T.C.
TRAKYA ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI
ANABİLİM DALI
Tez YöneticisiProf. Dr. Ayşe Armağan TUĞRUL
MİKROALBUMİNÜRİSİ OLAN DİYABETİK ve
ESANSİYEL HİPERTANSİF HASTALARDA FARKLI
ANTİHİPERTANSİFLERİN MİKROALBUMİNÜRİ
ÜZERİNE ETKİLERİNİN RETROSPEKTİF
İNCELENMESİ
(Uzmanlık Tezi)
Dr. Fatma ŞAHİN
TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimimde ve tez çalışmam boyunca gösterdiği her türlü destek ve yardımdan dolayı tez danışmanım Prof. Dr. Armağan TUĞRUL’a, istatistik konusunda danışmanlık hizmeti aldığım Doç. Dr. Necdet SÜT’e, eğitimimde emeği geçen TÜTF’ nin diğer anabilim dallarında görevli hocalarıma, araştırma görevlisi arkadaşlarıma ve üniversitenin diğer bölümlerinde görevli öğretim üyelerine ve öğrencilerine teşekkür ederim.
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ VE AMAÇ
... 1GENEL BİLGİLER
... 3DİYABETİK NEFROPATİ ... 3
MİKROALBUMİNÜRİ ... 6
HİPERTANSİF NEFROSKLEROZ TANIM VE TEDAVİSİ ... 9
RENİN ANJİOTENSİN ALDOSTERON SİSTEMİ ... 11
GEREÇ VE YÖNTEMLER
... 20BULGULAR
... 22TARTIŞMA
... 33SONUÇLAR
... 42ÖZET
... 45SUMMARY
... 47KAYNAKLAR
... 49EKLER
SİMGE VE KISALTMALAR
ACE : Angiotensin converting enzyme (Anjiyotensin dönüştürücü enzim)
ACEI : Angiotensin converting enzyme inhibitor (Anjiyotensin dönüştürücü enzim
inhibitörü)
ADA : American Diabetes Association ( Amerikan Diyabet Cemiyeti) AGE : Advanced glycation end products ( İleri glikozilasyon son ürünleri) Agt : Anjiyotensinojen
Ang I : Anjiotensin I Ang II : Anjiotensin II
ARB : Anjiotensin II-tip I reseptör blokerleri AT 1 : Anjiotensin II tip 1 reseptörü
AT 2 : Anjiotensin II tip 2 reseptörü DM : Diabetes Mellitus
DSÖ : Dünya Sağlık Örgütü DNp : Diyabetik nefropati
ECM : Extracellüler matrix (Hücre dışı madde) GBM : Glomerüler bazal membran
GFR : Glomerüler filtration rate (glomerüler filtrasyon hızı) HT : Hipertansiyon
KB : Kan basıncı MİA : Mikroalbuminüri
NF-kB : Nükleer faktör kapa beta NO : Nitrik oksit
PAI-1 : Plazminojen aktivatör inhibitörü-1 PG : Prostaglandin
PKC : Protein kinaz C
RAAS : Renin anjiotensin aldosteron sistemi
RAGE : Receptor of advanced glycation end products (İleri glikozilasyon son ürünleri
reseptörü)
ROS : Reaktif oksijen ürünleri SDBY : Son dönem böbrek yetmezliği TGF-ß 1 : Transforming growth factor beta 1
1
GİRİŞ VE AMAÇ
Mikroalbuminüri, 24 saatlik idrarla 30 ile 300 mg arasında albümin atılması olarak tanımlanmaktadır. 300 mg’ı geçen miktarlarda ise makroproteinüriden bahsedilmektedir (1,2). Albüminürinin tek başına, diyabetikler, hipertansifler ve genel popülasyonda kardiyovasküler ve renal hastalık gelişimi açısından bağımsız önemli bir risk faktörü olduğu ileri sürülmektedir (3). Risk, albuminüri miktarıyla paralel olarak artmaktadır. Görülme sıklığı diyabetiklerde %40’lara, hipertansiflerde %20’lere varırken, herhangi bir problemi olmayan sağlıklı genel popülasyonda %5-7 olarak bulunmuştur. Albuminüri, hasta gruplarda önemli bir morbidite ve mortalite göstergesi iken, mikroalbuminürik sağlıklıların ise ileride diyabetik (dört kat) ve hipertansif (iki kat) olabileceklerini işaret etmektedir (4). Mikroalbuminürinin ortaya çıkmasıyla ilgili birçok hipotez ileri sürülse de temel problemin endotel fonksiyon bozukluğu ve düşük düzeydeki inflamasyon olduğu kabul edilmektedir (5). Ayrıca insülin direnci, intraglomerüler basınç artışı, glomerüler filtrasyon bariyerindeki heparan sülfatın yapılamaması, renin anjiotensin aldosteron sistem (RAAS) aktivasyonu ve glomerüler filtrasyona geçen albuminin proksimal tübüllerden geri emilememesi ileri sürülen diğer mekanizmalardır (6,7). Endoteldeki bozulma aterosklerotik süreci hızlandırarak kardiyovasküler olayların ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Glomerüler endotelin bozulması albuminürinin artmasına ve glomerülosklerozun ortaya çıkmasına neden olarak kronik böbrek yetmezliğine gidişi başlatmaktadır (8). Albuminürinin erken evrede saptanıp tedavi edilmesi, kardiyovasküler ve renal hastalığın ilerlemesini yavaşlatmakta veya durdurmakta olduğu ileri sürülmektedir. Bu yüzden diyabet, hipertansiyon veya nefropati gibi riskli hastaların mikroalbuminüri açısından belirli aralarla taranması gerektiği ileri sürülmektedir (9).
2
Bu çalışmada amacımız; hipertansif ve diyabetik hastalarda ACEI ve ARB grubu antihipertansif ilaçların ve RAAS inhibisyonunun albuminüriyi geriletmedeki etkilerini incelemek, bu etkiye katkıda bulunan faktörleri belirlemektir.
3
GENEL BİLGİLER
DİYABETİK NEFROPATİ
Diyabetik nefropati son dönem böbrek yetmezliğinin önemli bir nedenidir. Nefropati sıklığı diyabet süresi ile orantılı artış göstermektedir. Diyabetik nefropati gelişiminde hiperglisemi, hipertansiyon, sigara, ileri yaş, insülin direnci, erkek cinsiyet, yüksek proteinli diyet ve genetik risk faktörleri belirleyicidir ( 10)
Diyabetik nefropatinin (DNp) patolojisi, diffüz ve nodüler mezangial matriks artması ve glomerüler sklerozdur (diffüz membran kalınlaşması). Glomerülün periferinde görülen Kimmel-Stiel Wilson lezyonları daha geç ve daha seyrek görülürler. DNp’de görülen değişiklikler tam anlaşılamamasına rağmen bazı faktörlerin etkisi bilinmektedir. Bu faktörler; glisemik kontrol bozukluğu, bazal membranın non enzimatik glikolizasyıonu ile beraber bazal emmbranda meydana gelen diğer biyoşimik olaylardır (bazal membranda meydana gelen heparan sülfat ve sialik asit komponentlerinde azalma). Çeşitli olaylar sonucu bazal membran kalınlaşmakta, kapiller vazodilatasyon, renal kan akımında ve glomerül filtrasyonunda artma meydana gelmektedir. İnsülin direnci, anjiotensin dönüştürücü enzim (“Angiotensin converting enzyme” ACE) gen polimorfizmi ve iyon taşınmasındaki bozukluklar genetik faktörlerdir (11).
Kronik hiperglisemik bir tablo olan Diabetes Mellitus (DM), glukozun aracılık ettiği çok sayıda metabolik olay ile komplikasyonların gelişmesinde rol oynamaktadır. Glukoz, hücrelere doğrudan toksik etkide bulunur. Bu toksik etkiler; hücre proliferasyonu, kollajen, hücre dışı matriks birikimine neden olur. Fibronektin, laminin, “transforming growth factor beta 1” (TGF-ß 1) sentez artışı ve mezangial hücrelerde azalmış heparan sülfat sentezine bağlı proteinüri meydana gelir (12).Hiperglisemi ile artan reaktif oksijen ürünlerinin (ROS) bu metabolik yolların aktivasyonu ve karşılıklı etkileşiminde anahtar rol oynadığı düşünülmektedir (13).
Hiperglisemide oluşan makrovasküler ve mikrovasküler komplikasyonların oluşması ile ilgili dört hipotez ileri sürülmektedir.
1)Polyol yolunun aktivasyonu
2)İleri glikozilasyon ürünlerinin (“Advanced glycation end products” AGE) oluşumunun artması
4 4)Hexosamine yolağının aktivitesinin artması
Polyol yolağı aktivitesinin artması: Polyol yolağındaki ilk enzim aldoz redüktaz enzimidir. Glukoz, nikotinamid adenin dinükleotid fosfat (NADPH) varlığında aldoz redüktaz enzimi tarafından sorbitole dönüştürülür. Normal glukoz seviyelerinde aldoz redüktazın glukoza afinitesi düşüktür. Hiperglisemi durumunda artan intraselüler glukoz sorbitole dönüşümün artmasına neden olur. NADPH serbest radikallerin uzaklaştırılmasında rol alan glutatyon ve nitrik oksit (NO) sentezinde rol alır. Hiperglisemide NADPH tüketiminin artması nedeni ile NO yapımı azalır, serbest radikaller uzaklaştırılamaz ve buna bağlı vasküler hasar, doku hipoksisi meydana gelir. Sorbitol bir alkol şeker bileşiği olup bulunduğu dokuya su çeker ve membranlardan kolay geçemez. Hücre içinde sorbitol artışı olunca Na+-K+ ATP’az aktivitesi ve miyoinozitol azalır. Hücrenin osmoregülasyonu bozulur ve hücre şişer. Sorbitol ayrıca nikotinamid adenin dinükleotid (NAD) varlığında bu sorbitol dehidrogenaz enzimi ile fruktoza dönüştürülür. Fruktozun non enzimatik glikozilasyonu sonucu da AGE oluşur. Bunlar da doku hasarına neden olurlar (14). Non enzimatik glikozilasyon; bir enzim aracılık etmeden glikoz ile ekstraselüler amino asit, lipid ve lipoproteinler arasında oluşan bir reaksiyondur. Sonuçta AGE oluşur (Maillard reaksiyonu). Bu reaksiyonun birinci basamağında (Glikoz + Protein) Schiff bazlar oluşur. Schiff bazlar da amadori cisimciklerine dönüşür. Hemoglobin A1c de bir amadori cismidir (15). Bize son 2-3 aydaki kan şekeri kontrolü hakkında bilgi verir. Amadori cisimlerinden sonraki aşama AGE oluşumudur. İntraselüler AGE prekürsörleri üç mekanizma ile hücre hasarı yaparlar.
