T.C.
TRAKYA ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI
ANABİLİM DALI
Tez Yöneticisi Prof. Dr. İrfan ÇİÇİNTRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
HASTANESİ MEDİKAL ONKOLOJİ KLİNİĞİNDE
MAYIS 2015- MAYIS 2017 TARİHLERİ ARASINDA
BÖBREK YETMEZLİĞİ İLE YATAN HASTALARIN
DEĞERLENDİRİLMESİ
(Uzmanlık Tezi)
Dr. Elif GÜNGÖR
TEŞEKKÜR
Eğitimim süresince bilgi ve deneyimimi arttırmamda yardımcı olan İç Hastalıkları Anabilim Dalı Başkanı sayın Prof. Dr. Hüseyin Ahmet TEZEL’e, tezimin yöneticiliğini yapan değerli hocam sayın Prof. Dr. İrfan ÇİÇİN’e, ayrıca yetişmemde emekleri olan diğer hocalarıma, anneme ve babama, tezin her aşamasında yanımda olan eşime teşekkür ederim.
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ VE AMAÇ
... 1GENEL BİLGİLER
... 3KANSER HASTALARINDA AKUT BÖBREK HASARI NEDENLERİ ... 4
GEREÇ VE YÖNTEMLER
... 11BULGULAR
... 13TARTIŞMA
... 20SONUÇLAR
... 27ÖZET
... 29SUMMARY
... 30KAYNAKLAR
... 32EKLER
SİMGE VE KISALTMALAR
ABH : Akut böbrek hasarı ABY : Akut böbrek yetmezliği ATN : Akut tübüler nekroz
BUN : Kan üre nitrojeni (blood urea nitrogen) DM : Diabetes Mellitus
GFR : Glomerüler filtrasyon hızı HT : Hipertansiyon
HÜS : Hemolitik Üremik Sendrom KT : Kemoterapi
MDRD : Modification of Diet in Renal Disease NSAİİ : Nonsteroidal antiinflamatuar ilaç PTH :Parathormon
1
GİRİŞ VE AMAÇ
Kanser gelişimi; direk olarak böbreği metastaz ve infiltrasyon ile etkileyebildiği gibi iskemi, obstrüksiyon ile de etkileyebilir. Dolaylı olarak da elektrolit inbalansı (hipokalemi, hiponatremi, hiperkalsemi), akut böbrek yetmezliği (ABY), dissemine intravasküler koagülasyon, renal ven trombozu, amiloidozis, glomerülopati, nefrokalsinozis şeklinde de böbreği etkileyebilmektedir. İlave olarak kanser tedavisi sırasında kullanılan ilaç nefrotoksisitesi, radyasyon nefriti, tümör lizis sendromu ve ürat nefropatisine yol açabilmektedir. Hipokalemi; uzamış ishal, kusma, adrenokortikotropik hormon, renin ve aldosteron üreten tümörler nedeniyle hiponatremi; kusma, diare ve uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu yoluyla oluşabilmektedir. Hiperkalsemi ise çoğunlukla kemik metastazı olan malignitelerde ve multiple myelomda görülmektedir. Bu etkiyi parathormon (PTH), PTH related peptid, transforme edici büyüme faktörü alfa, osteoklast aktive eden faktör, 1,25 dihidroksi vit-D3 salınımını ve sentezini artırarak oluştururlar. Bazı hastalarda hiperkalsemi nefrokalsinozise yol açabilir. Hiperkalsemi ve hipokalemi nefrojenik diabetes insipitusa yol açarak polidipsi ve poliüri oluşturabilir (1).
Kanser tanılı 975 hasta ile yapılan bir çalışmada, hastaların 309’unda böbrek yetmezliği tespit edilmiş. Böbrek yetmezliği tespit edilen hastaların %98’i diyalize alınmış, %56 hastada renal disfonksiyon multifaktöriyel olarak saptanmış. Böbrek yetmezliği olan hastaların %72’sinde iskemi, şok ve sepsisin sebep olduğu görülmüş. Vakaların 6 aylık mortalitesi %78 olarak tespit edilmiş (2). Kanser ve böbrek hastalığı gibi iki kronik hastalığın neden olduğu klinik durumlarla başa çıkmak hasta yönetimini zorlaştırmaktadır. Bu durumun hastalar üzerinde olumsuz etkilere neden olabildiği tespit edilmiştir (3). Kanser kemoterapisinde sıklıkla sisplatin, ifosfomid ve metotreksat renal toksisite ile bağlantılı olarak
2
bulunmuşur (4). Akut ya da kronik böbrek yetmezliği, malignitelerde büyük morbidite ve mortaliteye yol açan ciddi bir komplikasyondur. Kritik kanser hastalarının %12-49’unda akut böbrek hasarı (ABH) geliştiği ve %9-32’sinin renal replasman tedavisine ihtiyaç duyduğu tespit edilmiştir (5-7).
Böbrek yetmezliği kanser tedavisini güçleştirir hatta imkansız kılar. Kanser sık bir hastalık olup kanserin kendisi de tedavisi de ABH’na sebep olmaktadır. Böbrek yetmezliği ile etkili mücade etmek kanser tedavisini daha optimal şartlarda uygulamayı sağlamaktadır. Biz de yaptığımız çalışmada; Mayıs 2015- Mayıs 2017 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Medikal Onkoloji Kliniğinde akut böbrek hasarı tanısı ile yatan hastalarımızın demografik özelliklerini, kanser tipi ve aldığı kemoterapi ilaçlarını, böbrek hasarına neden olan predispozan faktörleri, renal replasman tedavi gereksinimlerini, böbrek yetmezliğinin hastanın surveyine olan etkisini incelemeyi amaçladık. Bu bulgular ışığında elde edilecek sonuçların, kanser hastalarının takibinde tedavi ve prognoz açısından yol gösterici olabileceği düşünülmektedir.
3
GENEL BİLGİLER
Kanser ve tedavisinde karşılaşılan sık komplikasyonlardan biri ABH’dır (8). Kanser hastaları; malign infiltrasyon, tümör lizis sendromu, idrar yolu obstriksiyonu, sepsis, radyoterapi veya nefrotoksik ilaç kullanımı nedeniyle akut böbrek hasarı açısından artmış risk altında olabilirler (9, 10). Ayrıca, kronik böbrek hastalığı, konjestif kalp yetmezliği, hipertansiyon (HT), Diabetes Mellitus (DM) ve karaciğer hastalığı gibi komorbiditeler kanser hastalarında akut böbrek hasarı riskini artırabilir. Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçların (NSAİİ) kullanımı da bir risk faktörüdür (11-13). ABH, artmış kan üre azotu (BUN) ve serum kreatinin düzeylerinde akut yükselmeye yol açan glomerüler filtrasyon hızında (GFR) ani bir azalma olarak tanımlanmaktadır (8). ABH, önemli bir morbidite ve mortalite kaynağıdır. Aynı zamanda ABH, kanserli hastaların optimal terapötik tedavi ve destekleyici bakımı alamamasına neden olabilir (10).
