T.C.
DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
ENFEKSİYON HASTALIKLARI VE KLİNİK MİKROBİYOLOJİ ANABİLİM DALI
ÇOKLU İLAÇ DİRENÇLİ ACİNETOBACTER
ENFEKSİYONLARINDA RİSK FAKTÖRLERİ
TIPTA UZMANLIK TEZİ
DR. EYÜP ARSLAN
T.C.
DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
ENFEKSİYON HASTALIKLARI VE KLİNİK MİKROBİYOLOJİ ANABİLİM DALI
ÇOKLU İLAÇ DİRENÇLİ ACİNETOBACTER
ENFEKSİYONLARINDA RİSK FAKTÖRLERİ
TIPTA UZMANLIK TEZİ
DR. EYÜP ARSLAN
TEZ YÖNETİCİSİ PROF. DR. SALİH HOŞOĞLU
ÖNSÖZ
Tüm asistanlık dönemimde iyi, kötü her anımda yanımda olan, maddi ve manevi desteklerini hiçbir zaman esirgemeyen eşime, anneme, babama ve kardeşlerime teşekkür ederim.
Bu çalışmanın planlanması, yürütülmesi ve istatistiksel analizlerinin yapılmasında bilgi ve tecrübelerini esirgemeyen saygıdeğer hocam, Anabilim Dalı Başkanımız Prof. Dr. Salih HOŞOĞLU’ya sonsuz teşekkürlerimi sunarım.
Asistanlık eğitimim boyunca bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım değerli hocalarım Prof. Dr. Saim DAYAN ve Doç. Dr. Mustafa Kemal ÇELEN’e teşekkür ederim.
Birlikte çalışma şansına sahip olduğum başta Prof. Dr. Celal AYAZ olmak üzere, Prof. Dr. Mehmet Faruk GEYİK, Yrd. Doç. Dr. Recep TEKİN, Yrd. Doç. Dr. Özcan DEVECİ, Yrd. Doç. Dr. Fatma BOZKURT ve Yrd. Doç. Dr. Vuslat BOŞNAK’a teşekkür ederim.
Birlikte çalışmaktan sonsuz keyif aldığım birbirinden değerli tüm asistan arkadaşlarıma teşekkür ederim, sevgilerimi sunarım.
Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Sorumlu Hemşiresi Ayla ÖZBAY’a, klinik hemşire, sağlık memuru ve çalışanlarına teşekkür ederim. Enfeksiyon Kontrol Komitesi Hemşiresi Zülfiye ÖZALTAŞ’a ve tüm Enfeksiyon Kontrol Komitesi hemşirelerine teşekkür ederim. Çalışmama olan katkılarından dolayı Laborant Demet YEŞİL’e ve Yılmaz Turgut AKIN’a teşekkür ederim.
ÖZET
Amaç: Çoklu ilaç dirençli Acinetobacter (ÇİDA) suşları son yıllarda dünyanın birçok yerinde olduğu gibi Türkiye’de ve hastanemizde de ciddi enfeksiyonlara neden olmaktadır. Bu enfeksiyonlar uzamış hasta yatışı, artan morbidite, mortalite ve ekonomik kayıplarla birlikte önemli bir halk sağlığı sorunu haline geldi. Bu çalışmada hastanemizde yatan hastalarda ÇİDA enfeksiyonu gelişimi için muhtemel risk faktörlerini araştırmayı amaçladık.
Gereç ve yöntem: Çalışma bir vaka-kontrol çalışması olarak planlandı. Nisan 2011-Nisan 2012 tarihleri arasında bir yıl boyunca hasta verileri kaydedildi. Vaka grubuna ÇİDA enfeksiyonu gelişen hastalar alındı. Kontrol grubu olarak ÇİDA grubundaki hastalarla aynı dönemde aynı klinikte yatan, ÇİDA enfeksiyonu veya kolonizasyonu olmayan hastalar seçildi. Her iki grup için demografik özellikler, APACHE II skoru, eşlik eden hastalıklar, invaziv alet kullanımı ve kullanım süreleri, kullanılan antibiyotikler ve süreleri kaydedildi. Muhtemel risk faktörleri için gruplar arası karşılaştırmalar Ki Kare ve Student t testi kullanılarak yapıldı. Çok değişkenli analizler için Lojistik Regresyon yapıldı.
Bulgular: Her iki grupta da 95’er hasta çalışmaya dahil edildi. Vaka grubu yaş ortalaması 38,1 yıl (± 25,7), kontrol grubu yaş ortalaması 43,9 yıl (± 26,9) idi. Vaka grubundaki hastaların 48’i (% 50,5), kontrol grubundakilerin ise 46’sı (% 48,4) erkek idi. Hastaların 82’si (% 86,3) bir yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) yatmaktaydı. Tek değişkenli analizde çok sayıda değişken risk faktörü olarak bulundu. Çok değişkenli analizde; mekanik ventilasyon (OR=2,049, CI=1,080-3,886, p=0,028), yedi günden fazla H2 Reseptör Blokörü kullanma (OR=2,218, CI=1,159-4,242, p=0,016), transfüzyon (OR=2,262, CI=1,194-4,283, p=0,012) ve yedi günden fazla antibiyotik kullanma (OR=2,451, CI=1,230-4,883, p=0,011) ÇİDA enfeksiyonu için önemli risk faktörleri olarak bulundu.
Sonuç: ÇİDA enfeksiyonları ülkemizde ve hastanemizde önemli bir sağlık sorunu olmaya devam etmektedir. Özellikle YBÜ’de yatan hastalarda invaziv işlemlerin ve antibiyotik kullanımının dikkatle yapılması önem kazanmış görünmektedir. Risk faktörü taşıyan hastaların ÇİDA enfeksiyonları açısından yakından takip edilmeleri gerekmektedir.
ABSTRACT
Objective: Multi-drug resistant Acinetobacter (MDRA) strains cause serious infections in many parts of the world as well as in Turkey and in our hospital in recent years. These infections have become one of the major public health problems associated with prolonged hospitalization, increased morbidity, mortality and economic losses. In this study, we aimed to investigate possible risk factors for the development of MDRA infections in patients hospitalized in our hospital.
Material and method: The study was designed as a case-control study. Patient datas were recorded for a year between April 2011-April 2012. Case group consisted of patients with MDRA infection has been developed. Patients hospitalized the same clinic during the same period with group of MDRA patients, without MDRA infection or colonization was chosen as a control group. For both groups, demographic characteristics, APACHE II score, comorbid diseases, invasive tool use and duration of use, and duration of antibiotics used were recorded. Comparisons between groups for possible risk factors were performed using Chi square and Student's t test. The model of logistic regression was used for multivariate analyses.
Results: In both groups, 95 patients were included in the study. The mean age of case group was 38.1 (± 25.7) years, mean age of the control group was 43.9 (± 26.9) years. 48 (50.5%) patients in the case group, 46 (48.4%) patients in the control group were male. 82 patients (86.3%) in an intensive care unit (ICU) were admitted. In univariate analysis, several variables were found to be a risk factor. In multivariate analysis, mechanical ventilation (OR=2.049, CI=1.080 to 3.886, p=0.028), more than seven days H2 receptor blocker use (OR=2.218, CI=1.159 to 4.242, p=0.016), blood transfusion (OR=2.262, CI=1.194 to 4.283, p=0.012) and more than seven days of antibiotic use (OR=2.451, CI=1.230 to 4.883, p=0.011) were significant risk factors for infection MDRA.
Conclusion: MDRA infections continue to be a major health problem in our country and in our hospital. In particular invasive procedures and antibiotic use in hospitalized patients in the ICU to care seems to have gained importance. MDRA patients with risk factors should be closely monitored for infections.
İÇİNDEKİLER
Sayfa
Önsöz………...i
Özet………...ii
İngilizce Özet (Abstract)……….iii
İçindekiler………... iv
Simgeler ve Kısaltmalar ………...v
1. Giriş ve Amaç……….1
2. Genel Bilgiler………..…....3
2.1. Acinetobacter Cinsi Bakteriler………...….3
2.1.1. Tarihçe……….………..3
2.1.2. Taksonomi………...3
2.1.3. Mikrobiyolojik özellikleri…………..………...4
2.1.4. Epidemiyoloji………..…………..5
2.1.5. Patogenez ve virülans faktörleri………...……….6
2.1.6. Klinik enfeksiyonlar………..……7 2.1.7. Risk faktörleri………..……11 2.1.8. Direnç mekanizmaları……….…12 2.1.9. Tedavi………..……17 3. Gereç ve Yöntem……….…….22 3.1. Çalışma Alanı………...….22 3.2. Çalışma Dizaynı……….22 3.3. Vaka Grubu………....22 3.4. Kontrol Grubu………....23 3.5. Laboratuvar………24 3.6. İstatistiksel Analiz………...25 4. Bulgular…….………....27 4.1. Demografik Özellikler………..….29
4.2. Eşlik Eden Hastalıklar……….……….….30
4.3. Tanı ve Tedavi Amaçlı Girişimler……….…31
4.4. Kullanılan Antibiyotikler………..………...…..34
4.5. Diğer Risk Faktörleri……….36
5. Tartışma………38
6. Sonuç ve Öneriler……….45
SİMGELER VE KISALTMALAR ABD: Amerika Birleşik Devletleri
APACHE: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation BOS: Beyin Omurilik Sıvısı
ÇİD: Çoklu İlaç Dirençli
ÇİDA: Çoklu İlaç Dirençli Acinetobacter DİK: Dissemine İntravasküler Koagülasyon DM: Diabetes Mellitus
DNA: Deoksiribonükleik Asit DNaz: Deoksiribonükleaz DTA: Derin Trakeal Aspirat
DÜH: Dicle Üniversitesi Hastaneleri
EHKM: Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji EKK: Enfeksiyon Kontrol Komitesi
EMB: Eosin Metilen Blue GİS: Gastrointestinal Sistem GNB: Gram Negatif Bakteri
GSBL: Genişlemiş Spektrumlu Beta Laktamaz GTBC: Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz H2RB: H2 Reseptör Blokörü
KOAH: Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı MBL: Metallo Beta Laktamaz
MİK: Minimum İnhibitör Konsantrasyon NG: Nazogastrik
OMP: Outer Membran Protein PBP: Penisilin Bağlayıcı Protein PZR: Polimeraz Zincir Reaksiyonu SD: Standart Deviasyon
SVK: Santral Venöz Kateter TPN: Total Parenteral Nutrisyon YBÜ: Yoğun Bakım Ünitesi
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Dünyada ve ülkemizde önemli bir sağlık sorunu olan nozokomiyal enfeksiyonlar, hastanın hastanede yatış süresinin uzamasına, morbidite, mortalite ve tedavi maliyetinin artmasına neden olmaktadır (1). Hastanelerde yoğun bakım ünitesi (YBÜ) hastane geneline göre invaziv girişimlerin daha sık uygulandığı ve dirençli mikroorganizmaların daha çok izole edildiği birimlerdir. Hastane genelinde hastane enfeksiyon insidansı % 1-3 iken YBÜ’de bu oran % 20-25 olarak bildirilmektedir (2,3). YBÜ’de görülen nozokomiyal enfeksiyonların % 53,6’sının ölümle sonuçlandığını bildiren çalışmaların varlığı da göz önüne alındığında, bu enfeksiyonların önlenmesinin önemi daha da iyi anlaşılmaktadır (4). Günümüzde nozokomiyal enfeksiyon oranları, hastanelerdeki bakım kalitesinin en önemli göstergelerinden biri olarak kabul edilmektedir.
