N-asetil-sistein’in s›çan kemik ili¤i hücrelerinde
radyasyona ba¤l› DNA hasar›ndan koruyucu etkisi ve
WR-2721 ile karfl›laflt›rmas›
Protective effect of N-acetyl cysteine on radiation-induced DNA damage in rat bone
marrow: a comparison with WR-2721
Can DEM‹REL,1Sevil KILÇIKSIZ,2Özlem ‹ZC‹ AY,3Serkan GÜRGÜL,4M. Ertan AY,3Nurten ERDAL4 Gaziantep Üniversitesi T›p Fakültesi 1Biyofizik Anabilim Dal›, 2Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dal›;
Mersin Üniversitesi T›p Fakültesi 3T›bbi Biyoloji Anabilim Dal›, 4Biyofizik Anabilim Dal›
‹letiflim (Correspondence): Dr. Can DEM‹REL. Gaziantep Üniversitesi T›p Fakültesi Biyofizik Anabilim Dal›, 27310 Gaziantep, Turkey. Tel: +90 - 342 - 360 60 60 Faks (Fax): +90 - 342 - 4 7 2 0 7 1 1 e-posta (e-mail): sevilkilciksizl@gmail.com
AMAÇ
Deneysel çal›flmam›zda radyasyonun biyolojik sistemlerde neden oldu¤u genotoksik etkilere karfl›, N-asetil-sisteinin (NAS) koruyucu etkileri konvensiyonel sitogenetik yöntem-lerle (kromozom aberasyonu-CA, mitotik indeks-MI) amifos-tinle (WR-2721) karfl›laflt›r›ld›.
GEREÇ VE YÖNTEM
Co-60 cihaz› ile 6 Gy tek doz tüm vücudu ›fl›nlanan s›çanla-r›n femur-kemik ilikleri incelendi. Kontrol (K); radyasyon (R); NAS; amifostin (WR-2721) R + NAS (R + NAS); R + WR-2721 gruplar›nda, eflit say›da toplam 48 difli s›çan kulla-n›ld›. R grubu yaln›z radyasyon, R + WR-2721 grubuna rad-yasyon öncesi WR-2721 (200 mg/kg, i.p.), R + NAS grubuna NAS (1000 mg/kg, i.p.) verildi; 72 saat sonra tüm gruplar›n preperasyonu konvensiyonel sitogenetik yöntemlerle haz›rla-narak incelendi.
BULGULAR
R grubunun ortalama CA de¤eri en yüksek, MI de¤eri düflük olup; kontrol grubuna göre bu fark anlaml›yd›. R + NAS ve R + WR-2721 gruplar›nda R grubuna göre hasar göstergeleri daha düflüktü; farklar istatistiksel olarak anlaml›yd›.
SONUÇ
Bu sonuçlara göre, iyonize radyasyonun erken dönemdeki genotoksik etkilerine karfl› amifostin ve NAS’nin koruyucu etkilerinin benzer oldu¤unu söylenebilir.
Anahtar sözcükler: N-asetilsistein; radyasyon hasar›; WR-2721.
OBJECTIVES
To evaluate the potential radioprotective effects of N-acetyl-cysteine (NAC) against genocytotoxicity. As representative of a clinically used radioprotector, the effect of WR-2721 was compared with that of NAC using chromosomal aberration (CA) and mitotic index (MI) in the irradiated rat’s femoral bone marrow cells.
METHODS
The rats (n=48) were divided randomly and equally into six groups as: Control (C), NAC (received 1000 mg/kg NAC), WR-2721 (200 mg/kg WR-2721), Radiation (R, received irra-diation), R + NAC (received irradiation and 1000 mg/kg NAC), and R + WR-2721 (received irradiation and 200 mg/kg WR-2721). All the irradiated groups received whole-body gamma irradiation as a single dose of 6 Gy. At 72th hours, the rats were sacrificed and bone marrow cells were bilaterally col-lected from rats’ femur. Then, cytogenetic and cytotoxicity tests were performed according to convantional methods.
