T.C.
TRAKYA ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
ENFEKSİYON HASTALIKLARI VE
KLİNİK MİKROBİYOLOJİ
ANABİLİM DALI
Tez YöneticisiDoç. Dr. Zerrin YULUĞKURAL
KARBAPENEM DİRENÇLİ KLEBSİELLA
PNEUMONİAE ÜREMESİ SAPTANAN HASTALARIN
RİSK FAKTÖRLERİ VE MORTALİTE AÇISINDAN
İRDELENMESİ
(Uzmanlık Tezi)
Dr. Müge KAYA
TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım değerli hocam Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. Filiz AKATA’ya, tüm asistanlığım boyunca desteğini hep hissettiğim değerli hocam Prof. Dr. Figen KULOĞLU’na, asistanlığım süresince ve uzmanlık tezi çalışmamın her aşamasında desteğini ve yardımını esirgemeyen, daima teşvik edici olan değerli hocam ve tez danışmanım Doç. Dr. Zerrin YULUĞKURAL’a, birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum Uzm. Dr. Habibe Tülin ELMASLAR MERT’e ve asistan arkadaşlarıma, bugünlere gelmemde büyük emekleri olan ve hayatımın her aşamasında bana sonsuz destek olan sevgili aileme, kıymetli eşime ve canım kızım Zeynep Mine’ye en içten duygularımla teşekkür ederim.
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ VE AMAÇ
... 1GENEL BİLGİLER
... 3K. PNEUMONİAE’ NIN GENEL ÖZELLİKLERİ ... 3
BAKTERİLERDE DİRENÇ MEKANİZMASI ... 4
β- LAKTAM ANTİBİYOTİKLER ... 5 EPİDEMİYOLOJİ ... 13 KLİNİK VE TEDAVİ ... 14
GEREÇ VE YÖNTEMLER
... 18BULGULAR
... 20TARTIŞMA
... 25SONUÇLAR
... 29ÖZET
... 31SUMMARY
... 33KAYNAKLAR
... 35EKLER
SİMGE VE KISALTMALAR
CLSI : Clinical and Laboratory Standards Institute (Klinik ve Laboratuvar Standartları
Enstitüsü)
ÇİD : Çoklu ilaca dirençli GABA :γ-aminobutirik asit
GSBL : Genişletilmiş spektrumlu β-laktamaz KDE : Karbapenem dirençli Enterobactericea KDKP : Karbapenem dirençli Klebsiella pneumoniae KPC : Klebsiella pneumoniae karbapenemaz MBL : Metallo-β-laktamaz
MİK : Minimum inhibitör konsantrasyon NDM-1 : New Delhi metallo-β-laktamaz OMP : Outer membran protein
OXA : Oksasilinaz
PBP : Penisilin bağlayan protein YBÜ : Yoğun Bakım Ünitesi
GİRİŞ VE AMAÇ
70 yılı aşkın süredir enfeksiyon hastalıklarını tedavi etmek amacıyla antibiyotiklerin yaygın kullanımı, günümüzde antibiyotik direncinin dünya çapında bir kriz haline gelmesine katkıda bulunmuştur.
Enterobacteriaceae ailesi üyeleri insanlardaki en yaygın patojenlerdendir, hem toplum
kökenli hem de hastane kökenli enfeksiyonların etkeni olabilmektedirler. Bu aile üyelerinden çoklu ilaca dirençli (ÇİD) patojenler ile oluşan enfeksiyonların prevalansındaki dramatik artış, bu patojenlerin floramızın yaygın üyeleri olmaları ve insanlar arasında kolaylıkla yayılıp genetik materyal aktarımı geliştirebilmelerinden dolayı büyük endişe oluşturmaktadır. ÇİD suşlar ile gelişen enfeksiyonlar artmış mortalite ve daha uzun süre hastane yatışı ile ilişkilidir (1, 2).
Klebsiella pneumoniae doğada yaygın olarak bulunan ve insanlarda kan dolaşımı
enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu, cerrahi alan enfeksiyonu, pnömoni gibi fırsatçı enfeksiyonlara yol açan bir patojen olarak bilinmektedir. Genişletilmiş spektrumlu β-laktamaz (GSBL) üreten Klebsiella pneumoniae suşları dünya genelinde birçok salgına neden olmuştur. Bu sebeple GSBL üreten Klebsiella pneumoniae enfeksiyonlarında karbapenemler ilk seçenek tedavi olarak yaygın şekilde kullanılmıştır. Ancak 1996 yılında Kuzey Carolina’da ilk karbapenem dirençli Klebsiella pneumoniae (KDKP) tanımlandıktan sonra karbapenem dirençli suşlar 2001-2011 yılları arasında %1,6 dan %10,4 e hızlı bir artış göstermiştir (3).
KDKP’nin sıklıkla nozokomiyal ve sistemik enfeksiyonlarla ilişkili olması ve tedavi seçeneklerinin oldukça kısıtlı olması bu patojenlerin önemini arttırmaktadır (4).
Bu retrospektif çalışmanın amacı; bir yıllık süreçte Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi hastanesinde enfeksiyon etkeni olarak kabul edilen KDKP üremelerinin risk faktörleri ve mortalite açısından incelenmesidir.
GENEL BİLGİLER
Klebsiella pneumoniae; Enterobacteriaceae ailesinden Klebsiella cinsinin bir üyesidir
ve insan ağız ve bağırsak florasında bulunur. Patojenik Klebsiella türleri arasında en sık görülen ve klinik önemi en yüksek olanı Klebsiella pneumoniae‘dır. Genellikle hastane kökenli olarak ve konak yanıtı azalmış hastalarda enfeksiyon etkeni olarak ortaya çıkar (5).
K. PNEUMONİAE’ NIN GENEL ÖZELLİKLERİ
Klebsiella cinsi 1900 lerin sonunda yaşamış Alman mikrobiyolog Edward Kleb anısına
isimlendirilmiştir. Carl Friedlander tarafından ciddi, sıklıkla ölümcül bir pnömoni etkeni olarak tanımlandığından uzun yıllar ‘‘Friedlander basili’’ olarak anılmıştır.
2001 yılında Drancourt ve arkadaşları tarafından yayınlanan makale ile 16S rRNA ve rpoB genlerinin karşılaştırmalı sekans analizleri ile Klebsiella cinsinin taksonomik özellikleri belirlenmiş ve buna göre 9 Klebsiella türü tanımlanmış, heterojen özellikteki genusta 3 ayrı grup tanımlanmıştır:
1. Grup: K. Pneumoniae subsp. pneumoniae, K. Pneumoniae subsp. ozaenae, K.
Pneumoniae subsp. rhinoscleromatis, K.granulomatis
2. Grup: K. trevisani, K. ornithinolytica, K. planticola, K. terrigena 3. Grup: K. Oxytoca (6).
Yazının geri kalan kısmında K. pneumoniae ifadesi K. pneumoniae subsp. pneumoniae için kullanılacaktır.
Mikrobiyolojik Özellikleri
Klebsiella pneumoniae; Gram-negatif, laktozu fermente eden, hareketsiz, kapsüllü,
aerobik, 0.3-1.0 μm genişliğinde ve 0.6-6.0 μm uzunluğunda çomak şeklinde bir bakteridir. Edward Klebs tarafından 19. yüzyılda izole edildiğinden bu yana insanlar için patojen olarak bilinmektedir (7,8).
Tüm bağırsak bakterileri gibi genel kullanılan besiyerlerinde kolayca ürerler. İlk izole edildiklerinde besiyerinde büyük mukoid koloniler oluştururlar. Tipik olarak Mac-Conkey agarda geniş, mukoid ve kırmızı koloniler oluştururlar. Agara doğru yayılan bu kırmızı renk laktoz fermentasyonu ve asit üretiminin göstergesidir (6).
Ortalama Ph 7 ve 37 °C üremeleri için en optimum ortamdır. Isı ve neme karşı dayanıksızdırlar, ancak kuruluğa karşı oldukça dirençlidirler (9).
Klebsiella cinsi üyeleri tipik olarak hücre yüzeyinde 2 tip antijen üretir. İlki
lipopolisakkarit yapıda olan O antijeni, diğeri kapsüler polisakkarit olan K antijenidir. Her iki antijende patojeniteye katkıda bulunur. Yaklaşık 77 K antijeni ve 9 O antijeni tanımlanmıştır.
Klebsiella cinsinin üç türü insanlarda hastalık ile ilişkilidir: Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca ve Klebsiella granulomatis. Önceden Klebsiella ozaenae ve Klebsiella rhinoscleromatis olarak tanımlanmış olan türler K pneumoniae’ nin nonfermantatif alttürü
olarak yeniden tanımlanmıştır (10).
BAKTERİLERDE DİRENÇ MEKANİZMASI
Bakteriler antibiyotiklere karşı birçok farklı mekanizma ile direnç geliştirebilir. Bu mekanizmalar başlıca sekiz grupta toplanabilir:
• Antibiyotiği inaktive eden enzim varlığı
• Antibiyotik tarafından inhibe edilen enzime alternatif enzim varlığı • Antibiyotiğin hedefe bağlanmasını azaltmak için hedef bölge mutasyonu • Antibiyotiğin hedefe bağlanmasını azaltmak için hedef bölge modifikasyonu • Antibiyotik alımının azaltılması
• Antibiyotiğin aktif olarak dışarı atılması • Antibiyotiği bağlayarak uzaklaştırma
• Hedef enzimi başka bir protein bağlayarak koruma
Antimikrobiyal ajanlara karşı direnç için genetik belirleyiciler, bakteriyel kromozom üzerinde veya plasmidlerde bulunabilir (11).
