T.C.
TRAKYA ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
PLASTİK REKONSTRÜKTİF VE
ESTETİK CERRAHİ
ANABİLİM DALI
Tez YöneticisiYard. Doç. Dr. Hüsamettin TOP
DOKSORUBİSİN EKSTRAVAZASYON HASARINDA
PENTOKSİFİLİNİN ETKİSİ
(Uzmanlık Tezi)
Dr. Medeni Volkan KIYAK
1
TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimimde bilgi ve deneyimleriyle eğitimime olan katkıları nedeniyle Plastik Rekonstrüktif ve Estetik Cerrahi Anabilim Dalı Başkanı Sayın Yard. Doç. Dr. Erol Benlier'e, tez yazımımın her aşamasında bilgi ve deneyimlerini esirgemeyen tez hocam Sayın Yard. Doç. Dr. Hüsamettin Top'a, eğitimimde bilgi ve deneyiminden yaralandığım Öğretim Üyesi Sayın Prof. Dr. A. Cemal Aygıt’a, ve tezime olan katkılarından dolayı Patoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Sayın Yard. Doç. Dr. Fulya Öz Puyan’ a teşekkür ederim.
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ VE AMAÇ
………1GENEL BİLGİLER
………3DERİ ANATOMİSİ VE HİSTOLOJİSİ……….3
YARA İYİLEŞMESİ………...……….4
SERBEST OKSİJEN RADİKALLERİ………..………7
PENTOKSİFİLİN………...12 DOKSORUBİSİN………13 EKSTRAVAZASYON YARALANMALARI.……….14
GEREÇ VE YÖNTEMLER
………..16BULGULAR
………21TARTIŞMA
……….28SONUÇLAR
………32ÖZET
………...33SUMMARY
……….35KAYNAKLAR
………37EKLER
SİMGE VE KISALTMALAR
DNA : Deoksiribonükleik asitGSH – Px : Glutatyon peroksidaz H2O2 : Hidrojen peroksit MDA : Malondialdehit
OH− : Hidroksil radikali O2− : Süperoksit radikali
PNL : Polimorf Nüveli Lökosit SOD : Süperoksit dismutaz
GİRİŞ VE AMAÇ
Ekstravazasyon hasarı intravasküler alandan çevre interstisyel alana fizyolojik ve farmakolojik sıvı sızıntısı nedeniyle alttaki sinir, tendon, kas dokularını etkileyen lokal nekrozla birlikte olan yada sistemik etki ile sonuçlanan hasar yaratabilir. Ekstravazasyon travmasından sonra oluşan bu nekrozlar ciddi estetik-fonksiyonel problemlere yol açabilen bir durumdur. Ekstravazasyon yaralanmasının insidansı %0,5-22 arasında rapor edilmiş, intravenöz kemoterapi alan ve ekstravazasyon hasarı meydana gelenler tüm kemoterapi yan etkilerinde %2-5 arasında belirtilmiştir (1,2). Titiz uygulanan intravenöz teknik ekstravazasyon yaralanmasını önlemede önemlidir. Ancak tecrübeli ellerde bile yapılan uygulamalarda %0,6-5 arası yaralanma rapor edilmiştir (3,4). Kemoterapi ajanlarının çoğunun insan dokusuna lokal olarak toksik ve sıklıkla ekstravazasyon alanında nekrotik ülser yapıcı olduğu görülmüştür (1,5-9). Klinik olarak ekstravazasyon alanında lokal toksisitede ağrı, endurasyon ve eritem mevcuttur (10). Ülserasyon birkaç gün, hatta bir hafta bulgu vermeyebilir, çünkü ilaç doku içine diffüze olur. Küçük ülserler iyileşebilir, fakat birçok vakada büyük ülserler oluşup derin dokulara ilerleyebilir, tendon ve kemik tutulabilir. Eklem mobilitesinin azalmasıyla sonuçlanabilir, cerrahi eksizyon ve rekonstrüksiyon gerektirebilir. İmmunsuprese hastalarda ülsere alanlar sepsis ile neticelenebilir (11).
Doksorubisin toprak mantarlarından elde edilen antrasiklin grubu bir antibiotiktir. Daha çok hemotolojik malignensilerde, sarkoma, lenfoma, prostat karsinomu, tiroid, akciğer ve meme karsinomlarının tedavisinde kullanılır. Yaygın toksisite ve vücudun ekstravaze alandan toksinleri atamamasından dolayı doksorubusin, ekstravazasyon hasarı ile sık ilişkilidir. Deoksiribonükleik asit (DNA) çifte heliks yapısının merkezdeki çiftin arasına bağlanarak DNA replikasyonunu engeller ve serbest oksijen radikallerini meydana getirir, bu
da takip eden hücre ölümüne sebep olur (12,13). Bir kez hücre ölümü gerçekleştiğinde DNA-doksorubisin kompleksi parçalanmış hücreler tarafından serbest bırakılır ve canlı hücreler tarafından yakalanır. Bu olay daha sonra tekrarlayarak progresif nekroz meydana gelir. Lökositler bu inflamatuar yanıtta temel hücrelerdir. Lökosit akımını önlemek lökosit bağlantılı inflamatuar yanıtı azaltmakta ve doku hasarını azaltmakta etkilidir. Hayvan modelleri çalışmalarında doksorubisine bağlı cilt nekrozu histopatogenezi ve cerrahi olmayan modeller denenmiştir (14,15). Ektravazasyon yaralanmasının tedavisinde destekleyici tedbirlerin yanı sıra, erken cerrahi eksizyon, hiperbarik oksijen tedavisi, hasar yapan maddenin seyreltilmesi ve dışarı alınması gibi bazı yöntemler kullanılmaktadır. Ekstravazasyon yapan maddelerin etkilerinin giderilmesi için bir takım maddelerin doku içine verilmesi, yıkama ve/veya yağ emme ile maddenin en azından bir kısmının doku dışına alınarak seyreltilmesini sağlamak ve ekstravazasyon alanındaki maddenin bir kısmının hirudo medicinalis (tıbbi sülük) yardımıyla doku dışına çıkarılması, serbest radikallerinin etkisinin azaltılması için yaralanmadan sonra antioksidan ajanların kullanımı gibi yöntemler kullanılmıştır (16).
Doksorubisine bağlı toksisitenin patogenezinde serbest radikal ve antioksidan enzimlerin rol oynadığına ait bulguların belirlenmesi, antioksidan tedavi denemelerini gündeme getirmiştir (17). Son yıllarda pentoksifilinin antioksidan etkisi olduğu da gündeme gelmiş, nötrofillerden süperoksit anyon salınımını azalttığı, en toksik süperoksit radikali (O2−)
olarak düşünülen hidroksil radikali (OH−) ile geçici ve yarı ömrü çok kısa bir radikal oluşturarak koruyucu etki yaptığı bildirilmiştir (18,19).
Literatürde doksorubisinin ekstravazasyonu sonucu nekrozun tedavisinde antioksidan ajanların kullanımına ait Bekerecioğlu ve ark. (16) ait çalışma mevcuttur. Ancak ekstravazasyon yaralanmasından önce, yaralanma ile aynı zamanda ve yaralanma sonrasında pentoksifilin kullanımı ile ilişkili bir çalışma yapılmamıştır. Çalışmamızda amacımız ekstravazasyon yaralanmasından önce, ekstravazasyon yaralanması ile aynı zamanda ve ekstravazasyonda daha sonra uygulanan pentoksifilinin etkinliğini belirlemek ve karşılaştırmaktır.
GENEL BİLGİLER
DERİ ANATOMİSİ VE HİSTOLOJİSİ
Erişkin derisi yaklaşık 1,6-2,0 m2’lik bir yüzeye sahiptir. Deri, epidermis ve altında bulunan dermis adı verilen iki tabakadan oluşur. Daha derinde bulunan tela subcutanea ise deri ile kas, kemik, fasya gibi oluşumlar arasında bağlantı sağlayan tabakadır (20).
Epidermis çok katlı yassı epitelden oluşan en yüzeysel tabakadır. Ektoderm kaynaklıdır. Stratum corneum, stratum lucideum, stratum granulozum, stratum spinozum, stratum bazale olmak üzere beş katmandan oluşmuştur. Stratum corneum yassı, çekirdeksiz, bol keratin içeren hücrelerden oluşur. Ölü tabakadır. Stratum lucideum korneumun altında yer alan nispeten daha ince bir tabakadır. Hücrelerinde ise glikojen ve eleidin maddesi bulunur. Stratum granulozum hücreleri koyu boyanan keratohyalin granülleri içerir. Bu tabakanın altında polihedral şekilli hücrelerden oluşan stratum spinozum tabakası bulunur. Prizmatik hücrelerden oluşan ve bazal memran üzerinde yerleşen stratum bazale ise epidermisin en alt tabakasıdır. Stratum spinozum hücreleri dikensi çıkıntılar veya hücreler arası köprülerle birleşmişlerdir ki bunlar dezmozom olarak bilinir. Mitotik aktivite normal olarak stratum spinozumun derin katları ile stratum bazale’de meydana gelir (21).
Epidermisin derin katlarında bulunan melanositler melanin adı verilen koyu renkli pigment üretirler (21). Dermis mezoderm kaynaklıdır ve epidermisin hemen altında yer alır. Bu deri tabakası daha kalın ve damarlıdır. Dermisin yüzeyel tabakası epidermise doğru uzantılar gönderir, bunlara dermal papilla denir (22). Dermisin papiller tabakası düzensiz, gevşek bağ dokudan, daha derinde yer alan retüküler dermis ise sıkı bağ dokudan oluşur. Yüzeyel fasya ve yağ dokudan oluşan hipodermis veya derialtı dokusu dermisin hemen altında yer alır. Dermisin bağ dokusu oldukça damarlı olup çok sayıda kan damarı ve sinirler
içerir. İnce duysal reseptörler olan “Meissner cisimcikleri” dermal papillaların derin yüzeyine yakın yerleşim gösterirken “Pacinian cisimcikleri” daha derinde yer alır (21).
Deri epidermisinde dört hücre tipi vardır. En fazla bulunan hücre tipi keratinositlerdir. Bu hücreler bölünüp yukarı doğru hareket ederken keratinleşir ve vucudun dış yüzeyinde koruyucu bir tabaka oluştururlar. Epidermisin bazal tabakasında yerleşen melanositler ise melanin pigmentleri sentezler ve sentezledikleri bu maddeyi keratinositlere aktarırlar. Langerhans hücreleri, epidermal hücreler olup vücudun immün cevabında rol alır. Bu hücreler yabancı antijenleri tanır ve antijen sunan hücreler olarak bilinir (21-23).