RESULTS
Group R showed significantly higher CA and lower MI val-ues when compared to C. R + NAC and R + WR-2721 groups showed significantly lower CA and higher MI averages when compared to R.
CONCLUSION
The results give clues about the beneficial effects of NAC against radiation-induced genocytotoxicity.
‹yonlaflt›r›c› radyasyonun canl›larda oluflturdu-¤u iyonizasyon biyolojik reaksiyonlar› etkileyerek fiziko-kimyasal de¤iflikliklere neden olur. Bu etki-leflimlerin çok k›sa bir süre içinde (<1 sn) gerçek-leflmesine karfl›n, oluflan genetik mutasyonlar, kanserleflme ve hücre ölümü gibi biyolojik sonuç-lar›; saatler, günler, aylar hatta y›llar içinde gözle-nebilir.[1-3]
‹yonlaflt›r›c› radyasyon canl›y› oluflturan hücre ve dokular taraf›ndan absorbe edilir. Bu etkileflim nedeniyle canl› hücrelerde serbest oksijen radikal-leri (SOR) ve uyar›lm›fl moleküller oluflur. Rad-yasyon enerjisi büyük oranda hücrelerin yaklafl›k %70’ini oluflturan su molekülleri taraf›ndan ab-sorblan›r. Oluflan hidroksil ve hidrojen radikalleri (genel ad›yla SOR), oksidatif stresin artmas›na ne-den olarak biyolojik aç›dan önemli hedef mole-küllerle (DNA, lipit, enzim, vb.) reaksiyona girer
ve biyolojik hasarlara yol açar.[1,3,4]
‹yonize radyasyon mutasyon frekans›nda bir art›fla neden olur. Kromozomal de¤iflimlerin bir ço¤u DNA zincirinde meydana gelen ani k›r›klar-dan oluflur. ‹yonize radyasyonlar, DNA zinciri bo-yunca nükleotidlerin ayr›flmas›na neden olabilir. DNA’n›n oluflumu esnas›nda, bir baz›n iyonlaflma-s› sonucu, yanl›fl ba¤lanm›fl çiftler (guanin-timin veya adenin-sitozin gibi) oluflabilir. Bunun sonu-cunda, genetik flifrede kal›tsal de¤ifliklikler olu-flur.[5,6]
Radyasyon hasar› sonuçta, kromozomal düzey-de k›r›lma, birbirine yap›flma, kenetlenme ve k›v-r›lmalara yol açabilir. Kromozom k›r›klar› yeni-den organize olabilir, ayn› kalabilir veya bir baflka kromozomla birleflebilir. Tüm bu sonuçlar mutas-yonla sonuçlanabilir veya daha da ileri giderek
hücrenin ölümüne yol açabilir.[5,6]
Bu çal›flmada, Co-60 cihaz›yla 6 Gy tüm vücut ›fl›nlamas›na maruz b›rak›lan s›çanlarda oluflabi-lecek genotoksik etkiler, sitogenetik yöntemler kullan›larak (kromozom aberasyonu-CA, mitotik indeks-MI) araflt›r›ld›. N-asetil-L-sistein (NAS) uygulanarak radyokoruyucu etkisi incelenmifl ve ayr›ca referans radyokoruyucu olarak klinik kul-lan›mda olan amifostin (WR-2721) ile karfl›laflt›-r › l d › .
