IS MILD COGNITIVE IMPAIRMENT AN EARLY ALZHEIMER'S DISEASE?

(1)

HAF‹F KOGN‹T‹F ETK‹LENME ERKEN DÖNEM

ALZHE‹MER HASTALI⁄I MIDIR?

IS MILD COGNITIVE IMPAIRMENT AN EARLY

ALZHEIMER’S DISEASE?

Yahya KARAMAN Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi Nöroloji Anabilim Dal› ANKARA Tlf: 0312 202 52 08 e-mail: ykaraman@gazi.edu.tr Geliﬂ Tarihi: 27/04/2006 (Received) Kabul Tarihi: 07/12/2006 (Accepted) ‹letiﬂim (Correspondance)

A

BSTRACT

M

ild cognitive impairment (MCI) is a boundary or transitional state between normal agingand early dementia particularly Alzheimer’s disease (AD) characterised by memory impairment or other cognitive deficits have been reported but preserved activities of daily living. MCI as a possible prodromal stage of dementia. Little is known about factors that predict transition from MCI to dementia. This clinical state construct was developed to characterize older adults who were neiter cognitively normal nor overtly demented. It is a term generally referring to persons who do not fulfil criteria for AD or dementia.

It is not an established clinical diagnosis but a concept for which different criteria have been proposed and also modified over time. But who exibit some form of cognitive impairment.

We discussed in this paper clinical, neuroimaging, biomarkers, neuropathological property and therapy of the MCI in the current literature are consistent with this position.

Key words: Mild cognitive impairment, Elderly, Evaluation.

Ö

Z

H

afif kognitif etkilenme (HKE) normal yafllanma ve erken demans özellikle Alzheimer has-tal›¤› (AH) için haf›zada azalma veya di¤er kognitif defisitlerle karekterize, ancak günlük yaflam aktivitesinin korundu¤u s›n›rda veya geçifl dönemi olan bir durum olarak belirtilmifltir. Demans›n prodromal bir dönemi gibidir. Demansa dönüfl faktörleri konusunda çok az fley bi-linir. Bu yafll›larda kognitif olarak normal olmayan ve aç›k bir flekilde demans›n olmad›¤› AH veya di¤er demans klinik kriterlerini tam doldurmayan klinik durumdur.

Klinik tan›s› tam olarak oturmamakla birlikte, zamanla de¤iﬂen farkl› kriterler ve kognitif azalman›n baz› formlar› tan›mlanm›ﬂt›r.

Bu yaz›da HKE’nin klinik, nörogörüntüleme, biyolojik belirleyiciler, nöropatolojik özellik-leri ve tedavisi bu konudaki son literatür gözden geçirilerek incelenmiﬂtir.

Anahtar sözcükler: Hafif kognitif bozukluk (hafif kognitif etkilenme), Yaﬂl›l›k,

De¤erlendirme.

R

EVIEW

A

RTICLE

(2)

G‹R‹ﬁ

Y

afll› nüfus artt›kça demans prevalans› da artmaktad›r. Te-davi giriflimlerinin artmas› demanslar›n özellikle de deje-neratif demanslarda erken dönemlerde daha etkili olma giri-flimleri, tan›n›n belirginleflmesi ve baz› tedbirlerin al›nmas› da-ha da önem kazanmaktad›r.

2000’li y›larda 6 milyar› aflan dünya nüfusunun 2050’li y›llarda 9-10 milyar› bulmas› beklenmektedir. Ortalama ya-flam süresindeki uzama da hesaba kat›lacak olursa yafll› nüfu-sun artmas›yla birlikte demans s›kl›¤›n›n da artmas› beklen-mektedir. Bu durum da önemli bir sosyal sorunu beraberinde getirmektedir. Demanslarda özellikle de demanslar›n %60-70’ini oluflturan Alzheimer hastal›¤› (AH)’nda en önemli risk faktörlerinden biri yafll›l›kt›r. Sistemik ve nörolojik bir hastal›k olmadan normal yafllanma kognitif fonksiyonlarda daha ön-ceki yaflam dönemlerine göre azalma gösterir (1).

Normal yafll›lar ile demans aras›nda en önemli problem hastal›k ve normallik s›n›rlar›n›n iyi ay›rt edilmesidir. Deman-sa geçifl dönemi olarak tan›mlanan hafif kognitif etkilenme (HKE) tablosunun iyi anlafl›lmas› gerekmektedir. Bu kiflilerin tan›nmas›, izlenmesi ve tedavisi büyük önem tafl›r. HKE tan›-s›n›n konulmas›ndaki en önemli amaç demans riski tafl›yanla-r›n belirlenebilmesi ve daha fazla y›k›m›n engellenebilmesi için tedavi imkanlar›n›n araflt›r›lmas›d›r. Son y›llarda de¤iflik klinik antitelerin tart›fl›ld›¤› senilite ile demans aras›nda kalan bu tab-lo ve bu konudaki son literatür gözden geçirildi¤inde tan›m›, klini¤i belirleyici s›n›rlar, epidemiyolojik özellikler, etyolojik faktörler, tan› kriterleri, prognoz ve tedavisi konusunda tam bir fikir birli¤inin olmad›¤› görülmektedir.

HKE heterojenöz klinik bir sendrom olup internasyonal tan› kriterleri henüz tam olarak oturmam›flt›r. Pek çok longi-tudinal incelemeler temelde HKE’nin Alzheimer tipi demansa dönüfltü¤ünü göstermifltir (2-6). Klinik, nöropsikolojik, beyin görüntüleme, biokimyasal göstergeleri incelenmifl ve sonuçta genel olarak primer dejeneratif büyük bir ço¤unlukla da Alz-heimer öncesi bir klinik tablo oldu¤u konusu yayg›nl›k kazan-m›flt›r (1,7-13).

TANIMLAR

“N

ormal yafllanma” kavram› kognitif fonksiyonlarda ka-y›p olmamakla birlikte nöropsikolojik testlerin normal oldu¤u bir tablodur. Görüntüleme incelemelerinde kortikal sulkuslar ve ventrikül sistemde geniflleme bafllam›flt›r. Histolo-jik incelemeler limbik sistemde nadiren nörofibriler yumakla-r›n olabilece¤ini gösterir.

“Yaﬂla ‹lintili Bellek Bozuklu¤u (Age Associate Memory Impairment-AAMI)” kavram› anormal olmayan unutkanl›k du-rumunu belirtir. Bu tabloya “Selim Yaﬂl›l›k Unutkanl›¤›” da

denir. Bu grubun nöropsikolojik muayenesinde özellikle yak›n bellek testlerinde yafla göre normal s›n›rlarda, fakat genç erifl-kinlere göre ortalama de¤erlerin 1 standart sapma (SS) alt›n-da yer al›r. Nörohistolojik incelemede limbik sisteminde az sa-y›da nörofibriler yumak ve neokorteksinde amiloid plaklar bu-lunabilir. Normal bir yafll›n›n beyin histolojisinden ayr›lamaz (14-17).