Halen kullanımda olan farklı ABH tanımlarının sayısı nedeniyle kanserli hastalarda ABH'nın kesin insidansının belirlenmesi zordur (14). Literatürde; ABH, şiddetli ABH ve renal replasman tedavisi gerektiren böbrek hasarını kapsayan 30'dan fazla tanım bulunabilir (15). Sonuç olarak ABH kriterlerinde konsensüs sağlanacak kriterler geliştirilmeye devam etmektedir (RIFLE kriterleri). RIFLE sistemi, hastaları üç şiddet kategorisine (risk, hasar ve yetmezlik) ve iki klinik sonuç (renal kayıp ve son dönem böbrek yetmezliği) kategorisine ayırmak için GFR veya idrar çıkışına dayalı kriterleri kullanır (14).
Akut böbrek hasarı hastalarının ve etyolojilerinin paterninin son bir kaç dekatta değiştiği bilinmetedir.1970'lerden bu yana yoğun bakım ünitesinde kritik hastaları etkileyen ABH vakalarının oranı artmıştır. Günümüzde ABH normal popülasyona göre yoğun bakım hastaları ile daha sık ilişkili olduğu için, hasta mortalitesi paterninde de değişiklikler ortaya
4
çıkmıştır. Buna rağmen, mortalite oranları (yaklaşık %50) oldukça sabit kalmıştır. Ancak, ABH ile ilişkili multiorgan yetmezliği ve sepsis mortalite riskini nerdeyse %100 artırır. Kanser hastalarında ABH, kanser hastalığının kendisi veya hastalığın tedavisinden kaynaklanan ek etiyolojiler nedeniyle de gelişebilir. Örneğin, sitotoksik kemoterapötik maddeler doğrudan sitotoksik olabilir veya tümör lizis sendromunu başlatabilir. Ayrıca ABH, doğrudan maligniteden de kaynaklanabilir ve bazı maligniteler için ABH hastalık patofizyolojisinin bir parçasıdır (16).
ABH, kanser hastası popülasyonunda sık görülen bir durum olmasına rağmen morbidite ve mortalite üzerindeki etkisi hakkında çok az şey bilinmektedir. Bununla birlikte; günümüzde ABH ve bunun sonuçları ile ilgili mevcut veriler, ABH'nın kanser hastalarının sonuçlarını önemli ölçüde değiştirme potansiyeline sahip olduğunu, optimal kanser tedavisi ve potansiyel tedavi alma şanslarını tehlikeye attığını göstermektedir (10).
Tablo 1. ABH için kansere özgü risk faktörleri (17) 65 yaş ve üstü
Konjestif kalp yetmezliği Kronik böbrek yetmezliği Hipovolemi
Uzak metastazlar Multiple Myelom Karaciğer kanseri
Nefrektomi (renal hücreli karsinom)
Lösemi ve lenfoma tedavisinde kullanılan indüksiyon kemoterapisi
KANSER HASTALARINDA AKUT BÖBREK HASARI NEDENLERİ
Nefrotoksik Kemoterapi Ajanları
Günümüzde kemoterapiye bağlı nefrotoksisitenin en sık sorumlu olduğu beş primer ajan; mitomisin-C, gemsitabin, platinyum bileşikleri, metotreksat ve ifosfamiddir. Bu ajanlar sisplatin ve metotreksat haricinde subakut veya kronik böbrek yetmezliğine neden olur. Pamidronat gibi tekrarlanan yüksek dozlarda bifosfonat alan hastalar nefrotik sendrom ve kollaps glomerülopatisi geliştirebilir (18). Son zamanlarda, zolendronatın akut tübüler nekroza sebep olduğu bildirilmiştir (19). İnterferonlar ayrıca nefrotoksisiteye neden olma
5
potansiyeline sahiptir (20). Bazı hematolojik maligniteleri tedavi etmek için kullanılan bir ilaç olan pentostatin de 4 mg/m²'den yüksek dozlarda kullanıldığında ABH ortaya çıkarabilir. Nitrozüre, semustin, karmustin ve lomustin uzun süreli kullanımdan sonra kronik böbrek yetmezliğine yol açabilir. Streptozotosin proksimal tübüler toksisiteye neden olur ve nadiren ABH' na yol açabilir (16).
Mitomisin-C ve mitomisin-C ile indüklenen nefrotoksisitenin, ölümcül prognozun en sık görülen belirtileri olan pulmoner ve nörolojik bulgularla ilişkili önemli bir mortalite oranı vardır. Mitomisin-C ile uzun süreli tedavi, ilerleyici böbrek yetmezliği ve subakut böbrek yetmezliğine yol açabilir (21). Kümülatif mitomisin-C dozu ile hemolitik üremik sendrom (HÜS) riski arasında açık ve kesin bir ilişki vardır: 40-60 mg/m²' nin üzerindeki toplam dozlar ile aylar sonra nefrotoksisite insidansı belirgin şekilde artar (22).
Gemsitabin; gemsitabin tarafından indüklenen HÜS giderek yaygınlaşan bir senaryodur (23). Gemsitabin ile indüklenen HÜS, mitomisin-C'nin neden olduğu ile aynı patogenezi takip eder ve anemi, trombositopeni, HT ve BUN ve kreatinin seviyeleri ile birlikte görülür (10).
Platin bileşikleri; sisplatin, tübüler hücrelerde biriken hücre içi bir toksindir. Mevcut hidrasyon protokolleri ve 60-100 mg/m²'lik doz seviyelerinde sisplatin, genellikle sadece diyaliz gerektirmeyen hafif böbrek yetmezliğini indükler ve hastaların böbrek fonksiyonları genellikle iyileşir (24). Hastalar genellikle oligürik değildir ve muhtemelen bir tuz kaybettiren nefropatiye bağlı hiponatremi görülebilir. Uzun süreli olabilen hipomagnezemi, ABH'dan çok daha yaygındır ve idrar magnezyum kayıpları ile ilgilidir. Karboplatin, kanseri tedavi etmek için kullanılan dozlarda (400–600 mg/m²) nefrotoksik değildir. Oksaliplatin gibi daha yeni platin ajanlar nefrotoksisite olmadan etkilidir (10).