GEREÇ VE YÖNTEM
Çal›flmada a¤›rl›klar› 200-250 g aras›nda yetifl-kin (2,5-3 ayl›k) rastgele seçilmifl 48 adet difli s›-çan (Wistar Albino), Gaziantep Üniversitesi T›p Fakültesi Etik Kurulundan al›nan izinle kullan›ld›. Çal›flman›n bafl›nda deney ve kontrol gruplar›n› oluflturmak amac›yla hayvanlar rastgele alt› eflit gruba bölündü (n=8). Birinci grup kontrol grubu (K) olarak belirlenerek serum fizyolojik (i.p.) en-jekte edildi. ‹kinci (NAS) ve üçüncü (WR-2721) gruplar›, s›ras›yla 1000 mg/kg NAS (300 mg N-asetil-L-sistein, asist ampul, Hüsnü Arsan ‹laç, ‹s-tanbul) ve 200 mg/kg amifostin (500 mg amifosti-ne, Ethyol flakon, Er-Kim ‹laç, ‹stanbul) (i.p.) uy-gulanarak oluflturuldu. Dördüncü grup (R) ise se-rum fizyolojik (i.p.) uygulamas›ndan 15 dk sonra 6 Gy tüm vücut radyasyon uygulamas›na maruz
b›rak›ld›. Beflinci (R+NAS) ve alt›nc›
(R+WR2721) gruplar›na radyasyon uygulamas›n-dan 15 dk önce s›ras›yla 1000 mg/kg NAS ve 200 mg/kg amifostin (i.p.) uyguland›. Radyasyon Co-60 teleterapi cihaz› (Shandong Xinhua SCC-8000F, China) kullan›larak 80 cm SSD ve 1,80 Gy/dk doz h›z›yla verildi.
Radyasyon uygulamas›ndan 72 saat sonra ke-mik ilikleri tüm gruplar›n femurlar›ndan izole edildi. Kromozom preparasyonlar›n›n haz›rlanma-s› ve sitogenetik analiz için kromozom eldesi 3 ml RPMI 1640 içinde toplanan s›çan femur kemik ili-¤i örneklerinden konvensiyonel direkt preprasyon yöntemi ile gerçeklefltirildi. Elde edilen kemik ili-¤i hücreleri hipotonik solüsyon (0,075 M KCl) ile ifllem gördükten (37 °C’de 30 dk.) sonra 1000 de-virde 10 dakika santrifüj edilerek 5 kez metanol: glasial asetik asit (3:1) ile fikse edildi. Son fiksas-yondan sonra elde edilen hücre pelletleri temiz lamlara damlat›larak %10’luk Giemsa (pH 6,8 Gurr tamponlu) ile boyand›. Haz›rlanan preparat-lar ›fl›k mikroskobunda kromozomal aberasyonla-r›n belirlenmesi için incelendi. Her s›çan bafl›na en az 42±2 kromozom bulunan 1000 metafaz, kro-mozom ve kromatid gap ve k›r›klar›n varl›¤› bak›-m›ndan de¤erlendirildi.
Tüm verilerin istatistiksel analizlerinde tek yönlü varyans analizi (ANOVA) kullan›ld›. Grup-lar aras›nda fark olup olmad›¤› Tukey HSD
Post-anlaml› derecede farkl›yd› (p<0,0001) (Tablo 1, fiekil 1). R grubunun ortalama CA de¤eri ise tüm gruplardan daha yüksek olup fark anlaml›yd› (p<0,0001). Ayr›ca NAS grubunun ortalama CA de¤eri R grubuna ve R+WR-2721 grubuna göre daha düflüktü (s›ras›yla p<0,0001 ve p<0,05). WR-2721 grubunun CA de¤eri ise R grubundan daha düflüktü (p<0,0001). R+NAS ve R+WR-2721 ve di¤er gruplar aras› di¤er karfl›laflt›rmalar-da istatistiksel anlaml› fark bulunmad›.
Hoc testi ile belirlendi. SPSS (v 11.5, Lead Tech-nologies, Inc., USA) program› kullan›ld›.
BULGULAR
Tüm gruplardan elde edilen CA ve MI de¤erle-ri ortalama ± standart sapma (S.D.) olarak sunul-mufltur (Tablo 1).