“Hafif Kognitif Bozukluk-Hafif Kognitif Etkilenme (Mild Cognitive Impairment-MCI)”. Ayn› yafl grubundaki normal ki-flilere göre daha fazla kognitif fonksiyonlar›n birinde veya bir-kaç›nda bozukluk vard›r ancak demanslar için tan› kriterlerini karfl›lamaz. HKE olan kiflilerin yüksek ölçüde AH’na yakalan-ma riski tafl›d›klar› belirtilmektedir (1,3,6,8,18). HKE haf›za baflta olmak üzere bir veya birden fazla kognitif alandaki bo-zuklu¤u gösterir ama kiflinin yafl›na veya e¤itimine göre bek-lenenden daha fazla kognitif y›k›m olmakla birlikte günlük ya-flam aktivitelerini etkileyecek ölçüde de¤ildir. Dolay›s›yla de-mans tan›s›n› koyduracak kadar kognitif bozukluklar yoktur ve mevcut bozukluklar günlük yaflam aktivitelerini demansda ol-du¤u gibi etkilemez (4,5,19,20). Görüntüleme çal›flmalar›nda meziyal temporal patoloji vard›r ve normal yafll›lar›nkinden farkl›d›r. Magnetik rezonans görüntüleme (MRG)-volümetrik inceleme hipokampus, entorhinal korteks atrofisi normal kontrollere göre farkl›d›r (10,12,21). Pozitron emisyon to-mografi (PET) ile yap›lan çal›flmalarda ise mesial temporal hi-pometabolizma normallere göre anlaml›, otopsilerinde nor-malden hafif AH patolojilerine kadar de¤iflebilen görüntüler vard›r (1,22,23). Nörofibriler yumak (NFY) limbik-paralimbik alanlara s›n›rl›, ancak say›sal olarak normallere göre artm›flt›r. Nöritik plaklar henüz limbik sistemde görülmez (4,24-26). Apolipoprotein E (APOE)-e4 alel s›kl›¤› ve beyin omurilik s›-v›s› (BOS) tao (t) proteini miktar›nda art›fl ile BOS b-amiloid protein miktarlar› azalmas› demansa dönüflüm için önemli gö-rülmektedir (1,19,27,28). Ancak demans tablosu yerleflmifl olanlarda NFY’ler neokortekse yay›lm›fl, nöritik özellikte ve limbik sistemde yayg›n olarak vard›r.

Normal yafll›l›k ile demans aras›ndaki ara klinik tablolar›n belirlenebilmesi için mevcut tan› kriterleri halen tart›fl›lmakta-d›r. Hiçbir flikayeti ve problemi olmayan normal yafll› bireyler ile, ayn› yaflta olup çok hafif kognitif azalmas› olan ve mevcut durumu bulundu¤u yafla ba¤lanan kiflilerin, günlük yaflam›n› devam ettiremiyecek kadar kognitif hasar› olan ve demans tablosuna uyan hastalar aras›ndaki klinik tablolar uzun y›llar-dan beri hem klinik bir tasnife sokulamam›fl hemde bu klinik antitelerin tan›mlar› birbirine çok yak›n olmalar› nedeniyle tar-t›fl›lm›flt›r. ‹flte Normal-Demans aras›nda tan›mlanan ve bir çe-flit demans öncüsü olarak nitelenen HKE tablosu son y›llarda gerek klinik, gerek epidemiolojik incelemelerde art›k bir çeflit demans gibi kabul edilmektedir. Bütün vakalar›n demansa

(3)

dö-nüﬂmedi¤i de dikkate al›n›rsa en önemli konu bu klinik tablo-nun çok iyi tan›mlanmas› ve bilinmesi, böyle bir klinik antite-nin tedavi edilip edilmemesine karar verilmesidir.

Tan›mlarla ilgili tart›flmalar 1960’l› y›llara kadar dayan-maktad›r. 1962’de Kral “Bening Yafll›l›k Unutkanl›¤›” olarak belirtti¤i tabloda haf›zada azalman›n önemli bir klinik bulgu ol-du¤unu, ancak yafla ba¤l› haf›za azalmas›n›n zamanla patolo-jik ölçülerde olabilece¤ini belirtmifl, bu konuda belirli bir s›n›r-lama getirmemifltir (29).

Levy; “Yaflla ‹lgili Kognitif Bozukluk” olarak tan›mlad›¤› tabloda haf›zada azalma ve ayn› yafltaki bireylere göre di¤er kognitif fonksiyonlarda patolojik ölçülere varmayan (dikkat, konsantrasyon ,soyut düflünme, lisan) bir tablo tan›mlam›flt›r (14). Bu klinik s›n›rlar yafllanman›n bir do¤al sonucu gibi de-¤erlendirilirken normal yafll› kifliler ile demans aras›nda bir kli-nik antite gibi durmaktad›r.

Ritchie “Yafla Ba¤l› Kognitif Bozulma (age associated cognitive decline)” olarak tan›mlanan tabloda yafla ba¤l› kar-fl›laflt›rmada kognitif fonksiyonlardan herhangi birinde bozuk-luk olmas› ve 1 standart sapma (SS) düflüklük (haf›za, dikkat veya vizüospasyal ihmal-VS‹ gibi) olmas› gerekti¤ini vurgula-m›flt›r (20).

Palmer ve Lyketsos Demans Olmadan Kognitif Azalma (Cognitive Impairment no Dementia) olarak belirttikleri bir tabloda Mini Mental Durumu De¤erlendirme Testi-MMSE normlar›nda yafl ve e¤itim seviyesine göre 1 SS düflüklük olan vakalar› tan›mlam›flt›r (30-32).

“Sorgulanabilir Demans” tan›m› da kognitif fonksiyonlar›n bir veya birkaç›nda ayn› yafltaki normal kiflilere göre azalma oldu¤u ancak günlük yaflam aktivitelerinin bozulmad›¤› fleklin-de bir tablodur. Bu fleklin-demansa büyük oranda geçiflle ilgili görül-mektedir. (3,18).

Crook; “Yafla Ba¤l› Haf›za Azalmas›” kötü bellek skoru ve belirgin haf›za kayb› fleklinde bir tablo tan›mlam›flt›r (buradaki de¤erlendirme ayn› yafl grubu de¤il de daha genç 35-40 yafl grubuna göre de¤erlendirilmektedir). Bunun da yafllanman›n fizyolojik bir sonucu gibi klinik antite oldu¤u anlafl›lmaktad›r (38).

Ayn› isimle bu tabloyu bir baflka flekilde baz› araflt›r›c›lar “Yafla Ba¤l› Haf›za Azalmas›-Age Associated Memory Impa-irment” genç adult yafla göre haf›za testleri skorlar› 1 SS afla-¤›s›nda ölçülerde haf›zaya iliflkin önemli y›k›mlar var fleklinde tan›mlam›fllard›r (16,34).

Graham; “Hafif Kognitif Bozukluk” tan›m›n› MMSE skor-lar›ndaki düﬂük de¤erler ile beraber belirgin haf›za kusurunun oldu¤u tablo olarak de¤erlendirmiﬂtir (35).

Petersen ve Ritchie “Hafif Kognitif Azalma-Mild Cogniti-ve impairment” (MCI) olarak belirtilen tabloda subjektif haf›za ﬂikayetleri, haf›za defisiti ile birlikte normal genel fonksiyonlar oldu¤unu belirtmiﬂtir (19,36).

Petersen daha sonra HKE için tan› kriteri getirmifltir. “Ha-fif Kognitif Azalma, Ha“Ha-fif Kognitif Bozukluk, HKE olarak ta-n›mlanan tablonun tan› için önemli kriterlerini belirlemifltir. Ayr›ca bellek bozuklu¤unun nöropsikolojik testlerle gösterildi-¤ini, di¤er kognitif fonksiyonlar ve günlük yaflam aktivitesinin normal s›n›rlarda oldu¤unu belirtmifltir (1).

“Subklinik Kognitif Azalma”; kognitif gözlemde belirgin düflük skorlar›n oldu¤u bir tablo de¤iflik isimle tan›mlanm›flt›r. Spesifik skorlardan daha da düflük de¤erler demans s›n›rlar›n-da olmakla birlikte bu ara tablo tam olarak HKE ile uyumlu görülmemektedir (20).

“Hafif Kognitif Azalma-Mild Cognitive Impairment” ola-rak belirtilen tabloyu Flicker; Global Bozulma Skalas› ile klinik identifikasyonda baflka kiflilerin bilgisinin d›fl›nda medikal bir hikayenin varl›¤› fleklinde farkl› bir biçimde yorumlamaktad›r (8,37).