YBÜ’de nozokomiyal enfeksiyon oranlarının yüksek olmasında hasta ve kurum ile ilgili pek çok faktör etkili olmaktadır. Hasta ile ilgili faktörler arasında yaş, metabolik hastalıklar, kullanılan ilaçlar, beslenme ve bağışıklık durumu yer almaktadır. Kurum ile ilgili faktörler arasında ise, YBÜ’de hasta sayısının fazla ve sağlık personelinin az olması, sağlık çalışanlarının bilgi, eğitim ve uyum eksikliği, asepsiye ve izolasyon prosedürlerine uyulmaması, el yıkamaya, dezenfeksiyona ve sterilizasyona önem verilmemesi gibi hususlar yer almaktadır. Buna ek olarak, hastanın üniteye kabul edilmesiyle birlikte teşhis ve tedavi amacıyla yapılan girişimlere (damar-idrar kateterizasyonu, entübasyon, invaziv monitorizasyon, enteral-parenteral beslenme vb.) ve yoğun antibiyotik kullanımına maruz kalması, bu enfeksiyonların gelişme riskini daha da artırmaktadır (5,7).
Gram negatif bakteriler (GNB) hastane ve toplum kökenli enfeksiyonlarda sık izole edilen mikroorganizmalardır. Bu bakterilerin kaynağı, hastanın kendisi veya çevresindeki canlı ve cansız yapılar olabilmektedir (8). Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp. ve Proteus spp. gibi GNB’ler hem toplum kaynaklı hem de nozokomiyal enfeksiyonlara yol açarken Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii ve Stenotrophomonas maltophilia gibi non-fermantatif GNB’ler ise genellikle nozokomiyal enfeksiyonlara yol açarlar (9). Özellikle nozokomiyal enfeksiyon etkeni olarak karşımıza çıkan GNB’ler son yıllarda artan antibiyotik
direnci nedeniyle tedavide güçlüklere neden olmaktadırlar. Bu bilinenlerin yanında her hastanenin ve hastane içerisindeki her ünitenin mikroorganizma çeşitliliği ve mikroorganizmaların antibiyotik duyarlılıklarında değişiklikler olabilmektedir. Hastanemizde de son yıllarda çoklu ilaç direncine sahip Acinetobacter (ÇİDA) cinsi bakterilerin oluşturduğu enfeksiyon sayılarındaki artış dikkat çekicidir.
Nozokomiyal Acinetobacter enfeksiyonları hemen tüm vücut bölgelerinde görülebilmektedir. Bu bakteriler, sıklıkla çoğul direnç gözlenmesi ve giderek artan antibiyotik direnci oranları nedeniyle önemli tedavi sorunlarına neden olan en önemli GNB’ler arasında yer almaktadır (10). Salgınlara neden olmaları ve tedavi sırasında birçok antibiyotiğe kısa sürede direnç geliştirmeleri, bu etkenlerle oluşan enfeksiyonların tedavisinde farklı antibiyotik kombinasyonlarının kullanımını gündeme getirmiştir. Fakat bu bakteriler hastane ortamında karbapenemler dahil birçok antibiyotiğe hızla çoklu ilaç direnci geliştirebilmektedir (11,12).
A. baumannii ile kolonize hasta prevalansının yüksek olması ve kontrolsüz antibiyotik kullanımı A. baumannii enfeksiyonlarının artışına neden olmaktadır (13). A. baumannii enfeksiyonları gelişen hastaların çoğu YBÜ’de yatan hastalardır. A. baumannii, özellikle pnömoni, idrar yolu enfeksiyonu, bakteriyemi, yumuşak doku enfeksiyonu ve nadiren de risk faktörü bulunan hastalarda menenjit, keratit, endokardit gibi enfeksiyonlara sebep olabilmektedir.Her yoğun bakım ünitesi için A. baumannii enfeksiyonlarının gelişiminde etkili olan risk faktörlerinin ve ön belirleyicilerin ortaya çıkarılması ile enfeksiyon riski düşürülebilir. Böylece enfeksiyon gelişimi önlenebilir ve gelişecek enfeksiyonların erken tanınması ve erken tedavi edilmesi sağlanabilir.
Ülkemizde ve hastanemizde ÇİDA enfeksiyonlarının gelişiminde hazırlayıcı faktörlerin ortaya konduğu çalışma sayısı henüz çok azdır. Bu çalışmamızda Dicle Üniversitesi Hastaneleri’nde Nisan 2011 ve Nisan 2012 tarihleri arasında ÇİDA enfeksiyonu gelişen hastalarda enfeksiyon gelişimine etkisi olabilecek risk faktörlerini araştırdık. Acinetobacter enfeksiyonu gelişen hastalarda demografik veriler, eşlik eden hastalık ve durumlar, tanı ve tedavi amaçlı girişimler, kullanılan antibiyotikler ve mortalite ile ilişkiyi ortaya koymayı amaçladık.
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Acinetobacter Cinsi Bakteriler 2.1.1. Tarihçe
İlk olarak Alman mikrobiyolog Beijerinck tarafından 1911 yılında tanımlanan Acinetobacter cinsi, kalsiyum asetat içeren besiyerinde zenginleştirilerek topraktan izole edilmiştir ve Micrococcus calcoaceticus olarak isimlendirilmiştir. Günümüzde kullanılan Acinetobacter kelimesi 1954 yılında, Brisou ve Prevot tarafından, hareketli Achromobacter cinsi mikroorganizmalardan ayırt etmek amacıyla Yunanca akinetos (hareketsiz) kelimesinden türetilmiştir, ancak resmi olarak taksonomide yerini alması 1971 yılını bulmuştur (14-16). 1970’li yılların başından günümüze dek, dünya çapında çoklu ilaç direnci gösteren önemli bir klinik sorun olarak ortaya çıkmıştır (17).
2.1.2. Taksonomi
Acinetobacter cinsi ilk olarak tanımlandığı dönemde Neisseriaceae ailesinde iken günümüzde Moraxellaceae ailesinde yer almaktadır. Günümüzde moleküler teknikler ile Acinetobacter cinsine ait en az 33 farklı tür tanımlanmıştır. DNA-DNA (Deoksiribonükleik asit) hibridizasyon çalışmalarına göre 25 farklı genomik suş tanımlanmıştır. Bunların sadece 11’i isimlendirilmiş, en az 19 tür için biyokimyasal testler yayınlanmıştır.
Glukozu okside eden, hemolitik olmayan, 44 °C’de üreyebilen suşların birçoğu A. baumannii, glukoz negatif, hemolitik olmayanlar A. lwoffii, hemolitik olanlar ise A. haemolyticus olarak tanımlanmıştır. A. johnsonii diğer türlerden 37°C’de üreyememesi nedeni ile ayırt edilebilir (18). Alt türlerin sadece bir kısmı klinikte anlamlı enfeksiyonlara yol açmaktadır. A. calcoaceticus, A. baumannii, genomik tür 3 ve 13TU arasında benzerlik vardır. Fenotipik özelliklerine göre ayırım yapıldığında bu benzerlikten dolayı adlandırmada sorunlar ortaya çıkabilmektedir. Bundan dolayı birçok araştırmacı tarafından A. calcoaceticus-A. baumannii complex olarak tanımlanmıştır (14). A. baumannii hastane enfeksiyonlarında en sık karşılaşılan genomik türdür. A. lwoffii ve A. johnsonii, A. baumannii’den sonra en sık karşılaşılan türlerdir (19).
Klasik mikrobiyolojik yöntemler dışında otomotize sistemlerle de tür ayrımı yapılabilmektedir. Tür ayırımı için en duyarlı yöntemler moleküler yöntemlerdir. Bakteriyosin ve faj tiplendirme, protein profili, serotiplendirme, ribotipleme, multilokus enzim elektroforez ile tipleme, PZR, Pulsed Field Gel Electrophoresis yöntemleri kullanılabilir (20,21).
2.1.3. Mikrobiyolojik özellikleri
Acinetobacter cinsi bakteriler; 35-37°C’de üremeyi seven, indol negatif, hareketsiz, nitratları redükte etmeyen mikroorganizmalardır (22). Üç şekerli demirli besiyeri (TSI) ve oksidatif fermentatif besiyerinde asit oluşturmazlar (20,23,24). Zorunlu aerop, DNaz ve oksidaz negatif, katalaz pozitif, nonfermantatif bakterilerdir. Fimbriaları vardır ve hareketsizdirler (25).