Kromozom Aberasyonu: Elde edilen sonuçlara göre CA de¤erleri karfl›laflt›r›ld›¤›nda, kontrol grubu de¤eri di¤er gruplardan istatistiksel olarak
De¤iflkenler K NAS WR-2721 R R + NAS R + WR-2721
(n=8) (n=8) (n=8) (n=8) (n=8) (n=8)
CA 0,0±0,0b*d* 2,75±0,89a*b* 3,35±0,89a*b* 6,3±1,16a*c*d* 3,0±0,73a*b* 4,0±0,74a*b*c† MI 71,5±2,16b*c+ d† 61,75±3,65a+ b* 64,75±4,62 a+ b* 21,1±3,69 a* c* d* 32,92±4,87 a*b*c*d* 36,33±3,49 a*b*c*d*
K: Kontrol grubu; R: Radyasyon grubu; NAS: NAS uygulanan grup; WR-2721: WR-2721 uygulanan grup; R+NAS: NAS uygulanarak radyasyona maruz b›rak›lan grup; R+WR2721: Amifostin uygulanarak radyasyona maruz b›rak›lan grup; a: K grubu ile yap›lan karfl›laflt›rma; b: R grubu ile yap›lan karfl›laflt›rma; c: NAS grubu ile yap›lan karfl›laflt›rma; d: WR-2721 grubu ile yap›lan karfl›laflt›rma; *p<0,0001, †p<0,05, +p<0,01. ‹statistiksel olarak anlaml› olmayan kar›laflt›rmalar tabloda gösterilmemifltir. De¤erler ortalama ± s.d. olarak verilmifltir.
Tablo 1
Kontrol ve deney gruplar›na ait kromozom aberasyonu (CA) ve mitotik indeks (MI) bulgular›
8 a*b* b*d* a*b* a*b* a*b*cÜ c*d* 7 6 5 4 3 2 1 0 K Gruplar NAS WR-2721 R R + NAS R + WR-2721
fiekil 1. Kromozom aberasyonu (CA). K: Kontrol; R: Radyasyon; NAS: N-asetil-sistein; WR-2721:
WR-2721; R+NAS: NAS+radyasyon; R+WR2721: Amifostin+radyasyon gruplar›. a: K grubuy-la, b: R grubuygrubuy-la, c: NAS grubuygrubuy-la, d: WR-2721 grubuyla yap›lan karfl›laflt›rma; *p<0,0001, †p<0,05, +p <0,01. De¤erler ortalama ± s.d.
Mitotik ‹n d e k s : Hücre siklusu kinetiklerini gös-teren MI sonuçlar› Tablo 1 ve fiekil 2’de gösteril-m i fl t i r. R, R+NAS, R+WR-2721 gruplar›n›n kegösteril-mik ili¤i hücresi MI de¤erleri K grubuna göre anlaml› olarak azalm›flt› (p<0,0001). Ayn› zamanda K gru-bunun de¤eri NAS ve WR-2721 gruplar›ndan da yüksekti (p<0,01). R grubunun MI de¤eri ise tüm gruplardan daha düflük olup fark anlaml›yd› (p<0,0001). Ayr›ca NAS grubunun MI de¤eri rad-yasyon verilen R, R+NAS ve R+WR-2721 grupla-r›ndan daha yüksekti (p<0,0001); K grubuna göre ise daha düflmüfltü (p<0.01). WR-2721 grubunun MI de¤eri R, R+NAS ve R+WR-2721 gruplar›n-dan daha yüksekti (p<0,0001), ama K grubuna gö-re ise gögö-rece daha düflmüfltü (p<0,05). R+NAS ve R + W R-2721 ve di¤er gruplar aras› di¤er karfl›lafl-t›rmalarda istatistik s e l anlaml› fark bulunmad›.