“Hafif Kognitif Fonksiyon Bozuklu¤u-Mild Cognitive Dysfunction” durumunu Johansson befl tane kognitif testte azalman›n ancak hafif azalman›n olmas›yla karekterize etmifl-tir ve bu klinik tablonun demans s›n›rlar› içine girmemesi flek-linde bir hafif günlük yaflam aktivitesi kayb› flekflek-linde yorumla-m›flt›r (5).

Son y›llarda serebrovasküler hastal›k sonucu kognitif azal-may› belirten bir tablo tan›mlanm›flt›r. “Vasküler Kognitif Azalma-VKA (Vascular Cognitive Impairment)” ad› verilen kli-nik tan›ma strok öncesi duruma göre gerileyen kognitif hasa-r›n vasküler demansa geçifl için bir ara tablo olabilece¤i belir-tilmifltir (38). Haf›za, dikkat, vizüospasyal, yürütücü fonksiyon kay›plar› ile günlük yaflam aktivitesindeki k›s›tlamalar bu tan›-m›n içine dahil edilirken, spesifik baz› fonksiyonlar›n (afazi,ap-raksi,agnozi gibi) d›fllan›p d›fllanmayaca¤› konusunda tam bir s›n›r tesbit edilememifltir. VKA, “Vasküler Kognitif Bozukluk” ad› verilen genel bafll›k alt›ndaki klinik durumlardan biridir ve vasküler kognitif bozukluk; Vasküler kognitif azalma (hafif vasküler kognitif etkilenme ve demansa gitmeyen kognitif azalma), vasküler demans, miksdemans (AH ile birlikte vaskü-ler demans) tan›mlar›n› da içine almaktad›r (38,39). Yani bü-tün bu vasküler kognitif etkilenmelerde ana bafll›k vasküler kognitif bozukluktur.

fiüpheli demans olarak belirtilen tablolar›n bir k›sm› da HKE fleklinde belirtilerek bu gruba dahil edilmek istenmifltir. Bunlarda Klinik Demans Derecelendirme -Clinical Dementia Rating Scale (CDR) ile 0.5 kategorisinde tan›mlanm›flt›r (3,40).

‹zole Haf›za Kayb›: Ciddi anlamda sadece haf›za kusuru

bulunan tablolar, medikal muayenede haf›zaya iliflkin flikayet-ler ve bozukluklar›n oldu¤u baflka karmafl›k ve tam olarak hiç-bir yere oturtulamayan tablolar, düflük MMSE skorlar› (24-25 puan) ama görünümde bir bozuklu¤un tespit edilemedi¤i

(4)

tab-lolar ile subjektif haf›za yak›nmas› ve objektif kognitif defisit-lerin oldu¤u baflka tablolar bu tan›mlar›n d›fl›nda tutulmaya ça-l›fl›lm›flt›r (28).

DSM IV’e göre “Hafif Nörokognitif Bozukluk” ad›yla be-lirtilen tabloda haf›za, ö¤renme, konsantrasyon, alg›lama, li-san bozukluklar›n›n da bulundu¤u belirtilmektedir (41). Sereb-ral yürütücü fonksiyonlar da azalm›ﬂt›r. Burada haf›za d›ﬂ›nda-ki fonksiyonlar predemans s›n›rlar› içinde de¤ildir.

Uluslararas› Yafll›l›k Psikiyatri Birli¤i ve Dünyü Sa¤l›k Ör-gütü “Yafll›l›kla ‹lgili Kognitif Bozukluk” tan›m›nda; haf›za, dikkat, vizüospasiyal, ö¤renme, lisan, konsantrasyon testle-rinde bozukluk fleklinde oldu¤u bir tabloyu HKE için uygun görmektedir (14).

Dünya Sa¤l›k Örgütü Uluslararas› Hastal›k S›n›flamas›’na göre (ICD-10) haf›za, konsantrasyon, ö¤renme bozukluklar› esas al›narak tan›mlanan HKE’de tablonun sistemik veya se-rebral herhangibir hastal›¤a ba¤l› olabilece¤i belirtilmifltir (39). HKE tablosunu Wolf ICD-10 skorlar›nda ve DSM IV-R’de kantitatif kesme skorlar›na göre düflüklük fleklinde belirtmifltir (13).

Tan›, Ay›r›c› Tan› ve Esas Özellikleri

Braak Alzheimer hastal›¤›n› nöropatolojik olarak 0-6 dönem-de kategorize etmifltir (24). Stage 0: Kortikal nörofibriller dönem- de-¤iflikli¤in görülmedi¤i dönem olup, stage 1 ve 2 transtentor-hinal bölgelerde (entortranstentor-hinal ve tentortranstentor-hinal kortekste) nörofib-riler patoloji, hipokampusta hafif tutulum vard›r. Limbik dö-nem (stage 3 ve 4) entorhinal bölgeler ciddi etkilenmifl olup hipokampus,amygdale,talamus,hipotalamus bazal ön beyinde yumaklar vard›r. Neokortikal dönem (5 ve 6) bol miktarda neokortekste de nörofibriler yumaklar görülmektedir. Patolo-jik de¤iflikliklerin olmad›¤› stage 0 ilerlemifl yafl›n özelli¤idir ve bir anlam ifade etmez. Ayn› yafl gruplar›ndaki histolojik örnek olarak de¤erlendirilir. Birinci dönem yaflla iliflkili yafla uygun olarak adland›r›lan zihinsel de¤iflikliklerle iliflkili olabilir. Hafif kognitif etkilenme s›n›rlar›na pek girmez. Genç eriflkinler için normal s›n›rlar›n elbette ki belirgin derecede alt›ndad›r. Birin-ci ve ikinBirin-ci dönemler klinik olarak sessiz ve kognitif azalman›n görülmeye baflland›¤› dönemdir ve bu dönemler histopatolo-jik olarak HKE ile uyumlu oldu¤u AH öncü dönemi olarak ni-telendirilmektedir.Bu histopatolojik özelliklerin %15’i 40-50 yafl aras›nda %40’› 70 yafl öncesi görülür. HKE demans ge-liflmesinin öncü dönemi olarak kabul görmektedir.

Klinik Demans De¤erlendirme (Clinical Dementia Rating-CDR)’ a göre demans tablosunun skorlanmas›: 0 normal, 0.5 ﬂüpheli demans, 1 hafif, 2 orta, 3 a¤›r demansa iﬂaret eder. HKE ço¤u 0.5 ile s›n›fland›r›l›r (40). Fakat 0.5 skoru çok ha-fif AH klinik tan›s›na da uyabilir.

Global Bozulma Ölçe¤i (Global Deterioration Scale-GDS) klinik demans a¤›rl›¤›n›n de¤erlendirilmesine iliﬂkin bir

skala-d›r. Bunda 1 ve 2 normal, 3’ten sonras› klinik olarak deman-sa gidifl a¤›rl›¤›na göre de¤iflen bir flekilde 7 ileri derecede kognitif fonksiyon bozuklu¤unun dolay›s›yla ileri derecede de-mans tablosunun oldu¤una delalet eder (37). GDS 3 skoru HKE tablosuna denktir. Ancak bu skor ayn› zamanda çok ha-fif AH’ da gösterebilir.

Ayn› ﬂekilde MMSE testlerine göre demans s›n›rlar› de¤iﬂ-mekle birlikte 30 puanl›k testin 20-24 puanlar› hafif kognitif etkilenmeyi göstermektedir. MMSE için 23/24 puanlar de-mans için s›n›r puanlard›r, skor 20-24 hafif dede-mans,15-19 orta, 10-14 ciddi, skoru< 10 olanlar a¤›r demans olarak de-¤erlendirilmektedir. Kesin belirtilen s›n›rlar için 28 normal, 20 puan anormal de¤erlerin baz›d›r (32).

