‹kiz gebeliklerde koryon ve
amniyon tiplerinin da¤›l›m›
Rahime Nida Ergin1, Murat Yayla2 1
Bahçeflehir Üniversitesi T›p Fakültesi Kad›n Hastal›klar› ve Do¤um Anabilim Dal›, ‹stanbul
2
International Hospital Kad›n Hastal›klar› ve Do¤um Bölümü, ‹stanbul
Özet
Amaç: Birinci trimester rutin taramalar›nda ikiz gebeliklerdeki koryon ve amniyon kesesi tiplerinin da¤›l›m›n›n saptanmas› ve bunlar›n gebeli¤in do¤al veya yard›mc› üreme tekni¤i kökenli ol-mas› ile ilgisinin araflt›r›lol-mas› amaçland›.
Yöntem: Rutin birinci trimester taramas› s›ras›nda incelenen ikiz gebelikler retrospektif olarak de¤erlendirmeye al›nd›. ‹kizler do¤al ve yard›mc› üreme tekni¤i (YÜT) sonucu elde edilmifl olmalar›na göre grupland›r›ld›. YÜT-do¤al gebelik olma durumlar› bilinme-yen ve koryon-amniyon bilgileri eksik veya flüpheli olgular de¤er-lendirme d›fl› b›rak›ld›. Sonografik koryonisite ay›r›m›nda klasik lambda ve T belirtilerinin varl›¤› esas al›nd›. Amniyon zar›n›n fe-tüsler aras›nda hiç gözlenememesi monoamniyotik ikizlik olarak tan›mland›.
Bulgular: On dört y›ll›k süreçte toplam 286 ikiz gebelik olgusu de¤erlendirilmeye uygun bulundu. Ortalama anne yafl› 30.47±5.07 y›l, sonografinin yap›ld›¤› ortalama gebelik haftas› 12.23±0.70 haf-ta idi. Tüm ikizlerin %83.2’sinde çift, %16.7’sinde tek plasenhaf-ta varl›¤› saptand›. ‹kiz gebeliklerin %54.5’i (n=156) YÜT gebeli¤i, %45.5’i ise do¤al gebelikti. Do¤al ikizlerin %67.7’si diamniyotik dikoryonik, %27.7’si diamniyotik monokoryonik ve %4.6’s› mo-noamniyotik monokoryonik iken, YÜT ikizlerinin %96.2’si diam-niyotik dikoryonik, %3.2’si diamdiam-niyotik monokoryonik ve %0.6’s› monoamniyotik monokoryonik olarak belirlendi. YÜT ikizleri ile do¤al ikizlerin koryonisite da¤›l›mlar› aras›nda istatistiksel anlam-l› farkanlam-l›anlam-l›k bulundu¤u saptand› (p<0.05).
Sonuç: Do¤al ikizlerde monokoryonik yap›ya daha fazla rastlan-maktad›r. Bu gebeliklerin takiplerinde erken ve do¤ru tan› mono-koryonik plasentasyon ile ilgili sorunlara yine erken ve do¤ru yak-lafl›lmas›na temel oluflturabilir.
Anahtar sözcükler: ‹kiz, yard›mc› üreme teknikleri, koryon, am-niyon, ilk trimester ultrasonografi.
Yaz›flma adresi: Dr. Rahime Nida Ergin. Bahçeflehir Üniversitesi T›p Fakültesi,
Kad›n Hastal›klar› ve Do¤um Anabilim Dal›, ‹stanbul. e-posta: [email protected]
Gelifl tarihi: A¤ustos 12, 2014; Kabul tarihi: Eylül 1, 2014
Bu yaz›n›n çevrimiçi ‹ngilizce sürümü: www.perinataljournal.com/20140223011 doi:10.2399/prn.14.0223011 Karekod (Quick Response) Code:
Perinatoloji Dergisi 2014;22(3):161-166
Perinatal Journal 2014;22(3):161-166
künyeli yaz›n›n Türkçe sürümüdür.