β- LAKTAM ANTİBİYOTİKLER
Alexander Fleming tarafından 1928 yılında Penicillium küfünün kültürdeki bakterilerin üremesini inhibe ettiği gözlenmiş olmasına rağmen, penisilin ilk kez 1941 yılında Florey, Chain ve Abraham tarafından stafilokokkal ve streptokokkal enfeksiyonu olan hastaların tedavisinde kullanılmıştır.
Üzerinden 60 yıldan fazla zaman geçmiş olmasına rağmen β- laktam antibiyotikler hala birçok enfeksiyon hastalığında ilk seçenek tedavidir. Bu grup şu antibiyotikleri içerir:
• Penisilinler • Sefalosporinler • Monobaktamlar • Karbapenemler
• β-laktamaz inhibitör kombinasyonları (12).
Ana yapıyı oluşturan β -laktam halkası antimikrobiyal etkinlik için esastır. Yan zincirler ise antibakteriyel spektrumu ve farmakolojik özellikleri belirlerler.
Tüm β-laktam antibiyotikler bakteri hücre duvar sentezini inhibe ederek bakterisidal etkinlik gösterir (13). Bakteri hücre zarının iç yüzeyi üzerinde penisilin bağlayıcı proteinler (PBP) olarak bilinen proteinlere sıkıca bağlanarak bakteri hücre duvar biyosentezindeki terminal transpeptidasyon işlemini engellerler. Sonuçta bakterilerde lizis, otolitik enzimlerin aktivasyonunun sonucu olarak bakterisidal etki ortaya çıkar (12).
β- Laktam Antibiyotiklere Direnç Mekanizmaları
β- laktam antibiyotiklere karşı dirençte dört ana mekanizma mevcuttur:
Antibiyotiğin bakteri hücre zarına penetrasyonunun önlenmesi (geçirgenlik azalması): Gram-negatif bakterilerde β- laktam molekülleri dış membranı "outer membrane
protein "(OMP) adı verilen, porin proteinlerinden oluşan porlar yolu ile geçer. Porinlerin özellik
ve sayıları ile antibiyotiğin özellikleri hücre içine giriş hızını belirler. Bakteriler porin kanallarını azaltarak veya yapılarında değişiklik göstererek hücre içine antibiyotik girişini azaltır veya tam olarak engeller.
Antibiyotiğin periplazmik aralıktan özel pompa mekanizmaları ile dışarı atılması:
Antibiyotiklerin bakteri hücresinden atılımı, bakterilerin antibiyotiklerin hücre içi yoğunluğunu azaltmak için kullandığı enerji bağımlı bir mekanizmadır. Son yıllarda birçok bakteride çoklu
antibiyotik direncinden sorumlu olan plazmid veya kromozom kontrolünde çeşitli atım pompaları tanımlanmıştır.
PBP’lerde oluşan değişiklik ile β- laktam bağlanma afinitesinde azalma (intrinsik direnç): Bu durum bakterinin β-laktam antibiyotiklerden etkilenmeyen yeni bir PBP
sentezlemesi ile oluşur ve en bilinen örneği S.aureus’daki metisilin direncidir. Kromozomda bulunan mecA geni tarafından sentezlenen PBP2a sayesinde bakteri tüm β- laktam antibiyotiklere düşük afinite gösterir.
β- laktamaz üretimi: β- laktamaz; β- laktam halkasını hidrolize ederek antibiyotiği
mikrobiyolojik olarak inaktif hale getirir. Bu özellikle Gram-negatif bakterilerdeki en önemli ve yaygın direnç mekanizmasıdır (12, 14).
β- laktamazlar Ambler tarafından önerilen sınıflandırma ile aminoasit yapısına göre, Bush-Jacoby-Medeiros sınıflandırması ile de substrat profiline ve β- laktamaz inhibitörü duyarlılığına göre sınıflandırılmıştır (Tablo 1).
Ambler sınıf A enzimler (Bush Grup 2) β- laktamaz inhibitörlerine duyarlı penisilinazlardır. Örnek olarak Staphylococcus aureus ‘daki PC1 veya genellikle E. coli ve K.
pneumoniae tarafından üretilen penisilin direncinden sorumlu Grup 2b verilebilir.
Ambler sınıf B (Bush Grup 3) enzimler penisilin ve sefalosporinleri inaktive etmek için çinko atomu kullanan metallo-beta-laktamazlardır (MBL). MBL üretimi bakteriye karbapenemlere, sefalosporinlere ve penisilinlere direnç özelliği verir. MBL kodlayan bla genleri birçok çeşitli genetik yapı üzerinde bulunmuştur (kromozom, plazmid, integron vb.).
Ambler sınıf C enzimler (Bush Grup 1) kromozomal olarak kodlanan AmpC tipi β- laktamazları tanımlar ve Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae,
Morganella morganii, P. Aeruginosa ve Serratia marcescens ‘de bulunur. AmpC β- laktamaz
üreten bakteriler penisilinlere, β- laktamaz inhibitörlerine, sefoksitine, sefotetana, seftazidime, seftriaksona ve sefotaksime dirençlidir.
Ambler sınıf D enzimler (Bush Grup 2f) oksasilini hidrolize edebilen serin beta-laktamazlardır bundan dolayı oksasilinaz veya OXA beta-laktamaz olarak isimlendirilirler. OXA beta-laktamaz üretimi penisilinlere, sefalosporinlere, geniş spektrumlu sefalosporinlere (OXA-tipi GSBL) veya karbapenemlere (OXA-tip karbapenemaz) direnci sağlar (15, 16).
Tablo 1. β- Laktamaz sınıflandırmaları (16)
Ambler sınıflandırma sistemine göre
sınıf A penisilinazlar TEMs, SHVs, PC1, CTX-Ms, SME-1,
KPC-1
sınıf B metallo-β-laktamazlar IMP-1, VIM-1, Ccr A
sınıf C sefalosporinazlar AmpCs, CMY-2, ACT-1
sınıf D oksasilinazlar OXA-1
Bush-Jacoby-Medeiros sınıflandırma sistemine göre
Grup 1
Sefalosporinazlar
Genişletilmiş spektrumlu sefalosporinleri hidrolize eder; klavulanata dirençli
AmpCs, CMY-2, ACT-1, MIR-1
Grup 2 Tümü klavulanik asit duyarlı
2a Penisilinaz S. aureus PC1
2b Geniş spektrumlu penisilinaz TEM-1, SHV-1, TEM-2
2be GSBL
SHV-2, TEM-10, CTX- Ms
2br İnhibitör dirençli
TEMs, IRTs TEM-30, TEM-31
2c Karbenisilini hidrolize eder PSE-1
2d Oksasilini hidrolize eder OXA-10, OXA-1
2e Klavulanat ile inhibe olan sefalosporinaz FEC-1
2f Karbapenemazlar KPC-1, SME-1
Grup 3
Metallo-beta-laktamazlar
İmipenemi hidrolize eder, EDTA inhibe olur, klavulanat dirençli
IMP-1, VIM-1, Ccr A
Karbapenemler
Karbapenemler; Gram-pozitif, Gram-negatif, aerobik ve anaerobik bakterilere karşı geniş spektrumlu etkinliğe sahiptir. Bakteri dış membrana etkili penetrasyon, birçok PBP’e yüksek afinite göstermesi ve sınıf A genişletilmiş spektrumlu β-laktamaz ile sınıf C β-laktamaz dahil birçok β-laktamaza karşı dayanıklılık geniş spektrumlu etkinliği sağlamaktadır.
Karbapenemler, Streptomyces cattleya’dan üretilen tienamisin türevidirler. Penisilinlerden 1. pozisyonda bir karbon atomu yerine sülfür gelmesi ve C2 ile C3 arasında thiazolidin halkası ve çift bağ olması ile ayrılırlar (Şekil 1). C6’da bulunan trans-1α-hidroksietil yan zinciri karbapeneme geniş spektrumluluk ve dayanıklılık özelliğini kazandırır.
Tienamisin kimyasal olarak oldukça unstabildir ve N-formimidoil türevi olan imipeneme dönüşebilir. Ancak imipenem memelilerin renal dehidropeptidaz enzimi ile in-vivo olarak indirgendiğinden bu enzimin seçici antagonisti olan silastatin ile kombine kullanılmalıdır. Meropenem, ertapenem ve doripenem, imipenemden C2de 2-tiyo pirolidinil yerine 1β-metil bulunması ile ayrılır. 1β-metil varlığının renal dehidropeptidaz enzimi stabilizasyonu sağladığı kabul edilir ve böylece imipenem dışındaki ajanların enzim inhibitörü ile kombinasyonu gerekmez.
Oral emilim yetersiz olduğundan tüm karbapenemler parenteral kullanılır.
Imipenem, meropenem ve doripenem farmakolojik açıdan benzerdir. Plazma yarı ömrü bu üç ajan için 1 saat iken ertapenem için 4 saattir. Bu fark ertapenemin plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmasından kaynaklanır ve günde tek doz kullanılmasına olanak sağlar.
Tüm karbapenemler renal yolla temizlenir bu nedenle renal fonksiyonları azalmış hastalarda doz ayarlaması gerekirken karaciğer yetmezliği olan hastalarda gerekmez.
Tüm vücut bölümlerine dağılımları ve doku penetrasyonları iyidir.
Şekil 1. Karbapenemlerin ana yapısı ve yan zincirler (17)
Karbapenemler genel olarak iyi tolere edilirler. Herhangi bir majör yan etki için özel eğilim beklenmez. Hastaların %1-3 ünde görülen bulantı, kusma, başağrısı, ishal, döküntü en sık görülen yan etkilerdir. Tüm karbapenemler yapılarının γ-aminobutirik asit (GABA) ile olan benzerliğinden dolayı GABA reseptör antagonisti etki ile nöbet gelişimi ile ilgilidir. Renal yetmezlikli veya nörolojik komorbiditesi olan hastalarda risk artmıştır. İmipenem kullanımı ile nöbet gelişimi sıklığı daha fazladır (%1-2).
