Gebelik, doğum kontrol hapı (DKH) ve hormon replasman tedavisi ile oluşan melazmanın bu faktörlerin ortadan kaldırılması ile gerilemesi, over kaynaklı hormonların etyopatogenezde önemli faktörlerden birisi olduğunu düşündürmektedir (32). Östrojenin melanositlerde yer alan östrojen reseptörleri aracılığıyla melanogenezi uyardığı düşünülmektedir (17, 46).

2 tip intrasellüler östrojen reseptörü bulunmaktadır. Bunlar ER α ve ER β reseptörleridir. ER β melanositik lezyonlarda baskın olarak bulunmaktadır (47,48). Östrojen benzeri ligandların ER β reseptörleri ile etkileşerek melanosit fizyolojisi ve patofizyolojisinde önemli rol oynadığı düşünülmektedir (29, 48).

Östradiolün in vitro insan melanositlerinde tirozinazı, TRP-1 ve TRP-2 (tirozinaz ilişkili protein) transkripsiyonunu up-regüle ettiği gösterilmiş, böylece gebelik ve oral kontraseptif kullanımıyla hiperpigmentasyon gelişiminde seks steroidlerinin rol oynabileceğine işaret edilmiştir (19, 49). Beta östradiolün de normal kültüre insan melanositlerinde melanin sentezini ve melanositlerde α-MSH ve MC1-R ekspresyonunu arttırdığı ileri sürülmektedir (11, 29).

Progesteronun pigmentasyon üzerindeki rolünü ortaya koymak daha zordur. Melanositlerde sayıca artışa ve tirozinaz aktivitesinde artışa yol açtığı bildirilmekle birlikte başka bir çalışmada progesteronun kültüre melanosit proliferasyonu inhibe edebileceği ileri sürülmüştür (19, 50). DKH’daki progesteronun östrojenin stimüle edici etkisinden farklı olarak melazma gelişimini önleyebileceği de ileri sürülmektedir (19, 51). Ancak postmenapozal kadınlarda progesteron verildiğinde melazma gelişmesi, östrojen verildiğinde ise gelişmemesi nedeniyle progesteronun daha önemli rol oynayabileceği de ileri sürülmektedir (17).

C.2. Tiroid hormonları

Tiorid hastalarında hiperpigmente lezyonlar görülebilmektedir. Oluşan bu hiperpigmentasyondan, ACTH ve MSH ile benzer yapı ve etkinlik sergileyebilen tiroid stimulan hormonun (TSH) aşırı üretimi sorumlu tutulmaktadır (22, 52). Ancak tiroid hastalıkları ile melazma arasındaki ilişki halen tam olarak aydınlatılamamıştır.

Sacre ve ark. idyopatik melazmalılarda yaptığı bir çalışmada tirotropin, prolaktin ve gonadotropin seviyeleri ile birlikte over ve tiroid fonksiyonlarının da melazmalı hastalarda normal olduğunu göstermişlerdir (2, 10). Yapılan başka bir çalışmada ise erkek melazma hastalarının tiroid ve seks hormonlarının normal olduğu tespit edilmiştir (53).

Melazma ile tiroid otoimmunitesi arasında ilişki olduğu düşünülmektedir. Lütfi ve ark.’nın yaptığı bir çalışmada, tiroid hastalıkları, kontrol grubuna oranla melazmalı olgularda 4 kat daha fazla bulunmuştur (54).

C.3. Hipofiz hormonları

Hipofiz bezinden salınan MSH ve daha az olmakla birlikte ACTH, melanositlerdeki melanin sentezini stimüle ederler. Genel kabul gören bir mekanizmaya göre MSH’nın hücre membran reseptörüne bağlanması ile adenilat siklaz uyarılır ve hücre içi cAMP (siklik adenozin mono fosfat) artışı ile tirozinaz miktarı artar ve melanin üretimi ile sonuçlanır. Beş farklı hücre içi melanokortin reseptörü tanımlanmıştır. Ancak melanokortin 1 reseptörü (MC1-R) pigmentasyonda anahtar rolü olan reseptördür (22).

C.4. Gebelik

Gebelikteki melazma prevalansı çeşitli popülasyon ve coğrafik bölgelere göre değişkenlik göstermektedir. İran’da % 16 ve Pakistan’da % 46 gibi oranında görüldüğü bildirilmiştir (20, 42, 55, 56). Melazma gebe kadınlarda sıklıkla gebeliğin ikinci veya üçüncü trimestırında ortaya çıkar ve hastalık “gebelik maskesi” olarakda adlandırılmaktadır. Melazma % 10-15 oranında gebe kadınlarda oluşurken, doğum kontrol hapı kullananlarda da % 10-25 oranında gelişebilmektedir (2, 11). Doğumdan sonra melazma lezyonları gerileyebilmekle birlikte devam edebilir ve izleyen gebeliklerde alevlenebilmektedir. Hastalık gelişimini önlemek için en etkili yol güneşten korunmadır (20, 42, 55).

Moin ve arkadaşları tarafından İran’da 400 gebe üzerinde yapılan bir çalışmada, melazma ve gebelik sayısı arasında anlamlı bir ilişki saptanmış olup özellikle koyu deri tiplerinde daha sık bulunmuştur. Özellikle 3. trimestır gebelerde östrojen, progesteron ve MSH artışının rol oyanayabileceği düşünülmektedir (20). Brezilya’da yapılan başka bir çalışmada, gebelikte tetiklenen melazma erken hastalık başlangıcı (OR:0.86;CI 95 0.82-0.90) ve gebelik sayısıyla ilişkili bulunmuştur (OR:1.45,CI 95:1.14-1.84). Aynı araştırmacılar geç hastalık başlangıcını çok sayıda gebelikle pozitif olarak korele bulmuşlardır (p<0.05) (8).

Türkiye’de Özdemir ve arkadaşlarının 196 gebe üzerinde yaptıkları bir çalışmada, hastaların % 46.9’unda gebeliğe bağlı melazma saptanmıştır. Gebelerde melazma gelişimi ile annede melazma varlığı ve cilt tipinin 3 olması ile anlamlı ilişki saptanırken, yaş, gebelik öncesi vücut kitle indeksi ile gebelik sürecinde oluşan vücut kitle indeksi, gebelik sayısı, çocuk cinsiyeti ve kilosu ile anlamlı bir ilişki saptamamışlardır. Yüz dışı tutulumu sadece 1 gebede (% 1) saptanmış olup, yüzde en sık olarak (% 72.8) sentrofasyal tip gelişimini gözlemişlerdir (2, 57).

C.5. Doğum kontrol hapları (DKH)

İran’da yapılan bir çalışmada (20) hastaların % 11.3’ü şikayetlerinin DKH kullanımı sonrası başladığını belirtmiş iken Brezilyada’da bu oran % 7.1 olarak bulunmuştur (58).