R Ü N
A TO L O J Ü DE RG
Abstract: The distribution of chorion and
amnion types in twin pregnancies
Objective: Our aim was to determine the distribution of chorion and amnion sac types in twin pregnancies during the routine screening procedures during the first trimester, and to investigate their relevance with pregnancy being natural or by assisted reproductive technology. Methods: Twin pregnancies analyzed during routine first trimester screening were evaluated retrospectively. The twins were grouped according to their conception types which are natural birth and by assisted reproductive technologies (ART). The cases which have missing or suspicious information about chorion-amnion types and with unknown conditions for pregnancies whether they were by ART or naturally were excluded from the study. In the sonographic chori-onicity distinction, the presence of classic lambda and T signs was considered. The unavailability of amniotic membrane among fetuses was defined as monoamniotic twin.
Results: During 14 years, 286 twin pregnancies were considered as appropriate cases to analyze. Mean maternal age was 30.47±5.07 years, and mean week of gestation during sonography was 12.23±0.70. Double placentas were found in 83.2% of all pregnant women, and sin-gle placenta in 16.7% of all pregnant women. While 54.5% (n=156) of twin pregnancies were ART pregnancies, 45.5% of them were natural pregnancies. It was determined that 67.7% of natural twins were diamniotic dichorionic, 27.7% of them were diamniotic monochorion-ic and 4.6% of them were monoamniotmonochorion-ic monochorionmonochorion-ic while 96.2% of ART pregnancies were diamniotic dichorionic, 3.2% of them were diamniotic monochorionic and 0.6% of them were monoamniotic monochorionic. There was statistically significant difference between ART twins and natural twins in terms of chorionicity distributions (p<0.05).
Conclusion: Monochorionic structure is observed more frequently in natural twins. In the follow-up of these pregnancies, early and accurate diagnosis may be the basis of early and accurate approach for the issues related with monochorionic placentation.
Keywords: Twin, assisted reproductive technologies, chorion, amnion, first trimester ultrasonography.
Girifl
‹kiz gebeliklerde gebeli¤in erken döneminde hangi tipte koryon bulundu¤unun ortaya konmas›, gebeli¤in takibi ve baz› özgün fetal risklerin koryon tipine göre art›fl gösteriyor olmas›ndan dolay› önemlidir.[1-9]
Litera-türdeki mevcut az say›daki çal›flmalara göre do¤al ikiz gebeliklerde koryon yap›s› kabaca 2/3 dikoryonik, 1/3 monokoryonik olma e¤ilimindedir.[4,5,10-13]IVF gebelik-lerinin genelinde monokoryonik ikizlere rastlanma oran› daha düflük orandad›r.[4,12]
Mevcut çal›flmada ikiz gebeliklerdeki koryon ve am-niyon tipi da¤›l›mlar›n› bulmay› ve bu da¤›l›m›n gebe-li¤in yard›mc› üreme tekni¤i (YÜT) ile veya do¤al yol-dan elde edilmifl olmas›na göre de¤ifliklik gösterip gös-termedi¤ini saptamay› amaçlad›k.
Yöntem
Retrospektif olarak Mart 2000 ve Temmuz 2014 ta-rihleri aras›nda birinci trimester ultrasonografi taramas› yap›lm›fl do¤al ve YÜT ikiz gebelikleri de¤erlendirmeye al›nd›. YÜT-do¤al gebelik olma durumlar› bilinmeyen ve koryon-amniyon bilgileri eksik veya flüpheli olanlar de¤erlendirme d›fl› b›rak›ld›.