1) İntraselüler proteinlerin AGE ile modifikasyonu onların fonksiyonunu bozar.
2) Ekstraselüler matrix proteinlerinin AGE tarafından modifiye edilerek diğer matrix proteinleri ve hücrelerdeki matriks protein reseptörleri (integrin) ile) anormal etkileşime girmesi.
3) AGE prekürsörleri tarafından modifiye edilen proteinler endotel hücreleri, mesangial hücreler ve makrofajlardaki reseptörlere bağlanırlar. Sonuç olarak serbest oksijen radikalleri oluşur. AGE reseptör bağlanması nükleer faktör kapa-beta’yı (NF-kB) aktive eder. Gen ekspresyonu ve patolojik değişiklikleri başlatır.
Deneysel çalışmalarda, AGE üretimi aminoguanidin ile inhibe edildiğinde, glisemi kontrolünden bağımsız olarak diyabetin mikrovasküler komplikasyonlarını önlediği, üriner protein atılımını azalttığı, nefropatinin progresyonunu yavaşlattığı gösterilmiştir (16). Hiperglisemide aktive olan PKC, düz kas hücrelerinde permeabilite arttırıcı faktör olan “vascular endothelial growth factor” (VEGF) ekspresyonunu arttırır. Podositlerde VEGF artışının, glomerüler geçirgenlik artışı ve albuminüriye, mezangial hücreleri aktive ederek
5
glomerüloskleroza neden olduğu deneysel çalışmalarda gösterilmiştir (17,18). VEGF buna ilaveten; mikrovasküler matriks proteinlerinden TGF-B 1, fibrinojen ve Tip IV kollajen sentezini arttırır. PKC ve B inhibitörleri ile yapılan tedavi diyabetli hayvanların retina ve renal glomerüllerinde PKC aktivitesini azaltır. Bunun sonucu glomerüler hiperfiltrasyon, albuminüri, TGF-B 1 sentezi ve ekstraselüler matriks oluşumunda gerileme olduğu gösterilmiştir (19). ROS’nin artışı, hem diyabetik hasta monosit ve granülositlerinde, hem de yüksek glukoza maruz bırakılan normal monosit ve granülositlerde gösterilmiştir. Glukozun otooksidasyonu AGE, prostaglandinler, ve anjiotensin II ROS’nin ana kaynaklarıdır. Diyabette görülen artmış ROS yapımına rağmen, plazma hücre içi antioksidan enzim (glutatyon, E vitamini, askorbik asit, katalaz, süperoksid dismutaz) kapasitesi azalmıştır. ROS ve bu antioksidan sistem arasındaki dengenin bozulması tip 2 diyabetteki vasküler değişikliklerden sorumludur. Diyabetteki bütün makrovasküler ve mikrovasküler komplikasyonlar bu değişikliler sonucu ortaya çıkmaktadır (20). ROS’nin yol açtığı lipid peroksidasyonu sonucunda ortaya çıkan bazı prostoglandinler (F2-izosprostanlar), şiddetli renal vazokonstriksiyona neden olmaktadır (21).ROS, tip 2 DM’de sık görülen hiperlipidemi ile birlikte olduğunda, LDL oksidasyonu ve aterosklerozu hızlandırabilmektedir. Bu etkiler E vitamini ile azaltılabilmektedir (22).
Büyüme faktörleri: Büyüme faktörlerinin DNp gelişiminde oynadığı rol genel olarak kabul görmüştür. DNp mezangial matriks artışı ve glomerüloskleroz ile karakterizedir (23). TGF-ß 1 DNp’de ilk ve en yüksek oranda artan büyüme faktörüdür. Glomerüllerde TGF-ß 1 artışı, insan ve hayvan DNp çalışmalarında ortaya konmuştur (24). TGF-ß 1, Ang II ve hipergliseminin uyardığı PKC ile latent formdan aktif forma geçer. Bunun sonucunda TGF-ß 1, hücre dışı madde (“extracellüler matrix” ECM) bileşenlerinin sentezini arttırırken, yıkımını azaltır. Böylece ECM birikimine neden olur (25). Diyabetik sıçanlarda TGF-ß 1 nötralizan antikorlarının uygulanması, ECM artışını engellemiştir (26).
Diyaebetik Nefropatinin Evreleri
Evre 0: Yüksek riskli grup (DM, hipertansiyon [HT], aile öyküsü).
Evre I: (Hiperfiltrasyon) Glomerüler filtrasyon hızı (“Glomerüler filtration rate” GFR)
normal değerinin %20-40’ı oranında artmıştır. Böbrek ve glomerüller büyüktür. İnsülin tedavisi ile kesin düzelebilir.
Evre II: (Sessiz dönem) Normoalbüminürik dönem de denir. Glomerül bazal
membranında kalınlaşma ve mezangial matrikste artış vardır. GFR hiperfiltrasyon evresine göre azalmakla birlikte normalin üzerindedir.
6
Evre III: (Gizli nefropati) Glomerül filtrasyonunda azalma ile karakterizedir. İdrarda
albümin miktarı 30-300 mg/gün dür. Tanı konan hastaların çoğu bu dönemdedir.
Evre IV: (Aşikar proteinüri) 300 mg/gün üzeri albuminüri ve 500 mg/gün üzeri
proteinüri vardır. GFR her yıl yaklaşık 10-12 ml/dk azalmaya başlar. Hastaların çoğu hipertansiftir.
Evre V: (Son dönem böbrek yetmezliği) Belirgin glomerüloskleroz vardır. Tansiyon
yüksektir. Bu dönemde hastaların renal replasman tedavisi ihtiyacı olur (27).
MİKROALBUMİNÜRİ
Diyabeti ve mikroalbuminürisi olan hastalarda tüm nedenlere bağlı ve kardiyovasküler olaylara bağlı mortalite oranının mikroalbuminürisi olmayan diyabet hastalarına kıyasla dört kat daha yüksek olması nedeniyle, diyabeti olan hastalarda mikroalbuminüri varlığı çok önemlidir. Dolayısıyla, bu hastalarda mikroalbuminüri gelişimini ve ilerlemesini önlemek önemli bir terapötik hedeftir.
Diyabetik hastalarda böbrek hastalığının önlenmesine ilişkin büyük bir araştırmada (Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial - BENEDICT) araştırmacılar, tek başına ya da dihidropiridin olmayan kalsiyum kanal blokeri verapamil ile kombinasyon halinde kullanılan ACEI olan trandolapril tedavisinin, üriner albumin atılımı normal olan hipertansif tip 2 diyabet hastalarında mikroalbuminürinin ortaya çıkmasını azalttığını göstermişlerdir (28). Kandesartan ve Lisinopril Mikroalbuminüri (Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria - CALM) araştırmasında, halen mikroalbuminürisi olan hipertansif tip 2 diyabet hastalarında, düşük dozlarda kullanılan iki farklı RAAS blokerinin (bir ACEI ve bir ARB) albuminürinin azaltılması açısından bu iki ilacın monoterapi olarak kullanımına kıyasla daha etkili olduğu gösterilmiştir (29). Bu araştırmaların her ikisinin de, gerek çalışma döneminin tamamında, gerekse bir bölümünde, mikroalbuminüride daha büyük düşüşler elde edilen grupta hastaların kan basıncında daha büyük ölçüde düşüş ortaya çıktığı gerçeğinden etkilendiği belirtilmelidir. Bunun yanı sıra, kullanılan ilaç sınıfından bağımsız olarak, iyi bir kan basıncı düşüşünün mikroalbuminüriyi azalttığı diğer araştırmalarda da gösterilmiştir (30,31). Dolayısıyla, sodyum içeriği düşük bir diyet ve kan basıncının 130/80 mmHg düzeyinde tutulması, mikroalbuminürideki artışın azaltılması açısından etkili yöntemlerdir.
İdrardaki albümin miktarı ile kardiyovasküler hastalık (KVH) risk düzeyi arasında direkt bir ilişki mevcuttur (3). Mikroalbuminüri çoğunlukla, 24 saat boyunca toplanan idrarda ölçülmesi halinde 30-300 mg/gün, belirli bir süre boyunca toplanan idrarda ölçülmesi
7
halinde 20-200 mcg/dakika, ya da alınan spot idrardaki üriner albumin/ kreatinin oranı kullanılarak ölçülmesi halinde 30-300 mg/g olarak belirlenen üriner albumin atılımı şeklinde tanımlanmaktadır (1,2). Mikroalbuminüri aşikar nefropatiye, son dönem böbrek hastalığına ve ölüm de dahil olmak üzere çeşitli kardiyovasküler komplikasyonlara yol açabilen anormal üriner albumin atılımı sürecinin bir bölümünü oluşturmaktadır. İdrar örneklerinin toplanması ve albümin miktarının ölçülmesi ile ilgili üç yöntem bulunmaktadır. Bunlardan biri spot idrar örneğinin alınarak albumin konsantrasyonu ya da albumin/kreatinin oranının ölçülmesi, diğeri idrar örneklerinin yirmidört saat boyunca toplanarak eş zamanlı kreatinin klirensi ölçülmesi, bir diğeri de belirli bir zamanda (örneğin gece boyunca ya da 4 saat boyunca ) toplanan idrar örneklerinde albumin düzeyinin ölçülmesidir (32). Amerikan Diyabet Cemiyeti (ADA) önerileri klinisyenlerin hastanın albuminürik olduğunu kabul etmeden önce 3 ila 6 aylık bir dönem içinde alınan iki ya da üç farklı idrar örneğinde anormallik saptanması gerektiğini belirtmektedir. Üriner albumin atılımı idrar yolu enfeksiyonu, kısa süreli belirgin hiperglisemi, kontrol altında olmayan hipertansiyon, kalp yetmezliği, hematüri, akut febril hastalık ve 24 saat içinde yapılan yüksek tempolu egzersizden etkilenmektedir (33). Dünya Sağlık örgütü (WHO) tarafından diyabetin günümüzde dünya çapında artış hızı dikkate alındığında 2030 yılına kadar 370 milyon kişinin tip 2 diyabetten etkileneceği tahmin edilmektedir (34). Şu anda 11 milyondan fazla Amerikalı’da diyabet ve HT bir arada bulunmaktadır (35). Bunun yanı sıra diyabeti ve HT’i olan hastaların %12-36’sında, 55 yaş üzeri diyabetik hastaların %30’unda mikroalbüminüri olduğu gösterilmiştir (36). Mikroalbüminüri tip 1 ve tip 2 diyabeti olan orta yaşlı bireylerin yaklaşık %30’ unda, diyabeti olmayan orta yaşlı bireylerin %10-15’inde ortaya çıkmaktadır (37). Birleşik krallık Prospektif Diyabet Araştırması’nda (UKPDS) elde edilen verilere göre, yaşam süreçlerinde tip 2 diyabet hastalarının yaklaşık %50’sinde mikroalbüminüri gelişmektedir (38). Tip 2 diyabeti olan hastalarda, mikroalbuminüri glomerüldeki vasküler hasarın ilk klinik göstergesidir ve vücutta yaygın vasküler hastalığı yansıtmaktadır (39). Diyabeti olan veya olmayan tüm bireylerde özellikle HT’i olan bireylerde mikroalbüminüri miyokard infarktüsü, inme ve KVH’ten kaynaklanan mortalite için bağımsız risk faktörüdür ve gelecekte konjestif kalp yetmezliği gelişmesi olasılığını göstermektedir (40). Mikroalbuminüri tüm hastalarda, diyabet veya nefropati olup olmamasından bağımsız olarak, KVH riskinin erken belirtecidir ( 1,2).