Resnick tarafından 1967 yılında 212 kadın hasta üzerinde yapılan bir çalışmada hastaların % 29’u melazma lezyonlarının direk olarak DKH kullanımı sonucu geliştiğini belirtmişler (9, 59).

Melazmanın hormonal faktörlerle ilişkisi, halen netlik kazanmamış olsa da, DKH kullanımı esnasında melazma gelişen hastaların tedavilerini sonlandırmaları önerilmektedir (46).

Ortonne ve arkadaşları tarafından geniş çapta yapılan bir çalışmada DKH kullanımının melazma gelişiminde zayıf bir etkisinin olduğu özellikle aile öyküsü olan hastalarda bu etkinin daha da zayıf olduğu belirtilmektedir. DKH kullanan hastaların sadece % 25’i şikayetlerinin DKH sonrasında başladığını ifade etmişlerdir (33, 35). Genellikle lezyonlar DKH alımından 1-3 yıl sonra belirmekte vetedaviyi kestikten sonra bile devam edebilmektedir. Özellikle güneşe tekrar maruz kalınması ile sıkça nüks edebilir (42, 60).

D) İlaçlar

Melazmanın etyopatogenezinde en sık hormon içeren DKH’ları olmak üzere, antikonvülzanlar (fenitoin), fenotiazinler (klorpromazin), trisiklik antidepresanlar, antiaritmikler (amiodaron), antimalaryaller (klorokin, hidroksiklorokin, kinakrin ve meflokin) ve antibiyotikler (tetrasiklin ve minosiklin), ağır metaller (altın ve gümüş tuzları, demir, bizmut) gibi fotoduyarlandırıcı ve fototoksik pek çok ilaç grubu sorumlu tutulmaktadır. Klofazimin, bleomisin, busulfan, rifampin, dapson, zidovudin de melazma benzeri pigment artışına nadiren sebep olan diğer ilaçlardır. İlaçlara bağlı gelişen melazma, ilacın kesilmesi ile genellikle aylar içerisinde düzelir. Ayrıca isotretinoin ve spironolakton tedavileri ile gelişen ve tedavi bırakıldığında gerileyen melazma olguları da bildirilmiştir (11, 22).

E) Kozmetikler

Kozmetikler, fototoksik mekanizma ile melazmaya neden olabilen diğer etyolojik faktörlerdir. Bergamot yağı veya furokumarin içeren parfümlü ve renkli kozmetik ürünler, kokulu sabun ve cilt temizleyiciler, bazı yağ asidleri, mineral yağların fotoaktif artıkları, parafenilenediamin ve parfüm içeriklerinin yüzde hiperpigmentasyona neden olabilmektedir (22, 61).

İran’da yapılan bir çalışmada ise, kozmetik kullanan kadınlarda daha az oranda melazma prevelansı saptanmış olup yazarlar bunun kullanılan kozmetiklerin mekanik güneş koruyucu etkisi oluşturmasından kaynaklanabileceğini öne sürmektedir (20).

F) Sıcaklık

Melazma etyolojisinde sıcak uygulamalarının da yeri olduğu düşünülmektedir. Sıcak ağda uygulaması sonrasında üst dudak üzeri bıyık bölgesinde melazma ortaya çıkabilmektedir. Bu durum hastalar tarafından sıkça belirtilmektedir. Yapılan çalışmalarda sıcaklık uygulamasının hücre kültürlerinde UVB’ye benzer şekilde melanosit dendritlerinde uzama, hücre ebatında büyüme ve tirozinaz aktivitesinde artışa neden olduğu deneysel olarak gösterilmiştir (22, 62).

2.1.5. KLİNİK ÖZELLİKLER

Klinikte simetrik olarak sıklıkla yanaklar, alın, üst dudak, burun, çene gibi güneş gören alanlara yerleşen düzensiz kenarlı kahverengi, gri, mavi, siyah maküller ve yamalar şeklinde izlenir. Yüz dışında melazmanın en sık görüldüğü yer kollardır. Bu lezyonların dağılım alanlarına göre birkaç klinik patern tanımlanmıştır, ancak olguların çoğunda bu paternlerin kombinasyonu mevcuttur. Lezyonlar sentrofasyal, malar ve mandibuler olarak gruplandırabildiği gibi santral, periferal, miks(fasyal) ve ekstrafasyal olarak gruplandırılmasını öneren bazı yazarlar mevcuttur (8, 63).

Melazma klinik olarak 3 tipte karşımıza çıkmaktadır (16);

1. Sentrofasyal tip: En sık gözlenen form olup % 65 oranında oluşmaktadır. Yanak, alın, burun, çene ve üst dudakta lezyonlar oluşabilir.

2. Malar tip: Malar tip % 20 oranında 2. sıklıkta gözlenen tiptir. Yanak ve burunda (kelebek tarzı) lezyonlar oluşmaktadır.

3. Mandibuler tip: % 15 oranında gözlenir ve mandibula ramusunda 2 taraflı lezyonlar oluşmaktadır.

Beyaz ırkta sentrofasyal tip melazma sık gözlenirken, siyahlarda malar tip melazmaya daha sık rastlanmaktadır (2, 10).

Wood bakısı ile melazmada pigment yoğunluğunun bulunduğu deri tabakası ile ilgili fikir edinilebilir. Wood lambası % 9 nikel oksit ile baryum silikat içeren, UV filtresi ve lambasından oluşan bir tanı ajanıdır. İçerdiği filtre 320-400 nm’lik bant dışındaki tüm ışınları tutar. Bu lambadan yayılan süzülmüş ışığın dalga boyunun görünür ışık dalga boyundan daha

kısa olması nedeniyle, epidermal pigmentasyon değişikliklerini kolaylıkla yansıtır. Dermişin derin tabakalarına iyi penetre olamadığından dermal değişikliklerde yansıma azdır (22, 64). Bu farklı yansıtma özelliği sonucunda da, maküllerin verdiği floresana göre melazma 4 gruba ayrılmaktadır.

1. Epidermal melazma: En sık gözlenen tiptir. Bazal ve suprabazal pigment depolanması gözlenirken, papiller dermiste az sayıda melanofaj bulunmaktadır. Genellikle açık kahverengi renkte olup, wood ışığı muayenesinde pigmentasyon daha belirgin hale gelir. Epidermal tip depigmente edici ajanlarla kolaylıkla tedavi edilebilmektedir.

2. Dermal melazma: Pigment yoğunluğunun derin olduğu dermal melazmada wood ile koyulaşma olmaz. Normal ışıkta mavi-gri renkli gözlenir. Histopatolojisinde yüzeyel ve derin dermiste, damar çevresinde çok sayıda dermal melanofajlar gözlenir. Epidermal pigmentasyon hafif olup tedaviye dirençlidir. Dermal pigmentin epidermisten köken alıp almadığı konusu tam açıklığa kavuşturulamamıştır.