TARTIfiMA
‹yonize edici radyasyon kanser tedavisinde ha-len en etkili araçt›r. Hücrenin iyonizan radyasyona
yan›t› DNA onar›m yollar›n›n aktivasyonu ve hüc-re döngüsü denetimi ve bunu izleyen onar›m veya hücre ölümü sürecini içerir (mitotik/klonojenik
ölüm ya da apopitozis).[1] DNA çift k›r›klar›
(Do-uble Strand Break=DSB) bütün organizmalarda genetik de¤iflimin yayg›n mediatörü olup, mutas-yon, rekombinasmutas-yon, kromozom aberasyon ve
hücre ölümüne yol açar.[1-3] DNA çift k›r›klar›n›n
do¤ru ifllenmesi/onar›m›ndaki baflar›s›zl›k genetik bilginin delesyonu ya da insersiyonu, nokta mu-tasyonlar›nda art›fl, kromozomlarda kay›p, dupli-kasyon, translodupli-kasyon, kopmalar ve mikronukleus
oluflumu fleklinde gözlenebilir.[7-10]
Kromozomlar majör komponenti DNA olan genetik materyalin subsellüler yap›lar›d›r. Kromo-zomlar çiftler halinde bulunur ve kromozom çift-lerindeki ayn› lokalizasyonu kaplayan alanlara ho-molog genler veya alleller denir. Alleller aras› ge-netik materyalin (DNA) transferi bir dereceye ka-dar normal kabul edilir ve birçok spontan mutas-yonun temelidir. Radyasyon ise çift zincir
k›r›kla-80 a+b* a+b* b*c+dÜ a*c*d* a*b*c*d* b*c*d* 70 60 50 40 30 20 10 0 K Gruplar NAS WR-2721 R R + NAS R + WR-2721
fiekil 2. Kontrol ve deney gruplar›na ait kromozom aberasyonu (CA) ve mitotik indeks (MI)
bul-gular›. K: Kontrol; R: Radyasyon; NAS: N-asetil-sistein; WR2721: WR-2721; R+NAS:
NAS+radyasyon, R+WR-2721: Amifostin+radyasyon gruplar›. a: K grubuyla, b: R grubuyla, c: NAS grubuyla, d: WR-2721 grubuyla yap›lan karfl›laflt›rma; *p<0,0001, †p<0,05, +p <0,01. De¤erler ortalama ± s.d.
r›na neden olarak bu de¤iflimlerin s›kl›¤›n› artt›ra-b i l i r. Ayr›ca radyasyon kromozom k›r›klar›n›n ser-best parçalar› ve aberan flekildeki formlar› ile
ya-p›sal aberasyonlara neden olabilir.[ 11 - 1 3 ]Son y›llarda
biyolojik hasarlar›n saptanmas›nda en yayg›n fle-kilde kullan›lan iki analiz yönteminden birisi iyo-nize radyasyonlara has kromozom hasarlar›n›n ta-yini ile biyolojik dozun hesaplanmas›na imkan
ve-ren kromozom aberasyon (CA) analizidir.[ 11 , 1 3 , 1 4 ]B u
çal›flmada CA yöntemi ve yan› s›ra geçerli sitoge-netik yöntemlerden biri olan MI kullan›lm›flt›r.
NAS’nin kromozom düzeyinde araflt›r›lan ha-sardan koruyucu etkisi klinikte kullan›lan referans radyokoruyucu olan WR-2721 ile karfl›laflt›r›lm›fl-t›r. Gama radyasyona maruz b›rak›lan grupta bek-lendi¤i gibi hasar›n göstergesi olarak CA de¤eri en yüksek, MI de¤eri en düflük olup, kontrol gru-buna göre bu fark anlaml›yd›. NAS ve WR-2721 uygulanarak radyasyon verilen gruplarda ise kon-trole göre de¤erler farkl› olmakla birlikte, R gru-buna göre hasar göstergeleri daha düflüktü ve fark-lar istatistiksel ofark-larak anlaml›yd›. Ayn› zamanda yaln›z radyokoruyucu verilen (NAS ve WR-2721) gruplarda gözlenen kontrol grubuna göre farkl›¤a karfl›n, bu ajanlar›n kemik ili¤i hücreleri üzerine koruyucu etkilerin varl›¤› R grubuyla karfl›laflt›r›l-d›¤›nda istatistiksel anlaml› flekilde gözlenmiflti.
