Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi 2005; 48: 61-64 Vaka Takdimi
Konvülsiyon ayýrýcý tanýsýna hiperekpleksia:
Ýki vakanýn takdimi
Kutluhan Yýlmaz1, Burak Tatlý2, Yasemin Buran3, Ahmet Yaramýþ4 Nur Aydýnlý5, Mine Çalýþkan6, Meral Özmen6
Gaziantep Üniversitesi Týp Fakültesi 1Pediatri Yardýmcý Doçenti, Ýstanbul Üniversitesi Týp Fakültesi 2Pediatri Uzmaný, 3Pediatri Araþtýrma Görevlisi, 5Pediatri Doçenti, 6Pediatri Profesörü, Dicle Üniversitesi Týp Fakültesi 4Pediatri
Doçenti
Konvülsiyonlar çocuk saðlýðý ve hastalýklarý uzmanlarýnýn gerek acil servis gerekse poliklinik hizmetinde sýk karþýlaþtýðý sorunlardandýr. Pek çok neden çocuklarda konvülsiyonlara yol açabilir. Ancak konvülsiyonun gerek etiyolojisi gerekse tedavisi açýsýndan deðerlendirilmesine baþlamadan önce konvülsiyon olduðu düþünülen
þikayetin gerçek bir epileptik nöbet olup olmadýðý konusunda emin olmak gerekir. Çünkü konvülsiyonlarla karýþabilen ve bu nedenle gereksiz ya da yanlýþ ayrýcý taný ve giriþimlerin yapýlmasýna yol açan pek çok fizyolojik veya patolojik durum bulunmaktadýr1. Bu nedenle her
yaþta olduðu gibi çocuklarda da konvülsiyonlarýn
SUMMARY: Yýlmaz K, Tatlý B, Buran Y, Yaramýþ A, Aydýnlý N, Çalýþkan M, Özmen M. (Department of Pediatrics, Ýstanbul University Ýstanbul Medical Faculty, Ýstanbul, Turkey). Hyperekplexia in cases and its differential diagnosis with convulsion: report of two cases. Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi 2005; 48: 61-64.
Hyperekplexia (HE) is a benign disease characterized by increased startle response to auditory, tactile and visual stimuli. We report two girls with HE. The patients, at 52 and 21 days of age, were referred to our department with the complaint of seizure onset at the first day of life. For the second case, it was stated that seizure had been refractory to treatment and had no evident etiology. Their medical histories were unremarkable. Physical examination revealed that tactile stimuli yielded generalized myoclonus, which sometimes was persistent as tonic spasms. HE was entertained in the view of clinical and laboratory findings. The symptoms almost fully resolved after clonazepam, and the infants' development was normal in the follow-up. These cases emphasize that nonepileptic events should be considered in the differential diagnosis of convulsions. Performing tactile stimuli would be helpful to elucidate HE in patients with spasms that may be considered as convulsion at first sight.
Key words: hyperekplexia, pseudoepilepsy.
ÖZET: Hiperekpleksia (HE), dokunma, iþitme ve görme uyaranlarýna karþý abartýlý ve jeneralize irkilme yanýtý ile karekterize bening seyirli bir tablodur. Burada HE tanýsý alan iki kýz hasta sunulmakta ve taný zorluklarýna dikkat çekilmektedir. Hastalardan 21 günlük olan etiyolojisi saptanamayan tedaviye dirençli konvülsiyonlarý bulunduðu, 52 günlük olan ise havale geçirdiði belirtilerek gönderilmiþti. Her iki vakada da þikayetler postnatal birinci günde baþlamýþtý ve hikayelerinde baþka bir özellik yoktu. Muayenelerinde ise uyarý ile ortaya çýkan, kimi zaman tonik kasýlmalar halini alan jeneralize miyokloniler dýþýnda saptanmadý. Benzer þikayete yol açabilen diðer nedenler dýþlanarak tüm bulgular ýþýðýnda hastalara HE tanýsý kondu. Klonazepam tedavisi sonrasý þikayetlerinde belirgin düzelme saðlanan hastalarýn geliþimlerinin de normal seyrettiði gözlendi. Bu iki vaka, konvülsiyonlarýn ayýrýcý tanýsýnda HE gibi epileptik olmayan olaylarýn önemini vurgulamaktadýr. Miyoklonik veya tonik kasýlmalar nedeni ile konvülsiyon geçirdiði düþünülen hastalarda dokunma uyarýsý sonrasý irkilme yanýtýnýn aranmasýna özen gösterilmesi HE tanýsýný kolaylaþtýracaktýr.