3. Mikst tip: Mikst tipte; hem dermal hem de epidermal pigment depolanır. Açık kahverenginde olup, Wood ışığı ile bazı bölgeler belirginleşirken bazı alanlarda ise değişiklik gözlenmez.

4. İndetermine (belirsiz) tip: Wood ışığı ile incelenmesi faydasızdır. Normal ışıkta kül rengi gri renkli, deri tipi V ve VI olan kişilerde izlenen, Wood ışığında lezyonların belirsiz ya da gözlenmediği formdur (2, 16).

Son yapılan çalışmalarda wood ışığı muayenesi ile pigment depolanması düzeyinin tam olarak belirlenemeyeceği yönünde görüşler ortaya atılmıştır (65, 66, 67). Wood lambası ile epidermal melazma tanısı konan hastalarda histolojik olarak sıkça dermal melanin gözlenmektedir (68). Bu nedenle melasma sınıflandırmasında histolojik sonuçlarla uyumlu yeni metodlara gereksinim vardır. Noninvaziv bir teknik olan konfokal mikroskobinin hem histolojik değişiklikleri hem de tüm lezyonu in vivo değerlendirebilmesi nedeniyle avantaj sağladığına dikkat çekilmektedir (65).

Melazmada klinik skorlamada ve tedaviye yanıtı değerlendirmede, en fazla melazma yüzey alanı ve şiddet indeksi (melasma severity index=MAŞİ) kullanılmaktadır. Buna göre yüz; alın, sağ ve sol malar ile çene olmak üzere dört anatomik bölgeye ayrılır. Her bir alan, normal deri ile kıyaslanarak, 1 (< %10 tutulum) ve 6 (% 90-100 tutulum) arasında puanlanır ve alın ile malar alanların % 30, çenenin ise % 10’u alınarak hesaplama yapılır. Böylece 0-48

arasında puanlama yapılmış olur. Ayrıca meksametre yardımıyla yapılan ölçüm ile melanin miktarı ile ilgili daha objektif veriler elde edilebilir (9).

Farklı popülasyonlardaki hastalık özellikleri genetik ve çevresel özelliklere göre değişkenlik göstermektedir (8, 9). Ortonne ve ark. tarafından 11 merkezde 324 kadın hasta ile yapılan bir çalışmada hastaların % 83’ünde deri tipi 3 ve 4 olarak saptanmış olup hastalığın özellikle 3. ve 4. dekadda sık olduğu, 40 yaş üstü hastalık başlangıcının % 14 ve 50 yaş üstü başlangıcın ise % 6 oranında olduğu bildirilmiştir (33).

2.1.6. HİSTOPATOLOJİ

Histopatolojik incelemede epidermal tipte bazal ve suprabazal tabakalarda melanositlerin dendritlerinde ve melaninpigmenti artışı ve bazal hücrelerde vakuoler dejenerasyon gözlenirken, dermal tipte ise yüzeyel ve derin dermiste perivasküler melanin yüklü makrofajlar gözlenebilir. Melazmalı hastaların melanositleri elektron mikroskobu ile incelendiğinde, dendrit, mitokondri, kaba endoplazmik retikulum ve golgi aparatlarında lezyonel olmayan deri ile kıyaslandığında belirgin artış gözlenmekte bu durum da lezyonel alandaki melanositlerin aktivitesinin fazla olduğu şeklinde yorumlanmaktadır. Ayrıca melazmalı kişilerde, histopatolojik olarak solar hasar bulgularında ve elastik liflerin fragmantasyonunda artış olmaktadır (2, 9).

Hem melanosit hem de keratinositlerdeki melanozomların boyutları artmıştır. Bunun keratinositlerde artmış alfa-MSH ve fibroblastlarda artmış kök hücre faktörleri ve lezyonlu derideki melanositlerdeki reseptörü olan c-kit reseptörlerindeki artıştan kaynaklandığı düşünülmektedir (17, 25).

Lezyonal deride melanositlerin artıp artmadığı konusu ise tartışmalıdır. Bazı yayınlarda biyopsilerde melanosit ve melanofajlarda artış olduğu gösterilse de bazılarında melanosit sayısında değişiklik gösterilememiştir (66, 69). Kang ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada melanin üretiminde artış yanı sıra melanosit sayısında da artış olduğu histopatolojik olarak gösterilmiştir (28). Bazı yapılan çalışmalarda gelişen bazal membran hasarının melanin penetrasyonu ve dermise melanosit geçişinde artışa yol açabileceği ileri sürülmüştür (69, 70). Sarvjot ve ark. tarafından yapılan 43 hasta içeren bir klinikopatolojik çalışmada solar elastoz en belirgin bulgu iken,patogenezde UVmaruziyetinin önemli rol oynadığına dikkat çekilmiştir (67).

2.1.7. TANI VE AYIRICI TANI

Melazmada tanı öykü ve deri muayenesi ile kolayca konulur. Öyküde etiyolojide rol oynayabilecek ilaç, kozmetik, aile öyküsü, hiperpigmentasyonun başlangıç dönemi, süresi, arttıran ve azaltan faktörler, sir yaptırma öyküsü, tiroid patolojisi açısından sorgulanırlar (22).

Melazmanın ayırıcı tanısında, Addison hastalığı, postinflamatuvar hiperpigmentasyon, solar lentigoler, efelid, ilaç ilişkili hiperpigmentasyon, aktinik liken planus, fasiyal akantozis nigrikans, friksiyonel melanozis, Riehl melanozu, ailesel periorbital hiperpigmentasyon, cafe au lait makülü ve Ota nevüs düşünülmelidir (9).

2.1.8. KORUNMA

Melazma tedavisinde ve hastalık bulgularındaki progresyonu önleme, en azından SPF 30+ özellikle, titanyum dioksit veya çinko oksit içeren fiziksel koruyucuların sıkça tekrarlayarak kullanılması çok önemlidir. Bunların sadece güneşe çıkarken değil, günlük düzenliolarak vetüm yıl boyunca kullanımları önerilmelidir. Bu şekilde kullanım, kapalı ortamda, cam aracılığı ile geçen UVA ışınlarından da koruma sağlayacağından daha etkili olacaktır. Güneş koruyucu eklenmeyen melazma tedavisi sıklıkla başarısızlıkla sonuçlandığından, hastaların medikal tedavinin yanı sıra güneş koruyucu kullanımı açısından da bilgilendirilmesi önerilmektedir (22).

Ayrıca hastalar, güneşten kaçınma, güneş korumalı giysi, şapka gibi aksesuarlar ve pencere koruyucuları gibi diğer fiziksel yöntemlerin kullanımı konusunda bilgilendirilmelidir.