YARA İYİLEŞMESİ
Yara iyileşmesi, temelinde hemostatik mekanizmaların yer aldığı büyüme, rejenerasyon ve tamir ile yeni doku oluşumunu sağlayan fizyolojik bir yanıt sürecidir. Hücresel düzeyde inflamasyon ve hücre proliferasyonu ile başlayan bu süreç yeni bir dengenin kurulması ile sonlanır (23,24).
İltihabi Dönem
Canlı ve damarlı dokularda yerel zedelenmeye karşı gelişen ve organizmayı korumaya yönelik bir dizi reaksiyonun tümüdür. Vücudun yaralanmaya verdiği ilk cevaptır (yaralanma sonrası 1.-4. günler). İltihabın klinik olarak dört kardinal belirtisi olan kırmızılık, sıcaklık, şişlik ve ağrı birinci yüzyılda (İ.S.) Celsus tarafından tanımlanmıştır. Başlangıçta vazokonstrüksiyon ile hemostaz sağlanır. Ardından vazodilatasyon oluşur ve permeabilite artışı ile inflamatuar hücrelerin bölgeye göçünü sağlar. Başlangıçta yarada aktif olan hücre polimorfnükleer lökositlerdir (PNL). Bu hücrelerin görevi bakterilerin fagositozu ve yara debrisinin ortadan kaldırılmasıdır. Buna rağmen PNL’ler yara iyileşmesi için mutlak gerekli değildir. Makrofajlar iyileşme sürecinin koordinasyonlarında oynadıkları önemli rol nedeniyle normal iyileşmede daha vazgeçilmez elemanlardır. Bu hücreler ilk 24 saatte yaranın etrafında daha aktiftirler ve yaraya girdikten sonra dolaşımdaki monositlerin makrofajlara dönüşmesi ile meydana gelirler (25-28).
Proliferatif Dönem
Proliferatif dönem 4.-42. günlerdir. Fibroblastlar yara bölgesine gelir ve kollajen sentezlerler. Büyüme faktöründen zengin yara çevresi tarafından aktive edilir. Fibroblastlar 5.-7. günlerde yarada baskın olan hücrelerdir ve 2-3 hafta boyunca kollajen sentezi düzenli olarak artarak yaranın gerilmeye olan dayanıklılığını hızla artırır. Yeterince kolajen oluşunca
fibroblastlar azalır. Fibroblastlar yok olunca bu safha biter. Yara, en yüksek gerilmeye dayanma gücüne 12.-18. aylarda sahip olur.
Olgunlaşma Dönemi
Proliferatif fazda kural olarak ortama gereğinden daha fazla kollajen salgılanır. Bu nedenle deriden kabarık ve serttir. Olgunlaşma dönemi 21. günden itibaren başlar. Olgunlaşma dönemde kollajen miktarında artma olmadan dokunun gerginliğe dayanma gücünde artma meydana gelir. Tip I kollajen yerini tip III kollajene bırakır. Skar yumuşar ve pembe rengini kaybeder (25,26).
Yara Kontraksiyon Dönemi
Doku elemanlarının sayısında artma olmaksızın yaranın boyutları azalır. Artan kollagen üretimi ve yıkımı 6-12 ay devam eder. Fibroblastlar ve myofibroblastlar bu dönemde yara kontraksiyonuna neden olur. Kontraksiyon aşaması geniş anlamda fizyolojik bir olaydır ve patolojik bir durum olan hareket kısıtlayıcı kontraktür ile karıştırılmamalıdır (25,26,28).
Primer iyileşme: Yara oluşumundan sonra saatler içinde kapatılırsa gelişir. Yara kenarları sütür ya da diğer mekanik aracılar kullanılarak tekrar birleştirilir. Kollajen, normal sentezlenir, depolanır ve çapraz bağlanmaları olursa yara iyileşmesinin uzun dönem gücü sağlanmış olur. Matriks metaloproteinaz enzimleri, kollajen ve ekstraselüller matriks parçalanmasını düzenler ve yarayı yeniden şekillendirir ve böylece rölatif olarak dar bir skar bırakır. Epitelizasyon yara yüzeyini kapatarak bakteriyel invazyon için bariyer oluşturur (23).
Sekonder iyileşme: Tam kalınlıklı yara kontraksiyon ve epitelizasyon ile kapanmaya bırakılır. Yara boyutları kontraksiyon ile azalır. Miyofibroblastların anahtar rol oynadığı düşünülür. Bu hücreler fibroblast ile düz kas hücresi arasında yapısal özellikleri vardır. Fibroblastlardan kaynaklandığı düşünülür. Beta ve gama aktin içeren iyi tanımlanmış aktin mikroflaman sistemine sahiptir (23).
Gecikmiş primer kapama: Kontamine, sınırları belli olmayan yaralar yara enfeksiyonunu önlemek için açık bırakılırlar. Cilt ve subkutan dokular kapatılmazlar, normal doku savunma mekanizmaları geliştikten sonra yara debride edilir. 3-4 gün sonra lokal fagositik hücreler yara yerini istila eder ve yarada angiogenesis başlar. İnflamatuar hücreler kontamine bakterileri yok eder. Yara kenarları birkaç gün sonra yaklaştırılır (23,27,28).
Cerrahiden hemen sonra özellikle dikiş alanlarında maksimal gücün % 70’ini kazanılır. Birinci haftanın sonunda yara gücü % 10 kazanılır. Sonraki hafta içinde yara gücü
hızla artar ve üçüncü ayda plato yapar. Bu plato zedelenmemiş dokunun % 70-80’i gücündedir ve bu da yaşamın devamı için yeterlidir (27).
Yara iyileşmesinde etkili faktörler
a. Yaş: Yara iyileşmesinin inflamasyon aşamasında yaşlılarda yavaşlamalar olur. Bu yavaşlama özellikle yaraya makrofaj, lenfosit göçünde gecikme ile kendini gösterir ve infeksiyona karşı dirençte azalmaya neden olabilir. Fibroblast ve epitel hücrelerinin proliferasyonunda da yavaşlamaya bağlı olarak yaş ilerledikçe yara iyileşme hızı azalır (24).
b. Anemi: Anemi yara iyileşmesini olumsuz etkiler. Anemi tedavisi ile yara iyileşmesi parelellik gösterir (29).
c. Beslenme: A vitamini fibroblastları ve epitelizasyonu uyarır. E vitamini yara iyileşmesini hızlandırır (24). C vitamini kollajen yapımında rol alır (30). Çinko ve demir iyonları da normal kollajen metabilizmasında gereklidir (29).
d. Hipovolemi: Doku oksijen içeriğini azaltarak olumsuz etki gösterir (30).
e. Sitotoksik İlaçlar: Kemik iliği depresyonuna sekonder olarak lenfosit ve monosit sayısı azalır, buna bağlı olarak inflamatuar faz uzar. Fibroblast proliferasyonunda inhibisyona bağlı olarak da kollajen sentezi üzerine olumsuz etki gösterirler (31).
f. Hormonlar: Büyüme hormonu hücre proliferasyonunu, glukoneogenezi ve protein sentezi için hücre içine amino asit akışını uyararak anabolizan etki gösterirler (32).
g. Travma: İntraabdominal travma gastrointestinal sistemde yapılan anastomozlarda iyileşmeyi geciktirir (33).
h. Enfeksiyon: Sistemik enfeksiyonlar, sepsis ve organ fonksiyon bozukluğu yara iyileşmesinin gecikmesine neden olabilirler (31,33). İnflamasyon varlığında kollajen yıkımında artışa bağlı olarak yara iyileşmesinde gecikme olur (34).
i. Malign hastalıklar: Malignite, postoperatif dönemde gelişen komplikasyon oranlarına etki eden faktörlerdendir (35).
j. Malnutrisyon: Protein sentezini bozarak yara iyileşmesini geciktirir (36).
k. Isı: Yüksek oda sıcaklığında yara gerilim kuvvetinin daha hızlı geliştiği gösterilmiştir (37).
l. Hipoksi: Angiogenez, lökosit ve fibroblast aktiviteleri, reepitelizasyon ve nötrofil fonksiyonları üzerine olumsuz etkili olduğundan yara iyileşmesini geciktirir (24,38).
m. Non steroid anti-inflamatuar ilaçlar: Yara iyileşmesi üzerine olumlu ve olumsuz etkilerini gösteren çalışmalar mevcuttur (30).
SERBEST OKSİJEN RADİKALLERİ
Kuantum kimyasına göre ancak iki elektron bir bağın yapısına girebilir. Ayrıca iki elektronun ters dönüş doğrultusunda olması gerekir. Yukarıya doğru dönen bir elektronun eşi aşağıya doğru dönen bir elektrondur. Elektron çiftleri oldukça kararlıdır ve insan vücudunun neredeyse tüm elektronları elektron çifti halinde bulunur. Bir bağ koptuğunda elektronlar ya birlikte kalır (ikisi de bir atoma katılır) ya da ayrılırlar (biri bir atoma, diğeri bir başka atoma). Eğer birlikte kalırlarsa oluşan atom bir iyon olur, eğer ayrılırlarsa da serbest radikaller oluşur. Bu eşleşmemiş elektronlar yüksek enerjilidir ve eşleşmiş elektronları ayırıp işlerine engel olurlar. Bu işlem serbest radikalleri hem tehlikeli hem kullanışlı yapar. Serbest radikaller yaşam için gereklidir. Elektron transferi enerji üretimi ve pek çok diğer metabolik işlevde temel oluşturur. Ama eğer zincir reaksiyonu kontrolsüz bir davranış gösterirse hücrede hasarlara neden olur (39).
Normal oksijen metabolizması sırasında az miktarda oluşan O2−, hidrojen peroksit
(H2O2) ve OH− dir.
Süperoksit Radikalleri
Hücrede enerji metabolizmasında oksidasyon sırasında ya da oksidazlar gibi bazı enzimlerin aktivitesi sonucu oluşurlar. Aşağıdaki reaksiyonlar oluşumlarını açıklar:
Süperoksit radikalleri süperoksit dismutaz adı verilen bir enzimle inaktive edilirler. Süperoksit radikali iki mekanizmayla çalışır. Bu fagositlerin bakterisit etkilerinin temel mekanizmasıdır. Aynı zamanda enflamasyon reaksiyonlarında normal dokulara bile zarar verebilecek bir aracıdırlar (40).