epileptik olmayan ataklardan ayrýlmasýna özen gösterilmelidir. Bu tablolarýn sayý ve spek-turumu çok geniþ olup uyku miyoklonileri, bening miyokloniler, distonik ataklar, laringo-spasmýn eþlik ettiði gastroösefageal reflü ataklarý, spasmus nutans, jitterines ve hiper-ekpleksia (HE) süt çocukluðu ve yenidoðan döneminde konvülsiyonlarla karýþan durumlara örnek olarak verilebilir.
Hiperekpleksia iþitme, görme ve dokunma uyaranlarýna karþý abartýlý ve jeneralize irkilme yanýtý ile karekterize seyrek görülen bir tablodur2,3. Temel patolojik bozukluk santral
sinir sisteminin major inhibitor nörotrans-mitterlerinden biri olan glisinin özellikle beyin sapýnda inhibitor etkisini gösterememesinde yatmaktadýr. Kalýtsal ya da sporadik olarak görülmektedir. Kalýtsal vakalarýn çoðu otosomal dominant kalýtým göstermektedir. Sporadik vakalar ya idiopatiktir ya da semptomatiktir. Beyin sapýný etkileyen ensefalit, tümör, enflamasyon, disgenezi gibi pek çok neden seyrek olarak bu tabloya yol açabilmektedir4,5.
HE, insanlarda bir nörotransmitter geninde mutasyonu gösterilmiþ ilk hastalýktýr. Glisin, α -1 (A-1), α-2 (A2) ve beta (B) subunitlerinden oluþan glisin reseptorleri (GLR) üzerinden etki etmektedir. Herbirinin gen lokusu farklý kromozomlardadýr (sýrasý ile, 5q32, Xp ve 4q). Pek çok otozomal dominant kalýtým gösteren HE’lý vakada GLRA1 reseptor geninde çeþitli mutasyonlar tanýmlanmýþtýr. GLRA1 geninde mutasyon gösterilemeyen vakalarda ise glisinin GLRB gibi diðer subunitlerinde ya da muh-temelen gephyrin gibi glisinin etkisini göstermesinde gerekli diðer yapýlarda pato-lojilerin bulunduðu düþünülmektedir6-8.
Burada konvülsiyon ile karýþabilen durumlardan biri olarak hiperekpleksia tanýsý alan iki vaka sunulmakta ve HE tanýsýndaki zorluklara dikkat çekilmektedir.
Vakalarýn Takdimi
Vaka 1
Elli iki günlük kýz hasta, kasýlma þikayeti ile baþvurduðu doktor tarafýndan, havale geçirdiði söylenerek tedavi baþlanmadan birimimize yönlendirilmiþti. Doðum ve doðum öncesi öyküsünde özellik bulunmayan hastanýn doðduktan sonra ilk gün içinde baþlayan, çok sayýda irkilme ve kasýlma nöbetlerinin olduðu ifade ediliyordu. Aralarýnda akrabalýk olmayan
anne ve babanýn ilk çocuðuydu. Hastada dokunma ile veya sesli uyaranla beliren, zaman zaman jeneralize tonik kasýlmalar halini alan miyokloniler ile canlý Moro refleksi dýþýnda fizik muayenesinde sosyal ve motor geliþiminde bir özellik saptanmadý (Þekil 1 ve 2). Hastanýn kan þekeri, serum elektrolitleri, kraniyal ultrasono-grafisi ve EEG deðerlendirmeleri normaldi. Hiperekpleksia öntanýsý ile klonazepam (0.05 mg/kg/gün) tedavisi sonrasý kasýlmalarý oldukca gerileyen hastanýn dokuz aylýkken yapýlan son muayenesinde geliþiminin normal seyrettiði ve muayenesinde dokunma ile hafif irkilmelerin varlýðý dýþýnda özellik bulunmadýðý saptandý. Vaka 2
Sorunsuz bir gebelikten sonra, zamanýnda, normal spontan doðumla doðan ve ilk saatlerinde bir sorunu olmadýðý ifade edilen kýz bebeðin ilk gün içinde havale geçirmeye baþlandýðý öðrenildi. Öyküsünden parenteral fenobarbital ve fenitoin ile kasýlmalarýnýn
Þekil 2. Uyarý sonrasý tonik spasm geliþimi. Þekil 1. Alýna dokunma uyarýsý verirken (Vaka 1).