Makroalbuminüri aynı zamanda aşikar nefropati ya da klinik nefropati olarak da adlandırılmaktadır. Proteinüri düzeylerinin 24 saatte > 500 mg ya da albüminüri düzeylerinin > 300 mg albumin/g kreatinin veya 24 saatte 300 mg olması şeklinde tanımlanmaktadır (41).
8
1980’1i yılların başlarından itibaren yapılan araştırmalarda, mikroalbuminürinin, tip 1 ve tip 2 diyabeti olan hastalarda 6-8 yıl içinde %60-80 oranında makroalbuminüriye ilerleme riski olduğu bildirilmiştir (42,43). Bununla birlikte, daha yakın tarihli araştırmaların bulguları, ilerleme riskinin bu kadar yüksek olmadığını düşündürmektedir (44).
Tip 2 diyabet ve mikroalbuminüri tanısı konmuş hastalarda, tanı sırasındaki mikroalbuminüri prevalansı %7.3'tür ve bu oran 10 yıl sonra %25'e çıkmaktadır. İtalya'da yapılan ve tip 2 diyabeti olan 1200 hastayı kapsayan Casale Monferrato araştırması da dahil olmak üzere, daha küçük ölçekli araştırmalarda, mikroalbuminürisi olan hastalarda, makro-albuminüriye ilerleme riskinin en çok %42'ye varan bir oranda olduğu gösterilmiştir (45).
Tip 2 diyabeti ve mikroalbuminürisi olan hastalarda, albumin atılım düzeyi ve albuminürinin ilerleme hızının hem KVH hem de kardiyovasküler mortalitenin öngörülmesini sağlayan bağımsız faktörler olduğu saptanmıştır (46). Tip 1 diyabeti ve makroalbuminürisi olan hastalarda, 1 yıl boyunca albumin atılımı için belirlenen mutlak düzey ve değişiklik hızının, aynı biçimde kardiyovasküler olaylar ve mortalitenin öngörülmesini sağlayan bağımsız faktörler olduğu gösterilmiştir (47).
Genel popülasyonda, diyabeti olmayan bireylerde dahi, albuminüri düzeyinin kardiyovasküler mortalitenin öngörülmesini sağlayan güçlü bir faktör olduğu gösterilmiştir. Bir Hollanda kenti olan Gröningen'de yaşayan 28-75 yaşları arasındaki 85.000 kişiyi kapsayan bir araştırmada, araştırmacılar mikroalbuminüri sınır aralığında yer alan üriner albumin düzeylerindeki iki kat artışın, KVH'ye bağlı mortalite riskinde %29 artışa ve tüm nedenlere bağlı mortalite riskinde %12 artışa yol açtığını saptamıştır (48). Buna ek olarak, albuminürideki değişiklik hızı ile arasındaki ilişki, şu anda normal olarak kabul edilen üriner albumin düzeylerinde de belirgindir.
Albuminüri neden diyabetik nefropati ve KVH'nin öngörülmesini sağlayan güçlü bir faktör olarak değerlendirilmektedir? Bu hastalıkların direkt bir nedeni olması mümkün değildir; ancak HT, hiperglisemi, dislipidemi, sigara içme, diyet yoluyla yüksek sodyum alımı ve ailede KVH öyküsünü içeren ve bu hastalıklara neden olabilen diğer risk faktörleriyle ilişkilidir. Pek çok araştırmada, hipertansiyonun mikroalbuminüri ile ilişkili olduğu gösterilmiştir; ancak Üçüncü Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Taraması'ndan (“Third National Health and Nutrition Examination Survey” NHANES III) elde edilen verilerin analizi, normalden daha yüksek kan basıncı (sistolik 130-139 mmHg ve diyastolik 85-89 mmHg HT olarak tanımlanmıştır) düzeyinin dahi, mikroalbuminüri ve kardiyovasküler olay riskinde anlamlı ölçüde artışla ilişkili olduğunu göstermiştir (49).
9
Groningen araştırmasında, KVH nedeniyle ölenlerde hayatta kalanlara nazaran daha çok diyabet, HT, hiperlipidemi, sigara kullanımı ve ebeveynlerinde KVH öyküsü olduğu belirlenmiştir. Bir diğer araştırmada, yetersiz glisemik kontrol ve sigara içmenin, tip 2 diyabeti olan hastalarda normal üriner albumin atılım hızının mikroalbuminüriye ilerlemesi açısından bağımsız risk faktörleri olduğu gösterilmiştir (50).
DİYABETİK NEFROPATİ OLUŞUMUNDA RİSK FAKTÖRLERİ
Klinik olarak belirgin nefropatisi olmayan hastalarda yapılan çalışmalar artmış renal tutulumun bazı risk faktörleri ile ilişkili olduğunu göstermiştir (51).
Genetik Yatkınlık
Genetik yatkınlık hem diyabetik nefropatinin insidansı hem de ciddiyetinde önemli bir faktördür. Hem tip 1, hem de tip 2 diyabetik hastalarda diyabetik nefropati gelişme olasılığının özellikle kardeş ve ebeveynlerinde diyabetik nefropati olan bireylerde daha yüksek olduğu gözlemlerle desteklenmiştir. Bir çalışmada Tip 2 diyabeti olan Pima yerlileri ve Hint aileleri iki nesil boyunca izlenmiş. Bir çocukta aşikar proteinüri gelişme riski; eğer hiçbir ebeveynde proteinüri yoksa %14, bir ebeveynde proteinüri varsa %23, her iki ebeveynde proteinüri varsa %46 olarak tespit edilmiştir (52,53). Riskteki artış; HT varlığı, glisemik kontrolün derecesi ile açıklanamıyordu. Genetik özellik aynı zamanda ırkın da diyabetik nefropati üzerine olan ilşikisini açıklıyabilir. ACE gen polimorfizmi potansiyel risk faktörü kabul edilmiştir. Bir diğer genetik risk faktörü anjiyotensin II (AT II) tip 2 reseptör geni X kromozomu üzerinde yer alır (54). Tip 1 diyabetli erkeklerde ve AT II geninin AA haplotipinde GT haplotipine kıyasla daha düşük GFR tespit edildi. Benzer bir ilişki kadın hastalarda gözlenmemiştir (55).
Diyabet başlangıcında hastanın yaşının nefropati ve son dönem böbrek yetmezliği gelişimi üzerine etkisi belirsizdir. Tip 2 diyabetik hastalarda artmış yaş, artan diyabet süresi, albuminüri gelişme riski ile ilişkiliydi (56). Bunun tersine toplum bazlı bir çalışmada 1856 Pima Hintlisinde 20 yaşından önce Tip 2 DM gelişen hastalar son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) ne progresyon gösterme açısından daha riskliydi (57). Tip 1 diyabetik hastalarda SDBY gelişme riski 5 yaşından önce tanı almış hastalarda çok düşüktür. Yaşın SDBY’ye ilerlemede ilişkisi belirsizdir (58).
Hipertansiyon, diyabetik hastalarda yaygın bir sorundur Tip 1 diyabette HT insidansı 10 yılda %5, 20 yılda %33, 40 yılda %70’e yükselir. Bu hastalarda HT ve diyabetik renal
10
hastalık arasında yakın bir ilişki vardır. Kan basıncı tipik olarak mikroalbuminüri başlangıcından üç yıl sonra normalin üstüne çıkar. Mikroalbuminürik hastalarda hipertansiyon insidansı yaklaşık %15-25 iken, aşikar nefropatili hastalarda %75-85’tir. Tip 2 diyabetik hastalarla yapılan bir çalışmada 3500 yeni tanı almış hastanın zaten hipertansif olduğu bulunmuş. Bu hastaların yarısında kan basıncındaki artış mikroalbuminüri başlamadan önce ortaya çıkmıştır. Hipertansiyon ve obezite arasında sıkı bir ilişki vardı ve hipertansif hastalar KVH için yüksek riskliydiler (59).
Diyabetik nefropati gelişimine ilaveten en az üç faktör, diyabette hipertansiyon gelişimi ile ilişkilidir. Bunlar; hiperinsülinemi, ekstraselüler sıvı hacminde artış ve arteryel katılık.
Hiperinsülinemi: Tip 2 DM’de insülin rezistansına ya da insülin uygulanmasına bağlı hiperinsülinemi, kan basıncını arttırabilir. Bir çalışmada 80 tip 2 diyabetik hastada insüline başlanmış, kan basıncı ortalama 132/81 mmHg’den 148/89 mmHg’ye yükselmiştir (60). Bu hipertansif yanıt; her ne kadar bütün çalışmalarda değinilmemişse de eşlik eden kilo alımı ve insülinin prohipertansif etkisi ile olabilir. Hiperinsülinemi hem diyabetik, hem de diyabetik olmayan hastalarda obezite ve HT arasındaki ilişkiyi açıklıyabilir. Çünkü insülin sempatik aktiviteyi arttırır ve renal sodyum retansiyonunu arttırır. Prospektif çalışmalar nefropati gelişimi ile yüksek sistemik kan basıncı arasındaki ilişkiyi göstermiştir. Hacim artışı; Sodyum retansiyonu ve hacim genişlemesi hem insülin hem de hiperglisemi tarafından indüklenebilir (61). Fazla filtre edilen glukoz proksimal tübülde bir sodyum glukoz kotransporter’ı aracılığıyla geri emilir (orta derecede hiperglisemi olduğu sürece). Bu da sodyum reabsorbsiyonunda paralel bir artışla sonuçlanır (62). Tuz yüklenmesi kan basıncını arttırır, bu etki tuz kısıtlaması ile geriye dönebilir.