2.1.9. TEDAVİ

Melazma, kozmetik bakımdan çoğu hasta için sıkıntı verici bir durumdur. Çok sayıda tedavi seçeneğine olmasına rağmen, tedaviye dirençli ve tekrarlama olasılığı fazla olan bir hastalıktır. Patogenezinin hala tam anlaşılmamış olması tedavide sıklıkla güçlüklere yol açmaktadır. Daha çok deri tipi koyu olan kişilerde görüldüğünden; tedavi ile ilişkili pigmentasyon bozukluklarına (hipo-hiperpigmentasyon) da sıkça rastlanmaktadır. Melazmada tedavinin amacı; rekürrensi önlemek ya da şiddetini azaltmak, hastalıktan etkilenen alanı

azaltmak, kozmetik görünümü düzeltmek, iyileşme zamanını kısaltmak, yan etkisi oldukça az güvenli bir tedavinin seçilmesidir. Genellikle uzun süreli bir tedavi periyodu gerektirdiği, hastalara tedavi başlamadan önce bildirilmelidir (13).

Melazma tedavisi ile ilgili yapılan çalışmalarda standardizasyon eksikliği, çalışma popülasyonundaki heterojenite, güneş koruyucu kullanımı ve hastalık şiddetindeki çeşitlilikler nedeniyle sonuçları değerlendirmek zor olmaktadır (71).

Genel olarak epidermal ve mikst tip melazma, tedaviye dermal melazmadan daha iyi yanıt verir. Özellikle koyu tenli hastalarda tedavi sonrası rekürrens de önemli bir sorundur. Gebelikte, laktasyon döneminde ise tedavi verilmesi önerilmemektedir (22).

Melazmada tedavi seçenekleri, birinci, ikinci ve üçüncü basamak olarak 3 grupta sınıflandırılabilir. Tüm tedavilerde ortak nokta, güneş koruyucuların düzenli kullanımı ve tetikleyicilerden uzak durmaktır. Birinci basamak tedavi seçenekleri; pigment üretim yolaklarını bloke eden topikal tedaviler ve kamuflajı içermektedir. İkinci basamak tedavide; kimyasal peeling, üçüncü basamakta ise lazer uygulamaları yer almaktadır.

Melazma tedavisinde, seçeneklerin tek başlarına etkinlikleri düşük olabildiğinden, çoğunlukla kombine ve ardışık uygulamalar ön plandadır (71).

2.1.9.a. Topikal Tedaviler

Melazma tedavisinde kullanılan topikal tedavilerinin etki mekanizmaları; melanin sentezindeki enzimatik basamaklar üzerine etki ederek, pigment üretimini azaltmaya dayanır. Melanin sentezinde tirozinaz hız kısıtlayıcı enzim olup, L-tirozinden, L-3,4-dihidroksifenilalanin (L-DOPA) oluşmasını sağlar. L-DOPA; enzimin aktif kısmına bağlanmak için kofaktör olarak bakıra ihtiyaç duymaktadır.

Melazmada kullanılan topikal tedavilerin etki mekanizmaları Tablo 1’de yer almaktadır (71).

Tablo 1. Melazma tedavisinde kullanılan topikal ajanların etki mekanizmaları Tirozinaz inhibisyonu Hidrokinon Mequinol Azaleik asit Arbutin ve deoksiarbutin Meyankökü ekstresi Rusinol Resveratrol 4-hidroksi-anizol 2,5dimetil-4-hidroksi3(2H)-furanon N-asetil glukozamin

Keratinosit turnoverının uyarılması Retinoidler

Melanozom transferini azaltma

Retinoidler

Soya tripsin inhibitörü

Bakır ile etkileşim

Kojik asit

Askorbik asit

Melanozom matürasyonunun

inhibisyonu Arbutin ve deoksiarbutin

Proteaz aktive reseptör 2’nin

baskılanması Soya tripsin inhibitörü

Plazmin inhibisyonu Traneksamik asit

Alfa- MSH üretiminin baskılanması Beta-karoten

1. Hidrokinon

Hidrokinonun (1, 4 dihidroksibenzen), hiperpigmentasyon tedavisinde uzun dönemli etkinliği, güvenlik profili ve kombine kullanımı ile ilgili çok sayıda literatür mevcuttur.

Hidrokinon, tirozinaz enziminin aktif bölgesinde yer alan bakır molekülü ile etkileşime girereketkisini göstermektedir. Bu yolla, dopanın melanine dönüşümünü önleyerek, DNA ve RNA sentezini etkileyerek, melanozomların yıkılması ve melanosit hasarlanmasına neden olarak etki ettiği düşünülmektedir (71).

Melazma tedavisinde % 2-10 konsantrasyonda, günde 2 kez kullanılabilmektedir (22, 32). Ülkemizde % 2 ve % 4’lük konsantrasyonları bulunmakla birlikte, kullanılan en güvenli konsantrasyon %2’liktir. Hidrokinonun etkisi tedavinin 4. haftasından sonra başlar ve optimal etki 6 ile 10. haftalarda ortaya çıkar ve tek ajan olarak kullanımı uzun tedavi süresi gerektirir (22). Tedavi en azından 3 ay sürdürülmeli ve bu süre bir yıla kadar uzatılabilmektedir. Diğer ilaçlarla kombine edilerek kullanılabilir. Hidrokinonun % 4’lük konsantrasyonunun plasebo kontrollü çalışmasında, hidrokinon grubundaki hastaların % 38, plasebo grubundakilerin ise % 8’inde tam klinik yanıt gözlenmiştir (66). Başka bir randomizeve plasebo kontrollü olmayan çalışmada ise, % 4’lük konsantrasyonda geniş spektrumlu güneş koruyucu ile birlikte kullanıldığında etkinliği % 89,5’e çıkmıştır (13, 72).

En sık gözlenen yan etkiler; lokal deri irritasyonu, kaşıntı, yanma, batma ve irritan/alerjik kontakt dermatit olup, % 4 konsantrasyonda % 2’ye göre daha sık izlenir. Yüksek konsantrasyonda kronik kullanım (% 5 ve üstü) okronozis, konfeti benzeri depigmentasyon, kolloid miliyuma neden olabilir (13). Deride mavimsi-gri renk değişikliği şeklinde bulgu veren okronozis görülme oranı, hidrokinon konsantrasyonu ile doğru orantılı olarak artar (71). Hidrokinonun eksojen okronozis oluşturması fenolik içeriğinden kaynaklanmaktadır. Hidrokinona bağlı okronozis oluşma sıklığı tam olarak bilinmese de, deri tipi Fitzpatrick 3’ten fazla hastalarda riskin daha fazla olduğu belirtilmektedir. Kronik hidrokinon kullanımı ile ilişkilendirilen diğer yan etkiler; sklera ve tırnaklarda pigmentasyon artışı, okronozis alanlarında skuamöz hücreli karsinom gelişimi, derinin iyileşme kapasitesinde azalma ve katarakttır (73).