MMSE skorlar› yafl ve ö¤renim durumlar›yla iliflkili bulun-mufltur. MMSE skorlar› ile yafl aras›nda ters iliflki vard›r (orta-lama de¤erler: 18-24 yafl için 29, 25-80 yafllar için 25 test puanlar› normal s›n›rlar› göstermektedir). Ö¤renim durumuna göre de iliflkiler mevcut olup en az 9 y›ll›k e¤itim görenlerde 29, 5-8 y›l e¤itim görenlerde 26, 0-4 y›l e¤itim görenlerde 23, 24 puan ve üzeri normal de¤erlendirilmifltir (32).

Kognitif zorluklar› MMSE ile tan›mlamak mümkün fakat aç›k ve kesin tan› yapmak mümkün de¤ildir. MMSE kognitif mental durumlar› ölçmede s›n›rl› ve k›sa standardize bir test-tir. Fazla popülasyonda tarama yapmak için tavsiye edilmek-tedir.

Bütün bunlar demans tan›s›n› koyduran test veya skalalar de¤ildir. Dolay›s›yla HKB için de belirli ve kesin s›n›rlar yok-tur.

Braak’›n Stage 1,2,3 fleklinde histopatolojik olarak tasni-fe koydu¤u HKE tablosunu klinik olarak Reisberg Global De-terioration Scale (GDS=3), Hughes Clinical Dementia Rating Scale (CDR=0.5), Amerikan Nöroloji Akademisi minimal de-mans, Morris mümkün demans bafllang›c› (Possible dementia prodrome) fleklinde tan›mlam›fllard›r (1,10,24,37,40).

Kognitif fonksiyonlar›n daha anlaml› de¤erlendirilmesi için Wechsler Adult ‹ntelligence Scala ve Modified Blessed Test kullan›lmas› gerekli oldu¤u tavsiye edilmektedir (1,5,30). Nöropsikolojik testlerin skorlar› baz› ölçümlerle karfl›laflt›r›l-mal› ve do¤rulu¤u teyid edilmelidir (BBT, MRG, serebral ven-triküler ölçümler, PET, SPECT gibi).MMSE’da kesme skorla-r› demans için 23 oldu¤unda sensitivite ve spesifitesi tayin edi-lerek %87-82 aras›nda oldu¤u görülmüfltür. Spesifik bir has-tal›k tan›s› için baflka testler uygulanmal›d›r. Kognitif durumun de¤erlendirilmesi ve demans araflt›rmalar› için yeni formlar›n veya mevcut formlar› kültür, sosyoekonomik durumlara göre adapte etmekte yarar vard›r.

(5)

Hafif Kognitif Bozukluk Tan› Kriterleri

HKE için tan› kriterleri aﬂa¤›da özetlenmiﬂtir (1,42),

a. Kiﬂinin kendinden veya bilgi veren yak›n›ndan elde edilen ﬂikayetlerde kognitif problemlerinin oldu¤unun belirtilme-si

b. Günlük yaﬂam aktivitesinde karmaﬂ›k faaliyetlerde etkilen-me (basit faaliyetlerde etkilenetkilen-meetkilen-me)

c. Yafl ve ö¤renim durumu ayn› olan kontrollere göre global skorlar›n demans tan›s›n› koyduracak kadar bozulmam›fl olmas› (nöropsikolojik testler bozuk olabilir,haf›za ve di¤er kognitif fonksiyonlar yafl ve e¤itim düzeyi efllefltirilmifl kontrollerin ortalamas›ndan 1.5 SS daha düflüktür). d. Günlük yaflam›n kognitif fonksiyonu ve faaliyetleri

de-mans tan›s›n› koyduracak kadar etkilenmemiﬂ olmas› Hafif kognitif etkilenme klinik olarak aﬂa¤›daki alt grupla-ra ayr›lmaktad›r

a. Amnestik HKE: Belirgin haf›za kusurunun oldu¤u ve

di-¤er kognitif fonksiyonlarda normal bulgularla seyreden tip

b. Birden çok kognitif fonksiyonun etkilendi¤i HKE: Bellek ile beraber lisan, eksekütif, dikkat,

konstrük-siyon, praksi gibi di¤er kognitif fonksiyonlar da etkilen-miﬂtir. Demans tan›s› koyduracak kadar etkilenmiﬂ de¤il-dir.

c. Tek bir alanda (bellekten baﬂka-bellek d›ﬂ›):

Li-san, praksi, yürütücü fonksiyonlardan birinde belirgin azalma vard›r. Bu gruptakilerin büyük bir k›sm› frontotem-poral demans için öncü olabilirler (primer progressif afa-zi, primer progressif apraksi) veya ayn› ﬂekilde kalabilirler (42,43).

AmnestikHKE tan› kriterleri kapsam›nda;

hastan›n bir yak›n›nca da do¤rulanan bellek bozuklu¤unun varl›¤›,

yaﬂ ve ö¤renim durumuna göre bellek bozuklu¤unun etkilen-miﬂ oldu¤unun gösterilmesi,

genel kognitif fonksiyonlar›n korunmuﬂ olmas›, normal günlük yaﬂam aktivitesi,

demans›n olmamas›, yer almaktad›r (44).

Normal yafllanma ve demans aras›nda kognitif bozukluk olan kifliler temelde iki gruba ayr›labilir: Yaflla iliflkili kognitif azalma olan grup ve demans olmaks›z›n kognitif azalma olan grup. Birinci grupta yafla ba¤l› haf›zada azalma, ya da di¤er kognitif fonksiyonlarda genç yafltaki kiflilere göre azalma olan kifliler yeral›r. Yaflla iliflkili kognitif düflüfl olan performans›n alt s›n›r›nda yer alanlarda bu gruba girer.

‹kinci grupta ise kognitif fonksiyonlarda ayn› yafllardaki hiçbir flikayeti olmayan normal kiflilere göre belirgin azalma

olan kifliler yeral›r. Kesin kognitif düflüfl gösteren fakat de-mans olmayan kifliler (günlük yaflam›n basit faaliyetlerinden çok karmafl›k faaliyetlerini etkileyen kognitif azalma var). HKE bu gruba girmektedir. Bu grup muhtemelen erken pato-lojik süreçlerle iliflkili olan bireylerden oluflmaktad›r. Bu grup-takilerin %50-70 inde demans geliflti¤i gösterilmifltir (daha uzun bir takip 5-7 y›l %70-80’lere varan s›kl›kta demans gö-rülmüfltür) (19,27,44,45)

Seyir, Prognoz

HKE olanlar›n takipleri, vakalar›n 2/3’ünde demansa gidifl tesbit edilmifltir. Olgular›n hemen hemen yar›s›nda tan›dan yaklafl›k 4-5 y›l sonra AH geliflmektedir. HKE’de en az bir y›l ve genellikle 2-3 y›l, bazen de 4, hatta 7 y›l izlemi sonucu 70 demansa dönüfltü¤ü belirtilmektedir. Bir y›ll›k izlemler %5-10, 5 y›ll›k izlemler %30-50, 7 y›ll›k takiplerde de %70-80 le-re varan oranlardad›r (2,3,8,10,18,35,43,47,48). 9-10 y›l sonra vakalar›n %100’ünde demans geliflti¤i belirtilmektedir (5).