Karbapenemler geniş spektrumlu etkinliklerinden dolayı bakteriyemi, hastane kökenli pnömoni, intraabdominal enfeksiyonlar, komplike üriner sistem enfeksiyonları, kemik yumuşak doku enfeksiyonları, obstetrik jinekolojik enfeksiyonlar gibi birçok orta- ciddi klinik tabloda sıklıkla kullanılır. Meropenem bakteriyel menenjit için onaylanmış tek karbapenemdir. Ertapenemin P. aeruginosa` ya karşı etkinliği yoktur. S.maltophilia, E. meningoseptica ve
Karbapenem direnci ve Karbapenemazlar
Karbapenemlere direnç gelişimi aşağıdaki mekanizmalardan birisi veya birkaçının kombinasyonu ile mümkündür
- Karbapenemleri hidrolize eden β-laktamaz üretimi
- OMP ekspresyonunun azalmasına bağlı olarak azalmış permeabilite - İlacın aktif pompa ile atılması
- Düşük afiniteli yeni hedef üretimi
Gram negatif bakterilerde genellikle β-laktamaz üretimi, azalmış geçirgenlik ve aktif pompa mekanizmaları rol oynar (17).
Karbapenemleri hidrolize eden enzimler karbapenemazlar olarak adlandırılsa da tüm β-laktam grubu antibiyotikleri hidrolize ederler ve çoğunlukla mevcut olan β-β-laktamaz inhibitörlerinden etkilenmezler (18).
Karbapenemler aminoasit dizilimine dayalı olarak Ambler sınıflamasına göre sınıflandırıldığında sınıf A,C ve D betalaktamazlar aktif bölgelerinde serin rezidüsü taşırken sınıf B enzimde etkinlik için çinko varlığı gereklidir ve bu nedenle MBL olarak adlandırılır. Sınıf A,B ve D nozokomiyal patojenler arasında klinik önemi en fazla olanlardır (19).
Sınıf A karbapenemazlar: Bu sınıfın başlıca üyeleri KPC (“Klebsiella pneumoniae
carbapenemase”), SME (“Serratia marcescens enzyme”), NMC (“nonmetalloenzyme carbapenemase”), IMI (“imipenemhydrolyzing”)ve GES (“Guyana extended spectrum”) enzimleridir.
En yaygın olanı ve klinik olarak en önemli olanı ise KPC enzimidir. Bu enzimi diğerlerinden ayıran belirgin özellikleri transfer edilebilir plazmidler üzerinde bulunması ve sefotaksim gibi aminotiazoloksim sefalosporinleri hidrolize etmesidir. Birçok varyantı tanımlanmıştır.
Klebsiella pneumoniae karbapenemaz başlıca K.pneumoniae’de bulunmakla birlikte E.coli, Enterobacter türleri, Salmonella enterica, Proteus mirabilis gibi diğer Enterobactericeae üyelerinde ve P.aeruginosa ile A.baumanii suşlarında da bulunabilir.
Plazmid üzerinde bulunması nedeni ile çok hızlı yayılabilir ve salgınlardan sorumlu olabilir.
Sınıf B karbapenemazlar: Diğer ismi metallo-betalaktamazlar olan bu grup tüm
karbapenemazlar içinde en sık saptananlardır. Kromozomal olarak bulunan enzimler doğal dirençle ilişkilidir. A.hydrophilia, S.maltophilia gibi patojenlerde bulunurlar ve kolay transfer edilemediğinden ciddi sorun oluşturmazlar. Kazanılmış dirençle ilişkili olan ve özellikle son
yıllarda artan oranda izole edilen VIM, IMP, GIM, SIM gibi MBL’leri kodlayan genler integronlarda yer alır ve bakteriler arasında kolaylıkla transfer edilebilir. MBL varlığı
P.aeruginosa ve A.baumanii’de Enterobactericeae üyelerine göre çok daha yaygındır.
Tanımlanan ilk MBL Japonya’da 1991 yılında tanımlanan IMP-1’dir.
New Delhi Metallo-betalaktamaz (NDM-1) ilk olarak 2009 yılında Hindistan’da yatış öyküsü olan İsveç’li bir hastanın idrar kültüründe üreyen K.pneumoniae suşunda tespit edilmiştir. Bu MBL’ı kodlayan gen çok mobil bir bölgede yer alır ve bundan dolayı KPC’e kıyasla çok daha öngörülemez ve karmaşık bir yayılma şekli görülür. Genel olarak NDM-1 taşıyan bakteriler tigesiklin ve kolistin dışında tüm antibiyotiklere dirençlidir.
Sınıf D karbapenemazlar: OXA tipi olarak da adlandırılan bu sınıfta yer alan enzimler
beta-laktamaz inhibitörleri ile değişken oranda inhibe olabilir. 100’ü aşkın tanımlanmış OXA enziminin 50 kadarı karbapenemaz aktivitesi gösterir. Karbapenemaz aktivitesi olan ilk OXA beta-laktamaz 1993 yılında bir A.baumanii suşunda gösterilmiştir ve 1998 yılı itibariyle dünya çapında birçok klinik izolatta saptanmıştır. OXA enzimlerinin birçok alt türü bulunur.
Tüm dünyadan OXA üreten A.baumanii suşlarında artış bildirilirken; 2001 yılında, İstanbul'da bir hastadan karbapenemlerde dahil olmak üzere çok ilaca dirençli olduğu tespit edilen bir Klebsiella pneumoniae izolatı elde edildi. Bu izolatta, yeni bir OXA-tipi β-laktamaz saptandı ve OXA-48 olarak adlandırıldı. Bu enzim ve varyantları K. pneumoniae ve diğer
Enterobacteriaceae'de yaygınlaşmış ve A. baumannii'de de bildirilmiştir ve son on yılda
karbapenem direncinde en çok endişe verici gelişmelerden biridir. OXA-48 enziminin kinetiği incelendiğinde imipeneme karşı meropenemden çok daha yüksek hidrolitik aktivitesi olduğu görülmektedir (18-20).
Direncin Saptanması
Karbapenem dirençli Kpneumoniae zamanında ve doğru tanınması önlemenin ilk basamağı olduğundan son derece önemlidir. Yapılan çalışmalarda bazı KPC üreten izolatlarda karbapenem minimum inhibitör konsantrasyon (MİK) değerlerinin duyarlı aralıkta kalabileceği gösterilmiştir. Sonuçta bu organizmaların saptanmasındaki başarısızlık KDKP prevalansının olduğundan düşük raporlanmasına yol açabilir. KPC üreten suşların tespitini geliştirmek için CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) 2008 yılında karbapenemler için yükselmiş MİK değeri (2–4 µg/mL) saptanan veya disk difüzyon zonları azalmış olan Enterobactericeae üyeleri için modifiye Hodge testinin kullanımını önermiştir (21).
Duyarlılık testi olarak otomatize sistemler kullanılıyorsa meropenem içeren paneller tercih edilmelidir. Panellerde tercih edilen en düşük konsantrasyonlar meropenem ve ertapenem için 0,25 µg/ml, imipenem için 1µg/ml olmalıdır. Yüksek MİK düzeyi saptanan suşlarda E-test ile MİK düzeyi tekrarlanmalıdır. Karbapenemaz varlığı düşünüldüğünde ise fenotipik ve genotipik doğrulama testleri uygulanmalıdır.
Fenotipik doğrulama yöntemleri: Karbapenemaz varlığını saptamada çoğu disk
difüzyon formatında bir dizi fenotipik test tanımlanmıştır. Modifiye Hodge testi bu amaçla kullanılan testler arasında en sık uygulanandır ve CLSI tarafından KPC varlığını göstermede kullanımı önerilen tek testtir. Rutin olarak dilüsyon yöntemlerinin çalışılamadığı laboratuvarlarda KPC, OXA ve MBL gibi enzimlerin hepsini birden tespit edebilmesi ve uygulaması kolay bir test
olması bu testi kullanışlı bir yöntem olarak öne çıkartmaktadır. Testin duyarlılığı %95- 100
arasındadır. Farklı karbapenemaz sınıflarını ayırt edememesi ve özellikle MBL’lerde yorumlama güçlükleri olması testin dezavantajlarıdır.
Şekil 2. Modifiye Hodge Testi (22)
İnhibitör testlerinde sınıf A karbapenemazların tanınması için boronik asit, sınıf B MBL’lerin tanınması için EDTA veya dipikolinik asit kullanılmaktadır. İnhibitör bazlı testler MBL’leri saptamada başarılıdır ancak bu inhibitörler spesifik değildir ve diğer direnç mekanizmalarından etkilenebilirler.
Genotipik doğrulama yöntemleri: Bu testler daha çok araştırma veya referans
laboratuvarlarında kullanılır. Karbapenemaz genlerinin multipleks veya real-time polimeraz zincir reaksiyonu ile saptanması esasına dayanır (22, 23).
EPİDEMİYOLOJİ
90’lı yıllarda Klebsiella türlerinde sefalosporinlere dirençli olmayı sağlayan GSBL üretimi ortaya çıktı. Bu GSBL üreten patojenler çoğunlukla aminoglikozidler ve fluorokinolonlara da dirençli olduklarından karbapenemler ciddi enfeksiyonlarda tercih edildi (24).
Takibinde 1998 yılında K. pneumoniae’da karbapenem direnci saptandı. Bu tarihten itibaren karbapenem direnci birçok ülkeden bildirildi (25).