Hidrokinon kullanımına ilişkin başka bir endişe, hepatik metabolizması sonucu oluşan benzen türevleridir. Bu maddeler, kemik iliği toksisitesi ve antiapopitotik etki yaratabilmektedir. Aslında topikal yolla uygulanan hidrokinon karaciğeri bypass etmekte ve hidrofilik bir molekül olarak renal yolla atılmaktadır. Hidrokinon ve metaboliti olan benzen türevleri renal adenom gelişiminden de suçlanmaktadır ancak topikal uygulamaya bağlı renal etkilenme bildirilmemiştir. Günümüze kadar topikal hidrokinon uygulamaya bağlı deri veya internal organ malignitesi gelişen olgu da bildirilmemiştir (71).

2. Retinoidler

Melazma tedavisinde çok sayıda retinoid preparatı değişen başarı oranlarında kullanılmıştır. Retinoidlerin melazma tedavisinde; keratinosit turnoverını arttırarak, melanozom transferini azaltarak ve kombinasyonda kullanılan diğer etkenlerin deriye penetreasyonunu arttırarak etki gösterdiği düşünülmektedir. Retinoik asit ya da tretinoin önceleri hidrokinonun penetrasyonunu arttırmak için kullanılmış daha sonra tek başına da etkili olduğu görülmüştür (13, 71).

Tretinoin hiperpigmentasyon ile seyreden hastalıkların tedavisinde en fazla kullanılan retinoiddir. Tirozinaz transkripsiyonunu ve tirozinaz ilişkili protein 1 ve 2 (TRP-1 ve TRP-2) sentezini inhibe etmek yoluyla melanin sentezini baskılar (71).

Literatürde topikal tretinoinin melazmada monoterapi ve üçlü kombinasyon tedavisi (Tri-Luma®, Galderma, hidrokinon % 4 + tretinoin % 0.05 + flusinolon asetonid % 0.01) şeklinde kullanımını destekleyen orta dereceli kanıtlar mevcuttur (Derece B) (74). Jel, krem ve likid formunda % 0.01-0.1 arasında formları olan tretinoin monoterapi olarak melazmada onay almış olmasa da üçlü kombinasyon tedavisi şeklinde melazmada onayı vardır (13, 75). Topikal retinoidlerin yan etkileri oldukça sık olup hafif-orta şiddette yanma, batma, pullanma, eritem, soyulma şeklindedir. Koyu deri tipinde fazla irritasyon ve inflamasyon hiperpigmentasyona yol açabilir. Tretinoin jelin 12 yaş altı, kremin 18 yaş altı çocuklarda güvenilirliği bilinmemektedir (13, 74, 75). Tretinoin kullanılırken güneş koruyucu kullanılmalıdır.

Randomize ve plasebo kontrollü bir çalışmada, melazmalı hastaların bir yarısına % 0,1’ lik tretinoin krem ikinci yarısına taşıyıcı krem, akşamları, 40 hafta boyunca günde bir kez uygulanmış, tretinoin kullanan grupta % 68, plaseboda ise % 5 oranında klinik iyileşme gözlenmiştir. En fazla gözlenen yan etki, olguların % 88’inde görülen eritem ve deskuamasyon olmuştur (76).

Zenci melazmalı hastalarda yapılan randomize taşıyıcı kontrollü diğer bir çalışmada 40 haftalık süre sonunda % 0.1 tretinoin krem grubunun MAŞİ skoru % 32, taşıyıcı krem gurubunun MAŞİ skoru % 10 oranında azalmış olup fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Tretinoin grubunda % 67 oranında hafif retinoid dermatiti izlenmiştir (77).

Adapalen, melazma tedavisinde kullanılabilen ve daha az irritasyon yapması nedeniyle diğer retinoidlere üstünlük gösteren başka bir retinoiddir. Hindistan’da yapılan, % 0.1’lik adapalen ve % 0,05’lik tretinoinin karşılaştırıldığı bir çalışmada, 14. haftada, adapalen uygulanan grubun MAŞİ skorunda % 41, tretinoin uygulanan grubun skorunda ise % 37 gerileme saptanmıştır. Adapalen grubunda belirgin düzeyde az yan etki gözlenmiş, tretinoine göre daha etkili hem de tolere edilebilir olduğunu ifade etmişlerdir (71, 78).

3. Azeleik asit

Bu ilaç doğal olarak oluşan dikarboksilik asit olup pitrosporum ovale kültürlerinden elde edilir. Antibakteriyel ve komedolitik etkisi nedeniyle akne vulgaris tedavisinde sık olarak kullanılmaktadır.

Azeleik asit hiperaktif ve anormal melanositler üzerinde antiproliferatif ve sitotoksik etki gösterir. Tirozinazı, hücre membran ilişkili enzim tioredoksin redüktazı, spesifik mitokondriyal dehidrogenazı ve DNA sentezini inhibe edici etkisi bulunmaktadır.

% 10, % 15, % 20 ve % 35 konsantrasyonlarında kullanılan azeleik asit melazma tedavisinde günde iki kez, 3 ayın üzerinde, 8 aya kadar uzanan sürelerde uygulanmalıdır. Renkte açılma tedavinin 1. yada 2. ayında başlar, yeni ve epidermal tip olgular uzun süreli ve miks tip olgulardan daha hızlı yanıt verir (13). En fazla bildirilen yan etkiler, kaşıntı, eritem, pullanma ve yanma gibi irritasyon bulguları, akneiform erüpsiyon, telenjiektazi, astım, vitiligo, hipertrikoz, herpes labiyalis alevlenmesidir (13, 21, 75). Ancak buna rağmen, retinoidlerle kombinasyonda bile güvenli olarak kullanılabildiği bildirilmektedir. Çok merkezli, randomize, çift kör bir çalışmada, deri tipi Fitzpatrick 4-6 arasında değişen epidermal melazmalı hastalarda, plasebo ile % 20 azeleik asit uygulamasının etkinliği karşılaştırılmış. Azeleik asit uygulanan hastalarda kromometre ile ölçülen pigment yoğunluğundaki azalma, kontrol grubuyla karşılaştırıldığında istatiksel olarak anlamlı saptanmıştır. Melazma tedavisinde kullanılan % 20 azeleik asitin % 2 hidrokinona göre üstün olduğu, % 4 hidrokinonla karşılaştırıldığında ise etkinlik açısından anlamlı farklılık göstermediği bildirilmiştir (13, 79).