Acinetobacter cinsindeki bakteriler üremenin logaritmik fazında kısa, iri, bazen renksizleştirme problemi yaşanılan, gram negatif, 1,0–1,5 μm uzunluğunda basil, üremenin duraklama fazında kok veya kokobasil şeklinde görülmektedir. Küme halinde, ikişerli veya kısa zincir halinde görülebilirler. Pozitif kan kültür tüpünden hazırlanan preparatlarda kristal violeyi tutmaya yatkındırlar ve böylece yanlışlıkla gram pozitif kok olarak tanınabilirler. Gram boyalı preparatların incelenmesinde Haemophylus ve Neisseria türleri ile karıştırılabilirler (22,24).
Genellikle düzgün, opak, bazen mukoid, renksiz, 1-2 mm çapında, kubbe şeklinde koloniler oluşturur. Koloniler Enterobacteriaceae ailesinin üyelerine göre daha küçüktür. Enterobakterilerden anaerobik şartlarda ürememesi ve nitratları redükte etmemesi ile kolayca ayrılabilir. Diğer nonfermantatif bakterilerden ayırmada kullanılacak ilk test oksidaz testidir (26).
Acinetobacter cinsi bakteriler laboratuvarlarda sıklıkla kullanılan eozin metilen blue (EMB) ve kanlı agar gibi pek çok besiyerlerinde kolayca ürerler. Bu bakterilerin klinik örneklerden ve çevreden izole edilmesinde kullanılabilen seçici ve ayırt edici besiyerleri geliştirilmiştir. Bu amaçla diğer mikroorganizmaların üremelerini inhibe eden Bromkrezol moru, safra tuzları, bazı şekerleri içeren Herellea agar, bazı antibiyotikleri içeren Leeds Acinetobacter Medium (LAM) ve Holton’s agar kullanılmaktadır (20,22). Az sayıda bakterinin bulunabileceği çevre ortamlarından alınan kültürlerde ve çeşitli mikroorganizmalarla kontamine örnekler asetat, laktat
veya pirüvat gibi tek karbon ve enerji kaynağının yanında, nitrojen kaynağı olarak da amonyum veya nitrat tuzları içeren pH 5,5-6,0 olan sıvı mineral besiyerine inoküle edilebilmektedir. Sıvı besiyerindeki örnek, 24-48 saat kuvvetlice sallanarak inkübasyon sonrası seçici besiyerine inoküle edilmektedir. Bu yöntem dışkı örneğinden, çeşitli klinik ve çevresel örneklerden Acinetobacter izolasyonunda kullanılmaktadır (20).
2.1.4. Epidemiyoloji
Diğer mikroorganizmalarla karşılaştırıldığında Acinetobacter türleri kuruluğa dayanıklı olmaları, farklı ısı ve pH derecelerinde yaşayabilme özellikleri ile cansız yüzeylerde günlerce canlılıklarını sürdürebilmektedirler. Doğada toprak, su ve yiyeceklerde saprofit olarak serbest yaşayabilmektedirler (20,27). A. baumannii türlerinin, % 31 nem oranında, 20 gün kadar varlıklarını sürdürebildikleri gösterilmiştir (28). Enfekte hastanın taburcu edilmesinden 9 gün sonra, hastanın yatağından izole edilebildiği tespit edilmiştir (29).
Sağlıklı insanların % 25’inin derilerinde Acinetobacter türlerini taşıdığı düşünülmektedir. Faringeal kolonizasyon ise % 7 oranında görülmektedir. Ayrıca sağlıklı insanların ağız florasında, üst solunum yollarında, genitoüriner sistem ve alt gastrointestinal sistemlerinde bulunduğu gösterilmiştir (20,27,30). Hastaneye yatırılmış bireylerde salgın dönemlerinde % 7-18 oranında boğaz taşıyıcılığı görülmekte iken trakeostomi sürüntülerinde bu oran % 45’dir (20). Acinetobacter enfeksiyonu tespit edilen hasta sayıları salgın dönemlerinde olup olmadığına göre değişkenlik gösterebilmektedir. Beck-Sague ve ark. (31) çalışmasında, salgın döneminde 1000 hastane yatışında 17 vaka gözlenirken, Tilley ve ark. (32) çalışmasında ise salgın olmayan bir dönemde 1000 hastane yatışında 0,3 vaka tespit edilmiştir. Salgınlara, genelde hastane personelinin elleri veya solunum cihazı ekipmanlarının kolonizasyonunun neden olduğu düşünülse de, toplum kaynaklı mikroorganizmaların, bireylerin eli yolu ile yayılması da salgınlara yol açabilmektedir (33).
Acinetobacter, çoğunlukla YBÜ enfeksiyonlarına yol açan fırsatçı bir patojendir. YBÜ’de invaziv tanı ve tedavi metotlarının artması ile son yirmi yıl içinde Acinetobacter enfeksiyonlarda görülen artış paralel gitmektedir. Son on yıl içinde
ÇİDA’ya bağlı enfeksiyon sayısında, özellikle antimikrobiyal ilaçların aşırı kullanımına bağlı artış gözlenmektedir (34).
Acinetobacter türleri sıklıkla YBÜ enfeksiyonlarına yol açsa da toplum kökenli enfeksiyonlara da neden olabilmektedirler. Avustralya, ABD ve Asya’dan nadiren toplum kökenli enfeksiyonlar bildirilmiştir. Bu enfeksiyonlar; farengeal taşıyıcılığı olan, kanser hastalığı olan, alkol ve sigara kullanan, diabetes mellitus ve kronik karaciğer hastalığı olan, dökümhanelerde çalışma hikâyesi olan kişilerde pnömoni şeklinde ortaya çıkmış ve yüksek mortalite ile seyretmiştir. Hastaların önemli bir kısmında bakteriyemi, akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) ve dissemine intravasküler koagülopati (DİK) tabloları görülmüştür (35,36).
Acinetobacter türleri başlıca pastörize süt, dondurulmuş gıdalar, dondurulmuş kümes hayvanları, yatak kenarları, mobilyalar, tansiyon aletleri, anjiyografi kateterleri, mekanik ventilasyon cihazları, hastane havaları, buhar aygıtlarının buharları, musluklar, peritoneal diyalizatlar, yatak başı idrar kapları, havlular, laringoskoplar, duodenoskoplar, multidoz medikasyonlar, plazma protein fraksiyonları, hastane yastıkları ve sıvı sabunluklardan izole edilebilir (20,35,37).
Sağlık personeli, rezervuar insanlar ve cansız materyaller, hastalar arasında geçiş için uygun bir ortam sağlamaktadır (20). A. baumannii’nin özellikle YBÜ’de yatan hastaların % 71’ini yatışı takiben birinci haftanın sonunda kolonize ettiği ve bu hastalarda A. baumannii ile ilişkili enfeksiyonların arttığı gösterilmiştir (38). Özellikle yoğun bakım ünitelerinde yatan hastaların dışkılarında ÇİDA türleri izole edilmiştir (39).
Enfeksiyon sıklığında mevsimsel değişiklikler tespit edilmiştir. National Nosocomial Infection Surveillance System (NNISS)’in 10 yıllık verilerine göre Temmuz-Ekim ayları arasında bakteriyemi ve pnömoni sıklığı artmaktadır. Üç yıllık takipte Temmuz-Eylül dönemindeki enfeksiyonların Ocak-Mart döneminden daha fazla olduğu görülmüştür (40). Bu mevsimsel değişimin nedeni bilinmemektedir. 2.1.5. Patogenez ve virülans faktörleri
Acinetobacter türleri virülansı düşük kabul edilen patojenlerdir. Egzotoksin veya sitolizin benzeri maddeler sentezlemezler. Canlı ve cansız ortamlara kolaylıkla tutunabilirler. Kateter etrafında biyofilm oluşturabilirler. Can ve ark. (41) kan
kültürlerinden izole edilen 17 A. baumannii suşunda polistren yüzeylerde biyofilm oluşumunu araştırmış ve suşların dokuzunda (% 52,9) biyofilm oluştuğunu tespit etmişlerdir. Endotoksin salınımı, Acinetobacter septisemisinde gözlenen hastalık semptomlarına yol açmaktadır. Polimikrobiyal enfeksiyonlarda, Acinetobacter’in virulansı artmaktadır (42). Acinetobacter türlerinin bilinen bir sitotoksini olmamasına rağmen düşük ısıda ve asidik pH ortamında devitalize dokulara yerleşme özelliği vardır.
Acinetobacter türlerinin düşük virülans özellikleri göstermesine rağmen virülansından sorumlu faktörler mevcuttur. Bunlar;
1. Polisakkarit kapsül: L-ramnoz, D-glukoz, D-mannoz ve D-glukoronik asitten oluşup, bakteri yüzeyinin hidrofilik olmasını sağlar ve fagositozdan korur. Ek olarak intravenöz kateter, trakeal kanül gibi yüzeylere tutunmayı kolaylaştırır.
2. Fimbria ve/veya kapsüler polisakkarit: İnsan epitel hücrelerine bağlanmayı sağlar.
3. Lipopolisakkarit ve lipid A: Hücre duvarında bulunan lipid A potansiyel toksik etki göstererek patojeniteyi arttırır.
4. Dokulardaki lipidleri yıkan enzimler üretirler.
5. Aerobaktin ve siderofor gibi demir tutucu dış membran reseptör proteinlerinin üretimi ile bakteri üremesi için gerekli demir temin edilmektedir.
Ayrıca son zamanlarda yapılan çalışmalarda antibiyotik direnci sağlayan PER–1 enziminin virülansı arttırdığı ve klinik olarak daha ölümcül enfeksiyonlara neden olduğu gösterilmiştir (20,26,43).
2.1.6. Klinik enfeksiyonlar
Acinetobacter cinsi bakteriler gittikçe artan sıklıkta farklı yerleşimli nozokomial enfeksiyonun önemli fırsatçı patojeni olarak kabul edilmektedir. Acinetobacter rölatif olarak düşük dereceli (low-grade) patojen sayılmaktadır. Ancak yanık, immün süpresyon ve malignite gibi altta yatan ciddi hastalığı olanlarda veya major cerrahi veya travma geçiren özellikle immün kompromize hastalarda çoğunluğu pnömoni olan ciddi enfeksiyonlara yol açabilmektedir. Yaptığı diğer fırsatçı enfeksiyonlar; bakteriyemi, peritonit, üriner sistem enfeksiyonları, cerrahi yara, menenjit, endokardit, deri ve göz enfeksiyonlarıdır (44).