Metotreksat; metotreksat yaygın olarak kullanılan bir antikanser ilacıdır. Yüksek dozda metotreksat (1 g/m²) osteosarkomu ve Burkitt Lenfomayı tedavi etmek ve ayrıca merkezi sinir sistemi lenfomasında beyin penetrasyonunu kolaylaştırmak için kullanılır. Yüksek doz metotreksat alan hastalarda ABH bildirilmiştir (25). Bu ABH genellikle nadiren diyaliz gerektirir. Azalmış glomerüler filtrasyon metotreksatın %80 ile %100’ünün böbrekler tarafından elimine edilmediği anlamına gelir. Böbrek fonksiyonu düzelene kadar tutulmaya devam eden metotreksat, yaşamı tehdit edici seviyelerde birikebilir. Metotreksat yüksek oranda proteinlere bağlandığından, düzenli diyaliz ilacı etkin bir şekilde temizlemez ve sistemik toksisiteyi önlemek için yüksek dozlarda lökovorin gerekir (26).
6
İfosfamid; ifosfamid, sarkomlar ve lenfomalar da dahil olmak üzere çok çeşitli malignitelere karşı kullanılır. Nefrotoksisiteye ajanın kendisi veya bir metaboliti neden olabilir. İfosfamid proksimal tübüler defektlere (Fanconi Sendromu) ve kronik böbrek yetmezliğine neden olur, nadiren ABH’na neden olur (27, 28). Hipokalemi, hiperkloremik metabolik asidoz, hipofosfatemi (eşlik eden böbrek yetmezliğine rağmen) ve renal glukozüri, ifosfamid kaynaklı nefrotoksisitenin karakteristik bulgularıdır. İfosfamid alan bir hastada, normal glukoz seviyelerinde proksimal tübüler metabolik asidozlu glukozüri ve aminoasidüri gelişmesi durumunda Fanconi Sendromu düşünülmelidir (10).
Üriner Sistem Obstrüksiyonu veya Böbreğin Tümöral İnfiltrasyonu
Kanser böbreklere çeşitli şekillerde zarar verebilir. Kanser hastalarında, over tümörü veya mesane tümörü gibi böbreğe yakın bir tümör tarafından meydana gelen böbrek kompresyonu veya üriner sistem obstrüksiyonu sıklıkla görülür. Metastatik hastalıklar da böbreklerde görülür. Ancak akciğer, meme veya kolon kanseri metastazları nadiren ABH'ya neden olur.
Hiperürisemi
Tümör lizis sendromu; sıklıkla tümörlerin hızlı yıkılmasını takiben meydana gelen, yaşamı tehdit edici bir durumdur (16). Tümör lizis sendromundaki böbrek fonksiyon bozukluğu esas olarak akut ürik asit birikimi, hiperkalemi, hiperfosfatemi ve hipokalsemi sonuçlarına neden olur. Bu özelliklerin her biri kendi kendine özgü komplikasyonları ile de ilişkili olabilir. Tümör lizis sendromuna bağlı ABH'nın, idrardaki konsantrasyonları çözünürlük eşiklerini aşan ürik asit ve ksantin gibi çeşitli bileşiklerin intratübüler çökelmesi yoluyla tübüler obstrüksiyonun sonucu olduğuna inanılmaktadır. Tümör lizis sendromunun tam patofizyolojisi hala tam olarak anlaşılamamasına rağmen, akut ürat nefropatisi ve akut nefrokalsinozis de dahil olmak üzere birinin diğerini agreve ettiği çeşitli fenomenlerin kombinasyonundan kaynaklandığı düşünülmektedir (10).
Sepsis
Kemoterapi alan hastalarda sıklıkla nötropeni gibi hematolojik komplikasyonlar gelişir ve infeksiyona yatkınlık artar (29). Yoğun bakım dışında yatan hastaların genel popülasyonunda ABH’nın ikinci en sık nedeni sepsistir (30). Sepsis hastalarında ABH multifaktöriyel olmakla birlikte ana mekanizma dolaşım yetmezliğine bağlı renal
7
hipoperfüzyon sonrası akut tübüler nekrozdur. Aminoglikozidler, amfoterisin B, glikopeptidler, asiklovir gibi bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda kullanılan çok sayıda antibiyotik nefrotoksiktir ve iskemik lezyonların potansiyel alevlenmesi bu nefrotoksik antibiyotiklerin uygulanmasından da kaynaklanabilir (10). Yoğun bakımda yatan ciddi sepsisi olan ABH’lı hastalarda prognoz kötüdür, mortalite oranı yaklaşık %70’ lere varmaktadır (30).
Kontrast Nefropatisi
Belki de kolay engellenebilir olmasına rağmen kontrast nefropatisi, kanser hastalarında ABH'nın başlıca nedenlerinden biri olmaya devam etmektedir. Kontrast nefropatisi, genellikle serum kreatinin konsantrasyonunda en az 0,5 mg/dl veya başlangıç seviyesinden en az %25'lik bir artış olarak tanımlanan renal fonksiyonun akut bir bozukluğudur (31). Daha önceden bilinen kronik böbrek yetmezliği olan hastalar kontrast nefropatisi için risk altındadır, kontrast madde verilmeden önce kreatinin düzeyinin değerlendirilmesiyle tanı konulabildiğinden hastanede yatan hastalarda tespit edilmesi kolaydır (32). Diğer tanımlanmış risk faktörleri arasında yaşlılık, DM, hipovolemi, düşük kardiyak outputu olan hastalar ve multiple myelom bulunmaktadır (33, 34).
Prerenal Akut Böbrek Hasarı
Kanser hastalarında prerenal ABH; sepsis, kusma veya diyare gibi gerçek intravasküler volüm azalmasına bağlı gelişebilir (35). Mukozite bağlı azalmış oral alım da prerenal ABH’na yol açabilir. Septik hastalarda sepsise bağlı gelişen hipotansiyon ve vazodilatasyon veya norepinefrin, vazopressin gibi vazokonstriktörlerin intravenöz kullanımı; hipoperfüzyon ve prerenal ABH’na yol açabilir (36). Hiperkalsemi malignitelerin %20 ile %30’unda görülmekte olup prerenal ABH’na sebep olabilmektedir. Hiperkalsemi böbrek damarlarında vazokonstriksiyonu indüklemesinin yanı sıra diürez ve natriüze bağlı volüm azalması ile prerenal ABH’na sebep olabilmektedir (37). Diüretikler, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokerleri, NSAİİ’lar prerenal ABH’na sebep olabilmektedir. Prerenal ABH için risk altında olan kanser hastalarında bu ilaçlar kar zarar durumu gözetilerek dikkatli kullanılmalıdır (38).