Diyabette artmış vasküler katılık vardır. Bunun artmış protein glikasyonu ve ileri evrede ateromatöz hastalığın bir sonucu olarak ortaya çıktığı düşünülmektedir. Arteriyel esneklikteki azalma hem bozulmuş glukoz toleransı, hem de aşikar diyabette görülür. Bu durum sistolik kan basıncında artış ve mortalite riski ile ilişkilidir (63).
Glomerüler Filtrasyon Hızı
Beş yıldan kısa süreli diyabeti olan Tip 1 diyabetik hastaların yaklaşık yarısında artmış GFR vardır. GFR normalin %25-50 üzerindedir. Glomerüler filtrasyonu artmış olanlar diyabetik renal hastalık için artmış risk altındadır. Bu oran özellikle başlangıç GFR’si 150 ml/dk üzerinde ise aşikar nefropati için geçerlidir. Bunu aksine daha düşük GFR
11
daha yavaş gidişle ilişkilidir ve mikroalbuminüri gelişme riski daha düşüktür (64). Prospektif bir çalışmada tip 1 diyabetli ve GFR’si 125 ml/dk’nın üstünde olan hastalarda 8 yılda mikroalbuminüri gelişme riski yaklaşık %50 iken, düşük GFR’si olanlarda bu oran sadece %5’di. Yani diyabetik olmayanlara benzer orandaydı (65). Tip 1 diyabetiklerde glomerüler hiperfiltrasyon, glomerüler hipertrofi ve artmış renal boyut ile alakalıdır. Bu hemodinamik ve yapısal değişiklikler intraglomerüler hipertansiyona ve glomerüler hipertrofiye bağlı olabilir. İntraglomerüler hipertansiyonun diyabetik nefropati gelişimindeki potansiyel önemi, HT’nin diyabetik nefropati gelişimindeki önemli bir risk faktörü olmasını açıklıyabilir. Bu değişiklikleri geriye çevirmeyi hedefleyen tedavi plazma glukoz konsantrasyonunun hastalığın erken safhasında agresif kontrolü, diyetsel protein kısıtlaması ve antihipertansif tedavidir (66). Tip 1 ve tip 2 diyabetik hastalarla yapılan çalışmalarda hiperfiltrasyonun derecesinin tip 1 diyabetiklerde daha yüksek olduğunu göstermiştir. Bu da tip 2 diyabetiklerin daha yaşlı olmasına ve aterosklerotik hastalıkların daha fazla olması ile açıklanmıştır. Aterosklerozun glomerüler filtrasyon ve glomerüler genişlikteki artışı sınırlandırdığı düşünülebilir. İntraglomerüler basıncın DNp patogenezindeki potansiyel önemi, sistemik hipertansiyonun diyabetik nefropati gelişiminde neden önemli bir risk faktörü olduğunu açıklıyabilir (67).
Irk
Diyabetik nefropatinin insidansı ve ciddiyeti Tip 2 diyabeti olan siyahlarda Kafkasyalılara kıyasla 3-6 kat, artmıştır. Bu genetik olarak ayrı toplumlardaki gözlemler, diyet, kötü hiperglisemik kontrol, hipertansiyon, ve obesite gibi sosyoekonomik faktörlerin primer rolünü göstermektedir (68). Siyahlarda artmış hipertansiyon insidansı ve daha düşük sosyoekonomik durum dışarıda bırakılsa bile halen diyabetik nefropatiye bağlı SDBY riskinde 4-8 kat artış vardır. Bu sadece tip 2 diyabette ortaya çıkar, tip 1 diyabette görülmez (69). Öte yandan Pima Hintlilerinin glomerülleri Kafkasyalılardan daha geniştir ve bu spesifik genetik bir yatkınlık yaratmış olabilir (70).
RENİN ANJİOTENSİN ALDOSTERON SİSTEMİ
Son dönem böbrek yetmezliği; son on yılda giderek artmakta ve yeni vakaların % 30’u DM, %25’i glomerülonefrit, %13’ü hipertansif hastalardan oluşmaktadır. Bu hastaların çoğunda SDBY’nden yıllarca önce renal işlevlerde progressiv bir düşüş izlenir. Hipertansiyon varlığı ve proteinürinin derecesi bu progresyonun en önemli belirleyicisidir ve eldeki veriler
12
anjiotensin II’nin (Ang II) hem HT, hem proteinüri kontrolünde anahtar rolünü göstermektedir.
Renin-Anjiyotensin Sistemi
Renin-anjiyotensin sistemi vücuttaki sıvı ve tuz dengesinde ve vasküler tonus kontrolündeki rolü nedeni ile HT patogenezinde kilit rol oynamaktadır (71). Afferent arterioldeki basınç değişiklikleri ve tuz konsantrasyonu renin salınımını provake eden en önemli unsurlardır. Reninin bilinen tek etkisi bir α globulin olan anjiyotensinojeni hidrolitik olarak katalize ederek anjiyotensin I (Ang I) oluşturmaktır. Anjiyotensin karaciğerden dolaşıma salınır. Dolaşımdaki Ang I, ACE ile aktif formu olan Ang II’ ye dönüştürülür. ACE’nin bir diğer işlevi de vazodilatatör bir peptid olan bradikininin yıkılmasıdır. Ang II’nin güçlü su ve tuz retansiyonu yapıcı etkisi ve periferik vasküler yatakta vazokonstriktif etkisi vardır. ACE başlıca akciğerlerde bulunur. ACE akciğerler dışında vasküler endotel hücrelerinde, glomerülusta ve diğer bir takım dokularda eksprese edilir (72,73). Ang II, kan basıncından bağımsız olarak hücre proliferasyonu ve hipertrofiye yol açar, vasküler düz kas hücrelerinde inflamasyona neden olur (74). NF-kB aktivasyonunu ve adezyon molekülü ekspresyonu artırır (75). Ang II’nin protrombotik etkileri mevcuttur (76,77). Plateletleri aktive eder ve fibrinolizisi inhibe eder. Hücresel düzeyde insülin reseptörleri ile etkileşime girerek insülin direncini arttırır (78). Peptid yapılı bir hormon olan Ang II, plazma membranındaki reseptörlerine bağlanarak etki gösterir. Ang II için, iki tip reseptör tanımlanmıştır. Ang II Tip I reseptör (AT 1) ve Tip II reseptör (AT 2). AT 1 anjiyotensinin vasokonstriksiyon, Na geri emilimi, oksidatif stres yapıcı etki, inflamatuar sitokin artışı, Plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (PAI-1) artışı, tromboz, monosit kemoatraktan etki, fibröz doku oluşumu, endotelyal disfonksiyon ve aldesteron salgılanması gibi etkilerinden sorumludur (79). AT 2 reseptörünün etkisi ise, muhtemelen bradikinin ve NO aracılığıyla AT 1 etkinliğini antagonize edecek şekilde vazodilatasyona yol açmaktadır.
Günümüzde HT tedavisinde klinik olarak RAAS blokajının yapıldığı iki nokta vardır. Birincisi ACE inhibisyonu, diğeri de AT 1 reseptör blokajıdır.
ANJİOTENSİN KONVERTİNG ENZİM İNHİBİTÖRLERİ
Anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri Ang I’in Ang II’ye enzimatik dönüşünü bloke ederek etki gösterirler. ACEI’lerinin esas antihipertansif etkisi noradrenalinden 40 kat daha güçlü bir vazokonstriktör olan Ang II’nin kan ve doku düzeylerinin düşürülmesi
13
şeklindedir. Beyin, kalp, böbrek gibi lokal renin anjiyotensin sistemi de bu ilaçlarla değişen oranlarda bloke olur (80). ACEI’leri ile Ang II üretimi tamamen durmaz. Bu nedenle reseptör düzeyinde blokaj daha avantajlı görünmektedir. ACE’nin bir diğer etkisi vazodilatatör etkili bradikininin yıkılmasıdır. ACEI’ler sayesinde bradikinin düzeyleri artar. Bu da ACEI’lerin etkisini arttırır (81). Artmış bradikinin ACEI’lerin en sık yan etkisi olan kuru öksürükten de sorumludur. Anjiyotensin sempatik sinir uçlarından noradrenalin (NA) salınımını stimüle eder. ACE inhibisyonuyla sempatik sinir uçlarından NA deşarjı da azalır. Böylece vazodilatasyon sonrası sempatik sinir sisteminde gerçekleşmesi beklenen aktivite de küntleşmiş olur (82). Kardiyak kontraktilitede ve atım sayısında artışın bu şekilde engellenmesi daha iyi kan basıncı kontrolü sağlar (83). ACEI’ler endotelin salınmasını da azaltırlar. ACEI kullanımının endotel disfonksiyonunu düzeltici etkileri olduğu da bilinmektedir (84). Anjiyotensin blokajı, anjiyotensinin etkisine daha duyarlı olan efferent arteriyolleri, afferent arteriyollere göre daha fazla dilate ederek intraglomerüler basıncı düşürürler.Böylece hipertansif ve DNp’de hastalığın gelişimini yavaşlatırlar (85). ACEI’ler DNp’de proteinüriyi azaltırlar (86). Zenci hipertansifler, muhtemelen düşük renin seviyeleri nedeni ile, beyaz hipertansiflere göre ACEI’lere daha az yanıt vermektedirler (87).
ANJİOTENSİN II TİP 1 RESEPTÖR BLOKERLERİ
Anjiyotensin reseptör blokerleri Ang II’nin AT1 reseptörüne bağlanmasını engelleyerek etki gösterir. ACE inhibitörleri ve ARB’ler rasındaki en temel fark ARB’lerin kinin düzeyini arttırmamasıdır. ARB’lerin renoprotektif etkisi kan basıncı düşürücü etkisinden bağımsız olarak gerçekleşmektedir. The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) ve Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) çalışmalarında diyabetik nefropatili hastalarda ARB’lerin nefropati gelişimini yavaşlattığı gösterilmiştir (88,89).
HİPERTANSİF NEFROSKLEROZ KLİNİK ÖZELLİKLERİ VE TEDAVİSİ
Nefroskleroz genellikle kronik hipertansiyona bağlı olarak ortaya çıkan bir patolojidir. Hipertansif nefrosklerozda kan basıncı seviyesinin yanı sıra bireysel faktörlerin de etkili olduğu bir gerçektir. Örneğin; siyah ırk hastalarda hipertansiyona bağlı böbrek hastalığı riski diğerlerine oranla 8 kat daha fazladır (90,91). Riskteki bu artış, normal kan basıncı seviyelerinde bile hala devam edebilir ve kısmen düşük doğum tartısına bağlı olarak da gelişebilir. Diğer bir faktör de hastanın ırksal özellikler olabilir.