Petersen bir y›l içinde HKE olan hastalar›n %12’sinin, 6 y›ll›k izlem ile %80’inin demansa dönüfltü¤ünü belirtmifltir (44). Morris CDR skoruna göre 0 olanlar›n %60’›nda 15 y›l sonra 0.5 skoru olanlar›n 5 y›l içinde özellikle MMSE 24 olan-larda %60 demans geliflti¤ini görmüfltür (5). MMSE ile 29 pu-an alpu-anlarda bile 5 y›lda %20 dempu-ans geliflmektedir, Ritchie ve Tierney bir y›ll›k izlemle HKE olanlarda %12 ve %13 de-mans geliflti¤ini belirtmifllerdir (28,49). Bu yüzde Petersen bir y›ll›k izlem ile %8.3 bulmufltur (42). Wahlung LO 3 y›ll›k izlem ile %35 demans geliflti¤ini, %53 ünün stabil kald›¤›n›, %11 inin kognitif düzelme gösterdi¤ini bulmufltur (50). Geslani ve ark. 2 y›l boyunca izledikleri HKE tablosundaki hastalar›n AH’a dönüfl s›kl›¤› 1 y›l sonunda %41, 2 y›l sonunda ise %64 gibi yüksek bulmufllard›r.

‹ki y›l içinde HKE’den demansa progresyon h›z› kontrolle-re gökontrolle-re 11 kat, dört y›lda ve üzerinde 7 kat fazlad›r (8,9). De-vam›nda flüpheli demans olan olgular›n iki y›ll›k izlemi sonucu %41 inde demans görülmüfltür. ‹ki y›l inceleme ile HKE’den demansa gecifl y›lda %10-15 kadard›r (4), Small (45) bu yüz-deyi 38 bulmufltur (45). Dört y›lda %48 inde ciddi bellek kay-b› görülmüfltür. ‹ki y›ldan daha fazla izlem sonuclar› MMSE skorlar› 24-25 olanlar üç y›l izlenmifl, yaflayanlar›n %40’›nda demans görülmüfltür. Üç y›ldan daha fazla izlemlerde demans görülme oranlar› %18 ile 70 de¤iflmektedir. Bozoki izole ha-f›za kusuru olarak belirtilen tablodaki ve ayr›ca buna ilaveten kognitif bozuklu¤u olan (dikkat,lisan vizüospasyal ihmal gibi) vakalar› karfl›laflt›rarak incelemifltir (15). ‹zole haf›za

(6)

bozuklu-¤u olanlarda iki y›lda %6, üç y›lda %15, befl y›lda %44 de-mans bulurken buna ek kognitif fonksiyon bozuklu¤u olanlar-da (yani haf›zayla birlikte di¤er kognitif bozukluklar) iki y›lolanlar-da %24, üç y›lda %69, befl y›lda %91 demans geliflti¤ini bulmufl-tur. Özellikle sözel bellek bozuklu¤u olan HKE’nin AH için bir risk faktörü veya çok kuvvetli aday oldu¤u belirtilmifltir. Befl y›l izlem sonucu HKE’den demansa geçifl %42 bulunmufltur (51,52).

Kognitif fonksiyonlarda azalma ile birlikte ince ve komp-leks motor fonksiyonlarda HKE olanlar›n ayn› yafllardaki nor-mal kiflilere göre daha kötü performans gösterdikleri, kaba motor hareketlerde ve testlerde farkl› olmad›klar› gözlenmifltir (53). Motor ve psikomotor de¤erlendirmeler (praksi) çok er-ken dönemlerde AH bulunanlar›n tespit edilmesinde veya HKE olan vakalar›n prognozunun anlafl›lmas›nda yararl› ola-bilir.

HKE’den demansa dönüfl yüzdeleri yap›lan araflt›rmalarda gerçekten birbirlerine uymayacak kadar de¤iflik sonuçlar gös-termifltir. Bunun nedenlerinden en önemlisi bir kavram birli-¤inin bu konuda henüz oturmam›fl olmas›yla birlikte uygula-nan prosedür ve nöropsikolojik testlerin farkl›l›¤› olabilir.

Kungsholmen çal›flmas›nda demans› göstermeyen kogni-tif azalma olan vakalar›n üç y›l izlenmesiyle %35 AH’a gidifl görülürken, bu sürede %25 iyileflme oldu¤u ancak iyileflme görülen vakalar›n üç y›l daha izlenmesi sonucu bunlar›n da %15’inde yine demansa geçifl oldu¤u gözlenmifltir (30). Wolf üç y›ll›k bir gözlemde bütün kognitif fonksiyonlarda normal seviyede olacak kadar %20 iyileflme tesbit etmifltir (13). Ritc-hie iyileflme bir y›lda %7, Daly üç y›lda %15, Helkala yine 1.5 y›lda %12 iyileflme gözlemifllerdir. Anlafl›ld›¤› gibi ortalama 2-3 y›ll›k bir gözlem sonucu demansa dönüflen vakalar›n oran› kadar herhangi bir tedavi görmeden iyiye giden ve stabil ka-lan vakalar vard›r (3,16,36). Klinik tablonun seyrini vakalar›n yafl, nöropsikolojik özellikleri, günlük yaflam aktivitesi özellik-le komplike aktiviteözellik-ler, di¤er sistemik ve serebral hastal›klar›n varl›¤›, görüntüleme metodlar›ndaki de¤ifliklikler, baz› biyolo-jik iflaretleyicilerin varl›¤›na göre belirlemekte yarar vard›r. Bu durum HKE’de prognozun tam olarak belirlenemeyece¤ini ve halen tedavisi konusunda baz› tart›flmalar›n oldu¤unu göster-mektedir.

HKE’de ölüm yüzdeleri ayn› yafltaki normal popülasyona göre iki y›lda iki kat, üç y›l içinde 2.5 kat, befl y›l içinde de üç kat daha fazlad›r. Bu vakalar demansa dönüflmeyen klinik tab-lolar için geçerlidir ve ölüm nedenleri konusunda normal po-pülasyona göre farkl›l›klar bulunamam›fl, ancak vasküler risk faktörü bulunanlar ile ApoE genotipi olan vakalarda daha er-ken mortalite gözlenmifltir (30).

Laboratuvar Tan› Özellikleri

Görüntüleme yöntemleriyle vakalar›n prospektif izlenmesi de-mans geliflebilecek durumlar›n anlafl›lmas›n› sa¤lam›flt›r.

Görüntüleme çal›ﬂmalar› ile global kortikal atrofi, medial temporal lob ve hipokampal atrofi, entorhinal korteks ve hi-pokampusa ilave olarak singuler girusta de atrofi oldu¤u du-rumlar›n AH için önceden belirlenebilen faktörler oldu¤u be-lirtilmiﬂtir (13,15). MRG’de volumetrik hipokampal ve entor-hinal korteks ölçümleri erken kognitif bozuklu¤un ve dolay›-s›yla erken AH tan›nmas›nda önemli olabilece¤i belirtilmekte-dir. Görüntüleme incelemeleri %30 vakada temporal atrofi, %7 vakada yayg›n atrofi, %10 lökoariozis, %2-3 vakada fron-totemporal atrofi oldu¤unu göstermektedir (7,10).

PET,SPECT incelemeleri AH’na spesifik bölgelerde (pari-etotemporal) hipometabolizm %20, posterior cingulate böl-gelerde %15 oranlar›nda hipometabolizm gösterirken, %30-35 vakada metabolizmde veya perfüzyonda bir anormallik ol-mad›¤›n› göstermiﬂtir. SPECT ile posterior cingulate bölgeler-de en geç 2 y›l içinbölgeler-de serebral kan ak›m›nda azalma görül-mektedir (21).

BOS incelemeleri %50 vakada Apo E4 allelini, %60 tau-da art›fl, %50 vakatau-da tau-da Abeta proteininde art›fl göstermek-tedir (11,25). BOS biomarkerlerinden BOS p-tau seviyeleri HKE’de klinikle birlikte korele art›fl göstermifltir, HKE’ den AH’na geçiflte ApoE4 genotype prognostik bir indikatördür (28). Ama en önemlisi kognitif bozukluktaki de¤iflikliklerdir ki ço¤u kez biyokimyasal veya görüntülemeyle iliflki göstermeye-bilir.

Bir baflka grup araflt›rmada Vit B12 ve Vit E seviyelerin-de yaklafl›k %30 azalmalar oldu¤unu göstermifltir (54).