Fe+3 + O2 --► Fe+3 + O2 −
Cu+2 + O2 --► Cu+2 + O2−
Bu demir ve bakır radikal anyonlarının asıl önemi, hidrojen peroksit kaynağı olması ve geçiş metalleri iyonlarının indirgeyicisi olmasıdır (40).
+H+
O2 −◄▬▬► HO2−
Süperoksit radikali ile perhidroksi radikali birbirleriyle reaksiyona girince biri okside olurken diğeri indirgenir. Bu reaksiyonda moleküler oksijen ve H2O2 meydana gelir.
Süperoksit radikali hem oksitleyici hem indirgeyici özelliğe sahiptir. Örneğin ferrisitokrom c [Sit c (Fe+3 )] reaksiyonunda indirgeyici olarak davranarak bir elektron kaybeder ve moleküler oksijene okside olur (39,40).
Sit c (Fe+3 ) + O2 − ▬▬► Sit c(Fe+2 ) + O2
Hidrojen Peroksit
Süperoksidin çevresindeki moleküllerden bir elektron alması veya moleküler oksijenin çevresindeki moleküllerden iki elektron alması sonucu oluşan peroksitin iki proton (H+) ile birleşmesi sonucu meydana gelir.
O2 − + e − + 2H+ ▬▬►H2O2
O2 + 2e − + 2H+ ▬▬►H2O2
Biyolojik sistemlerde H2O2’nin asıl üretimi, O2−‘nin dismutasyonu ile olur. İki
süperoksit molekülü, süperoksidin dismutasyonu reaksiyonunda iki proton alarak H2O2 ve
moleküler oksijeni oluştururlar.
2O2 − + 2H+ ▬▬►H2O2 + O2
Bu reaksiyon spontan gerçekleşir ya da süperoksit dismutaz enzimi tarafından katalizlenir (41,42).
Hidroksil Radikalleri
Birkaç yolla oluşur. Suyun hidroliziyle ya da parçalanmasıyla hidrojen radikalleri ve hidroksil radikalleri oluşabilir. Aynı zamanda H2O2 ve demirin birleşmesiyle
oluşabilir.(Fenton reaksiyonu). Diğeri de Haber-Weiss reaksiyonudur. Hidroksil radikalleri en reaktif serbest radikallerdir ve vücuttaki serbest radikal hasarının en önemli sorumlularıdır. Yarılanma ömrü son derece kısadır (40,42).
Oluştuğu yerde tiyoller ve yağ asitleri gibi çeşitli moleküllerden bir proton kopararak tiyil radikalleri (RS−), karbon merkezli organik radikaller (R−), organik peroksitler gibi yeni radikallerin oluşmasına ve sonuçta büyük hasara neden olur.
-CH2 + OH− ▬▬►CH− + H2O
Ksantin Oksidaz
Dehidrojenazdır. Hipokside adenozindifosfatın adenozintrifosfata fosforilasyonunun azaldığı durumlarda adenozindifosfat yıkılır ortaya çıkan pürin bazı ksantin oksidazı ile hipoksantine dönüştürülür. Ksantin oksidazın oksidaz olarak aktivite göstermesi durumunda hipoksantin ksantine ve ksantin ürik aside dönüşürken moleküler oksijen kullanılmakta, moleküler oksijen H2O2’e indirgenmektedir. İskemi durumlarında oksijen düzeyi düşük
olduğundan önemli hasar olmaz. Ancak oksijen düzeyi reperfüzyon sırasında normale dönünce iskemi yerinde ksantin oksidaz etkisiyle fazla miktarda H2O2 ve O2− oluşur. Bunların
etkisiyle de iskemi/reperfüzyon hasarı denen durum ortaya çıkar. Çalışmalarda iskemi sırasında ksantin dehidrojenaz enziminin kalsiyum aracılı bir proteaz katalizörlüğünde ksantin oksidaza dönüşmesi, intestinal dokuda 10 saniye, kardiyak kasta 8 dakika, karaciğer, dalak, böbrek ve akciğerde 30 dakika sürmektedir. Bu da değişik dokuların reperfüzyon hasarına neden farklı oranlarda cevap verdiği konusunda açıklayıcı olmaktadır. Hipoksantin ve ksantin oksidasyonu serbest radikallerin oluşumuna yol açar (43-45).
Fagositik hücrelerin uyarılması, fosfolipaz ve protein kinazın aktivasyonuna ve plazma membranından araşidonik asidin serbestleşmesine yol açar. Araşidonik asidin enzimatik oksidasyonuyla da çeşitli serbest radikal ara ürünleri meydana gelirler. Araşidonik asit metabolizması sonucu serbest radikal üretimine enzimatik lipid peroksidasyonu denir (43).
Serbest Radikallerin Lipidlere Etkileri
Serbest radikallerin hücrede başlattığı en önemli ve zararlı etki lipid peroksidasyonudur. Çoklu doymamış yağ asitlerinin serbest radikaller ile oksidasyonu lipid peroksidasyonu olarak tanımlanır. Yağ asidi, zincirinden bir hidrojen atomunun uzaklaştırılması sonucu zincir radikal niteliğini kazanır. Bunun sonucunda oluşan radikal alkil radikali olup dayanıksız bir türevdir ve bir dizi değişikliğe uğrar. Özellikle molekül içi çift bağ aktarılması ile dien konjugatları ve daha sonra lipid radikalinin moleküler oksijenle etkileşimi sonucunda lipid peroksi radikali (LOO-) oluşur. Lipid peroksi radikali zar yapısındaki diğer çoklu doymamış yağ asitlerini etkileyerek hidroperoksit (ROOH) ve yeni bir alkil radikali oluşturur. Lipid peroksidasyonu, lipid hidroksiperoksitlerinin aldehit ve diğer karbonil bileşikleri ile etkileşmesi sonucu etan, pentan gibi uçucu gazlara dönüşür (43,45,46).
Lipid peroksidasyonu biyolojik membranlarda akıcılığın kaybına, membran potansiyelinde azalmaya, hidrojen ve diğer iyonlara karşı geçirgenliğin artışı neticesinde hücrenin hasarına ve içeriğinin serbestleşmesine neden olur (39).
Serbest Radikallerin Proteinlere Etkileri
Proteinler serbest radikallere karşı daha az hassastırlar. Proteinlerin serbest radikal harabiyetinden etkilenme derecesi amino asit kompozisyonlarına bağlıdır. Doymamış bağ ve kükürt içeren triptofan, tirozin, fenilalanin, histidin, metiyonin, sistein gibi amino asitlere sahip proteinler serbest radikallerden kolaylıkla etkilenirler (46-48).
Serbest Radikallerin DNA’ya Etkileri
İyonize edici radyasyonla oluşan serbest radikaller DNA'yı etkileyerek hücrede mutasyona ve ölüme yol açarlar. OH− deoksiriboz ve bazlarla kolayca reaksiyona girer ve değişikliklere yol açar. Aktive olmuş nötrofillerden kaynaklanan H2O2 membranlardan
kolayca geçerek ve hücre çekirdeğine ulaşarak DNA hasarına, hücre disfonksiyonuna ve hatta hücre ölümüne yol açabilir (47,48).
Serbest Radikallerin Karbonhidratlara Etkileri
Serbest radikallerin karbonhidratlara etkisiyle çeşitli ürünler meydana gelir ve çeşitli patolojik süreçlerde önemli rol oynarlar (46).
Kovalent Bağlanma
Serbest radikaller polisiklik hidrokarbonlar, aromatik aminler ve nitrozaminler gibi ksenobiyotiklerin çeşitli biyomoleküllere kovalen bağlanmasına neden olabilir. Bu da doğrudan hücre hasarına yol açabilir (48).
Kalsiyum
Adenozintrifosfataz enzimleri önemli sülfidril gruplarına sahiptir ve serbest oksijen radikalleri (SOR) tarafından inaktive edilebilir. Sitokinler, hipoksi, endotoksin gibi faktörler SOR aracılı yol kullanarak, hücre enerjisini azaltabilirler (49).
Korunma ve Regülasyon
Süperoksit dismutaz (SOD): Hücre içinde mitokondride doğal olarak bulunan bir enzimdir. Süperoksit radikallerini daha az reaktif olan hidrojen peroksit formuna çevirirler
(46).
Katalaz: İnsan hücrelerindeki peroksizomlarda bulunur. Hidroksil radikallerinin oluşumunu önlemek için hidrojen peroksiti suya ayrıştırır (46).
Glutatyon peroksidaz (GSH-Px): Redükte glutatyonun-SH grubundan, su oluşturmak için OH− ya da H2O2 birleşmek üzere hidrojen çıkartmasını sağlar (42).
Sülfhidril proteinleri ve diğer serum proteinleri: Organik peroksitleri ve hidroksil radikallerini zararsız kimyasallara dönüştürürler (42).
Glutatyon redüktaz: H2O2‘lerin indirgenmesi sonucu oluşan okside glutatyonun
tekrar indirgenmiş glutatyona dönüşümünü katalize eder (42).
Glutatyon S-Transferazlar: Katalitik ve katalitik olmayan çok sayıda fonksiyona sahiptirler. Bunlar hem detoksifikasyon yaparlar hem de hücre içi bağlayıcı ve taşıyıcı rolleri vardır (42).
Mitokondriyal sitokrom oksidaz: Solunum zincirinin son enzimidir ve süperoksidi detoksifiye eder (45).
C vitamini: Organizmada hidroksilasyon reaksiyonunda indirgeyici ajan olarak görev yapar. Kollajen sentez aşamasında lizin ve prolinin hidroksilasyonu için gereklidir. Tirozinden epinefrin sentezinin dopamin β-hidroksilaz basamağında görev alır. Tirozin yıkılımında p-hidroksi fenil pirüvatın homojentizik asit oksidasyonunda rol alır. Askorbik asit, güçlü indirgeyici aktivitesinden dolayı güçlü bir antioksidandır. O2− ve OH− ile
reaksiyona girerek onları ortamdan temizler (47).