durmamasý üzerine kalsiyum, magnezyum, B6
vitamini verildiði ancak yanýt alýnamadýðý fenobarbital ve fenitoin alýrken klonazepam eklendiði, genel durumunun bozulmasý üzerine klonazepama devam edilmediði; bu arada yapýlan biyokimyasal, kan gazý, metabolik (kanda amonyak, laktat, amino asit), beyin-omurilik sývýsý, kranial manyetik resonans görüntüleme incelemelerinde patolojik bulgu saptanmadýðý, yirmi bir günlükken, tedaviye cevap vermeyen dirençli konvülsiyonlarýn olduðu gerekçesi ile hastanemize gönderildiði öðrenildi. Fizik muayenesinde hiperirritabilite, canlý Moro refleksi, ses ve dokunma uyarýsýyla geliþen miyokloniler ve sýklýkla bunlarý izleyen jeneralize tonik kasýlmalar dýþýnda bir özellik saptanmadý. Hastanýn interiktal ve iktal EEG kayýtlarýnda epileptiform aktivite belirlenmedi. Klinik ve laboratuvar bulgularý ile HE tanýsý düþünüldü. Yoðun tonik kasýlmalarý nedeniyle önce saatte 0.05 mg/kg dozundan midazolam perfüzyonu baþlandý. Yoðun kasýlmalarý geçen ancak uyarý ile geliþen miyoklonileri devam eden hastanýn tedavisine günde 0.03 mg/kg dozundan klonazepam ile devam edildi. Bir ay sonraki muayenesinde irkilmelerin oldukça gerilediði saptandý. Klonazepam (0.06 mg/kg/ gün) tedavisi altýnda sekiz aylýkken yapýlan son deðerlendirilmesinde, sadece dokunma uyarýsý sonrasý hafif irkilmelerin geliþtiði, tonik kasýlma-larýn ise tamamen kaybolduðu ve geliþiminin normal seyrettiði gözlendi.