Hepatorenal Sendrom
Hepatorenal sendrom, akut veya kronik karaciğer hastalığı olan hastalarda akut böbrek hasarının birçok potansiyel nedeninden biridir. Etkilenen hastalar genellikle siroz, şiddetli
8
alkolik hepatit veya metastatik tümörler (daha seyrek olarak) nedeniyle portal hipertansiyona sahiptir, ancak herhangi bir nedenden dolayı fulminan hepatik yetmezliğe de sahip olabilirler (39-41). Tanı kriterleri arasında; şok, yakın zamanda nefrotoksik ajan maruziyeti, obstriksiyonun veya renal parankimal hastalığın olmayışının ultrasonografik kanıtı gibi akut böbrek hasarı için başka herhangi bir belirgin nedenin yokluğu yer almaktadır (42).
Klinik prezentasyonu; akut veya kronik karaciğer yetmezliğine ek olarak; progresif serum kreatinin artışı, normal idrar sedimenti, minimal proteinüri (500 mg/gün’den az), düşük sodyum ekskresyonu, oligüri ile karakterizedir (39-41, 43, 44). Hepatorenal sendromda önerilen tedavinin temel amacı karaciğer fonksiyonunu artırmaktır. Dekompanse hepatit b hastalığının uygun antiviralle tedavi edilmesi, alkolik hepatitin tedavisi veya karaciğer transplantasyonu tedaviye örnek olabilmektedir (45-47).
Kritik Hasta Grubunda Akut Böbrek Hasarı
Kanser hastalarında hastalığın şiddeti; sepsis ve multiorgan yetmezliği, kanserin kendisi veya tedavinin bir sonucu ile ilgilidir. Sepsis, kanser hastalarında görülen ABH'nın en sık nedenidir (35, 48, 49). ABH’lı kritik hasta grubunda tedavide kullanılan renal replasman tedavisi gerekliliği oranları %8 ile %59 arasında tespit edilmiş olmakla birlikte sepsis ve septik şoklu hastalarda renal replaman tedavisi insidans oranlarıdaha yüksek tespit edilmiştir (35, 50). Sepsis tablosundaki ABH’lı kanser hastalarındaki sağ kalım oranları ile yoğun bakımda yatan kanser hastalarının sağ kalım oranları benzerdir. ABH’lı kanser hastalarını değerlendirirken sadece sağkalımı değil, aynı zamanda diyaliz bağımlılığını da dikkate almak önemlidir (49, 51).
Kanser Hastalarında Akut Böbrek Hasarının En Sık Sebepleri (17) 1- Prerenal azotemi
a- Volüm azalması
Bulantı, kusma, ishal
Mukozitlere bağlı azalmış oral alım (5- fluorourasil, metotreksat, taksanlar) Hiperglisemi (steroidler) veya diyabet insipidusun neden olduğu poliüri (pitüiter tümörler)
Üçüncü boşluklara sıvı kaybı (hipoalbüminemi, karaciğer veya periton metastazı
9
b- Hemodinami aracılı Sepsis
Renal arteriollerde vazokonstriksiyon (NSAİİ, kalsinörin inhibitörleri, hiperkalsemi)
Konjestif kalp yetmezliği Hepotorenal Sendrom Budd-Chiari Sendromu
Hepatomegali veya bir tümörün neden olduğu intrahepatik inferior vena kava kompresyonu veya trombozu
c- Kontrast madde kullanımı
d- Abdominal Kompartman Sendromu 2- İntrinsik renal hastalıklar
a- Akut tübüler nekroz Kemoterapi
Antibiyotikler (vankomisin, aminoglikozitler …) Bifosfonatlar
Sepsis
3- Uzamış prerenal azotemia
a- Alerjik interstisyel nefrit (NSAİİ, penisilinler, sefalosporinler, kinolonlar)
b- Kristal nefropatisi (metotreksat, asiklovir, siprofloksasin, sülfonamidler, rifampin) c- Ozmotik nefroz
d- Trombotik mikroanjiopati
e- Myeloma bağlı böbrek hastalıkları 4- Postrenal tıkanıklık
a- Mesane çıkış tıkanıklığı (serviks, prostat, mesane veya uterus malignitesi) b- Retroperitoneal hastalıklar (metastaz, lenfadenopati, fibrosis)
c- Hemorajik sistit (siklofosfamid)
Akut Böbrek Hasarı
Akut böbrek hasarı, böbrek yapısını ve işlevini etkileyen bir dizi sebepten biridir. Akut böbrek hasarı, ABY'nı içeren, ancak bunlarla sınırlı olmayan, böbrek fonksiyonlarında ani bir
10
düşüşle tanımlanır. Ekstrarenal patolojilerin yanı sıra (örneğin prerenal azotemi ve akut postrenal obstrüktif nefropati); spesifik böbrek hastalıkları (örn; akut interstisyel nefrit, akut glomerüler ve vaskülitik böbrek hastalıkları), spesifik olmayan durumlar (iskemi, toksik yaralanma) dahil olmak üzere çeşitli etiyolojileri kapsayan geniş bir klinik sendromdur. Bu etiyolojik sebeplerden birden fazlası aynı hastada birlikte olabilir. Daha önemlisi; epidemiyolojik kanıtlar, hafif, tersine çevrilebilir akut böbrek hasarının bile ölüm riskini de içeren önemli klinik sonuçlara sahip olduğu fikrini desteklemektedir. Ayrıca, etiyolojinin ağırlıklı olarak böbrek içerisinde mi yoksa baskın olarak böbrek dışı nedenlerden mi kaynaklandığına bakılmaksızın akut böbrek hasarının bulguları ve klinik sonuçları oldukça benzer (hatta ayırt edilemez) olabileceği için; akut böbrek hasarı sendromu hem böbreğe doğrudan zarar vermeyi hem de akut fonksiyon bozukluğunu kapsar (52, 53).
Akut böbrek hasarı yaygın, zararlı ve potansiyel olarak tedavi edilebilirdir. Böbrek fonksiyonunda minör bir akut azalma bile olumsuz bir prognoza sahiptir. Akut böbrek hasarının erken tespiti ve tedavisi sonuçları iyileştirebilir. Serum kreatinin ve idrar çıkışına dayalı iki benzer tanım (RIFLE ve AKIN) önerilmiştir ve onaylanmıştır. Akut böbrek hasarı; serum kreatininde 48 saat içinde ≥0,3 mg/dl artış; veya serum kreatininde önceki 7 gün içinde meydana geldiği bilinen veya tahmin edilen ≥1,5 kat yükselme; veya 6 saat boyunca < 0,5 ml/kg/saat idrar çıkışı kriterlerinden herhangi biri olarak tanımlanmıştır (54).