K. pneumoniae’da karbapenemaz üretimi ise ilk kez 1996 yılında Kuzey Carolina’da
saptandı ve arkasından önce Amerika’nın güney kısmına ardından tüm ülkeye yayıldı. Amerika dışında İsrail ve Yunanistan’da salgınlar ve izole vakalar şeklinde hızlı yayılım izlendi.
OXA-48 ise ilk kez İstanbul’da bir salgın sırasında Türkiye’de tanımlandı; sonrasında 2009 itibarı ile Orta Doğu, Hindistan, Avrupa ve Kuzey Afrika’dan rapor edildi (26, 27).
2013 yılında CDC (Centers for Disease Control and Prevention) tarafından yayınlanan rapora göre Avrupa’da karbapenem direnci 2010 da %4,6 iken 2013 de %8,3’e yükseldi (28).
Türkiye için KDKP’nin en sık sebebi OXA-48 olmakla beraber artan oranda NDM-1 pozitifliği de saptanmaktadır (29).
Şekil 3. Enterobacteriaceae'deki Karbapenemazların Ülke Ve Bölgelere Göre Küresel Dağılımı (27)
KLİNİK ve TEDAVİ
K.pneumoniae’ ya benzer olarak KDKP özellikle yaşlı veya immün sistemi zayıf
kişilerde üriner sistem, solunum sistemi, kan dolaşımı enfeksiyonu gibi çeşitli enfeksiyonlara sebep olabilir. Farklı olarak ise hastanede yatan hastalar arasında hızlı yayılım göstererek nozokomiyal salgınlara sebep olabilir (28).
KPC enzimleri hemen hemen tüm β-laktam sınıfı üyelerini hidrolize ederek etkisiz hale getirir ve mevcut β-laktamaz inhibitörlerinin eklenmesi çoğu izolatta sadece anlamsız bir MİK azalması ile sonuçlanır. KPC izolatlarında genellikle aynı plazmid üzerinde ek direnç mekanizmaları bulunur böylece florokinolonlar ve aminoglikozidler gibi diğer antimikrobiyal sınıflara çapraz direnç gelişir. Geniş spektrumlu antibiyotik direncinin bir sonucu olarak tedavi seçenekleri son derece sınırlıdır.
KPC üreten izolatlara karşı in vitro aktivite izlenebilen ajanlar tigesiklin, tetrasiklinler, polimiksin ve aminoglikozidlerdir.
Karbapenem dirençli K.pneumoniae infeksiyonlarında antibiyotik seçiminde klinisyen
in vitro duyarlılık ile beraber farmakokinetiği de düşünmelidir (30).
Bazı uzmanlar karbapenem MİK değeri ≤4 mg/L olan karbapenem dirençli
Enterobactericea (KDE)’de kombinasyon tedavisinde yüksek doz uzamış infüzyon şeklinde
karbapenem kullanımını savunur (31). Yine ikili karbapenem tedavisinin etkili olabileceğini gösteren bazı çalışmalar olmakla birlikte bu seçeneğin etkinliği ve güvenilirliği ile ilgili veri kısıtlıdır (32).
Karbapenem dirençli Enterobactericea enfeksiyonlarında kombinasyon tedavisi monoterapiden üstündür ancak standardizasyonu olmaması ve verilerin yetersizliği dezavantajlarıdır.
Polimiksinler
Polimiksin E (Kolistimetat) ve polimiksin B, birbirlerinden bir aminoasit ile ayrılan siklik peptidlerdir. Etki mekanizması antimikrobiyalin katyonik polipeptidi ile bakteri dış membranının anyonik lipopolisakkarit tabakası arasındaki etkileşim sonucunda bakteri hücre lizisi gelişmesidir (33).
Kolistimetat inaktif ön ilaçtır, hidrolize olarak aktif hale gelir. Primer olarak böbreklerden uzaklaştırılır ve kısa yarılanma ömrüne sahiptir. Kolistin ise daha uzun yarılanma ömrüne sahiptir ve renal tubuler reabsorbsiyon sayesinde idrarda minimal bulunur. Majör güvenlik problemleri nefrotoksisite ve nörotoksisitedir. Nefrotoksiste oranı literatürde %14’ten %53’e değişen oranlardadır ve gelişim mekanizması tam anlaşılamamıştır (34). Son çalışmalara göre nefrotoksiste oranı melatonin ve askorbik asit kullanımı ile azaltılabilir (35). Nörotoksisite %4-6 oranında görülür ve paresteziden nöromuskuler blokaja değişen oranlardadır.
Yapılan bir çalışmada kolistin monoterapisinin diğer ilk basamak tedavi seçeneklerine göre ÇİD nozokomiyal pnömonide daha kötü klinik sonuçları olduğu gösterilmiş ve bu durumun akciğer epiteline ilacın zayıf penetresyonuna bağlı olabileceği belirtilmiştir (36).
Tigesiklin
Glisilsiklin grubu antimikrobiyaldir. Bakteriyostatik etkilidir ve 30S ribozomal altbirime bağlanıp protein sentezini inhibe ederek etki gösterir. Tigesiklinin geniş dağılım hacmi olup doku penetrasyonu cilt, mesane, bağırsak ve akciğer dokusundaki konsantrasyonları
oldukça iyidir (36). Aksine plazma konsantrasyonu düşüktür. Eliminasyon safraya atılım aracılığı ile gaita yolu ile olur ve az bir kısmıda değişmemiş ilaç şeklinde idrarla atılır.
Tigesiklin serum konsantrasyonu genellikle bakteriemi için yetersiz kabul edilir ve bu endikasyonla kullanımı onaylanmamıştır (37). Tigesiklinin uzun yarılanma ömrü olup, renal veya hepatik yetmezlikten etkilenmez. Tigesiklinin invaziv enfeksiyonların tedavisinde monoterapi olarak kullanımındaki en büyük endişe, bu hastalarda diğer ajanların kullanımına kıyasla mortaliteyi arttırdığını gösteren veriler olmasıdır. 2010 yılında tigesiklin FDA (Food and Drug Administration)’den artmış mortalite riski nedeni ile uyarı almıştır. Yapılan 4 metaanaliz çalışmasında bu konu ile ilgili farklı analitik araçlar kullanılarak farklı sonuçlara ulaşılmıştır (38-41).
Tigesiklin tedavisi ile en sık görülen yan etkiler bulantı ve kusmadır, hastaların %30’unda görülür ve ilacın kesilmesini gerektirebilir.
Fosfomisin
Geniş Gram-pozitif ve Gram-negatif etki spektrumuna sahip olan fosfonik asit derivesi bakterisidal etkili antimikrobiyaldir. Bakteri hücre duvar sentezindeki piruvil transferaz enzimini inaktive ederek etki gösterir. Ülkemizde uzun zamandır ticari takdim şekli oral saşe şeklinde olan fosfomisinin yakın zamanda intravenöz preparatı da kullanıma girmiştir.
Fosfomisin düşük molekül ağırlığı ve protein bağlanmasının ihmal edilebilir düzeyde olması nedeni ile böbrek, mesane duvarı, prostat, akciğer, yumuşak doku, kemik ve serebrospinal sıvıya son derece iyi dağılır. Oral ve intravenöz formun serum konsantrasyonları eşit olmayıp oral formun kullanım alanı sadece sistit ile sınırlıdır (42). Primer olarak değişmeden idrar ile atılır yüksek konsantrasyonda fosfomisin idrarda 48-72 saat boyunca bulunur. Fosfomisin genel olarak iyi tolere edilir.
Fosfomisin direnci kromozomal olarak kodlanmış olup plazmid aracığı ile taşınmadığından diğer antibiyotiklerle çapraz direnç görülmemiştir.
Yunanistan’da yapılan bir çalışmada ÇİD Gram-negatif basil enfeksiyonu olan hastalarda tedavide fosfomisin tigesiklin ve kolistin ile birlikte kullanılmış ve bakteriyel eradikasyon oranı %56,3 olarak bildirilmiştir (43).
17 çalışmanın sonuçlarının incelendiği bir raporda ÇİD K.pneumoniae’de fosfomisin duyarlılık oranı %81,3 olarak bulunmuştur. Yine 1604 hasta ile yapılan bir çalışmada fosfomisinin çeşitli enfeksiyonlarda kullanımı ile iyileşme oranı %81,1 olarak bulunmuştur (44, 45).
Aminoglikozidler
Aminoglikozidler ribozomun 30S altbirimine bağlanarak ve protein sentezini inhibe ederek etki gösterirler.
Plazomisin (ACHN-490), mevcut durumda geliştirilmekte olan in vitro olarak KDE’da etkili olan ve kullanımda olan amikasin, gentamisin, tobramisine katılması beklenen yeni aminoglikozid grubu üyesi antibiyotiktir.
Aminoglikozidler primer olarak Gram-negatif etkinliğe sahiptir, etkisi konsantrasyon bağımlıdır ve uzamış postantibiyotik etkisi vardır. Kandaki düzeyinin yakın takibi minimal toksisite ve tedavi başarısı için önerilir.
Yüksek dağılım hacmi ile kemik, peritoneal sıvı ve idrara çok iyi dağılırlar ancak serebrospinal sıvı ve prostat dokusuna dağılımı kısıtlıdır. Yarılanma ömrü yaşa ve böbrek fonksiyonlarına bağlıdır primer olarak böbrekten glomerüler filtrasyon ile uzaklaştırılır. Aminoglikozidler genellikle bir kombinasyon tedavisi içinde kullanılırlar.
Nefrotoksisite majör yan etkidir ve ilacın proksimal renal tübüler hücrelerde birikimine bağlı gelişir. Tipik olarak geri dönüşlüdür. Diğer bir yan etki olan ototoksisite ise sıklıkla geri dönüşsüz olup vestibüler veya kohlear hasar şeklinde ortaya çıkabilir. Bir diğer ciddi ancak daha az yaygın olan yan etki nöromuskuler blokajdır.