Tartýþma
Uyarýlara karþý artmýþ irkilme yanýtý HE’nýn en önemli klinik özelliðidir2,3. Ancak bu durum
karþýmýza yaþa göre deðiþen farklý tablolar þeklinde çýkmakta ve bu da seyrek görülen bir hastalýk olan HE’nin tanýnmasýný zorlaþtýrmak-tadýr9,10. Örneðin, antenatal dönemle ilgili
olarak, anne, bebeðinde anormal hareketlerin varlýðýndan söz edebilir11. Yenidoðan döneminde
kasýlmalar beslenme zorluklarýna, aspirasyon pnömonisine, apne ve solunum-dolaþým dur-masýna ve hatta ani bebek ölümü sendromuna yol açabilir12,13. Bu kasýlmalar ve bu sýrada
meydana gelebilen apne ve siyanozun varlýðý HE’nin miyoklonik, tonik, klonik veya apneik konvülsiyonlar ile karýþmasýna yol açabilir. Bu nedenle yenidoðan ve sütçocukluðu döneminde hiperirritabilite, miyoklonik ve tonik kasýlmalar ile seyreden durumlarýn ayýrýcý tanýsýnda konvülsiyonlar, yenidoðan tetanozu, ilaç çekilme
sendromu gibi durumlar yanýnda HE da akla gelmelidir. Yenidoðan tetanozunda, sunulan vakalardakinin aksine, þikayetlerin doðum sonrasý ilk gün içinde baþlamasý beklenmez ve ilerleyici bir tablo görülür. Sandifer sendromu, Tay-Sachs sendromu ve infantil Gaucher sendromu gibi hipertoni, hiperirritabilite ve/ veya kasýlmalarýn olduðu baþka bazý tablolar da HE ile karýþabilir. HE’da psikososyal geliþimin normal ya da normale yakýn olmasý ve hipertonin uykuda gerilemesi ayýrýcý tanýda yol göstericidir. Ayrýca epilepsi HE’nin özellik-lerinden deðildir. Oysa sunulan her iki hastada da kasýlmalarýn epileptik nöbet olarak deðerlendirildiði ve özellikle ikinci vakada çeþitli tedavilerin denendiði ve pek çok araþtýrmanýn yapýldýðý dikkat çekmektedir. Sunulan vakalarda ifade edildiði gibi, fizik muayenede buruna ya da alýna uygulanan dokunma uyarýsý (Þekil 1 ve 2) ile sýçramalarýn saptanmasý ve konvülsiyon olduðu düþünülen kasýlmalarýn uyarýlarla geliþtiðinin saptanmasý ve EEG’lerde epilep-tiform aktivite belirlenmemesi HE tanýsý açýsýndan önemli bulgulardýr. Hiperirritabiliteye neden olabilecek diðer hastalýklarda görülen ensefalopati, psikososyal geliþimde gerilik, hipoglisemi, hipokalsemi gibi gerek klinik gerekse laboratuvar bulgularýnýn hastalarda olmayýþý ayýrýcý tanýda yol gösterici olmuþtur. Ayrýca vakalarýn klonazepam ile düzelmeleri ve klinik seyirleri HE tanýsýný desteklemektedir. Hiperekpleksiada kimi vakalarda ise devamlý bir hipertoninin varlýðý dikkati çeker. Bu durumda aileler ön planda bebeklerinin kaslarýndaki sertlik veya gerginlikten þikayet eder. Bazen buna kreatin fosfokinaz artýþý da eþlik edebile-ceðinden bir miyopatinin varlýðýndan kuþku-lanýlýr. Hatta kas biyopsisinde miyopatik deðiþiklikler de görülebilir2,3. EMG’de nörojen
kaynaklý devamlý kas kasýlmasýnýn saptanmasý ayýrýcý tanýda yardýmcý olacaktýr. Tedavi edil-meyen hastalarda irkilmeler ve hipertoni bebeðin normal motor geliþimini göstermesine engel olabilir. Böyle hastalarda yanlýþlýkla nöromotor geliþme geriliðinin geniþ ayýrýcý tanýsý yapýlabilmektedir. Hipertoninin ve kontrak-türlerin de eþlik ettiði hastalar serebral palsi tanýsý alabilir. Aðýr vakalarda bu hipertoni ve kasýlmalar kalça çýkýðýna, göbek veya inguinal fýtýða neden olabilir.
Hiperekpleksiada klonazepam ana tedavi ilacýdýr. Glisinin inhibitör etkisini gösterememesi sonucu geliþen artmýþ duyarlýlýðýn klonazepamýn
GABA’yý artýrmasý ile baskýlandýðý düþünülmek-tedir. Genellikle klonazepamýn küçük dozlarda kullanýlmasý yeterli olmakta ve dozun alýnan yanýta göre ayarlanmasý gerekmektedir. Aksi halde ikinci vakada görüldüðü gibi aþýrý hipotoni geliþebilir ve bu nedenle tedavi etkinliði yanlýþ deðerlendirilebilir. Seçilmiþ vakalarda baþka bazý antiepileptikler de denenebilir2,14. Öte yandan
yenidoðan dönemindeki aðýr vakalarda apne, aspirasyon gibi sorunlar bebeklerin ani kaybýna yol açabileceðinden yenidoðanlarýn evde apne monitörü ile izlemi önerilmektedir. HE’de prognoz klonazepam tedavisi ile oldukça iyidir. Ýrkilmelerin iki yaþýna doðru azaldýðý bildiril-mekle beraber eriþkin yaþlara kadar uzayabilir1,2.