Klinik örneklerden izole edilen tüm Acinetobacter kökenlerinin % 80’inden fazlasını A. calcoaceticus-A. baumannii kompleksi oluşturmaktadır (45). Son 30 yılda pnömoni, idrar yolu enfeksiyonu ve cerrahi alan enfeksiyonlarında görülme sıklığı artan tek gram negatif bakteri A. baumannii’dir (46). Acinetobacter enfeksiyonlarının en yaygın klinik görünümleri arasında ventilatörle ilişkili pnömoni ve kan dolaşımı enfeksiyonları yer alır (47). Damar içi ve solunum yolu kateterleri, Acinetobacter bakteriyemilerinin en yaygın kaynaklarını oluşturmaktadırlar (48,49). 2.1.6.1. Solunum sistemi enfeksiyonları
Pnömoni, Acinetobacter kökenlerinin en sık neden olduğu hastane kaynaklı enfeksiyondur (45). Acinetobacterler, pnömoni tanısı konulan tüm enfeksiyonların Kanada ve Amerika’da % 2-2,5’undan, Avrupa’da ise % 4’ünden sorumludurlar (50). YBÜ’de meydana gelen pnömonilerin ise % 10’unun nedenidirler (51).
Acinetobacter kökenleriyle meydana gelen hastane kaynaklı pnömoni sıklıkla mekanik ventilasyonun bir komplikasyonu olarak ortaya çıkmaktadır (20,45,51). Ventilatörle ilişkili pnömoni sıklıkla subglottik bölgede kolonize olan bakterilerin mikroaspirasyonlarla trakeobronşial ağaca ve alt solunum yollarına ulaşmaları sonucu oluşmaktadır ve % 13-49’unda etken A. baumannii’dir (50,52,53). Ülkemizde yapılan çok merkezli bir çalışmada YBÜ’de ventilatörle ilişkili pnömonilerin % 29,2’sinde görüldükleri ve en sık karşılaşılan etken haline geldikleri tespit edilmiştir (54).
Nozokomial Acinetobacter pnömonisinde sıklıkla multilober tutulum, kavitasyon, plevral efüzyon ve bronkoplevral fistül oluşumu gözlenmiştir (27). Acinetobacter kökenleri ile meydana gelen hastane kaynaklı pnömoniler için % 70’in üzerinde mortalite oranı rapor edilmiştir (45,55). Prognozunun Pseudomonas aeruginosa dışındaki gram negatif ve gram pozitif bakterilerden daha kötü olduğu bildirilmektedir (56).
2.1.6.2. Kan dolaşımı enfeksiyonları
Kan dolaşımı enfeksiyonları, solunum sistemi enfeksiyonları ile birlikte yoğun bakımlarda en sık görülen Acinetobacter enfeksiyonlarının başını çekmektedir (10). Özyurt ve ark. (57) yatan hastalardan izole ettikleri 92 A. baumannii suşunun %
74’ünün kan ve yara kültürlerinden izole edildiğini bulmuşlardır. 2003 yılında Yaylı ve Aksoy, hastane kaynaklı 122 Acinetobacter suşunun 25’inin (% 20,4) kan kültürlerinden izole edildiğini bildirmişlerdir (58). Çelik ve ark. Çalışmasında (59) yenidoğan YBÜ’de izole edilen 21 Acinetobacter suşunun 10’u (% 47,6) kan kültürlerinden izole edilen suşlardı. Daha çok yoğun bakımlarda izole edildiğinden dolayı YBÜ dışındaki kliniklerin de dâhil edildiği çalışmalarda Acinetobacter bakteriyemisi oranları daha düşük olarak görülebilmektedir.
Acinetobacter’e bağlı bakteriyemide en sık kaynak intravasküler ve solunum yolu kateterleridir. Epizodların % 21-70’inde bakteriyeminin kaynağı bilinmemektedir. Primer bakteriyemi, tanımlanamamış vasküler kateter enfeksiyonlarına sekonder olabilir ya da bakteriyel translokasyondan dolayı intestinal kaynaklı olabilir. Acinetobacter bakteriyemisinde prognoz değişkendir. Altta yatan hastalık, kaynağın pnömoni olması, septik şok, DİK, mekanik ventilasyon yapılması ve uygunsuz tedavi sonuçları etkilemektedir. Genelde bakteriyemi yüksek mortalite riski (% 17-52) ile birliktedir. A. baumannii dışındaki Acinetobacter türlerinde ve vasküler katetere bağlı bakteriyemilerde mortalite daha düşük bulunmuştur. Ancak hastalarda ortaya çıkan mortaliteyi A. baumannii enfeksiyonuna atfedebilmek, ayrım yapmadaki güçlükler ve eşlik eden hastalıklar nedeni ile zordur. Bununla birlikte yatış süresinin uzaması bakteriyemiye atfedilebilir. Tedaviye başlamadan önce kültür örneklerinin uygun alınıp alınmadığı, kan kültürlerinin kontaminasyon olma ihtimali ve psödobakteriyemi olasılığı gözden geçirilmelidir (55).
2.1.6.3. İdrar yolu enfeksiyonları
Acinetobacter cinsi bakterilerin neden olduğu idrar yolu enfeksiyonları seyrek olarak görülür. Özellikle yoğun bakımda tedavi edilen, kalıcı üriner kateteri olan, yaşlı ve immün sistemi zayıf hastalarda daha sık görülmektedir (20).
Son 20 yılda Acinetobacter kökenlerinin neden olduğu idrar yolu enfeksiyonlarının görülme sıklığında anlamlı bir artış görülmektedir (46). İdrar yollarında kolonizasyonu sık görülen bir durumdur ve enfeksiyon ile ayırımı güç olabilir.
2.1.6.4. Santral sinir sistemi enfeksiyonları
Acinetobacter türleri ile gelişen nozokomiyal santral sinir sistemi enfeksiyonları çoğunlukla menenjit olup bu olgularda beyin omurilik sıvısı (BOS) bulguları pürülan bakteriyel menenjit özellikleri gösterir. Konvulziyon ve mental durumda bozulma sık görülen bulgular iken ense sertliği diğer bakteriyel menenjitlere nispeten daha az sıklıkta görülür (60).
Primer menenjit olguları bildirilmesine rağmen Acinetobacter menenjitinin en sık görülen şekli sekonder menenjittir ve genellikle kafa travması sonrası veya invaziv nöroşirürjik girişimler sonrası ortaya çıkmaktadır (20,61). Acinetobacter, BOS’un gram boyamasında morfolojik olarak Neisseria meningitidis ile karışabilmektedir (45,62). Ventriküller ile dış çevre arasında devamlı bir ilişki bulunması, ventrikülostomi, serebrospinal sıvı fistüllerinin olması, beş günden uzun süre kalan ventriküler kateter varlığı önemli risk faktörleridir (20). Acinetobacter kökenlerinin neden olduğu menenjitlerde mortalite oranı % 20–27 kadardır (63,64).
2.1.6.5. Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları
Venöz kateter takılı hastalarda kateter ilişkili sellülite neden olabilir. Nekrotizan fasiyit şeklinde ve polimikrobiyal yumuşak doku enfeksiyonlarının bir komponenti olarak karşımıza çıkabilir. Yanık yaralarında kolonize olabilir ve yanık ünitelerinde salgınlar yapabilir (46,65,66).
Son zamanlarda savaş yaralarında major etken olarak karşılaşılmaktadır. Kore ve Vietnam Savaşı sonrası Amerikan askerlerinde kan dolaşımı ve yara yeri enfeksiyonu etkeni olarak Acinetobacter’ler tanımlanmıştır. Yakın zamanda Irak ve Afganistan’da yaralanan askerlerde de enfeksiyon etkeni olarak bildirilmiştir (35). 2.1.6.6. Diğer enfeksiyonlar
Acinetobacter spp. vücudun hemen tüm sistemlerinde enfeksiyona neden olabilirler. Protez kapak replasmanı sonrasında endokardite yol açabilirler. Yumuşak kontakt lens kullanımı sonrası konjonktivit, endoftalmit veya keratite neden olabilirler (67,68).
Acinetobacter spp. ayaktan devamlı periton diyalizi yapan hastalarda peritonit ataklarına neden olabilmektedir (69).
Osteomiyelit, septik artrit, karaciğer apseleri, pankreatit, kolanjit gibi enfeksiyonlara da nadiren neden olmaktadır. Çoğunlukla tanı ve tedaviye yönelik girişimler sonrası bu enfeksiyonlar ortaya çıkmaktadır (45).
2.1.7. Risk faktörleri
Acinetobacter türlerinin neden olduğu enfeksiyonlarda birçok risk faktörü değişik çalışmalarda ortaya konulmuştur. Fırsatçı patojen özellik gösteren bu mikroorganizmalar sıklıkla personel veya hasta araç–gereci yoluyla ciddi hastane enfeksiyonlarına yol açabilmektedirler. Çapraz kontaminasyon ile hastadan hastaya geçiş en önemli yayılım yollarından biridir (70).
Nozokomiyal salgınların sıklıkla solunum yolu ekipmanları ve hastane personelinin elleri yoluyla bulaştığı ve yatak sayısı 500’ün üzerinde olan hastanelerde bu enfeksiyonların daha sık görüldüğü bilinmektedir (55).
Acinetobacter enfeksiyonlarının gelişiminde konağa ait hazırlayıcı etmenlerin varlığı önemli rol oynamaktadır. Bu etmenler arasında malignite, yanık, savunma sisteminin baskılanmasına yol açan altta yatan ciddi bir hastalığın varlığı, ağır cerrahi girişimler ve konağın yaşı sayılabilir. Uzun süre yoğun bakım biriminde kalma, mekanik ventilasyon ile uzamış solunum tedavisi, uzun süreli antibiyotik kullanımı, enteral beslenme, trakeostomi, endotrakeal tüp, damar içi kateter ve idrar sondasının varlığı bu bakteriler ile oluşan enfeksiyonlar için önemli risk faktörlerini oluşturmaktadır (71-73).