11
GEREÇ VE YÖNTEMLER
Çalışmamızda Mayıs 2015 ile Mayıs 2017 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Medikal Onkoloji Servisinde akut böbrek hasarı tanısı ile yatan hastalarımızın demografik özelliklerini, kanser tipi ve aldığı kemoterapi ilaçlarını, böbrek hasarına neden olan predispozan faktörleri, renal replasman tedavi gereksinimlerini, böbrek yetmezliğinin hastanın surveyine olan etkisini incelemeyi amaçlayarak retrospektif olarak gerçekleştirdik.
Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi girişimsel olmayan klinik araştırmalar Etik Kurulu tarafından 16.08.2017 tarihinde onay verildi (Ek 1).
Mayıs 2015 ile Mayıs 2017 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Medikal Onkoloji Servisinde ABH tanısı ile yatan 208 erişkin hastanın retrospektif analizi yapıldı. Çalışma öncesinde 686 hastanın dosyası incelendi verilerine ulaşılabilinen 208 vaka çalışmaya dahil edildi.
Hastaların yaşı, cinsiyeti, hastane yatış süresi, yatış; üre, kreatinin, albümin, hemoglobin düzeyleri not edildi. Kanser tanısı öncesi, yatışı sırasında, taburculuk sırasında ve kemoterapi öncesi 6 değişkenli Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ile eGFR hesabı not edildi. Hastalar; kanser tanısı öncesinde kanıtlanmış böbrek hastalığı olan hastalarda renal replasman tedavi ihtiyacı olup olmadığına göre gruplandı. Olgular öncesinde kanıtlanmış böbrek hastalığı olmayan hastalarda tanı sonrası kalıcı böbrek hasarı gelişip gelişmediğine göre ayrıldı. Hastaların aldığı kemoterapi ajanları not edildi.
Vakaların mevcut yatışı boyunca renal replasman tedavi ihtiyacı olup olmadığı değerlendirildi. Bu değerlendirilmeye evre 5 kronik böbrek hastalığı olup düzenli renal
12
replasman tedavisi alan hastalar dahil edilmedi. Böbrek hasarının nedenleri; kemoterapi ilaç toksisitesi, sepsis, renal ve üriner sistem metastazı, kontrast madde maruziyeti, ekstrasellüler dehidratasyon, nefrotoksik ilaç kullanımı, tümör lizis sendrom ve gruplanamayan diğer sebepler olarak irdelendi. Hastaların değerlendirmeye alınan yatışında eksitus olup olmadığına göre ayrımı yapılarak sağ kalım oranları ayrı ayrı hesaplandı. Taburcu olan hastaların son durumları, eksitus olduysa ölüm sebepleri irdelendi. Kreatinin klirensi hesaplamada 6 değişkenli MDRD ile eGFR kullanıldı. Vakaların ABH sebeplerinin birden fazla nedeni olabileceği gibi verilerden ulaşılabilen en olası tanı değerlendirmeye alındı.
İSTATİSTİKSEL DEĞERLENDİRME
Sonuçlar ortalama ± standart sapma ve sayı (%) olarak gösterildi. Tanımlayıcı analizler normal dağılmayan değişkenler için ortanca ve çeyrekler arası aralık olarak verildi. Parametrik değişkenlerin gruplar arası karşılaştırılması bağımsız değişken t testi ile yapıldı. Gruplar arasında kategorik verilerin karşılaştırılmasında Ki-Kare testi kullanıldı. P<0,05 değeri istatistiksel anlamlı kabul edildi. İstatistiksel analizler SPSS 20.0 (Lisans No: 10240642) paket programı kullanılarak yapıldı.
13
BULGULAR
Çalışmamıza alınan 208 hastanın 139’u (%66,8) erkek, 69’u (%33,2) kadın olarak belirlendi. Çalışma kapsamındaki 208 hastanın genel yaş ortalaması 65±9 yıl, minimum yaş değeri 36, maksimum yaş değeri 90 ve medyan yaş ise 65 idi. Hastaların hastanede ortalama hastane yatış süresi de 14,59 (en az-en fazla: 2-95) gün olarak tespit edildi. Metastatik tümörlü vakaların sayısı 194 (%93,3), non-metastatik vakaların sayısı 14 (%6,7) olarak tespit edildi. Kanser tanısı öncesinde kanıtlanmış böbrek hastalığı olan hastalarda renal replasman tedavisi ihtiyacı olan 2 (%1) vaka belirlendi. Tanı öncesinde kanıtlanmış böbrek hastalığı olmayan hastalarda kanser tanısı sonrası kalıcı böbrek hasarı gelişen 14 (%6,7) vaka saptandı. Vakaların 158 (%76)’inin kemoterapi aldığı tespit edildi. Kemoterapi alanların 98’i (%47) platin grubu tedavi almış olup 60 (%29) tanesinin nonplatin grubu tedavi aldığı tespit edildi. Vakaların 22 (%10,5) tanesinde ABH nedeniyle kemoterapi ilaç doz ayarı yapıldı ya da başka bir ajana geçildi.
Olguların 54 (%26)’ünde hemodiyaliz ihtiyacı geliştiği tespit edildi. 80 (%38,5) hastanın radyoterapi aldığı belirlendi. 20 (%9,6) vakada yoğun bakım ihtiyacı geliştiği belirlendi. Hastaların 29 (%13,9) tanesinde böbrek dışında başka bir organ yetmezliği olduğu tespit edildi, bunların 27 (%13) tanesinde karaciğer, 2 (%1) tanesinde akciğer yetmezliği tespit edildi. Vakaların 191 (%91,8) tanesinin öldüğü tespit edildi, bu vakaların 117 (%56,3) tanesinin böbrek yetmezliği gelişmesini takip eden ilk hastane yatışında öldüğü görüldü, 4 vakanın son durum bilgisine ulaşılamadı. Ölen vakaların 62 (%29,8) tanesinin renal yetmezlik nedenli öldüğü tespit edildi, 45 (%21,6) vakanın ise ölüm sebebine ulaşılamadı. Vakaların 51 (%24,5) tanesi ABH, 40 (%19,2) tanesi sepsis, 22 (%10,6) tanesi hastalık progresyonu, 11
14
(%5,3) tanesi hepatorenal sendrom, 10 (%4,8) tanesi solunum yetmezliği, 5 (%2,4) tanesi multiorgan yetmezliği, 4 (%1,9) tanesi dissemine intravasküler koagülopati, 6 tanesinin (%3) diğer sebepler nedenli öldüğü bilgisine ulaşıldı. 12 (%5,8) vakada NSAİİ kullanımı belirlendi.