Nöropsikolojik Özellikler

HKE tablosunda haf›za veya baflka kognitif fonksiyonlarda azalmalar olmaktad›r ve bu bozukluklara göre HKE tablosu-nun s›n›flamalar› yap›lm›flt›r. HKE için en önemli klinik de¤er-lendirmelerin bafl›nda normal yafllanmalardan ve yafll›l›¤a ilifl-kin kognitif azalmalardan daha kötü, demans tablosuna konu-lam›yacak kadar bozuk olmayan klinik bir antitenin anlafl›lma-s›d›r. Di¤er önemli bir durum da HKE olan tablonun klinik de-¤erlendirmesi demanslara dönüflüm için özellikle AH öncü bir klinik gösterebilmesi aç›s›ndan kognitif fonksiyonlardaki bo-zuklu¤un ne aç›dan bir demans öncü bulgusu ve göstergesi olabilece¤i konusundad›r. Yani hangi kognitif fonksiyon bo-zuklu¤u özellikle AH için öncü bulgu olabilir veya risk teflkil edebilir?

Haf›za fonksiyonunda azalma HKE’nin amnestik tipi için spesifik olmakla birlikte di¤er formlar›nda da en s›k rastlanan ve en erken belirtilerdendir. Bunun yan›nda verbal ak›c›l›kta

(7)

azalma, anlama, dikkat ve eksekütif fonksiyonlar ilk etkilenen kognitif yeteneklerdir (43).

HKE’de kognitif semptomlar›n incelenmesi sonucu en be-lirgin olarak kelime hat›rlamada gecikme (%90), hemen hat›r-lama (tekrar)da azalma %70, verbal tan›mada azalma (%50), nonverbal tan›mada azalma-resim, flekil (%25), ak›c›l›kta azal-ma%25), obje isimlendirmede azalma (%25), saat çizimi bo-zuklu¤u (%20), konstrüksiyonel apraksi (%8) oranlar›nda ayn› yaflta normal kiflilere göre azalma veya bozulmalar oldu¤unu göstermifltir (10,19-22,34,43).

Haf›zaya iliﬂkin testlerde özellikle epizodik haf›zada azal-malar›n daha çok AH için öncü bir nöropsikolojik de¤erlen-dirme oldu¤u konusundad›r (dikkat,eksekütif fonksiyonlar, se-mentik haf›za, vizüospasyal fonksiyonlardaki azalmalardan daha önemli bulunmuﬂtur) (27,55).

Çok hafif derecede AH ile HKE’nin ay›rt edilmesinde anosognozinin önemli bir gösterge oldu¤u ve anosognozi olan HKE’li hastalarda AH’na geçiﬂin önemli bir bulgu olabi-lece¤i belirtilmektedir (56).

Lam LCW ve ark. eksekütif fonksiyonlardaki azalman›n haf›za kusurlar›yla ayn› zamanlarda bafllad›¤›n›,hat›rlamada gecikme,verbal ak›c›l›kta azalma,kompleks motor testlerde azalma flüpheli demanslar için HKE’den ay›r›mda kullan›labi-lir gösterge fleklinde yorumlanm›flt›r (57). HKE’de haf›za ile birlikte kognitif fonksiyonlardan eksekütif fonksiyonlar›n azal-mas› AH için önemli bir risk faktörü olabilece¤i belirtilmekte-dir (43,58).

Verbal ak›c›l›kta azalma HKE için AH’a geçiflte önemli bir öncü bulgu oldu¤u ve bir risk faktörü olabilece¤i baflka araflt›-r›c›lar taraf›ndan da gösterilmifltir (44). Özellikle fiillerin ak›c›-l›¤›nda ve yerinde kullan›m›ndaki azalman›n isimlerin ak›c›l›-¤›ndaki azalmadan daha önemli bir risk faktörü göstergesi ol-du¤u belirtilmektedir (59).

Genelde haf›za ile ilgili araflt›rmalar her zaman için HKE olanlarda AH veya baflka tür bir demans tablosu geliflenlere göre daha iyi durumdad›r. Haf›zan›n de¤iflik modaliteleri ince-lendi¤inde epizodik haf›za testlerinde erken dönemlerde izole bozukluklar HKE için demanslara gidiflte önemli bulunmufltur. Kazui H ve ark. HKE olan hastalarda günlük haf›za fonksi-yonlar›nda azalman›n (Rivermead Behavioral Memory Test ile de¤erlendirmede) AH’ndan önemli farkl›l›klar göstermedi¤ini, normal yafll›l›ktan önemli derecede azalmalar›n oldu¤unu gös-termifller, AH’na gidifl için öncü bulgu veya gösterge olam›ya-ca¤› fleklinde yorumlanm›flt›r (60).

Demans›n preklinik döneminde günlük yaflam aktivitesin-de basit aktiviteye iliflkin fonksiyonlar normal, kombine akti-vitelerle ilgili aktivitelerde (evin bütçesini ayarlama , hesap ifl-leri gibi) azalma olmas› HKE ile demanslar›n ay›r›m›nda basit bir gösterge olabilir, ancak hafif derecede demanslarda basit aktivitelerle ilgili fazla bozukluklar pek görülmez.

Psikiyatrik semptomlar; duygudurum bozukluklar›, psikoz ve apati bafll›klar› alt›nda incelenmifltir. HKE’nin en belrgin nöropsikiyatrik semptomlar› duygudurum bozukluklar›d›r. Depresyonun varl›¤› AH’n›n öncü bir belirtisi fleklinde bile yo-rumlanm›flt›r. Depresyonun yan› s›ra anksiyete ve irritabilite-nin AH’n›n erken evresinde s›k görüldü¤ü belirtilmifltir (17). Duygudurum bozukluklar› gösterenlerin nöropatolojik ve gö-rüntüleme incelemeleri limbik sistemle ilgili yap›sal veya fonk-siyonel anormalliklerle ilgili olabilece¤i belirtilmektedir. Apati bulunan vakalar›n ço¤unda da singulat girus ile ilgili patolojik bulgular görülmüfltür (61). HKE’de psikotik semptomlar daha az görülmektedir. Hezeyanlar ve hallusinasyonlar olabilir. Bu tür vakalarda frontal ve temporal loblarda nörofizyolojik ve nörokimyasal de¤iflikliklerin oldu¤u fleklinde görüfl a¤›rl›k ka-zanm›flt›r.

HKE’de psikiyatrik semptomlar› inceleyen Forsel; depres-yonu %25, anksiyeteyi %25, uyku bozukluklar›n› da %39 ola-rak bulmufl, ayn› yafltaki normal kiflilerle karfl›laflt›r›ld›¤›nda uyku bozukluklar›n›n buna yak›n oranlarda oldu¤u dikkati çek-mifltir (62). Lyketsos depresyonu %20, anksiyeteyi %10 bul-mufl, %4.6 oran›nda da psikotik semptomlar oldu¤u görül-müfltür (17).

HKE Tan› Kriterleri Olarak (Klinik-Laboratuvar) Daha Etkin Özelliklerinin Vurgulanmas› ve Güçlü Tan› Kriterleri.