Lenk ve ark. günde iki kez, maksimum 24 hafta boyunca % 4’lük hidrokinon kullanan 16 hastanın % 60’ında, % 20’ lik azeleik asit kullanan 15 hastanın ise % 42’sinde iyileşme saptamışlar ve iki grup arasında istatistiksel yönden anlamlı bir fark bulmuşlardır (80).

4. Kojik Asit

Aspergillus ve Penicillum türlerinden elde edilen hidrofilik fungal üründür. Renk açıcı özelliği tirozinaz kinazı inhibisyonuna bağlıdır. Genellikle % 2 konsantrasyonunda kullanılmaktadır. Tedavi süresince güneşten kaçınılmalı ve geniş spektrumlu güneş koruyucular kullanılmalıdır. Kojik asitin en önemli yan etkisi irritan kontakt dermatittir.

Yakın zamanda yapılmış bir çalışmada 80 hasta çalışmaya alınmış ve hastalar 4 gruba ayrılmıştır. Bir gruba izole % 1 kojik asit içeren krem, diğer gruba % 1 kojik asit içeren krem + % 2 hidrokinon krem, diğerine % 1 kojik asit içeren krem +% 0.1 betametazon valerat krem, son gruba ise % 1 kojik asit içeren krem + % 2 hidrokinon krem + % 0.1 betametazon valerat krem tedavisi verilmiştir. Tedavi bitiminde % 1 kojik asit içeren krem + %2 hidrokinon kombinasyonunun diğer tedavilerle karşılaştırıldığında MAŞİ skorunda % 71.87 gerileme ile üstün olduğu belirtilmiştir (81).

Başka bir split-face çalışmada ise, yüzün bir tarafına % 2 kojik asit + % 10 glikolik asit + % 4 hidrokinon ile yüzün diğer tarafına sadece % 10 glikolik asit + % 4 hidrokinon kombinasyonları uygulanmış, kojik asit içeren formülasyon sadece glikolik asit ve hidrokinon içeren karışıma göre daha etkili bulunmuştur (82). Ancak uzun süreli çalışmalar yüksek oranda irritan dermatite, farelerde ise hepatik tümörlere ve overlerde mutajenik etkilere neden olduğunu göstermiştir (13).

5. Kortikosteroidler

Melanogenezde etkili olan prostaglandin ve sitokin salınımını engelleyerek ya damelanositleri hasara uğratmaksızın melanositlerden salgılanan metabolik ürünleri baskılayarak melanosit fonksiyonunu değiştirdiği öne sürülmektedir. Monoterapi olarak kullanılmaz genellikle sinerjistik etki göstermek üzere ve irritan etkiyi önlemek üzere diğer topikal ajanlarla kombine kullanılırlar (46).

Uzun süre kullanımları telenjiektazi, rozase, perioral dermatit, deri atrofisi, akneiform erüpsiyon gibi yan etkilere yol açabilir.

6. Rusinol

Rusinol, rezorsinolden elde edilen, tirozin ve TRP-1’in doz bağımlı etki gösteren bir inhibitörüdür. Melazma tedavisinde etkinliğine yönelik yapılan randomize, plasebo kontrollü, çift kör, split face çalışmada, deri tipi Fitzpatrick 3-5 arasında değişen 32 kadın hastada, yüzün bir yarısına % 0,3’ lük rusinol losyon, diğer yarısına da sadece güneş koruyucu uygulanmıştır. Epidermal ve miks tipte melazma lezyonları olan hastalarda orta derecede bir etki elde edilmiştir (71, 83).

7. Askorbik asit

C vitamini olarak da bilinen askorbik asit, bakır ile etkileşerek, tirozinazı inhibe etmek yoluyla dopakinonu azaltarak, pigmentasyonu inhibe etmektedir. Ancak moleküler yapısı hızla bozulmaya elverişli olan askorbik asit, licorice veya soya ile kombine edildiğinde stabilize olur ve etkinliği artar. İn vitro çalışmalar, askorbik asitin mantar tirozinazını güçlü bir şekilde inhibe ettiğini göstermiştir.

% 5 askorbik asit içeren krem ile % 4 hidrokinon içeren krem tedavisinin karşılaştırıldığı bir çalışmada, hidrokinon ile % 93, askorbik asit ile % 62,5’lik sübjektif iyileşme oranları bildirilmiş ancak kalorimetrik inceleme ile taraflar arasında farklılık saptanmamıştır. Askorbik asit ile belirgin düzeyde daha az irritasyon gelişmiş ve hidrokinonu tolere edemeyen hastalarda alternatif bir tedavi olabileceği bildirilmiştir (71).

8. Arbutin ve Deoksiarbutin

Arbutin, ayı üzümü bitkisi başta olmak üzere, kızılcık ve yaban mersini yapraklarında bulunan hidrokinon türevi olan bir beta-D-glukopiranoziddir. Etkisini, tirozinazı, 5, 6-hidroksindol-2-karboksiklik asidi ve melanozom matürasyonunu inhibe ederek gösterir (71). Sentetik deoksiarbutin ise, arbutine oranla daha güçlü bir tirozinaz inhibitörüdür. Japonlarda % 3’lük konsantrasyonda etkili olduğu bildirilmiş, ancak daha yüksek konsantrasyonlarda paradoksik olarak hiperpigmentasyona yol açtığı belirtilmiştir (71). Ertam ve arkadaşları 6 aylık tedavi sonucunda % 1 arbutin tedavisiyle istatiksel olarak anlamlı düzeyde melaninde azalma saptamışlardır (84).

9. Niasinamid

Niasinamid (nikotinamid), vitamin B3’ün biyolojik olarak aktif, amid formudur.

Melanositlerden keratinositlere melanozom transferini geri dönüşümlü olarak engelleyerek pigmentasyonu azaltıcı etki gösterir. Tirozinaz aktivitesi üzerine etkisi bulunmamaktadır (17).

10. Dioik asit

Oleik asitten, biyofermantasyon ile derive edilen monoansatüre dikarbosilik asit yapısında olan, deride beyazlatıcı etki gösteren bir maddedir. Tirozinaz transkripsiyonunu regüle eden nükleer peroksizom proliferatör-aktive edici reseptöre agonist gibi bağlanarak hücresel melanosentezi ve melanozom transferini inhibe ederek etki gösterir. Melazmada klinik etkinliğini göstermek için yapılan bir çalışmada, günde 2 kez kullanılan % 2’lik hidrokinon krem ile günde 2 kez sürülen % 1’lik dioik asit içeren kremin etkinlikleri karşılaştırılmıştır. 96 melazmalı hastayı içeren bu çalışmada dioik asit hidrokinon kadar etkili bulunmuştur. Tedavi öncesi 14.52 olan MAŞİ skoru, 12 haftanın sonunda 6.05’e gerilemiş, yan etki olarak en fazla pruritus ve akneiform erüpsiyon gözlenmiştir (85).