Acinetobacter enfeksiyonları için YBÜ’de yatma, mekanik ventilasyon ve geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı en önemli risk faktörleridir (8). Yapılan çalışmalarda; yoğun bakım ünitesinde yatış süresinin uzaması, karbapenem, beta laktam antibiyotik, aminoglikozid, ranitidin kullanımı ve santral venöz kateter uygulaması ÇİDA ile ilişkili bulunmuştur (74,75).
Fournier ve ark. (76) yaptığı çalışmada antibiyotik kullanım öyküsü, major cerrahi, yanıklar, immünsupresyon, invaziv alet mevcudiyeti ve mekanik ventilasyon uygulanması risk faktörleri olarak bulunmuştur. Gomez ve ark. (77) yaptığı altı yıllık prospektif bir çalışmada A. baumannii bakteriyemisi için risk faktörleri olarak enfeksiyon öncesinde geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı, idrar sondasının bulunması, mekanik ventilasyon ve geçirilmiş cerrahi tespit edilmiştir. Camkıran ve
ark. (13)’nın Cerrahi YBÜ’de ÇİDA enfeksiyonları için risk faktörlerini tespit etmeye yönelik yaptıkları bir çalışmada yüksek APACHE II skoru ve açık yara varlığı anlamlı bulunmuştur. Çelik ve ark. (59) yenidoğan YBÜ’de yaptığı bir çalışmada başlıca risk faktörleri olarak mekanik ventilasyon kullanımı, prematürite, total parenteral nutrisyon ve santral kateter varlığı bulunmuştur. Bu enfeksiyonlardan korunmada, uygun enfeksiyon kontrol önlemlerinin alınmasının dışında, özellikle düşük doğum ağırlıklı bebeklerde invaziv girişimler ve total parenteral beslenmenin en aza indirilmesi, geniş spektrumlu antibiyotik kullanımının azaltılması ve enfekte hastaların izolasyonunun büyük önem taşıdığı vurgulanmıştır. Acinetobacter enfeksiyonları için daha önceki çalışmalarda bulunan risk faktörleri Tablo 1’de özetlenmiştir.
Tablo 1: Acinetobacter enfeksiyonları için risk faktörleri (40).
Yüksek APACHE II skoru
Kardiyovasküler ve solunum yetmezliği Prematürite
Cerrahi işlem uygulanması Kateterizasyon
Daha önce kullanılan antibiyotikler (Karbapenemler, üçüncü kuşak sefalosporinler, aminoglikozidler, florokinolonlar)
Kan ürünü transfüzyonu
Kontamine parenteral solüsyonlar Enteral beslenme
Uzamış hastane yatışı Personelin yüksek iş yükü
Kolonizasyon yoğunluğu (Serviste yatan Acinetobacter ile enfekte/kolonize hasta sayısının fazla olması)
2.1.8. Direnç mekanizmaları
Antibiyotiklere karşı içsel ve kazanılmış direnç mekanizmalarının artması ile birlikte Acinetobacter spp. son yıllarda hastane enfeksiyonlarında endişe duyulan bir etken olmuştur (14,78). Bata laktamlara karşı dirençte AmpC ve GSBL enzimleri, karbapenemlere karşı dirençte karbapenemazlar, dış membran proteinleri, atım pompaları, florokinolonlara karşı ise kromozom ve plazmid kaynaklı direnç
mekanizmaları rol oynamaktadır. Özellikle OXA türü karbapenemazlar Acinetobacter spp.’de yaygındır ve ülkemizdeki izolatlarda bildirilmektedir (14,79,80). Bu bakteri ile gelişen enfeksiyonlar 1970’li yıllara kadar aminoglikozitler, beta-laktamlar ve tetrasiklinler ile kolaylıkla tedavi edilebilirken günümüzde bilinen birçok antibiyotiğe dirençli oluşu ve yeni geliştirilmiş antibiyotiklerin olmaması nedeniyle elde sulbaktam ve polimiksinler gibi çok az tedavi seçeneği kalmıştır. Son zamanlarda direnç gelişmiş izolatların yaygınlaşması
nedeniyle karbapenemlerin kullanımı da kısıtlı kalmaktadır (14). A.baumannii
suşlarında kolistin ve polimiksin B direncinin de bildirilmeye başlanmasıyla ileride bu enfeksiyonların tedavisinin daha büyük bir sorun olacağı açıktır (81). Artan direnç sorunu nedeniyle Acinetobacter spp.’da direnç mekanizmalarının iyi anlaşılması önemlidir. Tablo 2’de direnç mekanizmaları özetlenmiştir.
Tablo 2: Acinetobacter spp.’da başlıca direnç mekanizmaları (82)
Antibiyotik değiştirici enzimler Betalaktamazlar (GSBL, İBL) Karbapenemazlar
Aminoglikozid modifiye edici enzimler Dış membran permeabilitesindeki değişiklikler Antibiyotik reflü pompaları
DNA giraz hedef mutasyonlar Yüzey porinlerinin özelliği
2.1.8.1. Beta-laktam antibiyotiklere karşı direnç mekanizmaları
Beta-laktamazla hidroliz, penisilin bağlayan proteinler (PBP)’de değişiklik, antibiyotiğin bakteri içine girmesini sağlayan porinlerin yapı ve sayısında değişim (sonuçta antibiyotiğin bakteri içine girmesinde azalma) ve efluks pompası aktivitesiyle olur.
- A sınıfı beta-laktamazlar: TEM-1 beta-laktamazların A. baumannii’de olduğu bilinmekle beraber, genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL)’lar son zamanlarda bulunmuştur. A. baumannii suşları PER-1 adı verilen GSBL taşır. Bu penisilinlere ve geniş spektrumlu sefalosporinlere yüksek düzey dirence neden olur. PER-1 A. baumannii’de karbapenem direncine neden olmaz.
- B sınıfı beta-laktamazlar: Metallo-beta-laktamazlar (MBL) diğer beta-laktamlar (aztreonam hariç) kadar karbapenemleri de hidrolize eden B sınıfı
beta-laktamazlardır. Bunlar A ve D sınıfı beta-laktamazlardan iyon, özellikle de çinko taşımaları ile ayrılır. MBL’lerin sayısının artması, A. baumannii suşlarında beta-laktamlara karşı dünya çapında artmış dirence neden olmaktadır (35). Ülkemizde yapılan bir çalışmada karbapenem dirençli Acinetobacter suşlarında MBL üretimi % 21 olarak bulunmuştur (83).
- C sınıfı laktamazlar: Bunlar kromozomal laktamazlardır. Bu beta-laktamazlar; penisilinleri, dar ve geniş spektrumlu sefalosporinleri hidrolize ederken, sefepim ve karbapenemleri hidrolize etmez.
- D sınıfı beta-laktamazlar: Acinetobacter’lerde en sık bulunan karbapenemazlar sınıf D beta-laktamazlardır. Bu sınıfta OXA beta-laktamazlar vardır. Bunlar genelde dirençli beta-laktamazlar (oksasilinaz)’dır. Bazı OXA’lar GSBL, bazıları karbapenemazdır. Böyle bir karbapenemaz klinik izolatlardan ilk defa İskoçya’da 1985 yılında, karbapenemler henüz kullanıma girmeden OXA-23 olarak bulunmuştur. Genetik analizlerde OXA karbapenemazlar sekiz farklı gruba ayrılmıştır. OXA karbapenemazların bir kısmı kromozomal, bir kısmı plazmid kaynaklıdır. OXA-51 ve OXA-58 çoğunlukla plazmid kaynaklıyken, OXA-23 ve OXA-24 hem plazmid kaynaklı hem de kromozomaldir (35).
- Dış membran proteinlerindeki (OMP) değişiklikler: A. baumannii’de karbapenem direnci ile ilişkili 33-36 kDa’lık OMP 2005 yılında klonlanmış ve dizi analizi yapılmıştır. OMP’nin aminoasit dizisinin ve içeriğinin diğer gram negatif bakterilerdeki ile benzer olduğu gösterilmiştir. Bunun nedeni olarak da diğer gram negatif bakterilerde olduğu gibi, A. baumannii’de OMP’nin yüksek glisin içeriği, sistein rezidüleri taşımaması, negatif yüklü olması, ılımlı hidrofobik rezidülerinin yokluğu, 33-36 kDa’lık OMP fonksiyonel protein analizleri ile gösterilen transmembran, membran ve hücre yüzey proteinlerinin benzerliği sayılabilir (84).
Saptanabilir karbapenemaz aktivitesi göstermeyen Acinetobacter klinik izolatlarında 20-kDa’luk OMP kaybının imipenem direnci ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (85).
Yakın zamanda CarO diye bilinen 29 kDa olan bir proteinin kaybının özellikle
meropenem ve imipenem direnciyle ilişkili olduğu ortaya çıkarılmıştır (85,86).
- Penisilin-bağlayıcı proteinler (PBP): Çalışmalarda penisilin bağlayıcı proteinlerdeki değişikliğin A. baumannii’de de beta-laktam direnci ile ilişkili olduğu
gösterilmiştir. Karbapenem direncinin araştırıldığı çalışmalarda; dirençli mutant A.baumannii suşlarının 24-kDa’luk PBP’yi aşırı ürettiği, aynı zamanda duyarlı suşlar ile karşılaştırıldığında bakterinin sahip olduğu diğer altı PBP’nin dirençli mutant suşlarca daha düşük düzeylerde eksprese edildiği bildirilmiştir (87).
- Efluks pompaları: Bu pompalar antibiyotikler de dahil bakteri hücre duvarına toksik maddeleri bakteri dışına atarlar. Farklı bakteri türlerinde farklı efluks pompası aileleri bulunur. A. baumannii’deki AdeABC efluks pompası; aminoglikozitler, sefotaksim, tetrasiklinler, eritromisin, kloramfenikol, trimetoprim ve florokinolonları dışarı atar. Efluks pompaları genelde ampC beta-laktamaz veya karbapenemazlarla birlikte etki gösterir. AdeABC efluks pompalarının aşırı ekspresyonu karbapenem hidrolize eden enzimlerle birlikte yüksek seviyede karbapenem direncine neden olur (35).