Tablo 2. Kanser tiplerinin dağılımı
Kanser tipleri n (%) Akciğer 39 (18,7) Kolorektal 33 (15,8) Mide 25 (12,0) Pankreas 21 (10,0) Meme 14 (6,7) Over 13 (6,2) Mesane 12 (5,8) Prostat 7 (3,4) Serviks 7 (3,4) Endometrium 5 (2,4) Karaciğer 5 (2,4)
Renal hücreli karsinom 4 (1,9)
Larinks 4 (1,9) Cilt 4 (1,9) Sarkom 2 (1,0) Oral kavite tümörü 2 (1,0) Safra kesesi 2 (1,0) Surrenal 2 (1,0) Primeri bilinmeyen 2 (1,0)
Diğer (testis, nazofarinks, tükrük bezi,
beyin, özefagus) 5 (2,4)
Çalışmamızdaki vakaların kanser tipleri gruplandırıldığında; 39 (%18,7) vaka ile en sık akciğer kanseri tespit edildi. Akciğer kanserini sırasıyla kolorektal kanserler 33 vaka (%15,8), mide kanserleri 25 vaka (%12,0), pankreas kanserleri 21 vaka (%10,0), meme kanserleri 14 vaka (%6,7), over kanserleri 13 vaka (%6,2) ile takip etmekteydi. Kanser tiplerinin dağılımı tablo 2’de detaylandırılmıştır.
15 Tablo 3. Hastalara ait demografik bilgiler
Yaş, yıl Ortalama±Standart sapma 65±9 Cinsiyet, Erkek/Kadın 139/69 Komorbidite, n (%) Hipertansiyon Diabetes Mellitus Kalp Hastalığı 64 (30,8) 34 (16,3) 31 (14,9) Metastatik, n (%) 194 (93,3) Metastaz bölgesi, n (%) Akciğer Karaciğer Kemik Periton 40 (19,2) 91 (43,7) 40 (19,2) 32 (15,4) Kemoterapi tedavisi gören, n (%) 158 (76)
Vakalar HT, DM, kalp hastalığı olup olmaması açısından irdelendi. Vakaların 194 (%93,3) tanesi metastatik, 14 (%6,7) tanesi metastatik olarak bulundu. Bu 14 non-metastatik vakanın 10’unun öldüğü tespit edildi. Hastalar karaciğer, akciğer, kemik ve periton metastazı açısından irdelendi. 91 (%43,7) vaka ile en sık karaciğer metastazı tespit edildi. Vakalara ait demografik veriler tablo 2’de detaylandırılmıştır.
Tablo 4. Akut böbrek hasarı nedenleri
Prerenal Akut Böbrek Hasarı, n (%) Oral alım bozukluğu
İshal Kusma Mukozit 118 (56,7) 54 (25,9) 40 (19,2) 40 (19,2) 8 (3,8) Renal Akut Böbrek Hasarı, n (%)
Kemoterapi toksisitesi Sepsis
Kontrast madde Nefrotoksik ilaç maruziyeti
78 (37,5)
31 (14,9) 28 (13,4) 7 (3,4) 12 (5,8) Postrenal Akut Böbrek Hasarı, n (%) 12 (5,8)
16
Vakalar prerenal, renal, postrenal akut böbrek hasarı şeklinde gruplandırıldı. Prerenal ABH; oral alım bozukluğu, ishal, kusma, mukozit şeklinde gruplandı. Birden fazla prerenal akut böbrek hasarı sebebi olan hastalar olduğundan prerenal sebeplerin ayrı ayrı toplam sayısı daha fazla görünmektedir. 24 vakada birden fazla prerenal sebep bulunmaktaydı. Renal akut böbrek hasarı; kemoterapi toksisitesi, sepsis, kontrast madde, nefrotoksik ilaç maruziyeti şeklinde gruplandı. ABH nedenleri tablo 4’de detaylandırılmıştır. Tümör lizis sendromuna bağlı akut böbrek hasarı gelişen hasta tespit edilmedi. Vakalar renal hasarın nedeni açısından irdelendiğinde 118 (%56,7) vaka ile en sık ekstrasellüler dehidratasyon olduğu görüldü.
Tablo 5. Yatış anında ve taburculuk üre, kreatinin ve klirens değişimi
Yatış anında Taburculuk p
Üre, mg/dL
Ortanca (Çeyrekler arası mesafe) 102 (66-135) 51 (35-103) <0,001
Kreatinin, mg/dL
Ortanca (Çeyrekler arası mesafe) 2,10 (1,50-2,90) 1,30 (1,00-1,85) <0,001
Kreatinin klirensi
Ortanca (Çeyrekler arası mesafe) 27,21 (19,25-39,04) 45,56 (28,11-65,95) <0,001
Vakalar yatış ve taburculuk ortanca üre değerlerine göre değerlendirildiğinde yatış anındaki ortanca üre değerinin taburculuk anındaki ortanca üre değerine göre daha yüksek bulunmuş olup aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0,001). Hastalar yatış ve taburculuk ortanca kreatinin değerlerine göre değerlendirildiğinde yatış anındaki ortanca kreatinin değerinin taburculuk anındaki ortanca kreatinin değerine göre daha yüksek bulunmuş olup aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0,001). Vakalar yatış ve taburculuk ortanca kreatinin klirensine göre değerlendirildiğinde yatış anındaki ortanca kreatinin klirensi değerinin taburculuk anındaki ortanca kreatinin klirensi değerine göre daha yüksek bulunmuş olup aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0,001). Tablo 5’de üre, kreatinin, kreatinin klirensi yatış, taburculuk değerleri kıyaslaması detaylandırılmıştır.
17
Tablo 6. Akut böbrek hasarı nedenlerine göre hastane yatış süresi
Ortanca (çeyrekler arası mesafe) gün
Kemoterapi toksisitesi 12 (8-19)
Sepsis 10 (4.5-19)
Kontrast madde 17 (10-27)
Nefrotoksik ilaç 12 (5-19)
Hepatorenal sendrom 9 (4-13)
Prerenal akut böbrek hasarı 10 (5-16)
Renal akut böbrek hasarı 13 (7-26)
Postrenal akut böbrek hasarı 14 (7-16)
Hastalar prerenal, renal ve postrenal akut böbrek hasarı olanlar şeklinde gruplandırıldığında prerenal ABH olan hasta grubunda hastane yatış ortanca süresi diğer gruplara göre daha kısa bulunmuş olup aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı tespit edildi (p<0,001). Hastalar ABH nedenlerine göre hastane yatış süresi ortanca değerleri tablo 6’da detaylandırılmıştır. 17 gün ile en fazla ortanca yatış süresi kontrast madde kullanımına bağlı ABH tespit edilmiş olup en az 9 gün ile hepatorenal sendrom tespit edildi.