14
Genetik faktörler nefropati gelişiminin yanı sıra HT patogenezinde de önemli olabilirler (92). Aynı tansiyon düzeylerine sahip, fakat ırksal özellikleri farklı olan kişilerin, ve bazı böbreklerin hipertansif hasara daha duyarlı olduğunu göstermiştir (93).
Benign nefrosklerozun histolojik özellikleri; vasküler, glomerüler ve tubulointerstisyel değişiklikler olarak ortaya çıkmaktadır (94).
Vasküler Hastalık
Vasküler hastalık; büyük ve küçük böbrek damarlarının ve glomerüler arteriyollerin luminal daralmasını ve intimal kalınlaşmasını içermektedir. İki farklı sürecin vasküler lezyonların gelişimine katkı sağladığı görülmektedir:
• Vasküler lümen daralmasına yol açan, fibroblastik intimal kalınlaşma ve medial hipertrofi sonucunda oluşan kronik hipertansiyona verilen hipertrofik tepki (95,96). Arteriyollere ve kapillere iletilen sistemik basıncın azaltılarak bu tepki uygun hale getirilebilir (96).
• Hasar görmüş, daha geçirgen arteriyol duvarında hyalin benzeri materyalin birikmesi (plazma proteinleri, inaktif C3b, başka kompleman bileşikleri) (96,97).
Hem fokal global hem de fokal segmental sklerozis olarak karşımıza çıkabilir (95,96,98,99). Global sklerozun, nefron kaybına yol açan iskemik hasarı yansıttığı düşünülür. Bu, histolojik olarak ya katılaşmış ya da eskimiş olarak kategorize edilebilir. Bu katılaşmış form, Kafkaslardan çok Afro-Amerikanlarla ilişkilendirilebilir ve Afro-Amerikanlar’da nefrosklerozun yaygın olarak görülmesine katkı sağlayabilir (98).
Fokal segmental skleroz, nefron kaybına karşı kompansatuvar bir tepki olan glomerüler büyümeyle ilgilidir. Yine de hipertrofi kombinasyonu ve glomerüller içerisindeki kapiller damar basınç artışı hemodinamik segmental skleroza yol açabilir (95).
Değişen hemodinamik değerler; kısmen anormal NO metabolizması yüzünden oluşabilir. Deneysel çalışmalarda yaşa bağlı olarak ciddi glomerüloskleroz görülen hipertansif farelerde damar içi arjinin (nitrik oksit prekürsörü) glomerüler hasarlarda azalmaya yol açmıştır (100). Renovasküler hastalık, iskemik nefron kaybını arttırarak ikincil sklerotik lezyon gelişimini hızlandırabilir (101).
Glomerüler hipertrofinin yanı sıra, insanlar üzerinde gözlemlenen diğer iki durumun da söz konusu böbrek hastalığında görülen glomerüler hemodinamikler kadar önemli olduğu saptanmıştır:
15
• Özellikle tedavi görmeyen ve daha hafif seyirli hipertansif hastalarda, artmış kreatinin klirensi; artmış plasma kreatinin konsantrasyonu, kan basıncında artış (102) ve mikroalbuminüri gelişimiyle yakından ilgilidir (103).
• Siyah ırk hastalarda görülen risk artışının kısmi sebepleri arasında gebelik dönemindeki kötü beslenme, buna bağlı olarak düşük doğum kilosu, böbrek gelişiminde bozukluk ve nefron sayısında azalma sayılabilir. Nefron sayısındaki bu azalma var olan ve daha sonra oluşabilecek glomerüloskleroz, nefronlarda hipetrofiyle sonuçlanabilir (104,105).
Vasküler ve glomerüler hastalıklar genellikle ciddi interstisyel nefritlerle ilgilidir. Fakat bu nefritlerin nedenleri hala anlaşılamamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar renal arter stenozundanın ciddi tubuler atrofiye ve kronik interstisyel nefritlere yol açabilir. İnterstisyel hastalık kısmen, epitel yüzeyindeki antijenlerdeki iskemik değişiklikleri ile ortaya çıkan immunolojik bir süreçtir (106).
Klinik Bulgular: Nefroskleroz yaşlanmayla ortaya çıkan fakat kronik hipertansiyonla gelişim gösteren bir durumdur (90,107). Hipertansif hastalarda beraberinde böbrek hastalığı görülme sıklığı oldukça düşüktür. Yüksek risk grubuna dahil olan 3 grup vardır:
• Siyah ırklılar
• Kan basıncı değerlerinde belirgin yükselme görülen hastalar.
• Kronik böbrek hastalığı süre gelen hastalar (özellikle diabetik nefropatisi olanlar) Nefroskleroz hastalarında, uzun süredir devam eden hipertansif bir durumun yanı sıra, proteinüri, plasma kreatinin konsantrasyonu ve kan üre azotu (BUN) değerlerinde görülen yükselmeler de söz konusudur. Bu özellikleri taşıyan özellikle siyah ırkta nefrosklerozun görülme ihtimali çok yüksektir. Örneğin; belirgin proteinürisi olmayan, kronik böbrek yetmezliği olan 39 siyah hipertansif hastada böbrek biyopsisi gerçekleştirilmiş (108). Hastaların 38’inde gözlemlenen histolojik değişikliklerin nefrosklerozla uyumlu olduğu saptanmış. Diğer bir hasta ise fokal glomerüloskleroz için riskli bulunmuş.
Hiperürisemi de son dönemlerde ortaya atılan ve benign nefrosklerozla birlikte görülebilecek bir durumdur ve vasküler hastalıkla ortaya çıkan renal hipoperfüzyonu yansıttığı düşünülür (109).
Nefrosklerozda protein atılımı yavaşça yükselir (günde 1g.’dan az). Bu da glomerüler durumun doğasını yansıtır (95). Bazen de bu değer günde 10g.’a kadar yükselerek daha göze çarpan bir hal almaktadır (110). Bu gibi durumlarda ise ileri renovasküler hastalık görülme olasılığı artmaktadır (101).
16
Diyalize yeni başlayan SDBY’li hastalarda en sık böbrek yetmezliği nedenlerinden biri olarak benign hipertansif nefroskleroz gösterilmesi ilginçtir. Ve sadece esansiyel hipertansiyonu olan az sayıda hastada benign hipertansif nefroskleroz SDBY’ye ilerler. Üç önemli çalışmanın bulgularından bu sonuçlar değerlendirilebilir:
*Çoklu risk faktörü deneyi (MRFIT) yedi yıllık süre içerisinde 2.0 mg/dl‘den daha fazla artarak iki katına çıkan plasma kreatinin konsantrasyonu %0.2 ‘den daha azdı. (94).
*Hipertansiyon tespiti ve takip programı: Beş yıl içerisinde plasma kreatinin konsantrasyonu değeri %25’lik artışla 1.3-1.4 seviyelerindeki değer 2.0 mg/dL ‘nin üzerinde oldu.
*Plazma kreatinin konsantrasyonu değeri 2.0 mg/dL’nin üzerine çıkma ihtimali olan 2125 hastanın raporuna göre bu oran 5 yılda %2’den daha azdı (111). Bunun yanı sıra, bu hastaların %31’inde başlangıçta proteüniri görülmekteydi. Plasma kreatinin konsantrasyonu ve diyastolik kan basıncı değerlerindeki değişimlerde de her ikisi arasında herhangi bir ilişkiye rastlanmadı. Hipertansif hasta sayısının çok olması riskteki en küçük yüzdelik artışın bile büyük değerlere karşılık gelmesi demektir. İlerleme durumunun yavaş olması risk taşıyan hastaların incelenmesi için en az 5-7 yıllık süreci gerektirmektedir. Bazı hastalar hipertansiyonla gelişim gösteren farklı böbrek hastalıklarına sahip olabilmektedir. Fakat bu, siyah ırk hastalarda ihtimal olamayacak bir durumdur (108). MRFIT çalışması uzun takibe alınıp gözlemlenen 322 erkek hastanın verileri ilk hipotezle uyuşmaktadır (112). Buna göre, birincil kan basıncı ile 16 yıllık takipte gözlemlenen böbrek yetmezliği gelişimi arasında direkt bir ilişki vardır (111). Bu risk en uygun kan basıncı olanlarda (120/80) 1.0’den 1.9’a, hafif hipertansiyonu olanlarda 3.1’e , orta hipertansiyonu olanlarda 6’ya, ciddi hipertansiyonu olanlarda 11.2’ye yükseldi. Hafif hipertansiyona sahip hastaların (140-159/90-99) küçük bir yüzdesinin de risk taşıyabileceğine dair veriler elde edildi.
TANI
Hipertansif nekroskleroz tanısı; böbrek biyopsisi sonucundaki teyitten ziyade genellikle karakteristik klinik özelliklerden anlaşılır. Söz konusu hastalarda uzun süreli hipertansif şikayetlerin yanı sıra buna eşlik eden retinopati, sol ventriküler hipertrofi, normal idrar sedimenti, küçük böbrek, eğer geçmişe dair bir bilgi mümkünse artan proteüniriyle birlikte gelişim gösteren böbrek yetersizliğinin de olduğu görülür (91, 108, 113).
Tanısal açıdan en önemli olan, hipertansiyonun ya proteinüriye ya da böbrek yetersizliği gelişimine öncülük etmesidir ve bunun dışında böbrek hastalığına sebep olan bu
17
kadar açık başka bir sebep yoktur (114). Bir karşılaştırma yaparsak, diğer yaygın sebeplerden herhangi biri görülen hastalar, örneğin membranöz nefropati veya minimal değişiklik hastalığında, tipik olarak orta veya şiddetli proteüniri ve ödem ile birliktedir.
Tanı öncesine ait bilgiler eksik ise, nefrosklerozun klinik olarak tanısı, biyopsi sonucu teyit etmediği sürece doğru olmayabilir (113). Bu, kötü huylu hipertansiyon olmaması durumunda böbrek yetmezliğinin çok daha az yaygın olduğu siyahi olmayan hastalar için doğru bir yargıdır (114,115). Diğer bir taraftan, nefrologlar siyahi hastalardaki açıklanamayan böbrek yetmezliğini hipertansiyona atfetmeye meyillidirler (116).
Hipertansif nefroskleroza benzer bulgularla yaygın olarak gündeme gelen fakat aksi iddia edilebilir başka bir anlaşmazlık daha vardır (çift taraflı böbrek arter daralmasına bağlı iskemik böbrek hastalığı) (96). Bu tür hastalar çok ciddi ve inatçı hipertansiyon geçmişine, akut kan basıncı yükselmesine, bir veya her iki böbrek arterinin tamamen kapanmasına bağlı olarak böbrek fonksiyonunun ani bozulmasına veya anjiotensinle yürütülen böbrek perfüzyonunun ACE inhibitörü veya ARB terapisiyle kaldırılmasına meyilli olabilirler.