Koryon tipleri gebeli¤in 11 ile 13. haftalar› aras›nda yap›lan ultrasonografi incelemesinde ikizler aras› zar ta-ban›na do¤ru uzanan koryonik dokunun varl›¤› ya da yoklu¤una göre tespit edildi. Zarlar aras›nda doku varl›-¤›n›n gözlenmesi “lambda (λ) belirtisi veya ikiz tepe
be-lirtisi” yani dikoryonik plasentasyon tipi, zarlar aras›nda doku yoklu¤u ise “T belirtisi” yani monokoryonik tip plasentasyon olarak nitelendirildi. Di¤er bir ifade ile ikiz-ler aras› zar ile d›fl kenar aras›ndaki bileflkenin dik aç› oluflturmas› “T belirtisini” ifade eder. Yine ikizler aras› zara kama fleklinde uzanan koryon tabakas›n›n görüntüsü nispeten kavisli bir görünüm ile lambda fleklinde görülür (fiekil 1).[13,14]
‹kizleri ay›ran bir zar›n görülmemesi de monoamniyotik gebelik için bir kriterdir.
Ultrasonografi incelemeleri (Voluson 730 Expert TM; GE Healthcare, Milwaukee, WI, ABD ve Philips HDI 4000 ultrasound system; Philips Medical Systems, Best, Hollanda) 2/5 mHz ve 7/9 mHz problar ile tran-sabdominal veya transvaginal olarak yap›ld›.
‹statistik analizleri bir serbest yaz›l›m olan PSPP is-tatistik program› (Plaff B, Darrington J. GNU PSPP. Version 0.7.8. 2011. Free Software Foundation, Bos-ton, MA, ABD) kullan›larak yap›ld›. ‹statistiksel anlam-l›l›k düzeyi p<0.05 olarak tan›mland›.
Bulgular
Toplam 286 ikiz gebelik olgusu de¤erlendirmeye al›nd›. Ortalama anne yafl› 30.47±5.07 y›l idi. Annelerin ortalama gebelik say›s› 1.60±1.13, ortalama parite 1.36±0.80 idi. Koryon tipinin de¤erlendirildi¤i ortalama gebelik haftas› 12.23±0.70 hafta, ortalama CRL ölçümü 61.61±10.51 mm olarak belirlendi. Dâhil edilen ikiz ge-beliklerin %54.5’inde (n=156) YÜT uygulanm›flt›. YÜT
fiekil 1. (a) T belirtisi: ‹kizler aras› zar ile d›fl kenar aras›ndaki bileflkenin dik aç› oluflturmas› (ok). (b) Lambda belirtisi: ‹kizler aras› membrana kama fleklinde uzanan koryonun ters lambda harfi görüntüsü.
olgular›n›n %90.4’ünde (n=141) IVF, %9.6’s›nda (n=15) sadece ovülasyon indüksiyonu uygulanm›flt›. Genel ola-rak ikiz popülasyonun %83.2’i diamniyotik dikoryonik, %14.3’ü diamniyotik monokoryonik ve %2.4’ü mono-amniyotik monokoryonik idi. Do¤al ikizlerin %67.7’si diamniyotik dikoryonik, %27.7’si diamniyotik mono-koryonik ve %4.6’s› monoamniyotik monomono-koryonik iken YÜT ikizlerinin %96.2’si diamniyotik dikoryonik, %3.2’si diamniyotik monokoryonik ve %0.6’s› monoam-niyotik monokoryonik olarak belirlendi (fiekil 2). Mo-nokoryonik plasentasyon YÜT ikizlerinde %3.8 iken, do¤al ikizlerde daha yüksek olarak (%32.3) karfl›m›za ç›kt›. Monokoryonik plasentasyon istatistiksel anlaml› olarak do¤al gebeliklerde yaklafl›k 9 kat daha fazla görül-mekteydi. YÜT ve do¤al ikizler koryonisite yönünden de¤erlendirildi¤inde da¤›l›mlar›n›n istatistiksel anlaml› farkl›l›k gösterdi¤i saptand› (p<0.05). YÜT alt gruplar›-na bak›ld›¤›nda IVF olgular›n›n %95.7’si diamniyotik di-koryonik, %3.5’i diamniyotik monokoryonik ve %0.7’si monoamniyotik monokoryonik iken sadece ovülasyon indüksiyonu uygulanan ikizlerinin tamam› diamniyotik dikoryonik olarak belirlendi. Koryon say›s› da¤›l›m› YÜT alt gruplar›na bak›ld›¤›nda istatistiksel anlaml› farkl›l›k göstermemekteydi.