Tablo 7. Vakaların laboratuvar bulguları
n Min Maks Ortalama SS
Yatış üre mg/dL 208 0,26 296 110,1 50,747
Yatış kre mg/dL 208 0,8 13,9 2,52 1,727
Yatış hemoglobin g/dL 208 2,8 15,5 10,2 2,026
Yatış albümin g/dL 188 1,1 4,7 2,8 0,592
KT öncesi kre klirensi ml/min/1,73 m²
174 2,65 166 81,1 28,985
Taburculukta kre klirensi ml/min/1,73 m²
94 4,35 142 49,3 29,216
Taburculukta kre mg/dL 94 0,5 11,52 1,92 1,888
Taburculukta üre mg/dL 94 6 302 75,6 62,169
Tanı anındakre klirensi
ml/min/1,73 m²
197 2,65 166 77,84 30,337
18
Vakaların 208 tanesinde yatış üre, kreatinin, hemoglobin değerleri incelendi. 188 vakada yatış albümin, 174 vakada kemoterapi öncesi kreatinin klirensi, 94 vakada taburculukta kreatinin klirensi, 91 vakada ise taburculuk üre ve kreatinin değerleri, 197 vakada ise tanı anında kreatinin klirensi incelenebildi. Tablo 7’de yatış ve taburculuk minimum, maksimum, ortalama laboratuvar değerleri ve standart sapma değerleri detaylandırılmıştır.
Vakaların tanı anında, yatış öncesi ve taburculuk sırasındaki kreatinin klirensleri hesaplandı. Vakaların tanı anı kreatinin klirensi, taburculuk sırasındaki kreatinin klirensine göre yüksek bulunmuş olup aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0,001). Vakaların tanı anı kreatinin klirensi, yatış öncesindeki kreatinin klirensine göre yüksek bulunmuş olup aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0,001). Vakaların taburculuk sırasındaki kreatinin klirensi, yatış öncesindeki kreatinin klirensine göre yüksek bulunmuş olup aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0,001). Şekil 1’de kreatinin klirensi karşılaştırması detaylandırılmıştır.
19
Vakalar renal hasarın nedeni açısından irdelendiğinde 118 (%56,7) vaka ile en sık ekstrasellüler dehidratasyon tespit edildi, ekstraselüler dehidratasyonun ardında 54 (%26) vaka ile kemoterapi toksisitesi, 43 (%20,7) vaka ile sepsis, 13 (%6,3) vaka ile hepatorenal sendrom ve nefrotoksik ilaç maruziyeti, 9 (%4,3) vaka ile kontrast madde kullanımı izlemekteydi.
Tablo 8. Akut böbrek hasarı nedenlerine göre sağkalım
ABH Nedeni Eksitus Sağ Toplam
Prerenal 71 (%34,1) 47 (%22,6) 118 (%56,7)
Renal 39 (%18,8) 39 (%18,8) 78 (%37,6)
Postrenal 7 (%3,3) 5 (%2,4) 12 (%5,7)
Toplam 117 (%56,2) 91 (%43,8) 208 (%100)
ABH: Akut böbrek hasarı.
Vakalar ABH etyolojilerine göre prerenal, renal, postrenal olarak gruplandırılarak, hastaların değerlendirmeye alınan yatışında eksitus olup olmadığına göre sağkalım durumlarının irdelenmesi Tablo 8’de detaylandırılmıştır. Vakaların %34,1’i ile büyük bir oranının prerenal sebeplere bağlı eksitus olduğu tespit edildi.
20
TARTIŞMA
Kanser hastaları gerek tümör yükü gerekse de kullanılan sitotoksik ilaçlar nedeniyle yeni gelişebilecek böbrek hasarı için risk altındadır (55, 56). Özellikle solid kanserli hastaların en sık görüldüğü orta ileri yaş grubunda beraberinde kronik hastalıkların da (DM, HT, vs) eşlik etmesi kronik böbrek yetmezlikli kanser hastalarının sonraki tanı ve tedavi sürecinde akut böbrek hasarına girmelerini kolaylaştırmaktadır. Bunun yanında böbrek fonksiyon bozukluğu gelişmesi ile hastaların tedavi seyrinde etkin ilacın değiştirilmesi, doz azaltımı ya da kesilmesi gibi tedavi sürecine olumsuz etkileri olabilir. Gerek akut böbrek hasarının oluşturduğu ek hastalık yükü gerekse de kanser tedavisindeki olumsuzluklar neticesinde artmış hastane yatış süresi ve mortalite oranları kaçınılmazdır.
Kanser hastalarında bilgisayarlı tomografi taraması için iyonize kontrast ajanların kullanılması, nefrotoksik kemoterapi ajanları, tümör lizis sendromu, post-renal obstrüksiyon, maligniteye bağlı kompresyon ve infiltrasyon nedeniyle ABH riski artmıştır. Özellikle kontrast madde nefropatisi ve tümör lizis sendromu olmak üzere ABH’nın birçok etyolojisi önlenebilir (10).
Ülkemizde 2015 yılında yaşa standardize kanser hızı erkek cinsiyette yüz binde 247,6 kadın cinsiyette ise yüz binde 177,5’tir. Toplam kanser insidansı ise yüz binde 212,6’dır. Türkiye’de toplam 167463 kişiye yeni kanser tanısı konulmuştur. Son 5 yıl verileri değerlendirildiğinde; erkek cinsiyette istatistiksel olarak kanser görülme sıklığında azalma olduğu, kadın cinsiyette ise herhangi bir artma ya da azalma olmadığı görülmektedir (57).