11. Oral pyocyanidin ve vit A, C, E

Flavinoidler doğada birçok bitkide bulunan, polifenolik içerikli antiinflamatuvar, antioksidan, antiviral ve antikarsinojenik etkileri bulunan maddelerdir. Bu maddelerin hipopigmentasyon oluşturucu etkilerinin mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Oral pyocyanidin ve vit A, C, E antioksidan özellikleri nedeniyle melazmada tercih edilmeye başlanılan diğer tedavi seçenekleri arasında yer almaktadır. Handog ve arkadaşları tarafından 60 hasta üzerinde plasebo kontrolü çift kör bir çalışmada A, C, E vitamini ile prosiyanidin içeren preparatın etkinliği, plesebo ile karşılaştırılmış ve tedavi grubunda melanin yoğunluğunda istatiksel olarak anlamlı düzeyde azalma saptamışlardır. Ultraviyole ışınlarının etkisiyle oluşan serbest oksijen radikallerinin ortadan kaldırılmasıyla melanin sentezinin azalacağı görüşünü destekleyen bu çalışmada, prosiyanidinin melazmada etkili ve güvenilir bir tedavi alternatifi olabileceği belirtilmiştir (86-88).

12. Traneksamik asit

Antifibrinolitik bir ajan olan traneksamik asitin melazmada vaskülarizasyonda ve pigmentasyonda azalmaya yol açması melazma patogenezinde vasküler komponenti hedef alan tedavinin önemine işaret etmektedir (89).

2.1.9.b. Uygulamalar 1. Kimyasal Peeling

Bir ya da daha fazla kimyasal soyucu ajanın deriye uygulanması ile kontrollü bir yara oluşturarak epidermis ve/veya dermiste önce yıkım, sonrasında yenileme oluşmasına olanak sağlayan işleme kimyasal peeling (KP) denir (90).

Kimyasal peeling ajanlarının etki mekanizması melaninin uzaklaştırılması esasına dayanır. Kimyasal soyucu tedavi ile melazma tedavisinde alfa hidroksi asitler (AHA), beta hidroksi asitler (BHA), triklorasetik asit, Jessner solüsyonu, salisilik asit, tretinoin (% 1) sıklıkla kullanılmaktadır. Peeling tedavisi için uygun hasta seçimi ve işlem sonrası uygulanacak iyi bir yara bakımı, istenilen kozmetik sonucun doğmasında çok önemlidir. Kimyasal peelinglerin ortak yan etkileri, hiper-hipopigmentasyon, enfeksiyon, skar, allerjik reaksiyon, milia, akneiform erüpsiyon ve 3 haftadan uzun süren kalıcı eritem olarak sıralanabilir (71). Koyu deri rengine sahip kişilerde kimyasal soyucu tedavi uygulamasında postinflamatuar hiperpigmentasyon, melazmanın kötüleşmesi ve hipopigmentasyon gibi istenmeyen etkilerin daha sık gelişebileceği göz önünde bulundurulmalıdır. Kimyasal soyucu tedavi uygulamalarında komplikasyon riski oluşan yara derinliği ile orantılı olarak artmaktadır.

1.a. Alfa hidroksi asit peelingleri

AHA’ler meyvelerden türetilmiş bir grup toksik olmayan organik asitlerdir. AHA’lar glikolik asit (GA), (doğal kaynağı şeker kamışı), sitrik asit (meyvelerde), laktik asit (ekşimiş sütte), malik asit (elmada), tartarik asit (üzümde) ve piruvik asit olarak temsil edilirler (90). Bu maddelerin, pH’dan bağımsız şekilde, tirozinaz aktivitesini baskıladıkları düşünülmektedir. Bu ajanların, invitro olarak melanom hücre kültürlerinde doza bağımlı olarak melanin oluşumunu azalttığı gösterilmiştir (71).

AHA’lar arasında en sık kullanılan peeling ajanı olan GA, en güvenli peeling ajanı olarak düşünülür, çünkü en küçük molekül ve epidermise en iyi penetre olma özelliğine sahiptir. Sistemik olarak güvenli, fakat az sayıda komplikasyonla belirgin etkileri olan yüzeyel peeling oluştururlar. Ayrıca hastalar tarafından da çok iyi tolere edilirler. GA’ler konsantrasyonlarına ve derideki kalış sürelerine göre; çok yüzeyel, yüzeyel ve orta derinlikte peelinge neden olurlar. Çok yüzeyel peeling; % 30-50 GA’in kısa zamanlı (1-2 dk), yüzeyel

peeling; % 50-70 GA’in değişken zamanlarda (2-20 dakika), orta derinlikte peeling ise % 70 GA’ın değişken zamanlarda uygulanması ile (3 ile 30 dakika) veya % 35 TCA ile % 70 GA kombinasyonları ile oluşturulur (90, 91). % 50-70 gibi yüksek konsantrasyonlarda epidermolitik etki göstererek melanin pigment kaybını hızlandırır (92, 93). Ancak bu konsantrasyonlarda GA ile peeling sonrası pigmentasyon riski % 20-35 konsantrasyonlarında kullanılan GA’ya göre daha yüksektir (93).

Ertam ve ark. tarafından yapılan 200 hasta üzerinde yapılan bir araştırmada glikolik asit peelingin hem tek başına kullanımında hem de topikal ajanlarla kombinasyonunda MAŞİ’de anlamlı azalma gözlenmiş ancak bu iki tedavi seçeneği arasında anlamlı fark bulunamamıştır (93).

Erbil ve ark. çalışmalarında konvansiyonal tedaviye dirençli epidermal melazmalı 16 hastaya % 20-70 GA peeling iki hafta aralarla toplam sekiz seans, topikal azelaik asit ve adapalen ile kombine etmişlerve bunu sadece topikal azeleik asit ve adapalen grup alanların melazma alan şiddet skoru ile karşılaştırmışlardır. Çalışmanın sonunda GA peeling ve topikal tedavi kombinasyonu alan grupta istatistiksel olarak melazma alan şiddet skorunda belirgin olarak azaldığı, ancak bu etkinin 12. haftadan ve % 50 konsantrasyonundan sonra başladığı vurgulanmıştır (90, 92).

Kanıta dayalı çalışmalara göre glikolik asidin melazmada en uygun olarak, refrakter epidermal tip melazmalı hastalarda kullanımı olduğu ileri sürülmektedir (71).