Tart›flma
‹kiz gelifliminde amniyon ve koryon tipi zigot bölün-mesinin/ayr›flman›n zamanlamas›na göre belirlenmekte-dir. Zigot bölünmesinin morula evresinde 1-3. günler aras›nda olmas› ile yani iç hücre kümesinin ve herhangi bir farkl›laflman›n oluflmas›ndan önceki bir bölünme, 2 ayr› koryon, amniyon ve plasental› 2 embriyo (diamniyo-tik dikoryonik) meydana gelir. Zigot bölünmesinin blas-tokist evresinde 4-8 gün aras›nda iç hücre kümesinin ge-liflmesinden sonra erken blastokist evresinde bölünme ile 1 plasenta ve 1 koryonlu ancak 2 farkl› amniyonlu 2 em-briyo (diamniyotik monokoryonik) geliflir. ‹mplante blastokistin 8-13. günler aras›nda embriyonik disk olufl-tuktan sonra bölünmesi gerçekleflirse, amniyonun çoktan geliflmifl olmas› nedeni ile monoamniyotik monokoryo-nik gebelik oluflur.[15]
Dikoryonik ya da monokoryonik olma mekanizmas›na yönelik olmaktan çok yak›n iliflkili oldu¤u dizigot veya monozigot olma durumlar›n›n ince-lendi¤i çal›flmalarda pek çok faktör araflt›r›lm›flt›r ancak henüz mekanizma tam olarak bilinmemektedir.[16-30]Aile çal›flmalar›nda dizigot anne bebeklerinde dizigot olma olas›l›¤› (1/58) baban›n dizigot olmas› durumuna (1/116) göre 2 kat daha s›kt›r.[16]
Bu nedenle genetik faktörlerin daha çok sorumlu oldu¤una inan›lan dizigot ikiz
lerde yap›lan genetik araflt›rmalarda, fertilite ve over fonksiyonunda önemli olan GDF6 ve kromozom 3p25’de peroksizom proliferatör aktive reseptör geni PPRAG gibi genlerdeki mutasyonlar sorumlu tutulmufl-tur.[17,18]Anne yafl› ve parite ile dizigot ikiz olma olas›l›¤› artmaktad›r.[19-21]
Birinci gebelikteki %1.3 olas›l›k, 4. ge-belikte %2.7’ye yükselmektedir.[19]
Oral kontraseptif kul-lan›m› ve folik asit kulkul-lan›m›n›n da dizigot ikiz oluflumu-nu etkiledi¤i öne sürülmüfltür.[22]
Çal›flmam›z YÜT ile el-de edilen gebelikleri bu yönel-de sorgulamad›¤›ndan seri-mizdeki da¤›l›m› etkileyen faktörleri ay›rt edemedik.