E vitamini: Çok güçlü bir antioksidandır, hücre membran fosfolipidlerinde bulunan poliansatüre yağ asitlerini serbest radikal etkisinden korur. Vitamin E süperoksit ve OH−’lerini, serbest oksijeni, lipid peroksit radikallerini ve diğer radikalleri indirger. Vitamin E zincir kırıcı antioksidan olarak bilinir. Lipid peroksidasyonu zincir reaksiyonu, vitamin E vasıtasıyla sonlandırılabilir (47).
Karotenoidler: Vitamin A'nın ön maddesi olan β-karotenin serbest oksijeni bastırabildiği, O2−’leri temizlediği ve peroksit radikalleriyle direkt olarak etkileşerek
antioksidan görev gördüğü saptanmıştır (48).
Melatonin: Melatonin en zararlı serbest radikal olan hidroksil serbest radikalini ortadan kaldıran çok güçlü bir antioksidandır, bilinen antioksidanların en güçlüsüdür (42).
PENTOKSİFİLİN
Kapiller kan akımını artırdığı için iskemiye yol açan kronik vasküler hastalıkların tedavisinde kullanılır. Bu madde ayrıca nötrofil adezyonunu ve sitokin salınımını da azaltır.
Ksantin türevi (teofilin benzeri) fosfodiesteraz inhibitörü ilaçtır. Vazodilatatör etkisi mutad dozlarda verildiğinde belirgin değildir. Periferik vazodilatatör ilaçların çoğundan farklı olarak kanın viskozitesini azaltır. İntermittent kladikasyonlu hastada bacak kaslarının oksijenlenmesini arttırır, fakat Reynould fenomeninde yeterli derecede terapötik etkinlik göstermez (50).
Pentoksifilin 5’nükleotidaz enzimini inhibe ederek dokuda adenozintrifosfat kaybını azaltmakta, iskemi dönemi ve sonrasında doku enerji tüketimini minimumda tutarak hücre hasarını engellemektedir.
Terapötik etkinliliği esas olarak aşağıdaki hemorajik etkileriyle kan akımını ve dokuların oksijenlenmesini arttırmasına bağlıdır. Kronik tıkayıcı arter hastalığında eritrositlerin azalmış olan esnekliliğini (fleksibilitesini veya deformitesini) arttırır, kanın yükselmiş olan vizkozitesini düşürür ve akışkanlığını arttırır. Kapillerlerin çapı dokuların çoğunda eritrosit çapından ufak (yaklaşık yarısı kadar) olduğu için fleksibilite artmasının kapiler kan akımını hızlandırma bakımından büyük önemi vardır. Bu olay, pentoksifilinin siklik adenozinmonofosfat fosfodiesterazını inhibe etmesine ve sonuçta eritrositlerin içinde siklik adenozinmonofosfat düzeyini arttırmasına bağlıdır. Periferik damar hastalıklarında trombositlerin artmış olan agregasyon yeteneğini azaltır (50).
Pentoksifilinin proinflamatuar sitokinlerin üretimini inhibe ettiği ve antiinflamatuar özelliklere sahip olduğu bildirilmiştir. Aynı zamanda hücrenin mitokondrial yapılarını koruduğu bildirilmiştir (51). Yapılan hayvan ve insan miyokard çalışmaları, yeni doğan miyokardlarının iskemiye direncinin yüksek olduğunu ortaya koymuştur. Bu bulgu yeni doğan miyokardlarında 5’nükleotidaz aktivitesinin düşük olması ile açıklanmaktadır (52). Pentoksifilin etkinliğini 5’nükleotidaz enzimini inhibe ederek gösterir. Bunun sonucunda hem ileri dönem hasarlayıcı metabolik zincirlerin gelişimi engellenebilir, hem de reperfüzyon döneminde dokunun ihtiyacı olan enerji depoları korunabilir. Bu bilgiler pentoksifilin kardiyopulmoner by-pass sırasında miyokard korunması amacıyla kullanılabileceğini göstermiştir (52-55).
Pentoksifilinin birden fazla mekanizmayla iskemi-reperfüzyon hasarını azalttığı bilinmektedir (56-58). Bu mekanizmalardan biri pentoksifilinin hücre içinde siklik adenozin monofosfat düzeyini arttırarak özellikle endotel hücresinde homeostazın ve hücre membran
bütünlüğünün korunmasını sağlamasıdır (59). Bu durum SOR’lerinin hücre membranında yol açtığı hasarı azaltmaktadır. Plazma proteinlerine bağlanmaz ve % 93-95'i idrarla atılır (19).
Pentoksifilin hiperkoagulopatiyi önler, yara iyileşmesinde rol oynar, immünomadülatör etkisi ve sepsis ve peritonite karşı koruyucu etkisi vardır (19,60). Karaciğerin toksisite modellerinde pentoksifilinin hepatoprotektif etkinliği görülmüştür (61).
Pentoksifilinin dolaşım düzenleyici etkisinden yıllarca yararlanılmış, son yıllarda nötrofillerde kuvvetli inhibitör etki sağladığı, özellikle hasarlı dokularda O2−’i başta olmak
üzere nötrofillerden SOR’lerinin ve lizozomal enzimlerin salınımını inhibe ettiği, hasarlı dokuda OH−’lerini temizlediği belirlenmiştir (18,62,63). Lipid peroksidasyonunu önleyici etkisi görülmüştür. Antioksidan olarak kullanıldığı çalışmalarda ise farklı sonuçlar elde edilmiştir. Sulkawska ve ark. (64) siklofosfamide bağlı serbest radikallerle oluşan akciğer hasarını önlediğini, karaciğerin oksidatif hasarını önlemede ise yetersiz kaldığını saptadıklarını bildirmişlerdir. Viladkar ve ark. (65) pentoksifilinin insan kronik miyelositer lösemi hücrelerinde doksorubisin birikimini artırarak, doksorubisinin antitümör etkisini arttırdığını rapor etmişlerdir.
Pentoksifilin mide barsak kanalından iyi absorbe edilir. Karaciğerde metabolize edilerek inaktive edilir. Eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 saat kadardır. Ağız yoluyla günde 3 kez 200 mg dozunda kullanılır. Klinik kullanımında bir kezlik doz 400 mg kadar arttırılmıştır. Yavaş salıverilen tablet şekli de kullanılabilinir. Acil durumlarda 100 mg ilacı 250-500 ml parenteral sıvıda dilüe edilerek iv infüzyonla uygulamak mümkündür. İntravenöz doz günde 50 mg’lık ilavelerle 400 mg’a kadar çıkarılabilir (66). Başlıca yan etkisi bulantı, yüzde kızarma, baş dönmesi, baş ağrısı, gastrointestinal bozukluklardır. Kan basıncı ve kalp atış hızını hafif değiştirir.
DOKSORUBİSİN
Doksorubisin toprak mantarlarından (streptomyces pneucetus) elde edilin antrasiklin türevi bir antibiyotiktir. Geniş spektrumlu ve etkin bir antineoplastik olmasına karşın oldukça toksiktir. Tek ilaç veya kombinasyon içinde kullanılır. En sık hemotolojik malignensilerde, sarkoma, lenfoma, prostat karsinomu, tiroid, akciğer ve meme karsinomlarında kullanılır. Yaygın toksisitesinden dolayı doksorubusin ekstravazasyon durumlarında hasar oluşumu sıktır. Döneme özgü olmayan ilaçtır. S fazındaki hücreler doksorubisinin etkisine en duyarlı olanlardır.
Doksorubisinin plazmadan eliminasyonu 3 fazda olmaktadır. Birinci fazda hızlı (5 dakika), ikinci fazda yaklaşık 60 dakika ve üçüncü fazda 30 saat süren bir eliminasyon
meydana gelmektedir (50). Yaygın toksik spektrumundan dolayı ekstravazasyonunda ciltte nekroz oluşur.
Kanser tedavisinde kullanılan ilaçlardan, yan etkisi fazla olan etkili bir kemoterapik ajandır. Kardiyotoksisite en önemli yan etkisi olup ilk kez doksorubisin tedavisi alan çocuklarda kalp yetersizliği geliştiğinin fark edilmesiyle dikkati çekmiştir. Etkin bir antitümör ajan olan doksorubisinin kardiyotoksik yan etkisi, ilacın terapötik kullanımını kısıtlamakta, kardiyotoksisitenin belirlenmesi ve önlenmesi önem kazanmaktadır. Doksorubisine bağlı kardiyotoksisite geliştiğinde kan basıncı, elektrokardiyografi değişiklikleri gibi hafif bulguların yanı sıra myokardit, kardiyomiyopati gibi ağır klinik tablolar görülebilir (17,67).
Doksorubisinin yapısındaki antrasiklin halkası, indirgenme reaksiyonlarına uğrayarak serbest radikaller meydana getirir. Doksorubisine bağlı toksisite patogenezinde; serbest radikal oluşumunun, antioksidan enzimlerde azalmanın ve lipid peroksidasyonunda artmanın rol oynayabileceğini desteklemektedir (17,67). Patogenezde sorumlu tutulan serbest radikaller O2−, OH−’leri ve nitrik oksittir. Serbest radikallerin indüklediği malondialdehit (MDA) gibi
lipid peroksidasyon ürünlerinin de olaya katkısı olduğu gösterilmiştir (67,68). Doksorubisinin serbest radikal oluşumuna neden olması yanında; GSH-Px, SOD ve katalaz gibi antioksidan enzimleri azaltarak kardiyotoksisiteye neden olduğu da gösterilmiştir (67).
Doksorubisine bağlı toksisite patogenezinde serbest radikal ve antioksidan enzimlerin rol oynadığına ait bulgular antioksidan tedavi denemelerini gündeme getirmiştir (17). Bu amaçla E vitamini, kalsiyum kanal blokörü, koenzim Q, deksrazoksan ve melatonin gibi ajanlar değişik çalışmalarda kullanılmıştır (69,70). Çalışmalar pentoksifilinin antioksidan etkisinin de olduğunu, nötrofillerden O2− salınımını azalttığı, en toksik oksijen radikali olarak
düşünülen OH− ile geçici ve yarı ömrü çok kısa bir radikal oluşturarak koruyucu etki yaptığı bildirilmiştir (18,19).