2.1.8.2. Aminoglikozitlere karşı direnç mekanizmaları
Acinetobacter türlerinde aminoglikozit direnci çoğunlukla aminoglikozit modifiye edici enzimlerin üretiminden kaynaklanır. Acinetobacter türlerinde asetiltransferaz, adeniltransferaz ve fosfotransferaz olarak tanımlanan aminoglikozit modifiye edici enzimlerin tümünün varlığı gösterilmiştir. Aminoglikozitleri değiştiren enzimler sıklıkla plazmid kontrolünde sentezlenmekte ve bu enzimlerin sentezinden sorumlu olan genler transpozonlarla taşınabilmektedir.
Aminoglikozit direncinin diğer mekanizmalarının, hedef ribozomal proteinlerde mutasyonlara bağlı değişiklikler ve aminoglikozitlerin hücre içine taşınması ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (88,89).
2.1.8.3. Kinolonlara karşı direnç mekanizmaları
Acinetobacter türlerine karşı kinolonlar 1988’li yıllara kadar oldukça etkili iken günümüzde dirençli kökenler ön plandadır (90).
Kinolonların bakteri hücresindeki başlıca hedefleri DNA giraz ve topoizomeraz IV enzimleridir. Bakteri DNA’sında süpersarmallar oluşturan DNA giraz enzimi gyrA ve gyrB genleri tarafından kodlanan A ve B alt birimlerinden oluşur. DNA replikasyonunda görev alan topoizomeraz IV enzimi ise parC ve parE genleri tarafından kodlanan iki alt birimden oluşmaktadır (45). Florokinolon direnci, gyrA
ve parC genlerindeki kromozomal mutasyonlar ile bu antibiyotiklerin hedefleri olan DNA giraz ve topoizomeraz IV’te değişikliğe neden olması sonucu ortaya çıkmaktadır (91). A. baumannii’de en sık karşılaşılan kinolon direnci mutasyon tipi gyrA’nın 83. kodonunda Ser yerine Leu değişimidir ve siprofloksasinin MİK değerinin >4 mg/L olmasına neden olur. Siprofloksasine yüksek direnç (MİK >64 mg/L) genellikle gyrA ve parC genlerinde çiftli mutasyon gerektirir. parC’deki en sık mutasyon da parC’nin 80. kodonunda Ser yerine Leu değişimidir (17).
Acinetobacter kökenlerinde kinolonları dışarı atan pompa sayısının artması veya ilacın hücre içerisine girişine aracılık eden spesifik dış membran proteinlerinin üretiminin azalmasıyla sonuçlanan mutasyonlara bağlı olarak ta direnç gelişebilmektedir (50).
2.1.8.4. Tetrasiklinlere karşı direnç mekanizmaları
Tetrasiklinlere ya efluks pompası ya da tetrasiklin etkisinden korunmuş ribozomal proteinler aracılığıyla direnç gelişir. TetA ve TetB transpozon aracılıklı efluks pompalarıdır. TetB hem tetrasiklinler hem de minosiklin efluksuna neden olurken, TetA sadece tetrasiklin efluksuna neden olur. Koruyucu protein ribozomları tetrasiklin, minosiklin ve doksisiklinin etkisinden korur. Tigesiklin tetrasiklinlerle akraba bir glisiklindir. Bu ilaca karşı yüksek oranda olmasa da gerek ülkemizde gerekse dünyadaki A. baumannii klinik izolatlarında direnç vardır (35).
2.1.8.5. Polimiksinlere karşı direnç mekanizmaları
Kolistin direncinde dış membran lipopolisakkaritlerinde değişim, ilacın proteolitik yıkılması ve geniş spektrumlu efluks pompası sorumlu tutulmaktadır. Polimiksin kullanımının artması ile kolistin direncinin artmasından korkulmaktadır. Ülkemizde ve dünyada az da olsa kolistin direnci bildirilmektedir. Nadiren kolistine dirençli, diğer antibiyotiklere duyarlı suşlar da olabilmektedir (35).
2.1.9. Tedavi
Son yıllarda giderek artan antibiyotik direnci nedeniyle ÇİDA enfeksiyonlarında kullanılabilecek antibiyotik seçenekleri çok azdır. 1970’ler öncesinde Acinetobacter enfeksiyonları, aminoglikozitler, beta laktamlar ve tetrasiklinler ile tedavi
edilebiliyorken, günümüzde tüm antibiyotiklere karşı direnç saptanmıştır (20). Karbapenem dirençli izolatlar 1990’lı yıllardan itibaren tüm dünyada görülmeye başlanmıştır (92).
Antibiyotik tedavisi planlanırken doğru şekilde çalışılmış antibiyotik duyarlılık testlerinin sonuçlarından yararlanılmalıdır. Antimikrobiyal duyarlılık ülkeler, hastaneler, hatta hastanelerin farklı birimleri arasında farklılık gösterebilir. Bu nedenle antibiyotik tedavisi empirik olarak düzenlenecekse lokal sürveyans verileri göz önüne alınmalıdır.
Günümüzde duyarlı Acinetobacter izolatlarının tedavisinde genellikle geniş spektrumlu sefalosporinler, aminoglikozitler, β-laktam–β-laktamaz inhibitör kombinasyonları ve karbapenem grubu antibiyotikler tek başına veya kombinasyon olarak kullanılırlar. ÇİDA izolatlarının neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde seçilecek antibiyotikler sınırlıdır; aktivitesi en iyi olan ajanlar polimiksinlerdir (polimiksin B ve polimiksin E). Tigesiklin bazı ÇİD A. baumannii izolatlarına karşı invitro ve klinik olarak aktif olan yeni glisilsiklin antibiyotiktir, fakat son zamanlarda tigesikline karşı da direnç rapor edilmiştir (93). Enfeksiyonun lokalizasyonuna göre seçilen antibiyotikler kullanıma uygun olmaları durumunda intravenöz, intramüsküler, inhaler veya intratekal olarak uygulanabilirler.
2.1.9.1. Karbapenemler
Karbapenemler, duyarlılığı gösterildiği takdirde Acinetobacter kaynaklı enfeksiyonlarda halen ilk tercih antibiyotiklerdendir, ancak dünya genelinde karbapeneme dirençli Acinetobacter türlerinin artmakta olduğu bildirilmektedir (94). Karbapenemlerin kullanımının artması OXA beta-laktamaz taşıyan Acinetobacter kökenlerinin hâkimiyetini artırarak direnç gelişimine katkıda bulunur. Doripenem, Acinetobacter türlerine aktivitesi olan yeni bir karbepenem olmasına karşın dirençli kökenlerin oluşturduğu metallo-beta-laktamaz veya OXA karbapenamazlar tarafından inaktive edilir (95).
Değişik merkezlere göre direnç oranlarının oldukça farklılık gösterdiği gözlenmiştir. MYSTIC sürveyans çalışmasının 2007 yılında yayımlanan Türkiye sonuçlarına göre, Acinetobacter spp. üzerinde en yüksek etkinliğe sahip antibiyotiklerin karbapenemler olduğu gözlenmiştir (96). Türkiye’den 13 merkezin
katıldığı, 2007 yılı izolatlarının değerlendirildiği HİTİT-2 sürveyans çalışmasında ise A. baumannii’nin en düşük direnç oranı gösterdiği antibiyotikler, sırasıyla sefoperazon/sulbaktam ve imipenem olarak bulunmuştur (97). Ülkemizde 1998 yılında 110 Acinetobacter suşunun değerlendirildiği çalışmada imipenem duyarlılığı % 95 olarak bulunurken 10 yıl sonra, 2008 yılında yapılan 218 Acinetobacter suşunun değerlendirildiği benzer bir çalışmada imipenem duyarlılığı % 30 olarak saptanmıştır (98,99).
2.1.9.2. Sulbaktam
Yapıca diğer beta-laktam antibiyotiklere benzer olup A. baumannii’ ye karşı intrensek bakterisidal aktivitesi olan bir beta-laktamaz inhibitörüdür. Diğer antibiyotiklere oranla maliyet etkin olmakla beraber çoğu ülkede sadece ampisilin ile kombine formunun bulunması dezavantajıdır. Penisilin bağlayan proteinlere affinitesi diğer beta-laktamaz inhibitörlerinden daha fazladır. Bu nedenle sulbaktamın Acinetobacter türlerine karşı in-vitro antibakteriyel etkisi diğer beta-laktamaz inhibitörlerinden daha fazladır (100).
Son yıllarda sulbaktama karşı da A. baumannii’de artan bir direnç sözkonusudur. 2011’de Taiwan’da yapılan in-vitro etkinliğin araştırıldığı bir çalışmada ampisilin/sulbaktam duyarlılığı % 34-41 olarak bulunmuştur (101).
2.1.9.3. Sefoperazon/sulbaktam
Sefoperazon, antipsödomonal etkili bir üçüncü kuşak sefalosporindir. Beta-laktamaz sentezlemeyen enterik gram negatifler ve P.aeruginosa’ya karşı yüksek aktivite gösterir. Ancak bu mikroorganizmalar çoğunlukla çeşitli beta-laktamazlar sentezleyerek sefoperazona karşı direnç geliştirirler (102). Özellikle enterik gram-negatif mikroorganizmaların ve P.aeruginosa’nın beta-laktamaz üretimiyle sefoperazonun etkinliğini belirgin derecede azaltmasının önüne geçmek için, sefoperazon, sulbaktam ile kombine edilerek kullanıma sunulmuştur.
Sefoperazon/sulbaktam özellikle Acinetobacter enfeksiyonlarının tedavisinde tercih edilen bir ilaç olmasına rağmen yıllar içinde bu ilaca direnç gelişmiştir. Özdemir ve ark. (99) 2009’da yayımladığı çalışmada sefoperazon/sulbaktam duyarlılığının % 40 olduğu belirlenmiştir.