Bir Görüﬂ ve Sonuç Olarak De¤erlendirme

a. Hastadan ve yak›n›ndan elde edilen bilgilerde kognitif fonksiyonlara iliﬂkin problemler

b. Günlük yaﬂam aktivitesinde sadece komplike aktivite bo-zukluklar›n›n olmas›

c. De¤erlendirilen kognitif fonksiyonlarda global skorlar›n ayn› yafl ve e¤itim durumundaki normal ve uyumlu gurp-larla karfl›laflt›r›ld›¤›nda demans tan›s› olmayacak düzeyde (GDS stage:3,CDR de 0.5) olmas›

d. Görüntülemede (MRG) hipokampal atrofi görülme olas›l›-¤›n›n kognitif bozukluk olmayan yaﬂl› k›ﬂ›lerden daha faz-la olmas›

e. PET ile medial temporal ve posterior singulate girusda metabolik de¤iﬂikliklerin varl›¤›

f. Otopsi ve biopside AH patolojisi gibi nöropatolojik de¤i-ﬂikliklerin olmas›

g. BOS’da tau ve beta amyloid konsantrasyonlar›n›n normal yafll›lardan fazla olmas› Abeta1-Abeta40/Abeta41-42 oran›n›n ayn› yafltaki olgulara göre artm›fl olmas›

Tedavi

HKE klini¤inin demans›n öncü tablosu oldu¤u günümüzde ka-bul görmektedir. AH tedavisinde yeri olan ilaçlar›n HKE’de

(8)

de kullan›labilece¤i özellikle de asetilkolinesteraz enzim inhibi-törlerinin kullan›m›n›n uygun olaca¤› belirtilmektedir. Daha çok amnestik HKE olanlarda etkilidir. Bu grubun d›ﬂ›nda non steroid antienflamatuar ilaçlar (Cox 1 ve Cox 2 inhibitörleri-rofekoksib), östrojen replasman tedavisi, antioksidanlar (Ginkgo biloba ekstreleri, E vitamini), antiglutaminerjik ilaçlar NMDA reseptör antagonistleri (memantin), nootropik ajanlar (pirasetam), statinler ve vitamin kombineleri (B12,B6) kullan›-labilir (5,63).

Beta amiloid birikiminin engellenmesi için; A Beta afl›la-ma (nontoksik/nonfibrillar amyloid-Beta), gaafl›la-ma sekretaz inhi-bitörleri, beta sekretaz inhitörleri, alfa sekretaz aktivitesinin artt›r›lmas›, tau hiperfosforilasyonunu ve birikimini önleyecek glikojen sentaz kinaz 3 beta inhibitörleri gibi ilaçlar AH’nda oldu¤u gibi HKE görülen durumlarda tedavi aflamas› olarak de¤erlendirilebilir ve gelecekteki tedavinin temellerini olufltu-rabilir .

KAYNAKLAR

1. Petersen RC, Stevens JC, Ganguli M, Tangalos EG, Cummings JL, Dekosky ST. Practice parameter: early detection of demen-tia: mild cognitive impairment (an evidence- based review). Re-port of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001;56:1133–1142.

2. Chen P, Ratcliff G, Belle SH, Cauley JA, Dekosky ST, Gangu-li M. Patterns of decGangu-line in pre-symptomatic Alzheimer’s Disea-se: a prospective community study. Arch Gen Psychiatr 2001;58:853–858.

3. Daly E, Zaitchik D, Copeland M, Schmahmann J, Gunther J, Albert M. Predicting conversion to Alzheimer disease using standardized clinical information. Arch Neurol 2000; 57:675–680.

4. Petersen RC. Normal aging, mild cognitive impairment,and early Alzheimer’s disease. Neurologist 1995;1:326–344.

5. Morris JC, Storandt M, Miller JP, et al: Mild cognitive impair-ment represents early-stage Alzheimer disease. Arch Neurol 2001;58:397–405.

ﬁekil 1— HKE’de nöropatolojik ve klinik evrelerin AH ile örtüﬂmesi

HKE ve AH s›n›r›nda MMSE, Blessed ADL, Braak, CDR,GDS skorlar›n›n kesiﬂmesi

BDRS (Blessed Dementia Rating Scale): 2.5-3 puanlar› HKE ile denk düﬂmektedir,3.5 ≥ puanlar demans ile uyumludur (25).

MMSE (Mini Mental State Examination): 60-80 yaﬂlar için 27 puan ve yukar›s› normal s›n›r,23-27 puanlar HKE ile denk düﬂmektedir, 23-24 ≤ demans ile uyumludur (32).

Braak (24)’›n histopatolojik s›n›flamas›nda Stage 2 HKE ile denk düﬂmektedir. Stag 3 ≥ AH ile uyumludur.

GDS (Global Deterioration Scale): 1-2 Normal, 3 HKE‘ye denk düflmektedir. 3 puan ve sonras› demans s›n›rlar›ndad›r (37). CDR (Clinical Dementia Rating): 0.5 flüpheli demans yani HKE ile denk düflmektedir. 1 ≥ demans ile uyumludur (40).

(9)

6. Geslani DM, Tierney MC, Herrmann N. Mild cognitive impair-ment: an operation rate to Alzheimer’s disease. Dement Geri-atr Cogn Disord 2005; 19:383-389.

7. Elias MF, Beiseries A, Wolf PA, Au R, White RF, D’Agostino RB. The preclinical phase of Alzheimer’s disease: a 22-year prospective study of the Framingham cohort. Arch Neurol 2000; 57:808–813.

8. Flicker C, Ferris S, Reisberg B. Mild cognitive impairment in the elderly: Predictors of dementia. Neurology 1991;41:1006–1009.

9. Johansson B, Zarit SH. Early cognitive markers of the inciden-ce of dementia and mortality: a longitudinal study of the oldest old. Int J Geriatr Psychiatry 1997;12:53–59.

10. Morris JC, Cummings J. Mild cognitive impairment (MCI)

rep-resents early-stage Alzheimer’s disease. J Alz Dis 2005;7:235-239.

11. Riemenschneider M, Lautenschlager N, Wagenpfeil S, Diehl J,

Drzezga A, Kurz A. Cerebrospinal fluid tau and beta-amyloid 42 proteins identify Alzheimer’s disease in subjectswith mild cognitive impairment. Arch Neurol 2002;59:1729–1734.

12. Smith CD, Snowdon DA, Wang H, Markesbery WR. White

matter volumes and periventricular white matter hyperintensi-ties in aging and dementia. Neurology 2000; 54:838–842.

13. Wolf H, Jelic V, Gertz H-J, Nordberg A, Julin P, Wahlund

L-O. A critical discussion of the role of neuroimaging in mild cog-nitive impairment. Acta Neurol Scand 2003: 107:52-76

14. Levy R. Ageing-Associated Cognitive Decline Working Party of

the International Psychogeriatric Association in Collaboration with the Word Health Organization. Int Psychogeriatric 1994;6:63–68.

15. Bozoki A, Giordani B, Heidebrink JL, Berent S, Foster NL.

Mild cognitive impairments predict dementia in nondemented elderly patients with memory loss. Arch Neurol 2001; 58:411–416.

16. Helkala EL, Koivisto K, Hanninen T. Stability of

age-associa-ted memory impairment during a longitudinal population-based study. J Am Geriatr Soc 1997;45:120–122.

17. Lyketsos CG,Lopez O,Jones B. Prevalence of neuropsychiatric

symptoms in dementia and mild cognitive impairment. JAMA 2002:288:1475-83.

18. Devanand DP, Folz M, Gorlyn M, Moeller JR, Stern Y. Ebly

EM, Hogan DB, Parhad IM. Cognitive impairment in the non-demented elderly: results from the Canadian study on health and aging. Arch Neurol 1995;52:612–619.

19. Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG,

Kokmen E. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol 1999;56:303–308.

20. Ritchie K, Artero S, Touchon J. Classification criteria for mild

cognitive impairment. A population-based validation study. Ne-urology 2001;56:37–42.

21. Dannhauser TM, Walker Z, Stevens T, Lee L, Seal M, Shirgill

S. The functional anatomy of divided attention in amnestic mild cognitive impairment. Brain 2005;128:1418-1427.

22. Shah Y, Tangalos EG, Petersen RC. Mild cognitive

impair-ment: when is it a precursor to Alzheimer’s Disease? Geriatrics 2000;55:62–68.