Karbapenem dirençli Enterobactericea enfeksiyonlarında ideal tedavi seçeneği mevcut olmayıp en yüksek etkinlik ve en az yan etki için kullanılabilir durumda olan ajanlar kombinasyon olarak kullanılmaktadır. Bu alanda yeni antibiyotik geliştirme çalışmalarına açıkça ihtiyaç vardır (46).
GEREÇ VE YÖNTEMLER
ARAŞTIRMANIN YERİ
Bu uzmanlık tezi çalışması Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Bilimsel Araştırmalar Etik Kurulu’nun 22.11.2017 tarihli TÜTF-BAEK 2017/291 protokol no’lu onayı (Ek-1) ile gerçekleştirildi.
Çalışmada bir vaka birde kontrol grubu alındı. Trakya Üniversitesi Sağlık Uygulama ve Araştırma Merkezi’nde 01.01.2016-01.01.2017 tarihleri arasında en az 72 saat yatırılarak takip edilen hastalardan 18 yaş üstü olup alınan kültürlerinde KDKP üremesi olan ve etken kabul edilen olgular vaka grubu olarak çalışmaya dahil edildi. Birden çok kez KDKP enfeksiyonu gelişen hastalar sadece bir kez çalışmaya dahil edildi. Kontrol grubu ise vakalar ile aynı dönemde, aynı servislerde >72 saat yatan, klinik örneklerde KDKP üremesi olmayan hastalar arasından rastgele seçildi. Her vaka için bir kontrol hastası belirlendi. Kontrol grubu seçilirken aynı serviste aynı dönemlerde yatma, yaş ve cinsiyet kriterleri eşleştirildi.
Hastalar Trakya Üniversitesi Sağlık Uygulama ve Araştırma Merkezi Otomasyon Sistemi’ne kayıtlı veriler ve/veya dosya taraması ile tespit edildi. Gerekli veriler sistemde ve yatan hasta dosyalarındaki kayıtlı bilgilerden retrospektif olarak elde edildi. Hastalarla iletişim halinde bulunulmadı.
Elde edilen veriler çalışmanın amacına uygun olarak hazırlanan formlara kaydedildi. Bu formda hastaların yaşı, cinsiyeti, yattığı servis, yatış süresi, tanısı, komorbid durumlar olarak malignite, nötropeni, diabetes mellitus, renal yetmezlik, hepatik disfonksiyon, travma, steroid kullanımı, immunsupresyon, nörolojik disfonksiyon, geçirilmiş cerrahi, son iki ay içinde hastane yatış öyküsü, son iki ay içinde antibiyotik kullanımı, invaziv girişimler olarak üriner katater uygulanması, santral venöz katater uygulanması, mekanik ventilasyon olup olmadığına
bakıldı. Etkeni KDKP kabul edilen enfeksiyon odağı, üreme saptanan kültür, süperenfeksiyon gelişip gelişmediği ve tedavi sonucu kaydedildi. Vaka grubu için ilk KDKP üremesinin saptandığı tarihe kadar, kontrol grubu hastaları için tüm yatış süresine ait veriler toplandı.
İSTATİSTİKSEL DEĞERLENDİRME
Sonuçlar ortalama ± standart sapma ve sayı (%) olarak ifade edildi. Hasta ve Kontrol gruplarının yaş değerlerinin karşılaştırılmasında Student t testi, hastanede yatış süresinin karşılaştırılmasında Mann Whitney U testi kullanıldı. Gruplar arasında kategorik verilerin karşılaştırılmasında Ki-Kare testi kullanıldı.
Hastalığı etkileyen faktörlerin incelenmesinde univarite ve multivariate lojistik regresyon analizi kullanılarak odds ratio ve %95 güven aralıkları hesaplandı.
p<0.05 değeri istatistiksel anlamlılık sınır değeri olarak kabul edildi. İstatistiksel analizler T.Ü. Tıp Fakültesi Biyoistatistik ve Tıbbi Bilişim Anabilim Dalında SPSS 20.0 (Lisans No: 10240642) paket programı kullanılarak yapıldı.
BULGULAR
Hem vaka hemde kontrol grubu 54 hastadan oluşmaktadır. Vaka ve kontrol grubu karşılaştırıldığında, vaka grubunda ortalama yaş 63,9 (21- 88 yıl) kontrol grubunda 63,8 (24-92 yıl ) olarak saptandı (p>0.05). Gruplar arasında cinsiyet açısından anlamlı fark bulunmadı (p>0.05).
Vaka ve kontrol grubu yatış süresi açısından karşılaştırıldığında fark istatistiksel anlamlı bulundu. Vaka grubunda ortalama yatış süresi 24 gün iken kontrol grubunda 10 gün olarak saptandı (p<0.001).
Hastaların yaş, cinsiyet ve ortalama yatış süresine ait veriler Tablo 2’de verilmiştir.
Tablo 2. Yaş, Cinsiyet Ve Yatış Süresi İle İlgili Değişkenler Vaka (n=54) Kontrol (n=54) p Yaş, yıl 63,9 ± 16.4 63,8 ± 14,9 0.966 Cinsiyet Kadın 27 25 0.700 Erkek 27 29 Yatış süresi, gün 31,5 ± 28,4 18,0 ± 20,5 <0.001
Tanılar açısından incelendiğinde vaka grubunda en çok rastlanan üç yatış tanısı malignite, solunum sıkıntısı ve genel durum bozukluğu olurken; kontrol grubunda malignite, solunum sıkıntısı ve serebrovasküler olaydır. Yatış tanıları Tablo 3’de özetlenmiştir.
Tablo 3. Yatış tanıları
Tanı Vaka grubu (n=54) Kontrol grubu (n=54)
Akut böbrek yetmezliği 2 2
Guillian Barre sendromu 2 1
Travma 5 4
Akut batın 6 4
Malignite 17 13
Solunum sıkıntısı 7 12
Serebrovasküler olay 6 6
Perierik arter hastalığı 1 3
Genel durum bozukluğu 6 4
Status epileptikus - 1
Kardiak yetmezlik 1 1
Hiperbilirubinemi 1 1
İmmun trombositopenik purpura - 1
Hipotiroidi - 1
Tanılar açısından vaka grubu ile kontrol grubu arasında anlamlı fark saptanmadı (p>0.05).
Allta yatan hastalıklar açısından incelendiğinde vaka ve kontrol grubu arasında anlamlı fark bulunmadı (p>0.05). Komorbiditeler Tablo 4’de gösterilmiştir.
Tablo 4. Komorbiditeler Vaka (n=54) Kontrol (n=54) p Malignite 25 22 0.698 Nötropeni 8 5 0.554 Diyabetes Mellitus 11 7 0.439 Böbrek yetmezliği 14 13 1 Karaciğeryetmezliği 1 0 1 Travma 6 2 0.270 Steroid kullanımı 6 9 0.578 İmmünsupresyon 19 16 0.681 Nörolojik sekel 17 12 0.385 Cerrahi operasyon geçirme 31 23 0.124
Son iki ay içerisinde hastane yatışı vaka grubunda 27 hastada (%50), kontrol grubunda ise 19 hastada (%35.2) pozitif olarak saptandı (p>0.05).
Son iki ay içersinde antibiyotik kullanımı vaka grubunda 46 hastada (%85.2), kontrol grubunda 8 hastada (%14.8) pozitif olarak saptandı (p<0.05).
Son iki ay içerisinde kullanılan antibiyotik isimleri Tablo-5’te özetlenmiştir.
Tablo 5. Son iki ay içinde kullanılan antibiyotik adı
Antibiyotik adı Vaka (n=54) Kontrol (n=54)
Piperasilin tazobaktam 16 5
Karbapenem 14 1
Sefalosporin 2 1
Karbapenem + kolistin 14 0
Kinolon 0 1
Yapılan girişimler açısından incelendiğinde ise hastalarda üriner katater, mekanik ventilasyon veya santral venöz katater kullanımı vaka ve kontrol grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı bulunmazken mekanik ventilasyon oranı vaka grubunda dikkat çekici düzeyde yüksek olarak bulundu (Tablo-6).
Tablo 6. Uygulanan girişimler Vaka (n:54) Kontrol (n:54) p Üriner katater 42 41 1
Santral venöz katater 40 35 0.403
Mekanik ventilasyon 34 25 0.122
Karbapenem dirençli Klebsiella pneumoniae enfeksiyonu olan vaka grubu incelendiğinde en sık odak olarak kan dolaşımı enfeksiyonu olduğu gözlendi. Vaka grubunda enfeksiyon odaklarına ilişkin veriler Tablo 7’de gösterilmiştir.
Tablo 7. Vaka grubunda enfeksiyon odağı
Odak Vaka grubu (n=54)
Kan dolaşımı enfeksiyonu 33
İdrar yolu enfeksiyonu 3
Pnömoni 8
Cerrahi alan- yumuşak doku enfeksiyonu 10
Yine en sık üreme olan kültür kan kültürü idi. Üreme olan kültür ve mortalite ilişkisi incelendiğinde kan kültüründe üreme olan vakalarda ölüm oranının daha yüksek olduğu gözlendi (p>0.05) (Tablo 8).
Tablo 8. Vaka grubunda kültür pozitifliği ve mortalite ilişkisi
Örnek türü Vaka grubu (n=54) Mortalite
Kan kültürü 33 23 (%69,7)
İdrar kültürü 3 2 (%66,7)
Endotrakeal aspirat kültürü 7 4 (%57,1)
Diğer 11 4 (%36,4)
Kontrol grubu içerisinde enfeksiyon gelişmiş olan hastalar incelendiğinde 1 hastada idrar yolu enfeksiyonu, 12 hastada pnömoni, 6 hastada kan dolaşımı enfeksiyonu, 5 hastada cerrahi alan enfeksiyonu nedeni ile tedavi uygulandığı görüldü. 30 hastada ise enfeksiyon kliniği yoktu.