Monozigot dolay›s› ile monokoryonik ikiz geliflim mekanizmalar›nda genetikten ziyade pek çok çevresel faktörün etkili olabilece¤i çeflitli çal›flmalarda öne sürül-müfltür. Monokoryonik ikiz gelifliminde paritenin ve an-ne yafl›n›n monozigot s›kl›¤›nda etkili olmad›¤› gösteril-mifltir.[23]
YÜT olgular›nda monozigot geliflim mekaniz-malar› olarak gonadotropinler ile over stimülasyonu, zo-na manipülasyonu, ICSI/AH ile zozo-nadaki yapay kesi ve o noktadan blastomer herniasyonu varl›¤›, blastomer transferi, uzun süreli kültür ile zona sertleflmesi, kültür ortam›n›n sub-optimal olmas› ve embriyo kültür ortam› gibi faktörler sorumlu tutulmufltur.[24-30]
Konvansiyonel IVF ile gonadotropinler ile over stimülasyonu uygulanan IVF hastalar›n karfl›laflt›r›ld›¤› klinik bir çal›flmada mo-nozigot ikiz oran›n over stimülasyonu uygulanan hasta-larda 2 kat fazla görüldü¤ü saptanm›flt›r. Bu oran art›fl›n-dan zona pellucida yap›s›ndaki gonadotropin nedenli de-¤iflimler sorumlu tutulmufltur.[24]Sorumlu tutulan meka-nizmaya göre ovülasyon indüksiyonunun zona pelluci-da’y› sertlefltirmesi esnas›nda zay›f noktalar›n oluflmas› ve bu noktalardan blastokistlerin herniye olarak ikiz olufl-turmas› fleklindedir.[24]
Yine bu çal›flmada, zona pellucida yap›s›ndaki de¤iflimler ile 5. gün embriyo transferi kom-binasyonunun da monozigot oran›n›n art›fl›ndan sorum-lu olabilece¤i vurgulanm›flt›r.[24] Benzer bir mekanizma ile ICSI/AH ile zona pellucida’n›n yapay kesi esnas›nda ve o noktadan blastomer herniasyonu sonucu monozigot ikiz geliflebilmektedir.[25,26]Embryo transfer zamanlamas› (5 günlük embriyo) da monozigot geliflim riski aç›s›ndan ICSI/AH’den ba¤›ms›z bir risk faktörü olarak saptanm›fl-t›r.[26]Burada esas olarak bölünmenin 4-8. günler aras› ol-mas› durumunda monozigot geliflim olaca¤›ndan, 5. gün embriyo transferi bölünmeye neden olmaktan ziyade, bölünme olur ise monozigot olmas›n› sa¤lamaktad›r.[26] Manipülasyon uygulanmayan blastokist embriyo trans-ferlerinde de monozigot geliflim oran› yüksek bulunmufl-tur.[27,28]
Yine baflka bir hipotez kültür ortam›na daha
du-yarl› olan iç hücre kitlesinin bölgesel apoptoza u¤rayarak iki kutuplu iç hücre kitlesi oluflturarak monozigot gelifli-mine neden oldu¤u fleklindedir.[29]
Kültür ortam›nda uza-m›fl süre, kültür ortam› ile içeri¤i ve ilgili laboratuar de-neyiminin de monozigot geliflim riski üzerine etkili ola-bilece¤i vurgulanm›flt›r.[30] Ancak dondurma iflleminin monozigot s›kl›¤›nda etkili olmad›¤› gösterilmifltir.[31]
Ülkemizde yap›lm›fl olan çok merkezli yaklafl›k 70.000 canl› do¤umun de¤erlendirildi¤i epidemiyolojik bir çal›flmada ikiz do¤um prevalans› 18.6/1000 saptanm›fl olup bunlar›n %75’inde YÜT uyguland›¤› tespit edilmifl-tir.[32]
‹kizlerde koryon tipinin gebeli¤in erken dönemin-de belirlenmesi, ikiz gebeli¤in takibindönemin-de ve dolayl› olarak maternal sa¤l›k aç›s›ndan önemlidir. Koryon tipine göre o tipe özgü fetal komplikasyonlar daha s›k görülmekte-dir.[1-9]
Yak›n tarihli koryon tipine göre yap›lm›fl olan bir meta-analizde, bir fetusun ölümünün di¤er fetusun ölü-müne neden olma riskinin monokoryoniklerde dikoryo-niklere göre 5 kat fazla oldu¤u gösterilmifltir.[6]
Benzer fle-kilde ülkemizde yap›lan ikiz çal›flmalar›nda genel perina-tal morperina-talite binde 107 ve ikiz kay›ps›z do¤um flans› %85 olarak belirlenmifl olup do¤al ve YÜT gebelikler aras›n-da fetal neonatal mortaliteler aç›s›naras›n-dan fark saptanma-m›flt›r.[7,8]
Yine ülkemizde yap›lan baflka bir çal›flmada ikiz gebeliklerde koryon tipine göre perinatal mortalite di-koryoniklerde %6, monodi-koryoniklerde %14 oran›nda daha yüksek saptanm›flt›r.[9]
Yukar›da özetlenen nedenler ile RCOG (The Royal College of Obstetricians and Gynaecologists) çal›flmas› olan rehberde de önerildi¤i gibi ço¤ul gebeliklerde am-niyon ve koryon tipinin mümkün olan her koflulda erken dönemde tan›mlanmas› önemlidir.[33]Biz de araflt›rmam›-z› gebeli¤in 11-14. haftalar› aras›nda, rutin tarama döne-minde yaparak ileride karfl›lafl›labilecek koryon say› kar›-fl›kl›klar›n› en alt seviyede tutmay› amaçlad›k.