Radyoterapide kullan›lan radyokoruyucu man-t›¤› büyük ölçüde radyasyonun serbest radikaller ile yapt›¤› hasara dayanmaktad›r. Yap›lan araflt›r-malar artm›fl oksidatif radikallerin bask›lanmas› yada GSH gibi temel anti-oksidanlar›n desteklen-mesiyle, radyasyonun kal›c› veya geçici
hasarlar›-n›n azalabildi¤ini ortaya koymufltur.[2]
Birçok radyokoruyucu madde çal›flmas›nda en iyi koruyucu etkinin sülfür içeren bilefliklerle ol-du¤u belirtilmifltir. En çok çal›fl›lan ajan aminothi-ol (sistein, sistamin, WR-2721, glutatyon) bileflik-leridir. Tüm bu bilgilerle, amifostin’in insanlar için en olas› radyokoruyucu olarak klinik
kulla-n›mdad›r.[12,13,15,16] Ancak gerek doz k›s›tlay›c›
tok-sisitesi, gerekse pahal› bir ilaç olmas› klinikte kul-lan›m› güvenli ve düflük maliyetli ilaç aray›fl›n› artt›rmaktad›r.
Oksidatif streste temel koruyucu rol glutatyo-nundur. Glutatyon oksitadif stres enzimlerine
kar-fl› deokside edici bir kofaktördür. Canl›lardaki ok-sidatif stres temel olarak GSH’n›n azalmas› veya onun prekürsörü olan sisteinin azalmas› olarak ifade edilebilir. NAS klinikte asetaminofen zehir-lenmesinde oluflan hepatik yetmezlik baflta olmak üzere oksidatif stresle iliflkili doku hasar›n›n gö-rüldü¤ü birçok hastal›kta güvenle kullan›lan
mali-yeti düflük bir ajand›r.[17-20]NAS’nin hepatik
nekro-zu glutatyonu destekleyerek önledi¤i öne sürül-mektedir. Meyer ve ark. oksidatif streste akci¤er dokusunda glutatyon seviyesinin NAS ilavesiyle att›¤›n› ve oksidatif stres üzerine NAS’nin etkin
olabilece¤ini göstermifltir.[2] Ayr›ca NAS'nin, baz›
hayvan deneylerinde nöronal hücre ölümünü
önle-di¤i gösterilmifltir.[21] Son y›llarda preklinik
hay-van çal›flmalar›nda NAS’nin radyokoruyucu etkisi biyokimyasal ve genetik düzeyde gösterilmeye
bafllanm›flt›r.[22-24]Bu çal›flmam›zda NAS’nin s›çan
kemik ili¤inde radyokoruyucu etkisi gözlenmifltir ve bu etki referans ald›¤›m›z WR-2721 ile araflt›r-mam›z kapsam›nda benzer görünmektedir.
Sonuç olarak, çal›flmam›z radyasyona maruz b›rak›lan s›çanlar›n femur kemik ili¤inden yap›lan ölçümlerde NAS’nin sitogenetik düzeyde yararl› etkisini göstermifl olup radyokoruyucu etkisinin amifostin ile karfl›laflt›r›labilir oldu¤u sonucuna ulafl›lm›flt›r. NAS, klinikte di¤er alanlarda kullan›-lan ekonomik ve güvenilir bir ilaçt›r. Klinikte te-davi edici radyasyonun hasar›ndan korumada kul-lan›labilmesi için daha genifl kapsaml› preklinik ve klinik çal›flmalara de¤ecek bir ajan olarak gö-rünmektedir.
KAYNAKLAR
1. Görpe A, Cantez S. Pratik nükleer t›p. ‹stanbul: ‹stan-bul T›p Fakültesi Vakf›, Nobel Tip Kitabevi; 1992. s. 14-7.
2. Machlin LJ, Bendich A. Free radical tissue damage: protective role of antioxidant nutrients. FASEB J 1987;1(6):441-5.
3. Mc Clellan RO. The control of exposure of the public to ionizing radiation in the event of accident or attack. Biol effect of low-level rad 1983;288-301.
4. Macieira-Coelho A. Cancer and aging. Exp Gerontol 1986;21(6):483-95.
5. Holmes GE, Bernstein C, Bernstein H. Oxidative and other DNA damages as the basis of aging: a review. Mutat Res 1992;275(3-6):305-15.