EKSTRAVAZASYON YARALANMALARI
Ekstravazasyon yaralanması özellikle kanser tedavisinde kullanılan ilaçların ve fizyolojik olmayan sıvıların damar dışına kaçmasıyla ortaya çıkan bir tablodur. Bu durum basit yüzeyel cilt kayıplarından ekstremite kayıplarına kadar varan farklı klinik tablolara yol açabilir. Tendon, sinir ve eklemler seviyesine kadar ilerlemiş olan ekstravazasyon yaralanmaları ciddi morbidite nedeni olur. Tutulan organ fonsiyonlarında bozulma ile sonuçlanabilir.
a.Vezikan ajanlar: Ekstravazasyonu nekroz ile sonuçlanan ajanlardır. Bunlara örnek olarak doksorubicin, etoposid, vinblastin, vinkristin, vindesin, aktinomisin D, sisplatin, digoksin, klordiazepoksit, arginin, diazepam, mitramisin, mustin, nitrogen mustard, nitrogliserin, pentamidin, fenitoin, plicamisin, daunorubisin, mitomisin–C, fluorourasil, karmustine, etoposide, aminofilin, kalsiyum, dekstroz 10%, nafsilin, potasyum, dobutamin, dopamin, epinefrin, norepinefrin, fenilefrin verilebilir. Bu ajanlardan doksorubisin ekstravazasyon yaralanmasına en çok yol açan ajandır (1,71,72).
b. İrritanlar: Ekstravazasyonunda nekroz oluşmayıp yanma veya sınırlı enflamasyon oluşturan maddelerdir. Bunlara örnek olarak nafsillin, propilen glikol, streptozosin, streptokinaz, tetrasiklin, kan ürünleri, karmustin, siklofospamit, etanol verilebilir (72).
c. Nonvezikan ajanlar: Ekstravazasyonlarında vezikan veya irritan etkileri olmayan ajanlardır. Bunlara örnek olarak asparaginaze, bleomisin sülfat, sitarabin, etaposide, methotreksate, thioguanin verilebilir (72).
Risk Faktörleri
Ignoff ve Friedmann ekstravasazyon yaralanmalar ile birliktelik gösteren pek çok risk faktörü belirlemişlerdir (1).
a. Hastaya ait faktörler: Kanser tedavisi alan, yatağa bağımlı, yaşlı yaygın vasküler hastalığı olan kişiler, kol veya koltuk altı bölgesine radyoterapi almış insanlar, azalmış kan akım hızı ve venlerin kötü yapısı, venlerdeki elastikiyetin azalıp, kırılganlığın artması nedeniyle yüksek ekstravazasyon riski altındadırlar. Akut dönemdeki ağrısını ifade edemeyen komadaki hastalar, çocuklar veya genel anestezi alanlar da risk altındadırlar (73).
Brown ve ark. (74) yaptıkları araştırmalarda çocuklarda ekstravazasyonun büyük çoğunlukla gece meydana geldiğini belirtmişlerdir.
b. Farmakolojik faktörler: Ekstravaze ajanın çeşidi, fizyolojik pH’da olmaması, konsantrasyonu, hipertonisitesi, vazokonstrüksiyon ile doku iskemisi yapan nitelikte olması ve dokuyu etkilediği süre nihai hasarın miktarını belirlemektedir (73).
c. İatrojenik faktörler: Kötü intravenöz uygulamaları sonucu damar duvarlarında yaralanmalar ekstravazasyon riskini artırmaktadır (73).
d. Enjeksiyon alanı: Altında kritik yapıların olduğu ince derili alanlarda yaralanmalar daha kötü olmaya eğilimlidir. Antekübital fossa, bilek ve el dorsali kalıcı sinir ve tendon hasarına yol açabileceği için tehlikeli bölgelerdir (74).
e. Damara yapılan girişim sayısının yüksek olması: Aynı bölgeye ne kadar çok girişim yapılırsa damarın travma ve ekstravazasyon riski de o kadar fazla olacaktır (74).
GEREÇ VE YÖNTEMLER
Bu çalışma, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Plastik Rekonstrüktif ve Estetik Cerrahi Anabilim Dalı ve Patoloji Anabilim Dalı tarafından etik kurul onayı alındıktan sonra (Ek1), Kasım 2006 – Mart 2007 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Deney Hayvanları Araştırma Biriminde yapıldı. Deneyde bu laboratuvarda üretilen 40 adet 300-350 g ağırlığında erişkin erkek Wistar-Albino cinsi sıçanlar kullanıldı. Denekler 21±1 ºC sıcaklıkta, 12/12 saat aydınlık/karanlık siklusunda ve % 50-60 oranında nemlendirilen bir ortamda tutuldular. Deney gününe kadar sıçanların beslenmesinde standart pellet yem ve şehir içme suyu kullanıldı.
Gruplar
Çalışma, her bir grupta on adet sıçandan oluşan dört grupta toplam 40 adet sıçan üzerinde yapıldı (Tablo 1).
Tablo 1. Çalışma Grupları
Gruplar Tedavi Tedavi Gün Sayısı
1. Grup N=10 1 gün önceden i.p pentoksifilin tedavisi verilenler 16 2. Grup N=10 Aynı gün i.p pentoksifilin tedavisi verilenler 15 3. Grup N=10 1 gün sonra i.p pentoksifilin tedavisi verilenler 14 4. Grup N=10 Kontrol (i.p serum fizyolojik verilenler) - i.p: intraperitoneal
Anestezi ve Cerrahi İşlemler
Enjeksiyon işlemi öncesinde deneklere 5 mg/kg dozunda xylazin hidroklorür (Rompun®, Bayer-İstanbul) ve 35 mg/kg dozunda ketamin hidroklorür (Ketalar®, Pfizer-İstanbul) kas içine uygulanarak anestezi sağlandı. Tüm sıçanların kanat bölgeleri kıl makası ile traşlandı. Bir mg doksorubisin 1cc izotonik içinde sağ kanat/böğür bölgesine intradermal olarak 28 numara iğne ile yapıldı (Resim 1). Deney hayvanları 4 gruba ayrıldı. Grup 1’de ekstravazasyon yaralanmasından 1 gün önce tedaviye başlandı. Grup 2’de ekstravazasyon ile aynı gün tedaviye başlandı. Grup 3’de ekstravazasyondan sonraki gün tedaviye başlandı. Grup 4 ise kontrol grubu (tedavisiz, serum fizyolojik enjeksiyonu) olarak alındı. Tedavi gruplarına pentoksifilin 50mg/kg/gün 12 saat ara ile intraperitoneal (ip) olarak 15. güne kadar uygulandı (Tablo 1). Tüm hayvan grupları nekroz ilerlemesi ve gelişmesi açısından değerlendirildi. Şekil 2, 3, 4 ve 5 de farklı günlerde grup 1’deki deneklerinden birinde oluşan nekroz alanı değişiklikleri gösterilmiştir. Nekroz alanları 7., 10., 12 ve 15. günlerde dijital kamera ile kaydedildi (Canon Povershot A610, Japonya). Nekroz alanı tüm gruplarda görüntü analiz programı Planimetri software (UTHSCSA Image Tool Version 3.00 San Antonio U.S.) kullanılarak ölçüldü ve kaydedildi. Bu ölçümler gruplar hakkında bilgi sahibi olmayan bir kişi tarafından yapıldı. Histopatolojik değerlendirme için tüm hayvanlardan 15. gün nekrotik dokular çevresindeki sağlıklı dokuyu içerecek şekilde eksizyonel biyopsi yapıldı. Çıkarılan bu biyopsi materyali %10 formaldehit içine kondu.
Deney sırasında denek kaybı olmadı. Eksizyonel biyopsi materyaller çıkarıldıktan sonra tüm denekler yüksek doz intraperitoneal pentobarbütal sodyum ile sakrifiye edildi.
Histopatolojik İnceleme
Biyopsi materyali 15. günde tüm nekrotik dokuları ve çevresindeki sağlıklı dokuyu içerecek şekilde elde edildi ve her grup için histopatolojik inceleme yapıldı. Bu doku % 10 formol solüsyonu içinde 24 saat fikse edildi. Takipten çıkan parçalar parafin içine gömülerek mikrotomla kesilecek şekilde hazırlandı. Dört mikrometre kesitler elde edilerek preparatlar hemotoksilen eosin ile boyandı. Lamlar ışık mikroskobunda (Nikon E600-Japonya) değerlendirmeye tabi tutuldu. Epidermis, dermis ve subkutanöz alandaki nekrozlara ve nekroz derinliklerine bakılıp, nekrotik alanın lateral alanlarına da mikroskobik incelemeler yapıldı. Ayrıca PNL sayımı ışık mikroskobu ile 10 büyütme altında yapılarak 1-4 arasında puanlama ile değerlendirildi. Bu puanlama 10 büyütme altında 5 alanda yapılan nötrofil sayımında 0-15 tane arasına 1, 15-30 tane arasına 2, 30-45 tane arasına 3, 45-60 tane arasına 4 puan verilmiştir.
Şekil 1. İntradermal doksorubisin enjeksiyon uygulaması
Şekil 3. Onuncu gün nekroz alanı ölçümü
Şekil 5. Onbeşinci gün nekroz alanı ölçümü
İstatistiksel İnceleme
Verilerin değerlendirilmesi Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı Bilgi İşlem Merkezi’nde bulunan S0064 Minitab Release 13 (lisans numarası wcp 1331.00197) programı ile yapıldı. Nekroz alan ölçümleri ANOVA tek yönlü varyans analizi ile değerlendirildi. Fark, P değeri 0,05’ den küçük olduğunda anlamlı olarak kabul edildi. Bu farkın hangi gruptan dolayı oluştuğunu ise Tukey Çoklu Karşılaştırma Testi ile yapıldı.
Histopatolojik sonuçlar Kruskal-Wallis varyans analizi ile değerlendirildi. Bu farkın hangi gruptan dolayı oluştuğunun incelenmesi ise Bonferroni Testi ile yapıldı.
BULGULAR
Tüm gruplarda intradermal doksorubisin enjeksiyonu sonrası 2. günde lokal ödem gözlendi. Nekrotik değişikikler, eritem, bül formasyonu, yüzeyel ülserasyon 3-5 gün arasında gözlendi. Belirgin ülserasyon 7. gün gelişti, 15. güne kadar ilerledi.