Bir ikiz çal›flmas›nda do¤al ya da IVF olma durumun-dan ba¤›ms›z olarak ikizlerin %29’u monokoryonik ve %71 dikoryonik olarak bildirilmifltir.[4]
Baflka bir çal›flma-daki olgularda koryon da¤›l›m› do¤al ikiz gebeliklerde %72 dikoryonik, %28 monokoryonik iken, IVF olgula-r›nda %96 dikoryonik %4 monokoryonik saptanm›flt›r.[5] Ülkemizde yap›lm›fl olan çal›flmalarda benzer flekilde do-¤al ya da IVF olma durumundan ba¤›ms›z olarak ikizle-rin dikoryonik ikiz oran› %64-85 aral›¤›nda, monokor-yonik ikiz oran› %15-36 aral›¤›nda bildirilmifltir.[9-11]
Bizim çal›flmam›zda do¤al ikizlerin yaklafl›k üçte bi-rinde monokoryonik tipte koryon görülürken, YÜT ikizlerde bu oran yaklafl›k %4 olarak saptanm›flt›r.
Büyük ço¤unlu¤unu ikiz gebeliklerin oluflturdu¤u (%72) ço¤ul gebeliklerde koryon tipi da¤›l›m›n incelen-di¤i di¤er bir çal›flmada do¤al ço¤ul gebeliklerde mono-koryoniklerin oran› %28.2 ve YÜT ço¤ul gebeliklerde %5.4 (YÜT ikizlerinde %5) oldu¤u gösterilmifltir.[12]
Yi-ne koryon tipinin ultrasonografik olarak belirlenmesi tekni¤inde erken dönem lambda belirtisinin yard›m›n› ortaya koyan öncü çal›flmada genel olarak ikiz gebelikler-de %22 monokoryonik tipte koryon saptand›¤› belirtil-mifltir.[13]Bizim çal›flmam›zdaki sonuçlar bu çal›flmaya ol-dukça yak›n oranlar göstermifltir. Çal›flmam›zda mono-koryonik tip do¤al ikizlerde YÜT ikizlerine göre istatis-tiksel anlaml› olarak daha yüksek oranda bulundu.
Mevcut çal›flmalar›n da aç›kça gösterdi¤i gibi koryon tipinin erken dönemde ortaya konmas› maternal ve fetal sa¤l›k ve takip aç›s›ndan çok önem tafl›maktad›r. Genel olarak, ikizlerde koryon da¤›l›m›n›n do¤al gebelik ve IVF gebelik süreçlerine göre nas›l bir da¤›l›m gösterdi¤i-nin saptand›¤› bu çal›flma, literatürdeki çal›flmalar ile oran olarak farkl›l›k gösterse de genel olarak do¤al ikiz gebelik sürecinde monokoryonik tipin daha s›k görülme e¤iliminde oldu¤u çal›flmam›zca da teyit edilmifltir.