6. Bohr VA, Dianov GL. Oxidative DNA damage pro-cessing in nuclear and mitochondrial DNA. Biochimie 1999;81(1-2):155-60.
7. El-Habit OH, Saada HN, Azab KS, Abdel-Rahman M, El-Malah DF. The modifying effect of beta-carotene on gamma radiation-induced elevation of oxidative reactions and genotoxicity in male rats. Mutat Res 2000;466(2):179-86.
8. Hui Z, Naikum Z, Rang Z, Xiumin L, Huifang C. Effect of ionizing radiation on bio-oxidase activities in cytoplasm of mouse blood liver cells. Chin J Radiol Med Prot 1996;16:179-82.
9. Khanna KK, Jackson SP. DNA double-strand breaks: signaling, repair and the cancer connection. Nat Genet 2001;27(3):247-54.
10. Au WW, Salama SA, Sierra-Torres CH. Functional characterization of polymorphisms in DNA repair genes using cytogenetic challenge assays. Environ Health Perspect 2003;111(15):1843-50.
11. Lucas JN, Awa A, Straume T, Poggensee M, Kodama Y, Nakano M, et al. Rapid translocation frequency analysis in humans decades after exposure to ionizing radiation. Int J Radiat Biol 1992;62(1):53-63. 12. Darroudi F, Natarajan AT, Bentvelzen AJ, Heidts PJ,
Van Rotterdam A, Zoetelief J, et al. Detection of total and partial body irradiation in a mice model: a com-parative study of chromosomal aberration, micronu-cleus and premature chromosome condensation assays. Int J Rad Biol 1992;74(2):207-15.
13. Sener G, Kabasakal L, Atasoy BM, Erzik C, Velio¤lu-O¤ünç A, Cetinel S, et al. Propylthiouracil-induced hypothyroidism protects ionizing radiation-induced multiple organ damage in rats. J Endocrinol 2006;189(2):257-69.
14. Russell NS, Begg AC. Editorial radiotherapy and
oncology 2002: predictive assays for normal tissue damage. Radiother Oncol 2002;64(2):125-9.
15. Sy D, Hugot S, Savoye C, Ruiz S, Charlier M, Spotheim-Maurizot M. Radioprotection of DNA by spermine: a molecular modelling approach. Int J Radiat Biol 1999;75(8):953-61.
16. Yuhas MJ, Philips TL. Parmacokinetics and mecha-nisms of action of WR-2721 and other protective agents. Radioprotector and Anticarciogenesis. New York: Academic Press; 1982. p. 639-53.
17. Sölen G. Radioprotective effect of N-acetylcysteine in vitro using the induction of DNA breaks as end-point. Int J Radiat Biol 1993;64(4):359-66.
18. Atkuri KR, Mantovani JJ, Herzenberg LA, Herzenberg LA. N-Acetylcysteine--a safe antidote for cysteine/glutathione deficiency. Curr Opin Pharmacol 2007;7(4):355-9.
19. Prescott L. Oral or intravenous N-acetylcysteine for acetaminophen poisoning? Ann Emerg Med 2005;45(4):409-13.
20. Tirouvanziam R, Conrad CK, Bottiglieri T, Herzenberg LA, Moss RB, Herzenberg LA. High-dose oral N-acetylcysteine, a glutathione prodrug, modulates inflammation in cystic fibrosis. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103(12):4628-33.
21. Nair CK, Parida DK, Nomura T. Radioprotectors in radiotherapy. J Radiat Res (Tokyo) 2001;42(1):21-37. 22. Mansour HH, Hafez HF, Fahmy NM, Hanafi N. Protective effect of N-acetylcysteine against radiation induced DNA damage and hepatic toxicity in rats. Biochem Pharmacol 2008;75(3):773-80.
24. Neal R, Matthews RH, Lutz P, Ercal N. Antioxidant role of N-acetyl cysteine isomers following high dose irradiation. Free Radic Biol Med 2003;34(6):689-95.
Y A Y I N C I L I K