Tedavi
Kan basıncı kontrolü seviyesi ile böbrek yetmezliğine doğru ilerleme ihtimali birbiriyle doğrudan alakalıdır. Hızlanmış hipertansiyon nöbetleri de hastalığın gelişimine katkıda bulunabilir (94). Diğer bir taraftan, diyastolik basıncın 5 yıldan çok 95-100 mmHg sınırlarında olmasının böbrek için zararlı olduğuna dair az sayıda kanıt olmasına rağmen, basıncı 90 mmHg altına düşüren etkili hipertansiyon tedavisi devam etmekte olan böbrek hastalığını engelleyebilir (111).
Yine de bu konuda düşünülecek iki önemli nokta vardır:
*Antihipertansif terapi türünün önemi var mıdır? ( Diğer böbrek hastalığı çeşitlerinde olduğu gibi ACEI’ler nefroskleroz için de koruyucu mudurlar?)
*Hangi seviyedeki kan basıncı kontrolü maksimum düzeyde böbrek koruması sağlar? Bu sorulara kesin cevaplar verilememektedir, fakat bazı bilgiler mevcuttur.
Proteinürik kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda böbreğin korunması için ACEI’leri ve ARB’ler seçilen ilaçlardandır. Nefroskleroz hastalarında koruyucu olup olmadıkları kontrollü iki çalışmada gözlemlenmiştir (117).
Nefroskleroz olduğu ileri sürülen siyah hastalardaki böbrek korunması durumu kısmen de olsa AASK’da da (African American Study of Kidney Disease and Hypertension) ele alındı (118,119). Bu çalışma, uzun süreli HT’den, açıklanamayan yavaş gelişim gösteren
18
böbrek yetmezliğinden ve proteüniriden muzdarip 1094 Afrikalı Amerikan hastayı içerdi. Yukarıda bahsedildiği gibi siyahlardaki bu durumun, tek hastalık olarak nefrosklerozla bağdaşan histolojik değişikliklerle alakalı olduğu gösterildi (108). Hastalara 3 ilaçtan biri dağıtıldı: Ramipril (436 hasta), Metoprolol (441 hasta), Amlodipine (217 hasta) ve iki basınç değerinden biri hedeflendi: 125/75 veya 140/90 mmHg. İlk sonuç, GFR oranındaki değişim seviyesiydi. İkincil klinik sonuç ise GFR’de %50 azalma, her bir 1.73m² için 25 ml/dk GFR düşüşü, böbrek yetmezliği başlangıcı veya ölüm görülen olaydı. Serum kreatinin konsantrasyonu veya iothalamate kullanılarak yapılan GFR ölçümlerine dayalı deney sonuçları birbirine benzerlik taşımaktaydı (120).
Ara değerlendirmede ramipril alan hastalarla amlodipine alanlar karşılaştırıldı (118). Proteüniri olan hastalar üzerinde yapılan inceleme gösterdi ki; GFR kaybı ilk üç aydan sonra ramipril alan hastalarda çok daha azdır. Devam eden süreçte daha az proteüniriye dair ek bilgiler elde edilemeyeceği anlaşıldı ve amlodipine çalışmasına son verildi.
Yaklaşık 4 yıl süren çalışmanın sonunda, ortalama kan basıncı değerleri düşük ve normal kan basıncına sahip olanlar grubunda 128/78 mmHg ve 141/85 mmHg olarak belirlendi (119,121). GFR değişiminin ortalama değeriyle ikincil kompozitin değeri hedef kan basıncı değerleri bakımından benzerlik gösterdi. Bu da, hedeflenen düşük kan basıncı değerinin böbrek yetmezliği gelişimini yavaşlatmada herhangi bir fayda sağlamayacağına dair bilgi verdi.
Farklı hipertansif ilaçlarla yapılan çalışmalar sonucunda aşağıdaki sonuçlar elde edilmiştir:
*Metoprolol (riskte azalma %22) ve amlodipine (riskte azalma %38) alanlara kıyasla, ramipril alanlarda ikincil kompozit risk görülme oranı önemli ölçüde düştü. GFR meyili bakımından hiçbir ilaç grubunda herhangi bir değişikliğe rastlanmadı. Buna ek olarak, ikincil kompozit risk oranı amlodipine ve metaprolol alan gruplarda birbirine yakındı. Yine de, bunu müteakip 10 yıllık çalışmada, ne ACE inhibisyonunun ne de yüksek kan basıncını düşürmenin bu tür hastalarda KVH gelişim oranını etkilemediği görüldü. AASK çalışması sırasında SDBY gelişmeyen denekler 10 yıl süre ile izlendiler. Katılımcıların %80’inden fazlası ACE inhibitörüne çalışma bittikten sonra da devam etti. 133/78 mmHg kan basıncı değerine ulaşılmasına rağmen hastaların çoğunda (%67) GFR’deki düşüş yıllık her 1.73m2 için 1ml/dk’dan fazlaydı (122). Tüm bu bulgular, proteinürik kronik böbrek hastalığı olan hastalarda, böbreğin korunması için ACEI’lerinin kullanılması gereken ilk ilaç olmasını
19
öngören, bunun aksi takdirde hızlı gelişim göstereceğinden dolayı hipertansif nefroskleroz olan siyahi hastalara da uygulanmasını gerektiren genel fikirleri değiştiremedi.
Hipertansiyon hastası siyahların diüretik terapiye olumlu cevap vermesine bağlı olarak, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara da düşük doz thiazide terapi başlangıcında önerildi. AASK çalışmasında hastaların %60’ından fazlasına herhangi bir diüretik verildi. Albuminüri böbrek hastalığına dair gelişim gösteren herhangi bir kanıt görülmesi durumunda ise var olan tedaviye ACEI de eklenmelidir (123).
Hedef kan basıncı; nefroskleroz olduğu öne sürülen hastalarda yüksek kan basıncının düşürülmesinin herhangi bir fayda sağlamadığına dair bilgiler veren ilk küçük deneyin sonuçları AASK çalışmasında doğrulanmıştır (124). Yukarıda da belirtildiği gibi, GFR’deki ortalama düşüş ile klinik bileşik sonuç (GFR’de %50 düşüş, son safha böbrek hastalığı veya ölüm) normal veya düşük kan basıncına sahip olarak belirlenen hastalar arasında aynıydı (ortalama 128/78 ve 141/85 mmHg) (119). Yine de yüksek proteinüri ile düşük kan basıncını destekleyen önemsiz bir eğilim söz konusuydu (123). Bu bulgu, günde en az 2-3 gr proteinürisi olanlarda düşük kan basıncının yararlı olabileceğine dair sonuçlar elde edilen, böbrek hastalığında diyet değişikliği deneyiyle tutarlıydı (125).
Bazı hastalarda sistemik kan basıncı kontrolüne rağmen plasma kreatinin konsantrasyonu ve proteinüri seviyeleri yükselmeye devam etti. Bu tür hastaların böbrek hastalığına neden bu kadar yatkın olduğu da bilinmemektedir (96). Genetik faktörlerin bu bağlamda önemli rol oynayabileceğini veya hastaların hipertansiyonla şiddetlenen farklı bir böbrek hastalığına sahip olabilme ihtimalinin olduğunu söylemek mümkündür.
20
GEREÇ VE YÖNTEMLER
Çalışma Helsinki Deklerasyonu kararlarına, hasta hakları yönetmeliğine ve etik kurallara uygun olarak planlandı. Çalışma öncesinde Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu onayı alındı (Ek 1).
Çalışmada Diyabet ve Hipertansiyon nedeni ile 1987-2009 yılları arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji Bilim Dalı’na bağlı Hipertansiyon ve Diyabet polikliniği’ne başvuran hastalar retrospektif olarak değerlendirildi. 2110 hipertansif ve 2555 diyabetik hastanın dosya kayıtları incelendi. En az ardışık iki poliklinik kontrolünde GFR, MİA ve proteinüri tetkiki yapılmış hastaların (88 hasta) dosyaları değerlendirilebilir bulundu. Çalışmaya hipertansif ve diyabetik olup; proteinüri ve mikroalbüminürisi olan, iki farklı tarih aralığında mikroalbüminüri, GFR ve proteinüri takibi yapılmış olan hastalar alındı. GFR, MİA, proteinüri tetkikleri iki poliklinik kontrolünde bakılmamış olanlar ve takip süresi 39 ayı geçenler çalışmaya alınmadı.
Hastaların yaş, cinsiyet, hipertansiyon yaşı, diyabet yaşı, primer hastalık (diyabet veya HT), poliklinik takip süresi, ek hastalık varlığı (dislipidemi, malignite, koroner arter hastalığı), kullandıkları antihipertansif ve antidiyabetik tedaviler, eşlik eden risk faktörleri (sigara, obezite, VKİ), sistolik ve diyastolik kan basınçları, nabız, nabız basıncı, açlık kan şekeri (AKŞ), hemoglobin A1c (HbA1c), kolesterol, yüksek molekül ağırlıklı lipoproteinler (“High density lipoprotein” HDL), düşük molekül ağırlıklı lipoprotein (“Low density lipoprotein” LDL), trigliserid, hemoglobin, üre, kreatinin, ürik asit, serum sodyum (sNa), serum potasyum (sK), serum kalsiyum (sCa), serum fosfor (sPO4), insülin, insülin direnci, C
21
reaktif protein (CRP), 24 saatlik idrarda mikroalbüminüri, proteinüri ve GFR ve değerleri incelendi.
Değerlendirilmeye alınan 88 hastanın 50’si kadın, 38’i erkekti. Proteinüri, mikroalbüminüri ve hipertansiyona yönelik; 19 hasta ARB, 56 hasta ACEI, 13 kişi diğer grup antihipertansif ilaç kullanmakta idi.
Değerlendirmeye alınan hastaların tümünde mikroalbüminüri, proteinüri ve GFR üzerine etkili olan risk faktörleri, demografik özellikler, klinik özellikler arasındaki ilişki, anlamlılık düzeyleri incelendi.
Hastalar daha sonra, bazal değeri olup; sonrasında ARB veya ACEI tedavisi başlanan ve bazal değeri olmayıp her iki kontrolde de ARB ve ACEI kullananlar olmak üzere iki gruba ayrıldı.
Bazal değeri olan grupta ARB grubu ilaç kullananlar 6 kişi, ACEI grubu ilaç kullananların sayısı 27’di. Bazal değeri olup ARB kullanan hastaların 3 tanesi HT, 3 tanesi DM idi. ACEI kullananların 8’i HT, 19’u DM’di.