MAKROSKOPİK DEĞERLENDİRME
Onbeşinci günde nekrozun yüzey alanı ortalaması 1. grupta 55,67 ± 10,63 mm2, 2. grupta 89,15 ± 24,90 mm2 , 3. grupta 90,68 ± 19,76 mm2, kontrol grubunda 128,09 ± 31,75 mm2 ölçüldü. Grup 1’de nekroz boyutları kontrol grubuna göre daha küçüktü (P<0,001). Grup 2 nekroz alanları grup 3 ile benzerdi. Birinci grupta nekroz, grup 2 ve grup 3 ile karşılaştırıldığında anlamlı olarak küçüktü (P<0,01). Tüm gruplarda nekroz alanları ve standart sapmalar tablo 2’ de gösterilmiştir. Grafikte (şekil 6) 4 grupta mevcut ortalama ± standart sapma ülser boyutları görülmektedir. Nekroz alanının bir gün önce pentoksifilin verildiğinde belirgin olarak azaldığı görülmektedir.
HİSTOPATOLOJİK DEĞERLENDİRME
Histopatolojik incelemede epidermisten başlayarak subkutan yağ dokusuna kadar ilerleyen koagulatif nekroz alanları görüldü. Yüzeyde nekrotik eksüda ile örtülü ülsere epidermis tespit edildi. Nekroz tüm gruplarda vertikal olarak cildin altında kas dokusunu da içerecek şekilde subkutan yağ dokusuna kadar ilerlemişti. Kontrol grubunda belirgin olan kas demetleri arasında biriken distrofik kalsifikasyon alanları gözlendi (Şekil 7). Grup 1, 2 ve 3’de daha belirgin olmak üzere nekrozun uzunluğu kontrol grubuna kıyasla azdı (Şekil 8). Nekroz çevresindeki PNL infiltrasyonu değerlendirildiğinde grup 1, 2 ve 3 de kontrol grubuna göre daha hafif şiddette nötrofil infiltrasyonu izlendi (Şekil 9). Küçük kan damarlarında
fibrinoid dejenerasyon ve nekrozla birlikte ciddi hasar gözlendi. Kontrol grubunda belirgin olan vaskülit tablosu grup 2 ve 3’de, kendi aralarında belirgin bir fark göstermemesine rağmen, daha hafifti, grup 1’de en azdı (Şekil 10). Grup 1‘ de diğer gruplardan daha belirgin konjesyone damarlar ve içlerinde bol miktarda eritrosit varlığı görüldü (Şekil 11).
PNL İnfiltrasyonu
Grup 1’de daha belirgin olmak üzere grup 2 ve 3’de de grup 4’e göre daha az PNL infiltrasyonu vardı (P<0,001). Grup 1 ile grup 2 ve 3 arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı izlenmedi (P>0,05). Grafikte (Şekil 12) dört grupta mevcut PNL infiltrasyon derecesi ortalama ± standart sapma değerleri görülmektedir. Gruplar ve PNL derecesinin dağılımı tablo 3’de gösterilmiştir.
Tablo 2. Gruplar ve nekroz alanları ölçüm sonuçları Gruplar Denek Sayısı Ortalama mm2 Standart Deviasyon En küçük mm2 En büyük mm2 1 10 32,6190 9,99084 11,22 45,80 2 10 59,5700 18,65069 44,80 106,17 3 10 60,5510 11,19773 43,81 81,83 4 10 86,5820 17,40455 55,64 110,93 Nekroz ölçümü 7.gün Total 40 59,8305 23,99290 11,22 110,93 1 10 39,2590 9,93989 19,17 55,69 2 10 68,3310 18,64394 49,98 115,23 3 10 68,9120 18,62525 49,72 106,60 4 10 99,5240 20,80603 62,98 121,73 Nekroz ölçümü 10.gün Total 40 69,0065 27,36396 19,17 121,73 1 10 49,778 10,5922 28,1 68,0 2 10 78,430 25,4737 52,9 139,8 3 10 78,799 18,8952 53,9 114,5 4 10 115,167 28,5853 70,7 149,8 Nekroz ölçümü 12.gün Total 40 80,544 31,6006 28,1 149,8 1 10 55,6700 10,63817 36,27 76,23 2 10 89,1490 24,90183 62,50 145,32 3 10 90,6850 19,76199 64,04 126,09 4 10 128,0960 31,75257 75,31 166,63 Nekroz ölçümü 15.gün Total 40 90,9000 34,14388 36,27 166,63
Şekil 6. Gruplarda günlere göre nekroz alanı değişimi. Değerler ortalama ± standart sapma olarak verildi.
Şekil 7. Kontrol grubunda, tüm epidermis, dermisi tutan subkutan yağ dokusuna kadar ilerleyen geniş nekroz alanı. Kas tabakasında belirgin distrofik kalsifikasyon (Hematoksilen-Eosin, × 12,5 büyütme)
Şekil 8. Grup 1’de yanlarda düzenli yapıda epidermis seçilen cilt dokusunda derinliği ve genişliği daha az olan nekroz görülmekte, (Hematoksilen-Eosin, × 12,5 büyütme )
Şekil 9. Kontrol grubu, solda belirgin PNL infiltrasyonun yanı sıra, sağda damar duvarında fibrin varlığı ve damara giren nötrofil infiltrasyonu (vaskülit bulguları), (Hematoksilen-Eosin, × 50 büyütme)
Şekil 10. Grup 1 sağ alttaki ödemli kas demetleri yanında izlenen damar duvarlarında hafif kalınlaşma mevcut olup nötrofil infiltrasyonu ve fibrin ağ görülmüyor
(Hematoksilen-Eosin, × 50 büyütme)
Şekil 11. Grup 1 altta ödemli nekrotik kas demetleri, üstte dilate içleri eritrositlerle dolu konjesyone damar yapıları (Hematoksilen-Eosin, × 50 büyütme )
Tablo 3. Gruplar ve PNL infiltrasyonu derecesi ölçüm sonuçları
Gruplar Ortalama Standart
Deviasyon En Büyük En Küçük
1 1,5 0,527046 2 1
2 1,8 0,632456 3 1 3 1,8 0,632456 3 1 4 3,1 0,875595 4 2
Şekil 12. Gruplarda PNL infiltrasyon dereceleri. Değerler ortalama ± standart sapma olarak verildi.
Gruplar Denek 7. Gün 10. Gün 12. Gün 15. Gün PNL İnfiltrasyon Derecesi 1. Grup A 11,22 19,17 28,1 36,27 1 B 22,26 31,86 40,7 45,55 1 C 31,61 33,48 46 50,08 1 D 32,02 38,03 49,14 53,33 1 E 32,7 38,33 49,52 54,85 1 F 34,98 40,4 49,8 59,29 2 G 35,69 41,85 52,79 59,95 2 H 35,75 46,31 56,53 60,34 2 İ 44,16 47,47 57,16 60,81 2 J 45,8 55,69 68,04 76,23 2 2. Grup A 44,8 49,98 54,81 62,5 1 B 45,37 53,49 52,93 64,34 1 C 46,61 59,36 65,21 73,72 1 D 47,21 61,52 66,55 77,48 2 E 53,3 62,23 71,4 80,37 2 F 55,9 62,56 73,16 82,47 2 G 59,28 64,69 76,12 96,84 2 H 66,93 75,32 85,32 97,5 2 İ 70,13 78,93 99,04 110,95 2 J 106,17 115,23 139,76 145,32 3 3. Grup A 43,81 49,72 53,85 71,36 1 B 49,46 51,31 58,84 64,04 1 C 53,23 57,35 65,73 74,34 1 D 56,25 59,77 70,21 84,77 2 E 60,7 62,1 70,85 87,58 2 F 61,45 63,52 75,79 85,39 2 G 61,5 63,58 90,24 96,91 2 H 62,82 86 92,1 98,52 2 İ 74,46 89,17 95,84 117,85 2 J 81,83 106,6 114,54 126,09 3 4. Grup A 55,64 62,98 70,74 75,31 2 B 58,8 66,1 72,64 85,3 2 C 80,43 90,57 99,97 114,46 2 D 87,52 95,02 103,82 117,63 3 E 90,86 106,61 111,63 121,89 3 F 92,78 107,97 122,43 129,07 3 G 93,32 111,94 133,63 147,59 4 H 95,22 112,95 143,58 158,43 4 İ 100,32 119,37 143,4 164,65 4 J 110,93 121,73 149,83 166,63 4
TARTIŞMA
TARTIŞMA
Kemoterapötik ajanların kaza sonucu ekstravazasyonu kanserli hastaların tedavisinde can sıkıcı bir komplikasyondur. Bu ilaçların nekrotizan etkilerinden kaçınmanın en iyi yolu ekstravazasyonun engellenmesidir. Titiz uygulanan intravenöz teknik ekstravazasyon yaralanması önlemede önemlidir. Ancak tecrübeli ellerde bile yapılan uygulamalarda % 0,6-5 arası yaralanma rapor edilmiştir (3,4). Ayrıca kanser tedavilerinde doksorubisin içeren protokollerin artması ile bu kazalarda artmıştır. Doksorubisin kanser tedavisinde kullanılan, antrasiklin grubundan bir antibiyotiktir ve klinikte en sık ekstravazasyon yaralanmasına neden olan ajanlardan birisidir. Bu ilacın yaygın toksik spektrumundan dolayı ekstravazasyon sonucu cilt nekrozu ile sonuçlanır. Kemoterapötik ajanların ekstravazasyonu sonrası nekroz meydana gelip gelmemesinde bazı faktörler belirlenmiştir. Ajan ekstravaze olduğunda konsantrasyonu, dozu, ekstravazasyon alanı, konak cevabı, geç farketmek ve tedavi uygulamasının tipi etkilidir. Ekstravazasyon yaralanması ilerleyici tipte doku hasarı oluşturduğundan erken müdahale edilmesi gerekir. Nekroz inspeksiyon ile geç farkedilir, çünkü 7-10 günde belirgin olur. Bu durum tedavinin gecikmesine sebep olur. Klinik olarak ekstravazasyon yaralanması kendini bül, eritem, ağrı ve nihayetinde nekrozla gösterir. En sık ülserasyon alanları antekubital alan, önkol, el bileğinin voları, el dorsumu ve göğüs duvarıdır. Başlangıçta küçük olan lezyon ilerler ve daha kötü hal alır. Çünkü DNA-doksorubisin kompleksi serbest kaldığında canlı hücreler tarafından tutulur ve lezyon ilerleme eğilimi gösterir (12,13). Ekstravazasyon hasarı meydana geldiğinde tedavi içerikleri hemen intravenöz infüzyonun kesilmesi, etkilenmiş ekstremitenin elevasyonu, sıvının aspirasyonu ve aralıklı buz uygulamasıdır (75). Çeşitli kemoteropötik ajan ekstravazasyonunda çok sayıda topikal antidotlar önerilmiştir. Dimetil sulfokside (76,77) lokal tokoferol (78), bikarbonat
(79,80), hyalüronidaz (72,81), heparin (81), beta-adrenerjik ajanlar (76,82) ve hasar yapan maddenin etkisini azaltmak için mümkün olan en kısa zamanda doku içerisindeki maddenin nötralize edilmesi veya seyreltilmesi amacıyla lezyon bölgesine serum fizyolojik, granülosit koloni stimüle edici faktör, granülosit-monosit koloni stimüle edici faktör, enjeksiyonunun faydalı olduğuna dair çalışmalar mevcuttur (83-87). Bunların çoğu lokal enflamasyonun azaltılması ve nötralizasyonu vezikan ajanların dilüsyonu içindir. Yine bu amaçla yıkama, yağ emme, ekstravaze alana tıbbi sülük uygulaması denenmiştir (88).