2.1.9.4. Rifampisin
Rifampisinin ÇİDA enfeksiyonlarında in-vitro deneysel çalışmalarda tek başına duyarlılığı bildirilmekle birlikte hızlı direnç gelişimi nedeniyle tedavide tek başına kullanılmamalıdır. ÇİDA enfeksiyonu gelişen 29 hastanın araştırıldığı bir çalışmada İV rifampisin + kolistin tedavisi verilen hastalarda klinik cevap %76 olarak bulunmuştur. Rifampisinin ÇİDA enfeksiyonlarında kolistin ile kombinasyon şeklinde kullanılması önerilmektedir (103).
2.1.9.5. Tigesiklin
Türkiye’de 2008 yılında klinik kullanıma girmiş, glisisiklin ailesinden bir antibiyotiktir. Tetrasikline benzerlik gösteren geniş spektrumlu bir antibiyotiktir. Ribozomun 30S alt birimine bağlanarak protein sentezini inhibe eder (99).
Bir çalışmada karbapeneme dirençli Acinetobacter spp. salgınlarının kontrolünde tigesiklin kullanılan grupta kullanılmayan gruba göre daha hızlı bakteriyel eradikasyon sağlandığı gösterilmiştir. Ancak bazı çalışmalarda tigesikline karşı duyarlılık sonuçlarının azalmaya başladığı ve tedavi altında direnç geliştiği bildirilmiştir (104). Yakın zamanda ülkemizde 121 Acinetobacter izolatının tigesikline duyarlılığının araştırıldığı bir çalışmada tüm suşların %79’unun, karbapeneme dirençli suşların ise % 74’ünün tigesikline duyarlı olduğu saptanmıştır (105).
Tigesikline dirençli Acinetobacter suşlarının bildirilmesi, tigesiklinin öncelikle Acinetobacter’in duyarlı olduğu diğer ajanlarla birlikte kombine olarak kullanılması gerektiğini düşündürmektedir. Tigesiklinin ÇİD A. baumannii enfeksiyonlarında kullanılmasını önerebilmek için daha fazla klinik veriye ihtiyaç vardır.
2.1.9.6. Kolistin
Kolistin gram-negatif bakterilerin dış hücre duvarında bulunan lipopolisakkaritlere ve fosfolipidlere bağlanarak etki gösteren bakterisidal bir antibiyotiktir. İki bağlı katyonların membran lipidlerinin fosfat gruplarında yerlerinin değişmesine neden olur. Böylece dış membran parçalanmasına, hücre içi içeriğin
dışarı sızmasına ve bakterinin ölümüne yol açar. Dar bir etki spektrumuna sahiptir ve esas olarak A. baumannii ve P. aeruginosa enfeksiyonlarında kullanılır (106).
Polimiksinler 1947 yılında bulunan bir antibiyotik grubu olup 5 farklı kimyasal bileşiğe (A,B,C,D,E) ayrılırlar. Klinik kullanımda olan gruplar polimiksin B ve polimiksin E (kolistin)’dir. Kolistinin ticari kullanımda kolistin sülfat ve kolistimetat sodyum olarak iki formu mevcuttur. Kolistin sülfat barsak dekontaminasyonu için oral ve bakteriyel cilt enfeksiyonları için topikal olarak kullanılır. Kolistimetat sodyumun ise parenteral ve inhaler formu mevcuttur (106).
Son yıllarda kolistinin ÇİDA enfeksiyonlarında kullanımı ile ilgili birçok çalışma yapılmaktadır. Zer ve ark. 2007 yılında yaptıkları çalışmada en etkili antibiyotik olarak kolistin bulunmuş, dirence rastlanmamıştır. Özdemir ve ark. yaptıkları 217 Acinetobacter suşunun değerlendirildiği çalışmada kolistin duyarlılığı % 100 olarak bulunmuştur (99). Ülkemizde son yıllarda yayımlanmış pek çok çalışmada ÇİDA izolatlarının kolistin duyarlılığının yüksek seviyelerde olduğu bildirilmiştir.
Kolistinin nefrotoksisite ve nörotoksisite gibi yan etkilerinden dolayı kullanımı sırasında dikkatli olmak gerekir. Akut tubuler nekroza bağlı akut böbrek yetmezliği en önemli yan etkisidir. Kolistinin ilk kullanıma girdiği yıllarda bu yan etki yüksek oranlarda bildirilmiş ancak tekrar kullanıma girmesinden sonra daha düşük oranlar bildirilmiştir. Tayland’da yapılan ve 71 hastaya kolistin tedavisi verilen bir çalışmada nefrotoksisite oranı % 30,8 olarak bulunmuştur. Kolistin kullanımı sırasında nörotoksisiteye % 7 olarak rastlanır ve en sık görülen yan etki parestezi olarak bildirilmiştir (106).
Sonuç olarak, günümüzde ÇİD A.baumannii enfeksiyonları için tedavi seçenekleri sınırlıdır. Karbapenem ve amikasin bazı izolatlara halen etkilidir. Sulbaktam da etkili olabilir. Polimiksinler in vitro en etkin ilaçlar olarak görünmektedir. Bununla birlikte tüm antibiyotiklere dirençli suşlara çok sık olmasa da rastlanmaktadır. Bu durumda tek tedavi seçeneği olan, in vitro aktivitesi olan antibiyotiklerin kombinasyon tedavileri gereğinde denenmelidir. Karbapenem dirençli Acinobacter suşlarının artması ve yeni tedavi seçenekleri sorunu, ayrıca enfeksiyonun ciddi mortalitesi nedenleri ile salgınları kontrol etmek çok önemlidir. El yıkamanın zorlanması, ekipman, yatak, örtülerin, yerlerin temizliği gereklidir. Diğer önemli noktalar
ventilatör, medikal araçların sterilizasyonunun kontrolü, bireysel kullanımın sağlanmasıdır. Antibiyotik kullanımının kısıtlanması bazen yararlı olabilir (55).
3. GEREÇ VE YÖNTEM
Dicle Üniversitesi Hastanelerinde (DÜH) ÇİDA enfeksiyonu gelişen hastalarda risk faktörleri araştırılması Nisan 2011-Nisan 2012 tarihleri arasında bir yıllık bir süre içerisinde yapıldı. Bu çalışma için Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulundan onay alındı (Onay No: 117-22.04.2011).
3.1. Çalışma Alanı
Araştırma, DÜH klinik ve yoğun bakımlarında yatan hastalar üzerinde yapıldı. DÜH, Diyarbakır ve çevre illerde yaşayan yaklaşık 3,5 milyon nüfusa 3. basamak referans hastanesi olarak hizmet veren bir hastanedir. DÜH, 1303 yatak kapasitesiyle bölgenin en büyük hastaneler kompleksidir. Merkez Bina, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hastanesi, Onkoloji ve Yanık Ünitelerini barındıran Onkoloji Hastanesi ve Kalp Hastanesi olarak dört ayrı binada hizmet vermektedir. Kalp Hastanesinin yakın zamanda açılmış olması nedeniyle çalışmamıza alınan kardiyoloji hastaları Merkez Hastane Binasındaki Kardiyoloji Kliniğinde tedavi alan hastalardan oluşmaktadır.
3.2. Çalışma Dizaynı
Çalışmaya vaka grubu ve kontrol grubu olarak iki grup hasta alındı. Araştırma planı hazırlanırken son yıllardaki Hastane Enfeksiyon Komitesi sürveyans verileri gözden geçirildi ve bunlar dikkate alınarak veri toplanması planlandı. Araştırma verileri prospektif olarak toplandı. çalışmanın dizaynı vaka-kontrol çalışması olarak planlandı.
3.3. Vaka Grubu
Hastanemiz klinik ve yoğun bakımlarında çalışma süresi içerisinde yatan ve yattığı süre içerisinde ÇİDA’ya bağlı hastane enfeksiyonu gelişen hastalar vaka grubuna dâhil edildi. Hastane enfeksiyonu tanısı ‘Center for Disease Control and Prevention’ (CDC)’nin hastane enfeksiyonu için belirlediği tanı kriterleri temel alınarak konuldu. Alınan kültürlerinde ÇİDA üremeleri kolonizasyon olarak kabul edilen hastalar vaka grubuna dâhil edilmedi.
Vaka grubuna seçilecek hastalara, EHKM Laboratuvarı ve Merkez Laboratuvarına kültür için gönderilen klinik örneklerden bakteri üremesi olan kültür sonuçları takip edilerek ulaşıldı. Acinetobacter spp. üreyen örneklerin antibiyotik duyarlılıklarına bakılarak ÇİDA olmayan örnekler çalışma dışı bırakıldı. ÇİDA tanımı; karbapenem grubu antibiyotiklerden birine dirençli olmanın yanında amikasin, seftazidim, sefoperazon/sulbaktam, siprofloksasin, piperasilin/tazobactam, tetrasiklin antibiyotiklerinin üç veya daha fazlasına direnç olması şeklinde kabul edildi.
EKK tarafından ÇİD Acinetobacter spp.’a bağlı hastane enfeksiyonu tanısı konulan hastalar vaka grubuna dâhil edildi. Vaka ve kontrol grubundaki hastaların verilerini kaydetmek amacıyla bir form oluşturuldu (Form 1). Bu form daha önceki benzer araştırmalarda tespit edilen ve bizim şüphelendiğimiz muhtemel risk faktörlerini içerecek şekilde hazırlandı. Vaka ve kontrol grubundaki hastaların demografik özellikleri, APACHE II skoru, yatış tanısı ve süresi, eşlik eden hastalıklar, tanı ve tedaviye yönelik girişimler, kullanılmış antibiyotikler bu forma kaydedildi. Hastalar yatışları sonlanana kadar izlendi ve yatışlarının sonlanma şekli (taburcu, ölüm, sevk) kaydedildi. Hastaların ÇİDA üremesi saptanan ilk kültürleri kaydedildi ve buradan kültür alınana kadar geçen yatış süresi (gün olarak) hesaplandı. Tekrarlayan üremeler çalışmaya dâhil edilmedi.