Laktik asit, keratinosit kohezyonunu azaltarak, epidermal incelme sağlayan ve iktiyozis, folliküler hiperkeratoz gibi durumlarda deri nemlendiricisi olarak kullanılan bir alfa-hidroksi asittir. Laktik asit peelingin melazmada etkinliğini ortaya koymaya yönelik yapılan bir çalışmada, MAŞİ skorunda % 57 azalma saptanmış ve laktik asidin hem daha ucuz hem de daha az yan etki profiline sahip olduğu için glikolik aside iyi bir alternatif olduğu belirtilmiştir (71, 94).

Pirüvik asit, alfa-ketoasit yapısında olan ve keratolitik, antimikrobiyal, sebostatik etkileri nedeniyle peelingde kullanılan bir karboksiklik asittir. Potent asidik yapısı nedeniyle orta derinlikte peeling yapmaktadır. Daha çok akne izleri, yüzeyel skar ve fotoyaşlanma tedavisinde tercih edilen bir ajan olup melazma tedavisinde de kullanılabilmektedir. Pirüvik asit % 40-70 arasında değişen konsantrasyonlarda kullanılabilmektedir (71, 95).

1.b. Salisilik asit peeling

Salisilik asit ile kimyasal peeling melazma ve akne sonrasında gelişen postinflamatuar hiperpigmentasyonun tedavisinde tercih edilen bir beta-hidroksiasittir (71).

Grimes ve ark. tarafından deri tipi Fitzpatrick 5 ve 6 olan hastalara ilk peeling uygulamasından önce 2 hafta süreyle ve her peeling seansından 2 gün sonra % 4 hidrokinon krem tedaviye eklenmiş, hastalarda 2 hafta aralıklarla ilk ikisi % 20, sonraki uygulamalar % 30 konsantrasyonunda olacak şekildetoplam beş seans salisilik asit peeling yapılmış ve fasiyal hiperpigmentasyonda % 66 oranında başarı bildirilmiştir. Salisilik asit peeling ile en sık görülen yan etkiler krutlanma, kuruluk, hipopigmentasyon ve hiperpigmentasyondur (96).

1.c. Trikloroasetik asit peeling

Trikloroasetik asit(TCA), peeling olarak % 15, % 25, % 50 ve % 75 gibi farklı konsantrasyonlardakullanılabilen bir asittir. TCA, % 10-20 çok yüzeyel, % 25-30 yüzeyel, % 35-40 orta derinlikte, % 50 ve üzeri derin kimyasal soyma işlemi için kullanılmaktadır. Konsantrasyon ile orantılı olarak protein denatürasyonuna yol açar. Yüzeyel soyma işlemi epidermal hasarla birlikte papiller dermise uzanan hasarı, orta derinlikte soyma papiller dermisten retiküler dermise uzanan hasarı, derin soyma işlemi ise orta retiküler dermise kadar olan hasarı kapsamaktadır (91, 97). Yüksek konsantrasyonlar postinflamatuar hiperpigmentasyon ve skar riski taşır.

TCA ile keratinosit ve fibroblast proliferasyonu, fibroblastlardan protein sentezi sitotoksik etki ile baskılanmaktadır. TCA uygulamasından hemen sonra ise, trombosit kaynaklı büyüme faktörünün (platelet derivated growth factor-PDGF) arttığı bildirilmiştir. TCA endikasyonları, fotoyaşlanma, kırışıklıklar, aktinik keratoz, melasma, lentigo simpleks ve akne skarları olarak sıralanabilir (97).

Yapılan bir çalışmada askorbik asit krem ile kombine edildiğinde etkili olduğu ve TCA peeling komplikasyonu olarak oluşabilecek hiperpigmentasyonun askorbik asit ile engellenebileceği belirtilmiştir (98).

Azzam ve arkadaşlarının 45 hasta ile yaptıkları çalışmada, % 20 TCA peeling, Jessner peeling ve % 2’lik hidrokinon ve kojik asitten oluşan karışımın topikal uygulamasının etkinliği karşılaştırılmıştır. 3 gruba ayrılan tüm hastalarda MAŞİ skorları gerilemiş (p<0.001),

TCA grubunda diğer iki gruba göre daha büyük azalma saptanmış, ancak TCA peeling ile Jessner peeling grubu arasında istatistiksel düzeyde fark saptanmamıştır (88).

1.d. Jessner peeling

Süperfisyel bir peeling ajanı olan Jessner solüsyonu % 95 etanol içerisinde salisilik asit, rezorsinol ve laktik asit içermektedir. Rezorsinol kimyasal soyma işleminde tek başına kullanılabildigi gibi genellikle Jessner solüsyonu (14 gr rezorsinol, 14 gr salisilik asit, 14 gr laktik asit, 100 gr etanol) içinde kullanılmaktadır (22). Korneosit kohezyonunu güçlü bir şekilde bozarak, keratolitik etkisi nedeniyle melazma tedavisinde kullanılmaktadır. Papiller dermise kadar hasar yapar. Çok yüzeysel bir soyulma oluşturduğu ve istemeden derin bir soyulma oluşturmariski olmadığından ince ve hassas derili kişilerde güvenle kullanılabileceği belirtilmektedir (99). Bununla birlikte, Jessner peelingin Fitzpatrick deri tipi V ve VI’ da kullanımı hakkında yayınlanmış bilgiler kısıtlıdır.

Kombinasyona trikloroasetik asit de eklenerek modifiye Jessner’s solüsyonları da hazırlanabilmektedir. İçerikteki trikloroasetik asit konsantrasyonu arttırıldıkça, peeling derinliği de artmakta ve fotoyaşlanma, aktinik keratoz ve akne skarlarındaki etkinliğin arttığı bildirilmektedir (44). Jessner solüsyon ile Ejaz ve Azzam sırasıyla, % 30 salisilik asit ve % 20 TCA peelingi karşılaştırmışlardır. Her iki çalışmada da jessner solüsyonu ile MAŞİ’de anlamlı azalma saptanmıştır (100). Jessner solusyonun glikolik asit,5-fluorourasil (5-FU) ve lazerle kombine şekilde kullanımları ile de etkin sonuçlar alınmaktadır (101).

2. Lazer ve Işık Tedavileri

Lazerler, selektif fototermoliz teorisine dayanılarak pigment bozukluklarının tedavisinde kullanılır. Fototermoliz, spesifik bir dalga boyundaki enerjinin hedeflenen kromoforun termal relaksasyon süresinden daha kısa bir sürede iletilmesi olup ısınma ve hasarlanma hedefe yöneliktir.

Melazma lezyonlarındaki doğal kromofor melanindir ve termal rahatlama süresi yaklaşık 1 mikrosaniyedir. Lazer ışınlarını absorbe eden melanin ısınarak termal yıkıma uğramaktadır. Ayrıcaçok kısa atım süresine sahip lazerlerde ısınma etkisiyle oluşan fotoakustik şok dalgalar melanozomlarda rüptür oluşturarak melanositlerin hasarına neden olmaktadır (102-104).