Hiperbarik oksijen tedavisinin dokuda oksijenasyonu artırarak ektravazasyon yaralanmasında faydalı olduğuna inanılmaktadır. Ancak her yerde mevcut olmadığından uygulanması kolay ve ucuz olmayan bir tedavi yöntemidir (89,90). Ekstravazasyon yaralanmasının tedavisinde kullanılan bir başka yöntem de küçük kesiler yaparak serum fizyolojik ile yaralanma bölgesinin yıkanmasıdır. Bu yöntemle birlikte yağ emme tekniğini de kullanarak doku içerisindeki maddenin seyreltilmesi sağlanabilir (3,91-93). Ancak yağ emme tekniği kullanıldığında dokuda ilave hasar oluşturulmaktadır. Sülük uygulanması faydalı olabilir. Ancak, klinikte ekstravazasyon hasarının erken tanınması ve sülüğün temin edilip uygulanması zaman alabilir. Buna karşılık sülüğün florasında bulunan bakterilerle hasarlı bölgenin enfekte olması mümkündür. Hayvan modelleri çalışmalarında doksorubisine bağlı cilt nekrozu histopatogenezi ve cerrahi olmayan modeller denenmiştir (14,15). Erken cerrahi debritman minimal ülserin maksimal iyileşmesi için daha etkili bir yöntem olarak görünmektedir (11). Tüm bunlar tamamen yeterli değildir ve bu yüzden daha efektif metodların geliştirilmesine ihtiyaç vardır. Konak cevabıda diğer önemli etkendir. Yüksek immün cevap daha büyük nekroza yol açar. Ekstravazasyon progresyonunda hücrelerin ölümünde DNA-doksorubisin kompleksi dominant etkili görünmesine rağmen güçlü lökosit bağlantılı influmatuar yanıt, çevre dokuların bu kompleksten zehirlenmesine yol açabilir. Bu yüzden lökosit bağlantılı inflamatuar mekanizmanın inhibisyonu ekstravazasyon hasarını azaltabilir.
Bir metilksantin türevi olan pentoksifilinin dolaşım düzenleyici etkisinden yıllarca yararlanılmış, son yıllarda nötrofillerde kuvvetli inhibitör etki sağladığı, özellikle hasarlı dokularda süperoksit radikali başta olmak üzere nötrofillerden serbest oksijen radikallerinin ve lizozomal enzimlerin salınımını inhibe ettiği hasarlı dokuda hidroksil radikallerini temizlediği belirlenmiştir (18,63). Antioksidan olarak kullanıldığı çalışmalarda ise farklı sonuçlar elde edilmiştir. Sulkawska ve ark. (64) siklofosfamide bağlı serbest radikallerle oluşan akciğer hasarını önlediğini, karaciğerin oksidatif hasarını önlemede ise yetersiz kaldığını bildirmişlerdir. Viladkar ve ark. (65) pentoksifilinin insan kronik miyelositer lösemi
hücrelerinde doksorubisin akümülasyonunu artırarak, doksorubisinin antitümör etkisini arttırdığını rapor etmişlerdir.
Doksorubisine bağlı toksisitenin patogenezinde serbest radikal oluşumunun, antioksidan enzimlerde azalmanın ve lipid peroksidasyonunda artmanın rol oynayabileceğini desteklemektedir (17,67). Patogenezde sorumlu tutulan serbest radikaller süperoksit, hidroksil radikalleri ve nitrik oksittir. Serbest radikallerin indüklediği MDA gibi lipid peroksidasyon ürünlerinin de olaya katkısı olduğu gösterilmiştir (67,68). Doksorubisinin serbest radikal oluşumuna neden olması yanında GSH-Px, SOD ve katalaz gibi antioksidan enzimleri azaltarak kardiyotoksisiteye neden olduğu da gösterilmiştir (67).
Doksorubisine bağlı toksisitenin patogenezinde serbest radikal ve antioksidan enzimlerin rol oynadığına ait bulguların belirlenmesi, antioksidan tedavi denemelerini gündeme getirmiştir (17). E vitamini, kalsiyum kanal blokörü, koenzim Q, deksrazoksan ve melatonin gibi ajanlar değişik çalışmalarda kullanılmıştır (69,70). Son yıllarda pentoksifilinin antioksidan etkisi olduğu da gündeme gelmiş, nötrofillerden süperoksit anyon salınımını azalttığı, en toksik oksijen radikali olarak düşünülen hidroksil radikali ile geçici ve yarı ömrü çok kısa bir radikal oluşturarak koruyucu etki yaptığı bildirilmiştir (18,19). Pentoksifilin antioksidan olarak E vitaminine benzer şekilde önleyici ve küratif etkiye de sahiptir (62). Pasquier ve ark. (18) pentoksifilinin toksik oksijen bileşenlerini temizleyici olarak gücünü ksantine eşit bulmuşlardır. Bekerecioğlu ve ark. (16) doksorubisinin damar dışına ekstravazasyonu sonucu oluşan serbest radikallere bağlı deri nekrozunun yaralanmadan hemen sonra antioksidan kullanımıyla anlamlı derecede azaldığını saptamışlar. Şener ve ark. (63) intestinal iskemi/reperfüzyon hasarı oluşturdukları ratlarda pentoksifilinin doku GSH-Px düzeylerinde yükselme, doku MDA düzeylerinde azalma sağlayarak oksidatif hasarı önlediğini rapor etmişlerdir.
Bizim bilgilerimize göre pentoksifilin ekstravazasyon yaralanmasından önce kullanımı ile ilgili hiçbir çalışma yapılmamıştır. Bizim çalışmamızda pentoksifilinin doksorubisin hasarından önceki gün kullanıldığında ülser alanını önemli derecede azaltmıştır. Onbeşinci günde nekrozun yüzey alanı ortalaması bir gün önceden pentoksifilin kullanan grupta 55,61±12,27 mm2, ekstravazasyon yaralanması ile aynı gün pentoksifilin kullanılan
grupta 89,20±14,47 mm2, ekstravazasyon yaralanmasından bir gün sonra pentoksifilin
kullanılan grupta 90,48±12,86 mm2 ve tedavi verilmeyen kontrol grubunda 128,65 ±20,95 mm2 ölçüldü. Tedavi alan grupların nekroz boyutlarında tedavi almayan kontrol grubu ile
istatistiksel fark saptandı. Ekstravazasyon yaralanmasından bir gün önce pentoksifilin kullanan grupta nekroz boyutu kontrol grubu ve diğer tedavi grupları ile karşılaştırıldığında
daha küçüktü ve bu istatistiksel olarak önemliydi. Ekstravazasyon yaralanması ile aynı gün ve bir gün sonra pentoksifilin kullanan gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı.
Bir gün önce tedaviye başlanan grubun (grup 1) histopatolojik incelemesinde kontrol grubu ile karşılaştırıldığında çevre dermiste inflamatuar infiltrasyonun derecesinin bariz azaldığı saptandı. Ayrıca bu grupta trombotik damar sayısında belirgin azalma mevcuttu. Bununla birlikte ekstravazasyon yaralanması ile aynı gün ve bir gün sonra pentoksifilin kullanan gruplarda çevre dermiste inflamatuar infiltrasyon derecesi ekstravazasyon yaralanmasından bir gün önce kullanan gruptan daha belirgindi. Bu sonuca göre pentoksifilin en iyi etkiyi doksorubisin hasarından önceki gün tedaviye başlananlarda göstermektedir.
Bu çalışmanın bazı eksik yönleri mevcuttur. Her bir grupta 10 adet sıçan kullanılması istatistiksel olarak anlamlı fark bulunması engellemiş olabilir. Ekstravazasyon yaralanması sıçan derisinde insan derisinden farklı etki gösterebilir. Nekroz ölçümleri gruplar hakkında bilgi sahibi olmayan bir kişi tarafından yapıldı. Böylece nekroz alanı ölçümlerinde insan hataları minimize edilmeye çalışıldı. Bizim çalışmamız pentoksifilinin ekstravazasyondan sonra verildiğinde de etkili olduğu, tercihan yaralanmadan önce kullanılabildiğinde daha etkili olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte bizim verilerimiz doksorubisin ekstravazasyon hasarının tedavisinde yaralanmadan önce kullanıldığı taktirde pentoksifilinin yüksek oranda umut veren bir ajan olabileceğini göstermiştir. Bu yüzden bu ilacın etkisinin değerlendirilmesinde daha yüksek sayıda örnekli çalışmalar planlanmalıdır.
SONUÇLAR
Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Plastik Rekonstrüktif ve Estetik Cerrahi Anabilim dalında yaptığımız çalışmada deneysel olarak doksorubisin ekstravazasyon yaralanmasında yaralanmadan önce, yaralanma ile aynı zamanda ve yaralanmadan sonra pentoksifilinin kullanımı ve kullanım zamanıyla etkinlik ilişkisi karşılaştırması araştırıldı ve aşağıdaki sonuçlara varıldı:
1. Pentoksifilinin doksorubisin ekstravazasyon yaralanmasında yararlı olduğu görüldü.
2. Ekstravazasyon yaralanması ile aynı gün veya bir gün sonra pentoksifilin kullanımı arasında anlamlı fark bulunmamıştır.
3. Yaralanmadan bir gün önce pentoksifilin kullanımı ekstravazasyon yaralanmasını çok daha belirgin derecede azaltmıştır.