23. Palmer K, Backman L, Winblad B, Fratiglioni L. Detection of

Alzheimer’s disease and dementia in the preclinical phase: po-pulation-based cohort study. Brit Med J 2003; 326:245.

24. Braak H, Braak E 1991. Neuropathological stageing of

Alzhei-mer’s disease related changes. Acta Neuropathol 1991; 82:239-259.

25. Morris JC, Storandt M, McKeel DW. Cerebral amyloid

deposi-tion and diffuse plaques in normal aging: Evidence for presym-ptomatic and very mild Alzheimer’s disease. Neurology 1996;46:707–719.

26. Schimitt FA,Davis DG, Wekstein DR. Preclinical AD revisited..

Neuropathology of cognitively normal older adults. Neurology 2000;55:370-376.

27. Small BJ, Herlitz A, Fratiglioni L, Almkvist O, Backman L.

Cognitive predictors of incident Alzheimer’s disease: a pros-pective longitudinal study. Neuropsychology 1997;11:413–420.

28. Tierney MC, Szalai JP, Snow WG. Prediction of probable

Alz-heimer’s disease in memory-impaired patients: a prospective longitudinal study. Neurology 1996;46:661–665.

29. Kral VA. Senescent forgetfulness. Benign and malignant.

Ca-nad Med Assoc J 1962; 86:257-260.

30. Palmer K. Wang H-X, Backman L, Winblad B, Fratiglioni L.

Diferential evolution in non demented older persons: Results from the Kungsholmen Project. Am J Psychiatry 2002;159:436–442.

31. Lyketsos CG, Toone L, Tschanz J, Rabins PV. Cache County

Study Group: Population-based study of medical comorbidity in early dementia and “cognitive impairment, no dementia (CIND)”: association with functional and cognitive impairment: the Cache County study. Am J Geriatr Psychiatry 2005; 13:656–664

32. Folstein M, Folstein S, McHugh P. ‘Mini-mental state.’ A

prac-tical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiat Res 1975;12:189–198.

33. Crook T, Bartus RT, Ferris SH, Whitehouse P, Cohen GD,

Gershon S. Age Associated memory impairment: proposed di-agnostic criteria and measures of clinical change: report of a National Institute of Mental Health Work Group.Dev Neu-ropsychol 1986;2:261–276.

34. Hanninen T, Hallikainen M, Koivisto K. A follow-up study of

age-associated memory impairment: neuropsychological pre-dictors of dementia.J Am Geriatr Soc1995;43:1007–1015.

35. Graham JE, Rockwood K, Beattie BL. Prevalence and severity

of cognitive impairment with and without dementia in an el-derly population. Lancet 1997;349:1793– 1796.

36. Ritchie K, Touchon J. Mild cognitive impairment: conceptual

basis and current nosological status. Lancet 2000;355:225–8.

37. Reisberg B,Ferris SH,de Leon MJ. Global deterioration scale

(10)

38. Roman GC, Sachdev P,Royall DR,Bullock RA. Vascular

cogni-tive disorder: a new diagnostic category updating vascular cog-nitive impairment and vascular dementia. J Neurol Sci 2004;226:81-87.

39. World Health Organization (WHO). The ICD-10 Classification

of Mental and Behavioral Disorders. Clinical Descriptions and Diagnostic Guidelines. Diagnostic Criteria for Research. Gene-va.WHO. 1992.

40. Hughes RA, Berg L, Danziger WL, Coben LA, Martin RL. A

new clinical scale for the staging of dementia. Br J Psychol 1982;140:556–572.

41. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical

Manual of Mental Disorders, Washington (DC), APA, 1994.

42. Petersen RC, Bennett D. Mild cognitive impairment : Is it

Alz-heimer disease or not? J Alz Dis 2005;7:241-245.

43. Lopez OL, Becker JT, Jagoust WJ. Neuropsychological

cha-racteristics of mild cognitive impairment subgroups. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:159-165.

44. Petersen RC, Doody R, Kurz A et al. Current concepts in mild

cognitive impairment. Arch Neurol 2001;58:1985–1992.

45. Small BJ, Fratiglioni L, Viitanen M, Winblad B, Backman L.

The course of cognitive impairment in preclinical Alzheimer’s disease: 3- and 6-year follow-up of a population based sample. Arch Neurol 2000;57:839–844.

46. Smith GE, Petersen R, Parisi J. Definition, course, and

outco-me of mild cognitive impairoutco-ment. Aging Neuropsychol Cogn 1996; 3:141–147.

47. Fabrigoule C, Rouch I, Taberly A. Cognitive processes in

prec-linical phase of dementia. Brain 1998;121:135–141.

48. Jacobs DM, Sano M, Dooneif G, Marder K, Bell KL, Stern Y.

Neuropsychological detection and characterization of preclini-cal Alzheimer’s disease. Neurology 1995; 45:317–324.

49. Ritchie K, Ledesert B, Touchon J. Subclinical cognitive

impa-irment: epidemiology and clinical characteristics. Compr Psychiatr 2000;41:61–65.

50. Wahlund L-O, Pihlstrand E, Eriksdotter Jonhagen M. Mild

cog-nitive impairment: experience from a memory clinic. Acta Neu-rol Scand 2003: 107 (Suppl. 179): 21–24.

51. Luis CA, Barker WW, Loewenstein DA. Conversion to

demen-tia among two groups with cognitive impairment . A Prelimi-nary report . Dement Geriatr Cogn Disord 2004; 18:307-313.

52. Maruf P, Collie A, Darby D. Subtle memory decline over 12

months in mild cognitive impairment. Dement Geriatr Cogn Disord 2004,18:342-348.

53. Kluger A, Ferris SH, Golomb J, Mittleman MS, Reisberg B.

Neuropsychological prediction of decline to dementia in non-demented elderly. J Geriatr Psychiatry Neurol 1999;12: 168–179.

54. Annerbo S, Wahlund LO, Lökk J. The relation between

ho-mocysteine levels and development of Alzheimer’s disease in mild cognitive impairment patients. Dement Geriatr Cogn Di-sord 2005; 19:209-214.

55. Dudas RB, Clague F, Thompson SA, Graham KS, Hodges JR.

Episodic and semantic memory in mild cognitive impairment. Neuropsychol 2005;43:1266-1276.

56. Kalbe E, Salmon E, Perani D et al. Anosognosia in very mild

Alzheimer’s disease but not mild cognitive impairment. De-ment Geriatr Cogn Disord 2005;19:349-356.

57. Lam LCW, Lui VWC, Chan SSM, Tam CWC. Executive

func-tion impairment in community elderly subjects with quesfunc-tionab- questionab-le dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 2005;19:86-90.

58. Isella V, Villa L, Regazzani R, Ferrarese C, Apollonia IM.

Dis-criminative predictive power of an informant report in mild cognitive impairment. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:166-171.

59. Palmer K, Fratiglioni L,Winblad B. What is mild cognitive

im-pairment? Variations in definitions and evolution of nondemen-ted persons with cognitive impairment. Acta Neurol Scand 2003: 107 (Suppl. 179): 14–20.

60. Kazui H, Matsuda A, Hirono N et al. Everyday memory

impa-irment of patient mild cognitive impaimpa-irment. Dement Geriatr Cogn Disord 2005;19:331-337.

61. Feldman H, Scheltens P, Scarpini E. Behavioral symptoms in

mild cognitive impairment. Neurology 2004; 13;62:1199–1201.

62. Forsell Y, Palmer K, Fratiglioni L. Psychiatric symptoms .

syndromes in elderly persons with mild cognitive impairment. Data from a cross-sectional study. Acta Neurol Scand 2003: 107 (Suppl. 179): 25–28.

63. Jelic V, Kivipelto M, Winblad B. Clinical trials in mild cognitive

impairment: lessons for the future. J Neurol Neurosurg Psychi-atry 2006;77:429-438.