Bazal değeri olmayan grupta 13 hasta ARB, 29 hasta ACEI grubu ilaç kullanmaktaydı.
Bazal değeri olan grupta ACEI ve ARB’lerin mikroalbüminüri, GFR ve proteinüri üzerine olan etkisi araştırıldı. İlaç etkileri altı aylık takip süresi sınır kabul edilerek; erken dönem (ilk altı ay ilaç kullananlar) ve geç dönem (altı ay üzeri ilaç kullananlar) olarak kendi aralarında karşılaştırıldı. Bazal değeri olmayan grupta da ACEI ve ARB grubu ilaçların, GFR mikroalbüminüri ve proteinüri üzerine olan etkileri, erken ve geç dönem iki gruba ayrılarak karşılaştırıldı. Bazal değeri olan grup ve bazal değeri olmayan grupta RAAS inhibisyonunun GFR, MİA ve proteinüri üzerine etkisi incelendi.
İSTATİSTİKSEL YÖNTEM
Sonuçlar ortalama±Std.Sapma yada sayı (yüzde) olarak ifade edildi. Niceliksel değerlerin normal dağılıma uygunluğu tek örneklem Kolmogorove Smirnov test ile incelendi. İki kategoriden oluşan değişkenlerin Proteinüri, GFR ve mikroalmüminüri düzeylerinin karşılaştırılmasında Mann Whitney U testi kullanıldı. İki kategoriden oluşan değişkenlerin bazal Proteinüri, GFR ve mikroalbuminüri (MİA) düzeyleri ile kontrol düzeyleri arasındaki değişim farkının karşılaştırılmasında Kovaryans Analizi (ANCOVA) kullanıldı. Kategorik verilerin karşılaştırılmasında ki-kare testi kullanıldı. Proteinüri, GFR ve MİA düzeyleri ile niceliksel değişkenler arasındaki ilişkileri incelemek için Spearman korelasyon analizi kullanıldı.
22
p<0.05 değeri istatistiksel anlamlılık sınırı olarak kabul edildi. İstatistiksel analizler için Statistica 7.0 (Seri No: AXF 507C775406FAN2) istatistiksel paket programı kullanıldı.
23
BULGULAR
Tablo 1. Hastaların genel özellikleri
(n=88) Min-Max Yaş(yıl) 51.5±11.3 22-81 Cinsiyet Kadın (n/%) 50 (%56,8) Erkek (n/%) 38 (%43.2) HT yaşı,( yıl) 6.5±4.9 1-18 DM yaşı, yıl 6.6±5.7 1-25 Primer hastalık HT (n/%) 34 (38.6) DM (n/%) 54 (%61.4) Sigara İçmiyor (n/%) 64 (%72.7) İçiyor(n/%) 24 (%27.3) Takip süresi, ay 13.7±10.0 1-39 Ek hastalık Dislipidemi (n) 35
Koroner arter hastalığı (n) 8
SVH (n) 2 ARB kullanan (n/%) 19(%21) ACEI kullanan (n/%) 56(%63.6) SKB (mmHg) 139±24.7 80-200 DKB (mmHg) 85.5±13.5 50-115 Nabız basıncı(NB) (mmHg) 57.5±14.1 30-100 Nabız(Nb) (n/dk) 81.4±10.9 60-103 Kilo (kg) 74.3±13.9 46-102 VKİ (kg/m²) 28.8±4.5 20-38
DKB: Diyastolik kan basıncı; SKB: Sistolik kan basıncı; SVH: Serebro vasküler hastalık ; VKİ: Vücut kitle
indeksi; DM: Diyabetes Mellitus; HT: Hipertansiyon.
Yaşları 81 ile 22 arasında değişen hastaların yaş ortalamaları 51.5±11.3 yıl olarak bulundu. Hastaların ellisi kadın (%56.8), otuzsekizi (%43.2) erkekti. Bilinen hipertansiyon süreleri 1-18 yıl arasında ve ortalama 6.5±4.9 yıldı. Bilinen tip 2 DM süreleri 1-25 yıl
24
arasında ve ortalama 6.6±5.7 yıldı. Hastaların 34’ünde primer hastalık HT, 54’ünde DM’di. Hastaların 64’ü (%72.7) sigara içmiyor, 24’ü (%27.3) ise sigara içiyordu. Hastaların takip süreleri 1 ile 39 ay arasında ve ortalama takip süreleri 13.7±10 ay idi. Hastaların 45 tanesinin ek hastalığı vardı. Bunların 35’inin (statin kullanan) dislipidemisi, 8’inin koroner arter hastalığı, 2’sinin SVH’ı (serebro vasküler hastalık) vardı. Hastaların 19’u (%21) ARB kullanmaktaydı. ACEI kullanan hastaların sayısı 56 (%63.6) idi. SKB değerleri 80-200 mmHg arasında ve ortalama 139±24.7 mmHg idi. DKB değerleri 50-115 mmHg arasında ve ortalama 85.5±13.5 mmHg idi. Hastaların nabız basıncı 30-100 mmHg arasında ve ortalama 57.5±14.1 mmHg idi. Nabız sayısı 60-103/dk olup, ortalama 81.4±10.9/dk idi.VKİ 20-38 kg/m2 arasında değişen hastaların VKİ ortalamaları 28.8±4.5 kg/m2 idi. Hastaların kilosu 46-103 kg arasında değişmekte iken, ortalama tartıları 74.3±13.9 kg idi.
Tablo 2. Hastaların laboratuvar özellikleri
N ort±sd Minumum Maximum
AKŞ (mg/dl) 72 134.9±57.5 66 445 HbA1c (%) 50 7.6±2.4 4,9 16,6 Total kollesterol (mg/dl) 69 213.2±122.9 98 1150 Trigliserid (mg/dl) 72 139.4±76.6 34 518 HDL-K (mg/dl) 63 49±24.2 10 183 LDL-K (mg/dl) 59 120.1±37.8 40 196 Üre (mg/dl) 61 32±14.6 12 106 Kreatinin (mg/dl) 80 0.9±0.27 0.09 2.3 Ürik asit (/dl/mg) 34 5±1.4 1 8 Na (mEq/L) 62 139±4.2 128 155 K (mEq/L) 64 4.3±0.5 2.9 5.5 Ca (mg/dl) 46 9.4±0.6 8 11 PO4 (mg/dl) 44 3.7±0.7 1.5 5 Albumin (gr/dl) 45 4.1±0.5 2.2 5.2 İnsülin (IU/ml) 14 18±23.1 1.1 90 İnsülin direnci 9 11.4±11.8 1.58 36.3 CRP (mg/dl) 2 4.5±6.2 0.17 9.02 Proteinüri (mg/gün) 53 240.4±224.6 35 1449 Hemoglobin (gr/dl) 49 13.4±1.4 10.6 16.4 GFR (ml/dk) 84 89±35.9 32.2 212 MİA (mg/gün) 70 83.4±131.5 10.5 894
AKŞ: Açlık kan şekeri; Ca: Kalsiyum; CRP: C- reaktif protein; Na: Sodyum; K: Potasyum; GFR: Glomerüler
filtrasyon hızı; HbA1c: Hemoglobin A1c; HDL-K: Yüksek dansiteli kolesterol; LDL-K: Düşük dansiteli kolesterol; K: Potasyum; MİA: Mikroalbuminüri;Na: Sodyum; PO4: Fosfor.
25
Tablo3. Proteinüri, glomerüler filtrasyon hızı ve mikroalbuminüri ile demografik ve klinik özellikler arasındaki spearman korelasyon katsayıları ve anlamlılık düzeyleri Proteinüri GFR MİA Yaş rs p -0.206 0.139 -0,276 0.011 -0.127 0.299 HT yaşına göre rs p -0.038 0.820 -0.179 0.194 0.082 0.607 DM yaşı rs p -0.088 -0.663 -0.099 0.494 0.213 0.151 Nabız basıncı rs p -0.083 0.575 0.184 0.112 -0.105 0.417 Nabız rs p 0.087 0.750 0.064 0.760 0.063 0.799 Kilo rs p -0.066 0.684 0.455 0.001 0.358 0.010 VKİ rs p 0.139 0.447 0.355 0.012 0.343 0.035 LDL-K rs p 0.012 0.948 -0.052 0.702 -0.238 0.096 Üre rs p -0.016 0.925 -0.249 0.061 0.060 0.696 Kreatinin rs p 0.119 0.414 -0.313 0.006 -0.044 0.734 Ürik Asit rs p -0.042 0.844 -0.006 0.972 0.314 0.144 Na rs p -0.153 0.372 0.018 0.890 -0.048 0.749 K rs p -0.271 0.105 0.012 0.929 -0.077 0.601 Ca rs p 0.367 0.071 -0.064 0.681 -0.234 0.141
AKŞ: Açlık kan şekeri; Ca: Kalsiyum; CRP: C- reaktif protein; ; GFR: Glomerüler filtrasyon hızı; HbA1c:
Hemoglobin A1c; HDL-K: Yüksek dansiteli kolesterol; LDL-K: Düşük dansiteli kolesterol; K: Potasyum;
26
Tablo 3. (Devamı) Proteinüri, glomerüler filtrasyon hızı ve mikroalbuminüri ile
demografik ve klinik özellikler arasındaki spearman korelasyon katsayıları ve anlamlılık düzeyleri Proteinüri GFR MİA Albümin rs p 0.105 0.588 0.388 0.011 0.117 0.505 İnsülin rs p 0.017 0.966 0.011 0.970 0.209 0.494 İnsülin direnci rs p -0.400 0.600 -0.544 0.130 0.800 0.010 Hb rs p 0.279 0.143 -0.057 0.706 -0.368 0.027 AKŞ rs p 0.086 0.589 0.101 0.405 -0.126 0.363 HbA1c rs p 0.185 0.376 0.043 0.773 -0.070 0.648 Trigliserid rs p 0.064 0.690 0.119 0.335 -0.139 0.307 HDL-K rs p -0.186 0.264 0.048 0.713 -0.246 0.076
AKŞ: Açlık kan şekeri; Ca: Kalsiyum; CRP: C- reaktif protein; ; GFR: Glomerüler filtrasyon hızı; HbA1c:
Hemoglobin A1c; HDL-K: Yüksek dansiteli kolesterol; LDL-K: Düşük dansiteli kolesterol; K: Potasyum;
MİA: Mikroalbuminüri;Na: Sodyum; PO4: Fosfor.