Vaka grubunda 14 hastada (%25.9), kontrol grubunda ise 7 hastada (%13) süperenfeksiyon geliştiği görüldü (p<0.05).
Tedavi sonucunda vaka grubunda 33 (%61.1) hastada, kontrol grubunda ise 14 (%25.9) hastada ölüm geliştiği görüldü (p<0.05).
Çok değişkenli lojistik regresyon analizi sonuçlarına ilişkin veriler Tablo 9’da verilmiştir.
Tablo 9. Çok değişkenli lojistik regresyon analizi sonuçları
p or %95 Güven Aralığı
Alt Sınır Üst Sınır
Yatış süresi 0.274 1.014 0.989 1.040
Son iki ay içinde
antibiyotik kullanımı <0.001 36.732 11.487 117.459
Mekanik ventilasyon 0.573 0.706 0.211 2.367
TARTIŞMA
K.pneumoniae izolatlarında karbapenem direnci halk sağlığını tehdit eden bir acil
durumdur. Karbapenemler ÇİD Gram-negatif patojenlerin etken olduğu enfeksiyonlarda son seçenek antibiyotikler olduğundan, patojen bakteriler arasında karbapenem direncinin yayılması küresel bir sorundur (47).
Karbapenem dirençli K.pneumoniae enfeksiyonları yıllar içinde tüm dünya ile beraber
ülkemizde de belirgin artış göstermiştir. Bu enfeksiyonlarda tedavi seçeneklerinin kısıtlı olması ve yüksek mortalite ile seyretmesi, risk faktörlerinin bilinmesini ve ampirik tedavide KDKP seçeneğini göz önüne almayı önemli kılmaktadır.
Demografik veriler incelendiğinde vaka grubunda kadın ve erkek cinsiyetteki hasta sayısı eşitti. Yaş ortalaması 63,9 ± 16.4 olup yaş ortalamasının yüksek olma sebebi ileri yaşta artan komorbiditeler, yatış süresinin uzaması, altta yatan sebeplere bağlı olarak daha çok invaziv girişim uygulanması gibi faktörlere bağlı olarak enfeksiyon gelişme riskinin artması olarak yorumlanabilir.
Dirençli Gram-negatif patojenlerin etken olduğu enfeksiyonlara en sık Yoğun Bakım Üniteleri (YBÜ) ile Hematoloji, Onkoloji servislerinde rastlanmaktadır (48, 49). Benzer şekilde çalışmamızda KDKP üremesi olup vaka grubunda yer alan hastaların %33,3’ü Dahiliye YBÜ’nde, %22,2’si Cerrahi YBÜ’nde, %5,6’sı Reanimasyon YBÜ’nde, %11,1’i Hematoloji Servisinde yatmakta olan hastalardı.
Çalışmamızda enfeksiyon gelişmeden önce hastanede yatış süresi vaka grubunda anlamlı olarak yüksek bulundu ve çok değişkenli lojistik regresyon analizi ile hastanede yatış süresinin uzadığı her bir gün için KDKP enfeksiyonu gelişme riskinin 1,014 kat arttığı görüldü. Patel ve
ark. (50) tarafından yapılan bir çalışmada benzer olarak hastanede yatış süresinin uzunluğu KDKP enfeksiyonu için bir risk faktörü olarak bulunmuştur.
Vaka ve kontrol grubu yatış tanıları açısından karşılaştırıldığında anlamlı fark saptanmadı. Vaka grubunda en çok rastlanan üç yatış tanısı malignite, solunum sıkıntısı ve genel durum bozukluğu olurken; kontrol grubunda malignite, solunum sıkıntısı ve serebrovasküler olaydı. Bu benzerliğin sebebi vaka grubundaki her bir hasta için benzer yaş grubunda ve aynı serviste yatan bir hastanın kontrol grubu olarak seçilmesi olabilir.
Komorbiditeler açısından incelendiğinde vaka ve kontrol grubu arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmadı. Benzer olarak Vardakas ve ark. (51) tarafından yapılan bir çalışmada hastaların altta yatan hastalıkları incelendiğinde risk faktörü olarak anlamlı bulunmamıştır. Schwaber ve ark. (52) tarafından yapılan bir diğer çalışmada ise bulgumuzdan farklı olarak nörolojik hastalık varlığı risk faktörü olarak tanımlanmıştır.
Karbapenem dirençli Klebsiella pneumoniae enfeksiyonu için en çok üzerinde durulan ve önemi gösterilen risk faktörü; önceden antibiyotik kullanımının olmasıdır. Çalışmamızda elde ettiğimiz verilerde son iki ay içerisinde hastane yatış öyküsü KDKP riskini anlamlı olarak arttırmazken, son iki ay içerisinde antibiyotik kullanımı öyküsü vaka grubunda anlamlı düzeyde daha yüksek bulundu. Çok değişkenli lojistik regresyon analizi sonuçlarına göre son iki ay içerisinde antibiyotik kullanımının KDKP enfeksiyonu riskini 36,7 kat arttırdığı görüldü. Hussein ve ark.(53) tarafından yapılan bir çalışmada benzer şekilde KDKP enfeksiyonu gelişmesi için önceki antibiyotik teması bir risk faktörü olarak bulunmuştur.
Çalışmamızda KDKP enfeksiyonu gelişip son iki ay içerisinde antibiyotik kullanım öyküsü olan hastalarda en çok piperasilin tazobaktam, karbapenem ve karbapenem+kolistin kullanımı öyküsü olduğu saptandı. Falagas ve ark.(54) tarafından yapılan bir çalışmada antipseudomonal penisilin ve kinolon kullanımı öyküsü KDKP enfeksiyonu gelişimi için bağımsız risk faktörü olarak bulunmuştur. Yapılan diğer çalışmalarda yakın zamanda antibiyotik kullanımı ile ilişkili riskin sadece karbapenem kullanımına bağlı olmayıp tüm geniş spektrumlu antibiyotik kullanımının KDKP enfeksiyonu riskini arttırdığını göstermektedir (51, 55, 56).
Karbapenem dirençli Klebsiella pneumoniae enfeksiyonu olan vakalar ile karbapenem duyarlı K.pneumoniae enfeksiyonu olan vakaları karşılaştıran üç çalışmada kinolon kullanımının KDKP enfeksiyonu riskini arttırdığı gösterilmiş (57-59), diğer üç çalışmada ise kinolon kullanımı anlamlı bir risk faktörü olarak bulunmamıştır (50, 60, 61). Kwak ve ark. tarafından yapılan bir diğer çalışmada ise genel öngörünün aksine önceki kinolon teması KDKP için koruyucu faktör olarak bulunmuştur (62).
İnvaziv işlemler açısından incelendiğinde ise hastalarda üriner katater, mekanik ventilasyon veya santral venöz katater kullanımı vaka ve kontrol grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı, bununla birlikte mekanik ventilasyon kullanım oranı vaka grubunda dikkat çekici düzeyde yüksekti. Yoğun bakım ünitesinde takip edilen hastalar ile yapılan iki çalışmada KDKP enfeksiyonu gelişimi için santral venöz katater kullanım süresi bağımsız risk faktörü olarak bulunmuştur (60, 63). Yapılan bazı çalışmalarda santral venöz katater kullanımı ve mekanik ventilasyon uygulanması KDKP enfeksiyonu için risk faktörü olarak tanımlanmıştır (50, 53, 54, 64).
Mekanik ventilasyon ve santral venöz kateter uygulanan hastalar genellikle klinik tablosu ciddi hastalar olup, bu değişkenlerin karbapenem direnci için bağımsız risk faktörü olarak bulunması altta yatan hastalığın ciddiyeti ile ilişkili olabilir. İnvaziv işlem uygulananhastalar sağlık personeli tarafından daha fazla bakım/tedavi uygulanması nedeni ile de hastane enfeksiyonu açısından artmış risk ile karşı karşıyadır.
Klebsiella türleri tüm nozokomiyal bakteriyel enfeksiyonların %3 ila 8’inden sorumlu
olup en sık klinik durumlar sırasıyla üriner sistem enfeksiyonları, pnömoni ve primer bakteriyemidir (65, 66). Çalışmamızda vaka grubunda en sık üreme olan kültür kan kültürü ve en sık odak kan dolaşımı enfeksiyonuydu. Bu farklılığın sebebi vaka grubunu oluşturan hasta popülasyonunun genellikle Yoğun Bakım Ünitesi’nde takip edilen, birçok invaziv girişim uygulanmış olan, ciddi komorbiditeleri olan hastalar olması olabilir. Falagas ve ark. (67) tarafından yapılan çalışmada benzer olarak KDKP enfeksiyonu ile incelenen hasta popülasyonunda en sık enfeksiyon odağı kan dolaşımı enfeksiyonu olarak saptanmış, bunu pnömoni, idrar yolu enfeksiyonu, cerrahi alan enfeksiyonu ve genital sistem enfeksiyonları izlemiştir.
Üreme olan kültür ile mortalite ilişkisine bakıldığında kan kültüründe üreme olan hastaların mortalite oranının yüksek olduğu (%69,7) görüldü. Bu durumun sebebi olarak etkin tedavi seçeneği kısıtlı olan bu patojene bağlı gelişen bakteriemi olgularında tedavi başarısızlığı olabileceği gibi yine bu dirençli patojene bağlı enfeksiyon gelişmiş olan hastaların yoğun bakım ünitelerinde takip edilen, ciddi komorbiditeleri olan, birçok invaziv işlem uygulanması gereken, konak savunma mekanizmaları zayıflamış hastalar olması da düşünülebilir.