Sonuç
Do¤al ikizler ve YÜT ikizleri koryon da¤›l›mlar› yönünden farkl›l›k gösterirler. Bunun sonucu olarak do¤al ikizlerde monokoryonik plasentasyon ile mono-amniyotik amniyon yap›s›na YÜT ikizlerine göre daha fazla rastlanmaktad›r. Koryon ve amniyon da¤›l›m›n›n özellikle do¤al ikizlerde erken dönemde belirlenmesi bu ikizlerdeki takip planlamas›n›n daha do¤ru yap›lma-s›na olanak sa¤layacakt›r.
Ç›kar Çak›flmas›: Ç›kar çak›flmas› bulunmad›¤› belirtilmifltir.
Kaynaklar
1. Hack KE, Derks JB, Elias SG, Franx A, Roos EJ, Voerman SK, et al. Increased perinatal mortality and morbidity in monochorionic versus dichorionic twin pregnancies: clinical implications of a large Dutch cohort study. BJOG 2008;115: 58-67.
2. Barigye 1, Pasquini L, Galea P, Chambers H, Chappell L, Fisk NM. High risk of unexpected late fetal death in mono-chorionic twins despite intensive ultrasound surveillance: a cohort study. PLoS Med 2005;2:e172.
3. Huber A, Diehl W, Bregenzer T, Hackelöer BJ, Hecher K. Stage-related outcome in twin-twin transfusion syndrome treated by fetoscopic laser coagulation. Obstet Gynecol 2006;108:333-7.
4. Chauhan SP, Shields D, Parker D, Sanderson M, Scardo JA, Magann EF. Detecting fetal growth restriction or discordant growth in twin gestations stratified by placental chorionicity. J Reprod Med 2004;49:279-84.
5. Sperling L, Kiil C, Larsen LU, Brocks V, Wojdemann KR, Qvist I, et al. Detection of chromosomal abnormalities, con-genital abnormalities and transfusion syndrome in twins. Ultrasound Obstet Gynecol 2007;29:517-26.
6. Hillman SC, Morris RK, Kilby MD. Co-twin prognosis after single fetal death: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2011;118:928-40.
7. Yayla M, Baytur Y. Çok merkezli ço¤ul gebelik çal›flmas› 2 – ‹kizlerde perinatal mortalite. Perinatoloji Dergisi 2009;17:8-17. 8. Yayla M, Ergin RN, Baytur Y. Çok merkezli ço¤ul gebelik çal›flmas› IV – Spontan ikizlerdeki mortalitenin yard›mla üreme teknikleriyle gebe kalanlardaki ikizler ile karfl›laflt›r›l-mas›. Perinatoloji Dergisi 2011;19:1-5.
9. Y›ld›r›m G, Gül A, Aslan H, Erol O, Güngördük K, Ceylan Y. ‹kiz gebeliklerde koryonisitenin neonatal ve maternal sonuçlara etkisi. J Turk Soc Obstet Gynecol 2007;4:178-83. 10. Erdemo¤lu M, Kale A, Akdeniz N, Yal›nkaya A, Özcan Y, Yayla M. Ço¤ul gebeliklerin retrospektif analizi. Perinatoloji Dergisi 2005;13:213-7.
11. Üstün Y, Engin Y, ‹ltemir C, Cengiz B, Koç A, Cengiz L. Ço¤ul gebeliklerde obstetrik ve perinatal sonuçlar. MN-Klinik Bilimler & Doktor 2002;8:506-9.
12. Chow JS, Benson CB, Racowsky C, Doubilet PM, Ginsburg E. Frequency of a monochorionic pair in multiple gestations: relationship to mode of conception. J Ultrasound Med 2001; 20:757-60.