Tablo 4. Hipertansiyonu olan hastalarda sistolik ve diyastolik kan basıncının proteinüri, glomerüler filtrasyon hızı ve mikroalbuminüri arasındaki ilişkinin spearman korelasyon katsayıları ve anlamlılık düzeyleri
n=34 Proteinüri GFR MİA SKB rs p -0.244 0.250 -0,334 0,061 -0,298 0,190 DKB rs p 0,109 0,620 0,481 0,006 -0,121 0,190
GFR: Glomerüler filtrasyon hızı; MİA: Mikroalbuminüri;SKB: Sistolik kan basıncı; DKB:Diyastolik kan
27
Tablo 5. Diyabeti olan hastalarda sistolik ve diyastolik kan basıncının proteinüri, glomerüler filtrasyon hızı ve mikroalbuminüri arasındaki ilişkinin spearman korelasyon katsayıları ve anlamlılık düzeyleri
n=54 Proteinüri GFR MİA SKB rs p 0,165 0,486 0,327 0,042 -0,094 0,576 DKB rs p 0,206 0,486 0,150 0,362 -0,106 0,527
GFR: Glomerüler filtrasyon hızı; MİA: Mikroalbuminüri;SKB:Sistolik kan basıncı; DKB:Diyastolik kan
basıncı.
Spearman Korelasyon Analizi
Glomerüler filtrasyon hızı ile yaş arasında negatif yönde istatistiksel anlamlı korelasyon bulundu (r=-0.276 ; p=0.011), buna göre yaş arttıkça GFR azalmaktaydı.
Kilo ile GFR ve MİA arasında pozitif yönde istatistiksel anlamlı korelasyon saptandı (GFR için r=0.455; p=0.001 MİA için r=0.358; p=0.010 ), buna göre kilo arttıkça GFR ve MİA artmaktadır.
Vücut kitle indeksi ile GFR ve MİA arasında pozitif yönde istatistiksel anlamlı korelasyon saptandı (GFR için r=0.3555; p=0.012, MİA için r=0.343; p=0.035), buna göre VKİ arttıkça GFR ve MİA artmaktadır.
Üre değeri ile GFR arasında negatif yönde istatistiksel anlamlıya yakın korelasyon saptandı ( r=-0.249; p=0.061), üre düzeyi arttıkça GFR azalmaktadır.
Kreatinin ile GFR arasında negatif yönde istatistiksel anlamlı korelasyon saptandı (r=-0.313; p=0.006), kreatinin değeri arttıkça GFR azalmaktadır.
Albümin düzeyi ile GFR arasında pozitif yönde istatistiksel anlamlı korelasyon saptandı (r=0.388; p=0.011), albümin düzeyi arttıkça GFR artmaktadır.
İnsülin direnci ile MİA arsında pozitif yönde istatistiksel anlamlı korelasyon saptandı. (r=0.800; p=0.010), insülin direnci arttıkça MİA artmaktadır.
Hemoglobin değeri ile MİA arsında negatif yönde istatistiksel anlamlı korelasyon saptandı (r=-0.368; p=0.027), Hb değeri azaldıkça MİA artmaktadır.
Hipertansif hastalarda glomerüler filtrasyon hızı ile DKB arasında pozitif yönde istatistiksel anlamlı korelasyon bulundu (r=0.481; p=0.006), buna göre DKB arttıkça GFR de artmaktadır.
28
Diyabetik hastalarda glomerüler filtrasyon hızı ile SKB arasında pozitif yönde istatistiksel anlamlı korelasyon bulundu (r=0.327; p=0.042), buna göre DKB arttıkça GFR de artmaktadır.
Hipertansiyon yaşı, DM yaşı, nabız basıncı, nabız sayısı, AKŞ, HbA1c düzeyi, Trigliserid düzeyi, HDL-K, LDL-K, Ürik asit, Sodyum, Potasyum, Kalsiyum, İnsülin düzeyi ile Proteinüri, GFR ve MİA arasında istatistiksel anlamlı ilişki saptanmadı (p>0.05 tüm korelasyon katsayıları için).
Tablo 6. Cinsiyete göre mikroalbuminüri, proteinüri ve glomerüler filtrasyon hızı düzeyleri
Erkek n=38 Kadın n=50 p
Proteinüri (mg/gün) 267.5±289.9 221.3±166.5 0.698
GFR (ml/dk) 90.3±43.9 88.2±29.4 0.856
MİA (mg/gün) 93.8±168.5 73.6±84.2 0.441 Mann Whitney U testi
GFR: Glomerüler filtrasyon hızı; MİA: Mikroalbuminüri
Cinsiyete göre MİA, proteinüri ve GFR düzeylerinin karşılaştırılması Tablo 6’da gösterildi. Cinsiyete göre MİA, proteinüri ve GFR düzeyleri incelendiğinde erkekler ile kadınlar arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmadı (p>0.05 tüm karşılaştırmalar için).
Tablo 7. Sigaraya göre mikroalbuminüri, proteinüri ve glomerüler filtrasyon hızı düzeyleri
İçmiyor n=64 İçiyor n=24 P
Proteinüri (mg/gün) 239.7±200.5 229.9±82.6 0.102
GFR (ml/dk) 85.5±32.7 125.6±36.0 0.725
MİA (mg/gün) 87.6±69.5 128.05±193.9 0.222 Mann Whitney U testi
GFR: Glomerüler filtrasyon hızı; MİA: Mikroalbuminüri
Sigaraya göre MİA, proteinüri ve GFR düzeylerinin karşılaştırılması Tablo 7’de gösterildi. Sigaraya göre MİA, proteinüri ve GFR düzeyleri incelendiğinde içmeyenler ile içenler arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmadı (p>0.05 tüm karşılaştırmalar için).
29
Tablo 8. Statin kullanıp kullanmamaya göre mikroalbuminüri, proteinüri ve glomerüler filtrasyon hızı düzeyleri Statin kullanan n=35 Statin kullanmayan n=53 p Proteinüri (mg/gün) 195.3±101.0 267.8±271.8 o.474 GFR (ml/dk) 95.4±41.1 92.4±37.6 0.364 MİA (mg/gün) 62.9±69.5 98.2±172.5 0.948 Mann Whitney U testi
GFR: Glomerüler filtrasyon hızı; MİA: Mikroalbuminüri
Statin kullanıp kullanılmamasına göre MİA, proteinüri ve GFR düzeylerinin karşılaştırılması Tablo 8’de gösterildi. Statin kullanımına göre proteinüri, MİA ve GFR düzeyleri incelendiğinde; statin kullananan ve kullanmayanlar arasında arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmadı (p>0.05 tüm karşılaştırmalar için).
TEDAVİ ÖNCESİ SONRASI KARŞILAŞTIRMALARI
Tablo 9. Bazal değeri olup anjiotensin konverting enzim inhibitörü başlananlarda tedavi öncesi ve sonrası proteinüri, glomerüler filtrasyon hızı ve
mikroalbuminüri düzeyleri
n=27 Tedavi öncesi Tedavi sonrası p Proteinüri (mg/gün) 162.3±84.6 158.1±85.7 0.722
GFR (ml/dk) 100.6±39.9 96.4±42.2 0.597
MİA (mg/gün) 107.7±126.09 51.4±61.5 0.046
Wilcoxon sign rank test
GFR: Glomerüler filtrasyon hızı ; MİA: Mikroalbuminüri
Bu grupta 27 hasta mevcuttu.19 DM, 8 HT idi. Ortalama takip süresi 11.2±9.7 ay, minimum takip süresi 1 ay, maksimum 34 ay idi. Bu hastaların 12’si statin kullanmakta, 9’u sigara içmekteydi. Bazal değeri olup ACEI başlananlarda tedavi öncesi ve sonrası proteinüri, GFR ve MİA düzeylerinin karşılaştırılması Tablo 9’da gösterildi. Bazal değeri olup ACEI başlananlarda tedavi öncesi ve sonrası proteinüri ve GFR düzeyleri karşılaştırıldığında tedavi öncesi ve sonrası değerlerde istatistiksel anlamlı fark saptanmadı (p>0.05 tüm karşılaştırmalar
30
için). Buna karşılık tedavi öncesi MİA düzeyi tedavi sonrası MİA düzeyinden istatistiksel anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0.046).
Tablo 10. Bazal değeri olup anjiotensin II tip 1 reseptör blokeri başlananlarda tedavi öncesi ve sonrası proteinüri, glomerüler filtrasyon hızı ve mikroalbuminüri düzeyleri
n=6 Tedavi öncesi Tedavi sonrası P Proteinüri (mg/gün) 373.9±304.3 156.6±109.17 0.225
GFR (ml/dk) 89.9±35.9 106.8±27.3 0.400
MİA (mg/gün) 74.8±35.8 13.4±15.5 0.068 Wilcoxon sign rank test
GFR: Glomerüler filtrasyon hızı; MİA: Mikroalbuminüri
Bu grupta 6 hasta vardı. Bunların 3’ü HT, 3’ü DM idi. Ortalama takip süresi 9.3±6.9 ay idi. Minimum takip süresi 3 ay, maksimum takip süresi 19 ay idi. Bu hastaların 1’i sigara içmekte, 2’si statin kullanmakta idi. Bazal değeri olup ARB başlananlarda tedavi öncesi ve sonrası proteinüri, GFRve MİA düzeylerinin karşılaştırılması Tablo 10’de gösterildi. Bazal değeri olup ARB başlananlarda tedavi öncesi ve sonrası proteinüri MİA ve GFR düzeyleri karşılaştırıldığında tedavi öncesi ve sonrası değerlerde istatistiksel anlamlı fark saptanmadı (p>0.05 tüm karşılaştırmalar için).
Tablo 11. Bazal değeri olup anjiotensin II tip 1 reseptör blokeri ve anjiotensin konverting enzim inhibitörü başlananlarda renin anjiyotensin aldesteron inhibisyonunun proteinüri, glomerüler filtrasyon hızı ve mikroalbuminüri düzeylerine etkisi
n=33 Tedavi öncesi Tedavi sonrası p Proteinüri (mg/gün) 229.8±206.2 158,1±93.04 0,363 GFR (ml/dk) 97.4±38.04 99.9±40,1 0.758
MİA (mg/gün) 98.9±114.7 44.9±56.8 0.013
Wilcoxon sign rank test
Bazal değeri olup anjiyotensin II tip I reseptör blokeri ve anjiyotensin konverting enzim inhibitörü başlananlarda renin anjiyotensin aldesteron inhibisyonunun proteinüri, glomerüler filtrasyon hızı ve mikroalbuminüri düzeylerine etkisi tablo 11’de gösterildi. Bazal değeri olup ACEI veya ARB kullanan hastaların proteinüri, GFR düzeyleri karşılaştırıldığında