Karbapenem dirençli Klebsiella pneumoniae enfeksiyonuna yönelik tedavi uygulanan dönemde farklı bir patojenle süperenfeksiyon gelişme oranı %25.9 olarak saptandı. Kontrol grubunda herhangi bir enfeksiyon nedeni ile tedavi almakta iken süperenfeksiyon gelişme oranı %13 olup aradaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı. Geniş spektrumlu antibiyotiklerle tedavi
Antibiyotiklerin konaktaki normal koruyucu mikroflorayı bozarak fırsatçı patojenlerin çoğalmasına yol açması süperenfeksiyon ile sonuçlanmaktadır (69). Süperenfeksiyon gelişmesi kullanılan antibiyotiğin süresi ile ilişkilidir. Karbapenem kullanımı esnasında süperenfeksiyon gelişme riskinin üç günlük kullanımda düşük olduğu yapılan bir çalışmada belirtilmiştir (70). Yine karbapenem grubu antibiyotikleri inceleyen bir meta-analiz çalışmasında karbapenem kullanılan hastalarda süperenfeksiyon riskinin %70 oranında arttırdığı gösterilmiştir (71). Fosfomisin kullanılan ÇİD üremesi olan hastalar ile yapılan bir diğer çalışmada süperenfeksiyon gelişme oranı %6,3 olarak saptanmıştır (43). Çalışmamızdaki vaka grubunda KDKP üremesi nedeni ile uzun süreli ve geniş spektrumlu antibiyoterapi uygulanması, süperenfeksiyon gelişme oranındaki yüksekliği açıklayabilecek nedenlerden biridir.
Falagas ve ark. (72) tarafından yapılan; 9 çalışmanın ve 985 hastanın dahil edildiği bir meta-analiz çalışmasında karbapenem dirençli Enterobactericea enfeksiyonu olan hastalarda atfedilebilir mortalite %26 ile %44 arasında değişen oranlarda bulunmuştur. Bu patojenler ile gelişmiş bakteriemisi olan hastalarda ölüm duyarlı patojenler ile enfekte olanlara göre 2 kat daha yüksek olarak hesaplanmıştır. Bununla birlikte bakteriemik olmayan olguların da dahil edildiği veya bakteriemik olgu oranının düşük olduğu çalışmalarda ise ölüm oranında bu kadar dikkat çekici bir fark saptanmamıştır (52, 54, 73).
Bu hasta grubundaki yüksek ölüm oranından eşlik eden durumların ve altta yatan hastalığın şiddetinin de sorumlu olabilceği belirtilmiştir. Yine bu hasta grubunda başlangıçta uygun olmayan ampirik antibiyoterapi uygulanma oranı yüksek bulunmuştur (74, 75). Zarkotou ve ark. (76) tarafından yapılan bir çalışmada başlangıçta uygun olmayan ampirik antibiyoterapi uygulanması KDKP enfeksiyonu olan hastalarda ölüm için bağımsız risk faktörü olarak bulunmuştur.
Çalışmamızda tedavi sonucunda vaka grubunda 33 (%61.1) hastada, kontrol grubunda ise 14 (%25.9) hastada ölüm geliştiği görüldü (p<0.05). Yüksek mortalite oranı eşlik eden durumların ve altta yatan hastalığın şiddeti, uzun süre ve geniş spektrumlu antibiyoterapi uygulanmak durumunda kalındığından daha fazla süperenfeksiyon gelişmesi, daha çok invaziv girişime gerek duyulması, ampirik tedavi uygunsuzluğu gibi pek çok faktöre bağlıdır. Ancak yapılan çalışmaların da gösterdiği gibi tüm bunlardan bağımsız olarak KDKP enfeksiyonu tek başına mortaliteye katkı sağlayan bir faktördür.
SONUÇLAR
Trakya Üniversitesi Sağlık Uygulama ve Araştırma Merkezi’nde 01.01.2016-01.01.2017 tarihleri arasında en az 72 saat yatırılarak takip edilen hastalardan 18 yaş üstü olup alınan kültürlerinde KDKP üremesi olan ve etken kabul edilen olguları risk faktörleri ve mortalite açısından değerlendirerek, bu dirençli patojenin ampirik tedavide öngörülebilirliğini artırmayı ve önlenebilir faktörler açısından alınabilecek tedbirleri belirlemeye çalıştığımız çalışmamızda:
1- Çalışmaya 54 hasta dahil edildi. Ortalama yaş 63,9 olarak bulunurken; erkek ve kadın cinsiyet oranı eşitti.
2- Vaka grubunda ortalama yatış süresi 24 gün, kontrol grubunda 10 gün olup, uzamış yatış süresi istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0.05).
3- En sık yatış tanıları malignite ( %31,5), solunum sıkıntısı (%13) ve genel durum bozukluğuydu (%11.1). Vaka ve kontrol grubunda yatış tanıları açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı.
4- Vaka grubuna dahil edilen hastalar en sık Dahiliye YBÜ ( %33.3), Cerrahi YBÜ (%22.9) ve hematoloji (%11,1) servislerinde yatmakta olan hastalardı.
5- Komorbiditeler açısından bakıldığında vaka grubunda en sık saptananlar cerrahi girişim (%57,4), malignite (%46,3) ve immunsupresyondu (%32,5). Vaka ve kontrol grubunda komorbiditeler açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı. 6- Son iki ay içerisinde hastanede yatış öyküsü olması istatistiksel olarak anlamlı
bulunmadı.
8- Son iki ay içerisinde en sık kullanılan antibiyotikler piperasilin tazobaktam ( %33.3), karbapenem (29.2) ve karbapenem+kolistin kombinasyonuydu (%29.2).
9- Vaka grubunda yüksek oranda üriner katater (%77.8), santral venöz katater (%74.1) ve mekanik ventilasyon (%63) kullanım oranı vardı ancak vaka ve kontrol grubunda invaziv girişimler açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı.
10- Vaka grubunda en sık enfeksiyon odağı kan dolaşımı enfeksiyonuydu (%60.4). Bunu cerrahi alan enfeksiyonu (%17), pnömoni (%15.1) ve idrar yolu enfeksiyonu izlemekteydi (%7.5).
11- KDKP enfeksiyonu olan hastalarda bakteriemi varlığında daha yüksek mortalite oranı olduğu görüldü (%69.7).
12- Vaka grubunda süperenfeksiyon gelişme oranı %25.9, kontrol grubunda ise %13 olarak saptandı. Aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0.05).
13- KDKP enfeksiyonu olan hastalarda mortalite 33 (%61.1) hastada gelişirken, kontrol grubunda mortalite 14 (%25.9) hastada gelişti. Mortalite istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0.05).
ÖZET
Klebsiella pneumoniae enfeksiyon etkeni olarak sıklıkla izole edilen bir patojendir.
Karbapenem dirençli suşlar tüm dünyada beraberinde ülkemizde hızlı bir artış göstermiştir. KDKP’nin sıklıkla nozokomiyal ve sistemik enfeksiyonlarla ilişkili olması ve tedavi seçeneklerinin oldukça kısıtlı olması bu patojenin önemini arttırmaktadır.
Bu retrospektif çalışmanın amacı, bir yıllık süreçte Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi hastanesinde gelişen KDKP enfeksiyonlarının risk faktörleri ve mortalite açısından incelenmesidir.
Çalışmamızda, Trakya Üniversitesi Sağlık Uygulama ve Araştırma Merkezi’nde 01.01.2016-01.01.2017 tarihleri arasında en az 72 saat yatırılarak takip edilen hastalardan 18 yaş üstü olup alınan kültürlerinde KDKP üremesi olan ve etken kabul edilen olgular vaka grubu olarak çalışmaya dahil edildi. Kontrol grubu ise vakalar ile aynı dönemde, aynı servislerde >72 saat yatan, KDKP üremesi olmayan hastalar arasından rastgele seçildi.
Çalışmaya 54 hasta dahil edildi. Ortalama yaş 63,9 olarak bulunurken; erkek ve kadın cinsiyet oranı eşitti. Vaka grubunda ortalama yatış süresi 24 gün, kontrol grubunda 10 gün olarak bulundu (p<0.05). Son iki ay içerisinde antibiyotik kullanımı vaka grubunda %85.2, kontrol grubunda ise %14.8 olarak saptandı (p<0.05). Vaka grubunda en sık enfeksiyon odağı kan dolaşımı enfeksiyonuydu (%60.4). KDKP enfeksiyonu olan hastalarda bakteriemi olduğunda daha yüksek mortalite olduğu görüldü (%69.7). Vaka grubunda mortalite 33 (%61.1) hastada gelişirken, kontrol grubunda 14 (%25.9) hastada gelişti (p<0.05).
Sonuç olarak; KDKP sıklığı hızla artmaktadır. Bu etken ile gelişen enfeksiyonlarda mortalite yüksektir. Hastalarda uzamış yatış süresi, gereksiz ve geniş spektrumlu antibiyoterapi
gereksiz antibiyotik kullanımından ve invaziv girişimlerden kaçınılmalı, enfeksiyon kontrol önlemleri tüm hastalarda titizlikle uygulanmalı, sürveyans sonuçları yakın takip edilmeli ve kritik durumdaki hastalarda ampirik tedavide KDKP akla getirilmelidir.
Anahtar kelimeler: Karbapenem dirençli Klebsiella pneumoniae, enfeksiyon, risk
ANALYSIS OF PATIENTS WHO WERE DIAGNOSED WITH
CARBAPENEM RESISTANT KLEBSIELLA PNEUMONIAE
PRODUCTION IN TERMS OF RISK FACTORS AND MORTALITY
SUMMARY
Klebsiella pneumoniae is a pathogen that is often isolated as an infectious agent.