13. Sepulveda W, Sebire NJ, Hughes K, Odibo A, Nicolaides KH. The lambda sign at 10-14 weeks of gestation as a pre-dictor of chorionicity in twin pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 1996;7:421-3.
14. Finberg HJ. The "twin peak" sign: reliable evidence of dichorionic twinning. J Ultrasound Med 1992;11:571-7. 15. Blickstein I, Keith LG. On the possible cause of
monozygot-ic twinning: lessons from the 9-banded armadillo and from assisted reproduction. Twin Res Hum Genet 2007;10:394-9. 16. White C, Wyshak G. Inheritance in human dizygotic
twin-ning. N Engl J Med 1964;271:1003-5.
17. Palmer JS, Zhao ZZ, Hoekstra C, Hayward NK, Webb PM, Whiteman DC, et al. Novel variants in growth differentia-tion factor 9 in mothers of dizygotic twins. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4713-6.
18. Busjahn A, Knoblauch H, Faulhaber HD, Aydin A, Uhlmann R, Tuomilehto J, et al. A region on chromosome 3 is linked to dizygotic twinning. Nat Genet 2000;26:398-9. 19. Pettersson F, Smedby B, Lindmark G. Outcome of twin
birth. Review of 1,636 children born in twin birth. Acta Paediatr Scand 1976;65:473-9.
20. Rao TV. Maternal age, parity, and twin pregnancies. Prog Clin Biol Res 1978;24:99-103.
21. Beemsterboer SN, Homburg R, Gorter NA, Schats R, Hompes PG, Lambalk CB. The paradox of declining
fertili-ty but increasing twinning rates with advancing maternal age. Hum Reprod 2006;2:1531-2.
22. Ericson A, Källén B, Aberg A. Use of multivitamins and folic acid in early pregnancy and multiple births in Sweden. Twin Res 2001;4:63-6.
23. Bortolus R, Parazzini F, Chatenoud L, Benzi G, Bianchi MM, Marini A. The epidemiology of multiple births. Hum Reprod Update 1999;5:179-87.
24. Schachter M, Raziel A, Friedler S, Strassburger D, Bern O, Ron-El R. Monozygotic twinning after assisted reproductive techniques: a phenomenon independent of micromanipula-tion. Hum Reprod 2001;16:1264-9.
25. Talansky BE, Gordon JW. Cleavage characteristics of mouse embryos inseminated and cultured after zona pellucida drilling. Gamete Res 1988;21:277-87.
26. Skiadas CC, Missmer SA, Benson CB, Gee RE, Racowsky C. Risk factors associated with pregnancies containing a mono-chorionic pair following assisted reproductive technologies. Hum Reprod 2008;23:1366-71.
27. Sheiner E, Har-Vardi I, Potashnik G. The potential associa-tion between blastocyst transfer and monozygotic twinning. Fertil Steril 2001;75:217-8.
28. Behr B, Fisch JD, Racowsky C, Miller K, Pool TB, Milki AA. Blastocyst-ET and monozygotic twinning. J Assist Reprod Genet 2000;17:349-51.
29. Ménézo YJ, Sakkas D. Monozygotic twinning: is it related to apoptosis in the embryo? Hum Reprod 2002;17:247-8. 30. Moayeri SE, Behr B, Lathi RB, Westphal LM, Milki AA.
Risk of monozygotic twinning with blastocyst transfer decreases over time: an 8-year experience. Fertil Steril 2007; 87:1028-32.
31. Blickstein I, Jones C, Keith LG. Zygotic-splitting rates after single-embryo transfers in in vitro fertilization. N Engl J Med 2003;348:2366-7.
32. Yayla M, Baytur Y. Çok merkezli ço¤ul gebelik çal›flmas› 1 – Epidemiyoloji. Perinatoloji Dergisi 2008;16:1-8.
33. The Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG). Management of monochorionic twin pregnancy. Green-top Guideline No. 51; 2008.