3.4. Kontrol Grubu
Çalışma süresi içerisinde hastanede yatan ve yattığı süre içerisinde ÇİDA’ya bağlı hastane enfeksiyonu gelişmeyen hastalar kontrol grubuna dâhil edildi. Her vaka için bir kontrol hastası çalışmaya dahil edildi. Kontrol grubuna dâhil edilen hastaların ÇİDA enfeksiyonu veya kolonizasyonunun olmaması şartı arandı. Kontrol olarak alınan hastanın vaka ile aynı klinikte ve zaman diliminde yatan ve gerekli kriterleri taşıyan bir hasta olması sağlandı. Kontrollerin vakalarla aynı cinsiyet, belli yaş aralığında olması yada benzer APACHE II skorunda olması şartları aranmadı. Bilindiği gibi Acinetobacter suşlarının personel elleri ve çapraz kontaminasyon ile bulaşma riski çok fazladır. Kontrol grubundaki hastaların, vaka grubundaki hastalarla aynı ortam şartlarına sahip olması sağlanarak personel ve cansız ortam faktörleri arasındaki farklılıklar en aza indirildi. Çalışmaya alınan hastalara uygulanan
müdahalelerin günleri ve sayıları kaydedilerek bu faktörlerin de araştırılması planlandı.
3.5. Laboratuvar
Çalışmaya alınan hastaların kültürleri Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji (EHKM) Laboratuvarı ve DÜH Merkez Laboratuvarında çalışıldı. Hastanın tedavisinden sorumlu klinik doktoru, DÜH Enfeksiyon Kontrol Komitesi (EKK) doktorları veya konsültasyon hizmeti veren EHKM uzmanları tarafından nozokomiyal enfeksiyon şüphesi olan hastalardan kültür istemleri yapıldı.
Hastalarda düşünülen enfeksiyon yerine göre kan, idrar, derin trakeal aspirat, balgam, boğaz, yara/doku, BOS, kateter, diren, plevral sıvı, assit sıvısı, apse materyali, dışkı kültürleri alınarak laboratuvara bekletmeden gönderildi.
Kan kültürleri hastanın her iki kolundan antisepsi tekniklerine uygun olarak erişkinlerde 10’ar ml, çocuklarda 1-3 ml alındı ve kan kültürü şişelerine ekildi. Kan kültürü şişeleri BACTEC 9240 ve BACTEC 9120 (Becton Dickinson, ABD) cihazlarına alınarak bekletildi. BACTEC cihazı tarafından üreme tespit edilen kan kültürleri kanlı agar ve eosin metilen blue (EMB) agara ekildi. Hastaların idrar kültürleri steril idrar kaplarına konularak, diğer kültür örnekleri uygun steril tüpler veya tek kullanımlık enjektörlere alınarak kapalı bir şekilde laboratuvara taşındı. Laboratuvara gelen örnekler EMB ve kanlı agara ekildi.
Besiyerlerine ekilen örnekler 18-24 saat süre ile etüvde (WTB Binder, Almanya) 37 °C sıcaklıkta inkübe edildi. Bu süre sonunda üreme gözlenen örneklerin isimlendirme ve antibiyotik duyarlılıklarının çalışılması PHOENIX 100 (Becton Dickinson, ABD) cihazı ile yapıldı. Acinetobacter spp. üreyen örneklerin antibiyotik duyarlılıkları aynı zamanda disk difüzyon testi (Oxoid, İngiltere) ile doğrulandı.
Form 1: ÇİDA enfeksiyonu gelişen hastalarda risk faktörleri kayıt formu
3.6. İstatistiksel Analiz
Toplanan veriler Microsoft Excel programına girilerek kaydedildi. Sürekli değişkenler rakam olarak kaydedildi. Cinsiyet gibi ikili değişkenler 0 ve 1 şeklinde kaydedildi. İnvaziv girişimler ve ilaç kullanımı gibi süreli risk faktörleri belli süreler
esas alınarak ikili veri haline getirildi (idrar sondası >7 gün, SVK >7 gün, nazogastrik sonda >7 gün, H2RB >7 gün, endotrakeal entübasyon >3 gün, mekanik ventilasyon >3 gün, toplam antibiyotik kullanım süresi >7 gün). Karşılaştırmalarda ikili değişkenler için Ki kare testi, sürekli değişkenler için ise Student t testi kullanıldı. P değerinin 0,05’den küçük olması anlamlı olarak kabul edildi. Tek değişkenli analizde anlamlı bulunan değişkenler oluşturulan Lojistik Regresyon modeline dâhil edildi. Lojistik Regresyon analizinde anlamlı bulunan değişkenler ÇİDA enfeksiyonu gelişiminde anlamlı kabul edildi.
4. BULGULAR
Çalışmanın yapıldığı bir yıllık süre içerisinde ÇİDA’ya bağlı hastane enfeksiyonu tanısı alan 95 hasta vaka grubuna alınırken kontrol grubuna da 95 hasta dahil edildi. Vaka ve kontrol gruplarındaki hastaların yattığı klinikler arasında fark yoktu. ÇİDA enfeksiyonu en sık Reanmiasyon YBÜ (21 hasta, % 22,1), Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz YBÜ (18 hasta, % 18,9) ve Yanık Ünitesi’nde (14 hasta, % 14,7) gelişti (Tablo 3).
Tablo 3: ÇİDA’ya bağlı hastane enfeksiyonu gelişen klinikler ve hasta sayıları
Klinik Hasta Sayısı N (%)
Reanimasyon 21 (22,1) GTBC 18 (18,9) Yanık 14 (14,7) Dahili YBÜ 13 (13,7) Nöroşirurji 6 (6,3) Ortopedi 5 (5,3) Nöroloji 3 (3,2) Nefroloji 3 (3,2) Genel Cerrahi 2 (2,1) Çocuk Cerrahisi 2 (2,1) Diğer 8 (8,4)
ÇİDA enfeksiyonları belirgin bir şekilde YBÜ hastalarında daha sık gelişti. ÇİDA enfeksiyonu gelişen 82 (% 86,3) hasta YBÜ’de, 13 (% 13,7) hasta ise klinik şartlarında tedavi görmekte idi. Alınan kültür materyaline göre en sık kan (28 hasta, % 29,5), derin trakeal aspirat (DTA) (28 hasta, % 29,5) ve yara/doku kültürlerinde (25 hasta, % 26,3) üreme oldu (Tablo 4).
Tablo 4: ÇİDA üreyen örneklerin hasta sayısına göre dağılımı
Örnek Cinsi Hasta sayısı N (%)
Kan 28 (29,5)
DTA 28 (29,5)
İdrar 4 (4,2) SVK 4 (4,2) Diren 2 (2,1) Plevral sıvı 2 (2,1) Nefrostomi kateteri 1 (1,1) BOS 1 (1,1)
Vaka ve kontrol gruplarındaki hastaların aynı kliniklerden alınması nedeniyle her iki gruptaki yatış tanıları büyük ölçüde benzerlik göstermekteydi. Çalışmaya alınan hastalarda her iki grupta da en sık yatış nedenleri travma, yanık ve pnömoni idi (Tablo 5). Vaka grubunda 24 hasta (% 25,3) travma, 14 hasta (% 14,7) yanık ve 8 hasta pnömoni (% 8,4) tanısı ile yatıyorken kontrol grubunda 20 hasta (% 21,1) travma, 12 hasta (% 12,6) yanık ve 12 hasta (% 12,6) pnömoni tanısıyla yatmaktaydı.
Tablo 5: Vaka ve Kontrol gruplarındaki hastaların yatış tanılarına göre dağılımı
Yatış Tanısı Vaka Grubu Hasta
Sayısı N (%)
Kontrol Grubu Hasta Sayısı N (%) Multitravma 24 (25,3) 20 (21,1) Yanık 14 (14,7) 12 (12,6) Pnömoni 8 (8,4) 12 (12,6) Solunum yetmezliği 7 (7,4) 9 (9,5) KOAH 7 (7,4) 4 (4,2) SVO 7 (7,4) 8 (8,4)
Malignite 6 (6,3) 4 (4,2) KBY 5 (5,3) 8 (8,4) Hematolojik hastalık 3 (3,2) 0 (0) Metabolik hastalık 2 (2,1) 2 (2,1) Sepsis 1 (1,1) 4 (4,2) Kardiyak hastalık 2 (2,1) 1 (1,1) Cerrahi alan enfeksiyonu 2 (2,1) 0 (0) Hepatik hastalık 1 (1,1) 0 (0) GİS hastalığı 2 (2,1) 2 (2,1) Konjenital anomali 2 (2,1) 2 (2,1) Diğer 2 (2,1) 7 (7,4) 4.1. Demografik Özellikler
Vaka ve kontrol gruplarının demografik özelliklerine bakıldığında her iki grup arasında anlamlı bir yaş farkı görülmedi. Vaka grubu yaş ortalaması 38,1 (± 25,7), kontrol grubu yaş ortalaması 43,9 (± 26,9) idi. Her iki grupta hastaların cinsiyeti açısından anlamlı fark görülmedi. Hastaların demografik özellikleri Tablo 6’da özetlendi.
Her iki grubun APACHE II ve mortalite oranları karşılaştırıldığında anlamlı farklar olduğu görüldü. Vaka grubuna alınan hastaların APACHE II skoru ortalaması 17,6 (± 8,1) iken kontrol grubu hastalarının ortalaması 15,2 (± 7,4) olarak bulundu (p=0,038). Vaka grubunda ölen hasta sayısı 37 (% 38,9) iken kontrol grubunda ölen hasta sayısı 23 (% 24,2) idi (p=0,021). ÇİDA grubundaki yüksek mortalitenin doğrudan adı geçen mikroorganizmanın oluşturduğu enfeksiyondan mı yoksa ÇİDA enfeksiyonu gelişiminde kayıt altına aldığımız diğer faktörlerden mi kaynaklandığı araştırılmadı.
Hastaların hastanede yatış süresinin uzunluğunun ÇİDA enfeksiyonu gelişiminde anlamlı derecede etkili olduğu görüldü (p=0,022). Yatışın ilk gününden ÇİDA üremesi saptanan ilk kültürün alınmasına kadar geçen süre vaka grubunda ortalama 16,6 (± 21,9) gün iken kontrol grubunda ortalama yatış süresi 10,7 (± 11,3) gün olarak bulundu.
Tablo 6: Hastaların demografik özellikleri
Vaka grubu N (%)
Kontrol grubu N (%)