Bu nedenle tedavi süresi hastalarýn ihtiyacýna göre belirlenmelidir. Prognozu etkileyen en önemli faktör tanýdaki gecikmedir.
HE, konvülsiyonlar, hiperirritabilitenin eþlik ettiði tablolar, serebral palsi, nöromotor geliþim geriliði ve miyopati gibi çok çeþitli hastalýk gruplarý ile karýþabilmektedir. Fizik muayenede buruna ya da alýna uygulanan dokunma uyarýsýna hastanýn verdiði irkilme yanýtýna bakýlmasý HE’nin erken tanýsý saðlayacaktýr.
KAYNAKLAR
1 Rother AD, Roddy SM, Chaves-Carballo E, Kohrman MH. Non-epileptiform paroxysmal disorders and disorders of sleep. In: Swaiman KF, Ashwal S (eds). Pediatric Neurology (3rd ed) Vol. 2. Mosby: St. Louis, 1999: 747-772.
2. Zhou L, Chillag KL, Nigro MA. Hyperekplexia: a treatable neurogenetic disease. Brain Dev 2002; 24: 669-674. 3. Tijssen MA, Vergouwe MN, van Dijk JG, Rees M, Frants
RR, Brown P. Major and minor form of hereditary hyperekplexia. Mov Disord 2002; 17: 826-830.
4. Goraya JS, Shah D, Poddar B. Hyperekplexia in a girl with posterior fossa malformations. J Child Neurol 2002; 17: 147-149.
5. Ruprecht K, Warmuth-Metz M, Waespe W, Gold R. Symptomatic hyperekplexia in a patient with multiple sclerosis. Neurology 2002; 58: 503-504.
6. Miraglia Del Giudice E, Coppola G, Bellini G, Ledaal P, Hertz JM, Pascotto A. A novel mutation (R218Q) at the boundary between the N-terminal and the first transmembrane domain of the glycine receptor in a case of sporadic hyperekplexia. J Med Genet 2003; 40: e71. 7. Rees MI, Lewis TM, Kwok JB, et al. Hyperekplexia associated with compound heterozygote mutations in the beta-subunit of the human inhibitory glycine receptor (GLRB). Hum Mol Genet 2002; 11: 853-860. 8. Rees MI, Lewis TM, Vafa B, et al. Compound heterozygosity and nonsense mutations in the alpha(1)-subunit of the inhibitory glycine receptor in hyperekplexia. Hum Genet 2001; 109: 267-270. 9. Aliefendioðlu D, Yiðit Þ, Demir E, Oran O. Bir
yenidoðan hiperekpleksia vakasý. Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi 41: 527-531, 1998.
10. Kumandaþ S, Güneþ T, Akcakuþ M, Per H. Hiperekpleksia: Ýki vakanýn takdimi. Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi 2002; 45: 69-72.
11. Leventer RJ, Hopkins IJ, Shield LK. Hyperekplexia as cause of abnormal intrauterine movements. Lancet 1995; 345: 461.
12. McMaster P, Cadzow S, Vince J, Appleton B. Hyperekplexia: a rare differential of neonatal fits described in a developing country. Ann Trop Paediatr 1999; 19: 345-348.
13. Nigro MA, Lim HC. Hyperekplexia and sudden neonatal death. Pediatr Neurol 1992; 8: 221-225. 14. Stewart WA, Wood EP, Gordon KE, Camfield PR.
Successful treatment of severe infantile hyperekplexia with low-dose clobazam. J Child Neurol 2002; 17: 154-156.