ÖZET
Ekstravazasyon yaralanması, damar dışına kaçan farmakolojik veya fizyolojik olmayan ajanların doku harabiyeti yapması ile karakterize bir durumdur. Kemoterapötik olarak sıkça kullanılan doksorubisinin ekstravazasyon yaralanması sonucu gelişen tam kat cilt nekrozu kanser hastalarının önemli bir morbidite kaynağıdır. İlerleyici doku nekrozu ağrı, ülserasyon, şekil ve fonksiyon bozukluğuna neden olan doku kaybına yol açabilir. Bu doku hasarı ile ilgili inanış serbest oksijen radikallerin doku içine serbestleşmesidir. Ekstravazasyon yaralanmalarında çeşitli tedavi seçenekleri önerilmesine rağmen bu gibi lezyonların tedavisi hakkında fikir birliği sağlanmamıştır. Çalışmanın amacı rat ekstravazasyon modelinde pentoksifilin etkisini ve kullanım zamanıyla etkinlik ilişkisini belirlemektir.
Ağırlıkları 300-350 gr olan 40 Wistar-Albino sıçana ketamin hidrokloride ve xylazine kullanılarak anestezi uygulandı. Sıçanların tümüne 1 mg doksorubisin, 1cc izotonik içinde intradermal olarak enjekte edildi. Ratlar 4 gruba ayrılarak 50mg/kg/gün pentoksifilin intraperitoneal olarak günde iki kez (12 saat ara ile) uygulandı. Gruplar sırayla: Grup 1: hasardan 1 gün önce tedaviye başlandı (n=10), Grup 2: hasar ile aynı gün tedaviye başlandı (n=10), Grup 3: yaralanmadan sonraki gün tedaviye başlandı (n=10), Grup 4: kontrol grubu olarak alındı ve serum fizyolojik verildi (n=10). Yaralanmadan 7, 10, 12 ve 15 gün sonra enjeksiyon yerinde ülser boyutu görüntü analiz programı yöntemi ile ölçüldü. Biyopsi materyali tüm nekrotik dokuları ve çevresindeki sağlıklı dokuyu içerecek şekilde elde edildi.
Grup 1, 2 ve 3‘te nekroz boyutlarında ve lökosit infiltrasyon derecesinde kontrol grubu ile istatistiksel anlamlı fark saptandı. Birinci grupta nekroz boyutu kontrol grubu ve grup 2 ve 3 ile karşılaştırıldığında daha küçüktü ve bu istatistiksel olarak önemli idi. Grup 2 nekroz alanı grup 3 ile benzerdi. Grup 2 ve grup 3 arasında istatistiksel olarak anlamlı fark
saptanmadı. Bu veriler pentoksifilinin doksorubisin yaralanmasından önce kullanıldığında daha efektif olduğunu göstermektedir.
THE EFFECT OF PENTOXIFYLLINE ON DOXORUBICIN INDUCED
EXTRAVASATION INJURY
SUMMARY
Extravasation injury is characterized by leakage of pharmachologic or nonphysiologic substances from the vessel into the tissue, causing destruction. Full-thickness skin necrosis after extravasation of the widely used chemotherapeutic agent doxorubicin is a significant source of morbidity in cancer patients. Progressive tissue necrosis may lead to pain, ulceration and disfiguring tissue loss. Although, various treatment options have been proposed for this type of injury, there is no consensus regarding the management of such lesions. The aim of this study was to determine the effectiveness of pentoxifylline and the relationship between the efficiency of the therapy with the infiltration of the drug in a rat extravasation model.
Forty Wistar-Albino rats, weighing 300 to 350 g, anesthetized with ketamine hydrocloride and xylazine, were used in this study. All rats received 1 mg of doxorubicin in 1 cc of saline intradermal flank injection to stimulate extravasation injury. The rats were divided into four groups and intraperitoneal pentoxifylline of 50 mg/kg/day was administered within 12-hour intervals. Intraperitoneal pentoxifylline were administered 1 day before the injury in group1 (n=10), on the same day of the injury in group 2 (n=10), one day after the injury in group 3 (n=10). Group 4 (n=10) consisted the control group and saline infusion was administered. At the end of seventh, tenth, twelfth and fifteenth days, the size of ulcers at the injection site were calculated via image analysis program. A biopsy specimen, including all necrotic tissue and surrounding healthy tissue, was obtained at the end of fifteenth day.
In groups 1, 2 and 3, there were statistically significant differences in the sizes of necrosis and polymorph nuclear leukocyte infitration as compared with control group. In group 1, the size of necrosis was smaller compared to group 2 and 3, and this was statistically significant. The size of necrosis in group 2 was similar to that in group 3. This data suggest that pentoxifylline is more effective in the treatment of doxorubicin induced extravasation injury when administered on the day before doxorubicin injection.
KAYNAKLAR
1. Ignoffo RJ, Friedman MA. Therapy of local toxicities caused by extravasation of cancer chemotherapeutic drugs. Cancer Treat Rev 1980; 7:17-27.
2. Riyami A. Complications of intravenous infusions. J Ir Med Assoc 1968; 61:23-5.
3. Larson DL. Treatment of tissue extravasation by antitumor agents. Cancer 1982; 75:395-405.
4. Rudolph R, Stein RS, Pattillo RA. Skin ulcers due to adriamycin. Cancer 1976;38: 1087-93.
5. Barden GA. Venous extravasation of doxorubicin HCl with secondary skin ulceration. South Med J 1980;73:1543-4.
6. Bellone JD. Treatment of vincristine extravasation. JAMA 1981:243-5.
7. Bowers DG Jr, Lynch JB. Adriamycin extravasation. Plast Reconstr Surg 1978; 61:86-92. 8. Seyfer AE, Solimando DA Jr. Toxic lesions of the hand associated with chemotherapy. J
Hand Surg 1983; 8:39-42.
9. Spiegel RJ. The acute toxicities of chemotherapy. Cancer Treat Rev 1981; 8:197-207. 10. Scuderi N, Onesti MG. Antitumor agents. Extravasation management, and surgical
treatment. Ann Plast Surg 1994;31-8.
11. Linder RM, Upton J, Osteen R. Management of extensive doxorubicin hydrochloride extravasation injuries. J Hand Surg 1983;8:32-9.
12. Silvestrini R, Gambarucci C, Dasdia T. Biological activity of adriamycin in vitro. Tumori 1970; 56:137-148.
13. Monstrey SJ, Mullick P, Narayanan K, Ramasastry SS. Hyperbaric oxygen therapy and free radical production: an experimental study in doxorubicin (adriamycin) extravasation injuries. Ann Plast Surg 1997; 38:163-8.
14. Luedke DW, Kennedy PS, Rietschel RL. Histopathogenesis of skin and subcutaneous injury induced by adriamycin. Plast Reconstr Surg 1979; 4:463-71.
15. Rudolph R, Woodward M, Hurn I. Ultrastructure of doxorubicin (adriamycin)-induced skin ulcers in rats. Cancer Res 1979;39:3689-99.
16. Bekerecioglu M, Kutluhan A, Demirtas I, Karaayvaz M. Prevention of adriamycin-induced skin necrosis with various free radical scavengers. J Surg Res 1998; 75:61-5. 17. Wojtacki J, Lewicka-Nowak E, Lesniewski-Kmak K. Anthracycline-induced
cardiotoxicity: clinical course, risk factors, pathogenesis, detection and prevention review of the literature. Med Sci Monit 2000; 6:411-20.
18. Pasquier C, Franzini E, Abedinzaldelr Z, Hakim J. Protective effect of pentoxyfilline against hydroxyl radical-induced damage to proteins in pentoxyfilline and analogues: effects on leukocyte function. In: Hakim J, Mandel GL (Eds). Basel: Karger; 1988; 91-6. 19. Samlaska CP, Winfield AE. Pentoxifylline. J Am Acad Dermatol 1994; 30 (4):603-21. 20. Snell RS (Çeviri: M. Yıldırım). Klinik anatomi. 5th ed. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri;
1998: 4-7.
21. Toprak M. Anatomi. 2nded. İstanbul: Dizgi Ajans; 1992: 678-95.
22. Eroschenko VP (Çeviri: Ramazan D). Histoloji atlası. 9thed. Ankara: Palme Yayıncılık;
2001:139-41.
23. Grabb S. Plastic Surgery. 5thed. New York: Lippincott-Raven; 1997:47-61.
24. Erbil Y. Genel Cerrahi. 3thed. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri; 2002; (1): 51-60.
25. Way LW, Doherty GM. Current surgical diagnosis&treatment. 11th ed. North America:
Mc GrawHill; 2003; 86-100.
26. Dohert GM, Meko BJ (çeviri: Aydın S). Washington cerrahi el kitabı. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri; 2002:76-85.
27. Kumar V, Cotran RS, Robbins SL (çeviri:Çevikbaş U). Basic Pathology. 5thed. İstanbul:
Nobel Tıp Kitabevleri; 1995:47-60.
28. Brown DL, Borschel GH. Michigan manual of plastic surgery. 2nd ed. Philadelphia:
Lippincott-Wilkins; 2004:1-9.
29. Phillips L G. Wound healing: Biologic and clinical features. Textbook of surgery. 6thed.
Philadelphia: W.B.Saunders Co; 2001:131-44.
30. Vagholkar KR. Healing of anastomosis in the gastrointestinal tract. Bombay Hosp J 2001: 43-5.
31. Alican F. Yara iyileşmesi. Cerrahi dersleri. 1st ed. Ankara: Dünya Tıp Kitabevi;
1996;(1):217-25.
32. Karahasanoğlu T, Altınlı E, Hamzoğlu I, Paksoy M, Yeşildere T, Alemdaroğlu K. Effect of growth hormone treatment on the healing of left colonic anastomosis in protein-malnourished rats. Br J Surg 1998; 85:931-3.
33. Koloğlu M, Sayek I, Koloğlu B, Engin C, Onat D. Effect of persistently elevated intraabdominal pressure on healing of colonic anastomoses. Am J Surgery 1999; 178:293-7.
34. Koloğlu M, Yorgancı K, Renda N, Sayek I. Effect of local and remote ischemia reperfusion injury on healing of colonic anastomoses. Surgery 2000; 128(1): 99-103. 35. Thornton FJ, Barbul A. Healing in the gastrointestinal tract. Surg Clin North Am 1997;