Carbapenem resistant strains have increased rapidly worldwide and in our country. The fact that Carbapenem resistant K.pneumoniae (CRKP) is frequently associated with nosocomial and systemic infections and has limited treatment options increase the importance of this pathogen. The aim of this retrospective study is to investigate the risk factors and mortality rates of CRKP infections; in Trakya University Faculty of Medicine Hospital in one year process.
In our study, from the patients who were followed up between 01.01.2016-01.01.2017 at Trakya University Health Application and Research Center for at least 72 hours and for cases with positive culture for CRKP and accepted for infection agent those who were above the age of 18 were included in the study as a case group. The control group was randomly selected among the patients who had > 72 hours in the same services and who did not have CRKP growth in clinical samples during the same period.
54 patients were included in the study. The mean age was 63.9 years; male and female sex ratio was equal. The mean length of hospital stay was 24 days in the case group and 10 days in the control group (p<0.05). The use of antibiotics in the last two months was 85.2% in the case group and 14.8% in the control group (p<0.05). In the case group, the most common infection focus was bloodstream infection (60.4%). A higher mortality was observed in patients
with CRKP infection when bacteremia occurs (69.7%). Mortality was observed in 33 (61.1%) patients in the case group and in 14 (25.9%) patients in the control group (p<0.05).
As a result; The incidence of CRKP is increasing rapidly. Mortality is high in these infections. The duration of prolonged stay, unnecessary and wide spectrum antibiotherapy and invasive procedures increase the incidence of CRKP infection. In order to prevent infections developed with CRKP, unnecessary antibiotic use and invasive procedures should be avoided, infection control measures should be applied meticulously especially for patients followed up in ICU, surveillance results should be closely monitored and CRKP should be considered in empirical treatment in critically ill patients.
Keywords: Carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae, infection, risk factors,
KAYNAKLAR
1. Navon-Venezia S, Kondratyeva K, Carattoli A. Klebsiella pneumoniae: a major worldwide source and shuttle for antibiotic resistance. FEMS Microbiol Rev 2017;41(3):252-75. 2. Nordmann P, Naas T, Poirel L. Global spread of carbapenemase-producing
Enterobacteriaceae. Emerg Infect Dis 2011;17(10):1791.
3. Xu L, Sun X, Ma X. Systematic review and meta-analysis of mortality of patients infected with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae. Ann Clin Microbiol Antimicrobial 2017;16(1):18.
4. Nordmann P, Cuzon G, Naas T. The real threat of Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing bacteria. Lancet Infect Dis 2009;9(4):228-36.
5. Yu W-L, Chuang Y-C, Calderwood SB, Bloom A. Clinical features, diagnosis, and treatment of Klebsiella pneumoniae infection 2015. https://www.uptodate.com/ contents/clinical-features-diagnosis-and-treatment-of-klebsiella-pneumoniae-infection
6. Özakın C. Klebsiella Türleri In: Topçu AW, Söyletir G, Doğanay M, editors. Enfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi. 2. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri; 2008. p. 2147-9.
7. Yu W-L, Chuang YC, Calderwood SB. Microbiology and pathogenesis of Klebsiella pneumoniae infection. UpToDate: UpToDate, Waltham, MA; 2008.
8. Paterson DL, Siu K, Chang FY. Klebsiella species (K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae and K. rhinoscleromatis). Antimicrobe; 2014.
9. Bilgehan H. Klinik Mikrobiyolojik Tanı; Safak Matbaacılık. 4. Baskı Barıs Yayınları Fakülteler Kitapevi, Izmir. 2004:425-54.
10. Donnenberg Ms. Enterobactericea. Mandell, Douglas, and Bennett’s principles and practice of infectious diseases 2010. p. 2514.
11. Schmitz F-J, Fluit AC. Mechanisms of Antibacterial Resistance. In: Cohen J, Powderly W, Opal S, editors. Infectious Diseases 2010. p. 1308.
12. Noel GJ, Kendler JS, Hartman BJ, Macielag M, Bush K. β-Lactam Antibiotics. In: Cohen J, Powderly W, Opal S, editors. Infectious Diseases 2010. p. 1340-2.
13. Doi Y, Chambers HF. Penicillins and β-Lactamase Inhibitors. In: Cohen J, Powderly W, Opal S, editors. Principles and Practice of Infectious Diseases. 1. 8 ed: Elsevier; 2010. p. 362.
14. Gür D. Bakterilerde antibiyotiklere karşı direnç In: A WT, G S, M D, editors. Enfeksiyon hastalıkları ve mikrobiyolojisi. 1. 3 ed 2008. p. 243-9.
15. Opal SM, Pop-Vicas A. Molecular Mechanisms of Antibiotic Resistance in Bacteria. In: Bennett JE, Dolin R, Blaser MJ, editors. Mandell, Douglas, and Bennett’s principles and practice of infectious diseases. 8 ed 2010. p. 238-42.
16. Babic M, Hujer AM, Bonomo RA. What's new in antibiotic resistance? Focus on beta-lactamases. Drug Resist Updat 2006;9(3):142-56.
17. Doi Y, Chambers HF. Other β-Lactam Antibiotics. In: Cohen J, Powderly W, Opal S, editors. Principles and Practice of Infectious Diseases. 12010. p. 293-7.
18. Dizbay M. Karbapenemazlar. In: Ulusoy S, Leblebicioğlu H, Arman D, editors. Gram-negatif Bakteri İnfeksiyonları 2012. p. 111-24.
19. Quale J, Spelman D. Overview of carbapenemase producing gram-negative bacilli. UpToDate: Waltham, MA, USA, Accessed on. 2016;21.
20. Queenan AM, Bush K. Carbapenemases: the versatile β-lactamases. Clin Microbiol Rev 2007;20(3):440-58.
21. Gupta N, Limbago BM, Patel JB, Kallen AJ. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: epidemiology and prevention. Clin Infect Dis 2011;53(1):60-7.
22. Dizbay M. Karbapenemazlar. In: Ulusoy S, Leblebicioğlu H, Arman D, editors. Önemli ve Sorunlu Gram Negatif Bakteri İnfeksiyonları. Ankara 2012. p. 111-24.
23. Budak S, Aktaş Z, Erdem H. Enterik Gram-negatif bakterilerde laboratuvardan kliniğe karbapenemazlar. Mediterranean J Infect Microbes Antimicrobial 2012;1:1-18.
24. Bratu S, Landman D, Haag R, Recco R, Eramo A, Alam M, et al. Rapid spread of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in New York City: a new threat to our antibiotic armamentarium. Arch Intern Med 2005;165(12):1430-5.
25. Yan J-J, Ko W-C, Tsai S-H, Wu H-M, Wu J-J. Outbreak of infection with multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae carrying bla IMP-8 in a university medical center in Taiwan. J Clin Microbiol 2001;39(12):4433-9.
26. Grundmann H, Livermore D, Giske C, Canton R, Rossolini G, Campos J, et al. Carbapenem-non-susceptible Enterobacteriaceae in Europe: conclusions from a meeting of national experts. 2010;15(46):19711.
27. Logan LK, Weinstein RA. The epidemiology of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: the impact and evolution of a global menace. J Infect Dis 2017;215(1):28-36.
28. Hoxha A, Kärki T, Giambi C, Montano C, Sisto A, Bella A, et al. Attributable mortality of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infections in a prospective matched cohort study in Italy, 2012–2013. J Hosp Infect 2016;92(1):61-6.
29. Alp E, Perçin D, Colakoğlu S, Durmaz S, Kürkcü C, Ekincioğlu P, et al. Molecular characterization of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in a tertiary university hospital in Turkey. J Hosp Infect 2013;84(2):178-80.
30. Hirsch EB, Tam VH. Detection and treatment options for Klebsiella pneumoniae carbapenemases (KPCs): an emerging cause of multidrug-resistant infection. J Antimicrob Chemother 2010;65(6):1119-25.
31. Daikos GL, Markogiannakis A. Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae: (when) might we still consider treating with carbapenems? Clin Microbiol Infect 2011;17(8):1135-41.
32. Bulik CC, Nicolau DP. Double-carbapenem therapy for carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2011;55(6):3002-4.
33. Falagas ME, Kasiakou SK, Saravolatz LD. Colistin: The Revival of Polymyxins for the Management of Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacterial Infections. Clin Infect Dis 2005;40(9):1333-41.
34. Kwon J-A, Lee JE, Huh W, Peck KR, Kim Y-G, Kim DJ, et al. Predictors of acute kidney injury associated with intravenous colistin treatment. Int J Antimicrob Agents 2010;35(5):473-7.
35. Yousef JM, Chen G, Hill PA, Nation RL, Li J. Melatonin Attenuates Colistin-Induced Nephrotoxicity in Rats. Antimicrob Agents Chemother 2011;55(9):4044-9.
36. Garnacho-Montero J, Ortiz-Leyba C, Jimenez-Jimenez F, Barrero-Almodovar A, Garcia-Garmendia J, Bernabeu-Wittell M, et al. Treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia (VAP) with intravenous colistin: a comparison with imipenem-susceptible VAP. Clin Infect Dis 2003;36(9):1111-8.
37. Nix DE, Matthias KR. Should tigecycline be considered for urinary tract infections? A pharmacokinetic re-evaluation. J Antimicrob Chemother 2010;65(6):1311-2.
38. Tasina E, Haidich A-B, Kokkali S, Arvanitidou M. Efficacy and safety of tigecycline for the treatment of infectious diseases: a meta-analysis. Lancet Infect Dis 2011;11(11):834-44. 39. Yahav D, Lador A, Paul M, Leibovici L. Efficacy and safety of tigecycline: a systematic