Türkiye 2015 kanser verileri; Dünya, Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı’na üye 24 ülke, Avrupa Birliği (28 ülke) ve Amerika’da en son kanser verileri 2012 yılı olduğu için o yıl ile karşılaştırılmıştır. Buna göre, Türkiye kanser insidansı, erkeklerde dünya insidansının
21
üzerinde görülmekteyken kadınlarda ise bir miktar daha düşüktür. Avrupa Birliği ülkeleri ve Amerika gibi gelişmişlik düzeyi daha yüksek olan ülkelere göre kanser açısından hem kadınlarda hem de erkeklerde daha düşük görülmektedir. Ülkemizde görülen ilk 5 kanser türü dünyadaki ve diğer gelişmiş ülkelerdekiler ile benzerlik göstermektedir. Erkeklerde trakea, bronş ve akciğer kanseri (52,5/100.000 kişide), kadınlarda ise meme kanseri (43,8/100.000 kişide) en sık görülen kanser türleridir (57). Cinsiyete göre kanser görülme sıklıkları tablo 10 ve tablo 11’de detaylandırılmıştır.
Çalışmamızdaki kanserlerin cinsiyete göre sıklık sıralamaları Tablo 9’da detaylandırılmıştır. Erkeklerde akciğer kanseri, kadınlarda meme kanseri normal popülasyonda olduğu gibi çalışmamızda da en sık görülen kanserler şeklinde tespit edildi. Kadınlarda over kanseri normal popülasyonda altıncı sırada görülürken çalışmamızda meme kanseri ile birlikte ilk sırayı paylaştığı tespit edildi. Normal popülasyonda daha nadir görülen pankreas kanseri, çalışmamızda erkeklerde dördüncü sırada, kadınlarda beşinci sıradaydı.
Tablo 10. Cinsiyete göre kanser görülme sıklığı
Erkek Kadın Akciğer 36 Meme Over 13 13 Kolorektal 24 Mide 20 Kolorektal 9 Pankreas 15 Serviks 7 Mesane 11 Pankreas 6
Tablo 11. Erkeklerde en sık görülen 10 kanserin yaşa göre standardize edilmiş hızları (Türkiye Birleşik Veri Tabanı, 2015) (Dünya Standart Nüfusu, 100.000 Kişide) (57)
22
Tablo 12. Kadınlarda en sık görülen 10 kanserin yaşa göre standardize edilmiş hızları (Türkiye Birleşik Veri Tabanı, 2015) (Dünya Standart Nüfusu, 100.000 Kişide) (57)
Yaşlı hastalar, daha yüksek kanser insidans oranlarına ve genç hastalarla karşılaştırıldığında on kat daha yüksek ABH oranlarına sahip olduklarından ayrı bir önem arz eder (58). Bizim çalışmamızdaki 208 hastanın genel yaş ortalaması 65 (±9 ss), minimum yaş değeri 36, maksimum yaş değeri 90 ve medyan yaş ise 65 olarak belirlendi.
ABY; BUN ve kreatinin gibi nitrojen atık ürünlerinin birikimiyle sonuçlanan, glomerüler filtrasyon hızında ani azalma olarak tanımlanır. Günümüzde ABY yerine artık akut böbrek hasarı (ABH) tanımı da yaygın olarak kullanılmaktadır. GFR’deki azalma genellikle saatler-günler içinde oluşur. Henüz hemodiyaliz sistemi olmadığı zamanlarda ABY’de mortalite %100’e yakındı. Artık mortalite azalmış olsa da yoğun bakım ünitelerinde hala %50-80’dir. ABH saatler-günler içinde gelişen serum kreatinin konsantrasyonunda artış ve idrar çıkışında azalma olarak da tanımlanmaktadır. ABH için önerilen tanı kriterleri; 48 saat içinde gelişen serum kreatinin değerinde ≥0,3 mg/dL artış veya önceki yedi gün içinde gerçekleştiği bilinen veya tahmin edilen kreatinin bazal değerinin ≥1,5 kat artması veya 6 saatlik idrar çıkışının <3 mL/kg olacak şekilde azalmasıdır (59).
Hastanede yatan hastalarda ABH’nın en sık sebebi olarak akut tübüler nekroz (ATN) ve prerenal sebepler tespit edilmiştir. Yapılan bir çalışmada ABH’nın en sık sebebi olarak ATN %45 ile ilk sırada, prerenal hastalıklar %21 ile ikinci sırada gelirken, bunları sırasıyla
23
kronik böbrek yetmezliğinde akut süperimpozisyon %13 (sıklıkla ATN ve prerenal sebepler), üriner sistem obstrüksiyonu %10, glomerülonefrit ve vaskülitler %10 sıklıkla tespit edilmiş (60). Bizim çalışmamızda %56,7 ile ilk sırada prerenal sebepler tespit edildi. Genel hasta popülasyonu ve onkolojik hasta popülasyonu arasında ABH etyolojisi açısından farklılık olduğu göze çarpmaktadır.
Kanser hastalarında yüksek oranda görülen ABH’nın altında yatan çeşitli mekanizmalar olabilir (10). Üriner sistem obstriksiyonu; mesane, prostat ve böbrek kanserlerinin ABH açısından yüksek risk altında olmasını açıklayabilir. Sigara içme gibi yaşam tarzı faktörlerindeki farkılıklar, hem ABH riski hem de dokuz kata kadar artmış kanser riski ile ilişkili olabilir (61). Bu faktörler, pankreas, akciğer, karaciğer, böbrek ve mesane kanserindeki ABH'nın daha yüksek insidans oranlarını açıklayabilir. Nefrotoksik kemoterapinin kullanımı böbrek kanseri, over kanseri ve mesane kanserindeki yüksek ABH oranlarını açıklayabilir (16, 62).
Yapılan bazı çalışmalarda kanser hastalarında görülen ABH’nın en sık nedeni olarak sepsis tespit edilmiş (35, 48, 49). Bizim çalışmamızda 118 (%56,7) vaka ile en sık neden prerenal akut böbrek hasarı tespit edilmiş olup sepsis 28 (%13,4) vakada ABH nedeni olarak saptandı. 232 hastadan oluşan retrospektif bir çalışmada, sepsisin yüksek doz kemoterapi alan meme kanserli hastalarda ciddi ABH insidansı ile bağımsız olarak ilişkili olduğu bulunmuş (63). Sepsis hastalarında ABH multifaktöriyel olup ana mekanizma dolaşım yetmezliğine bağlı renal hipoperfüzyon sonrası akut tübüler nekrozdur (10).
Danimarkada 1999-2006 yılları arasında 37267 kanser hastasıyla yapılan bir çalışmada ABH’nın bir yıllık riski %17,5 ve beş yıllık riski %27 olarak tespit edilmiş. ABH riski %44 ile en fazla böbrek kanserlerinde tespit edilmiş. Böbrek kanserinden sonra ikinci sırada %33 ile karaciğer kanseri tespit edilmiş. İlk bir yıl içinde renal replasman tedavisi gerekliliği %5,1 olarak tespit edilmiş (64). Bizim çalışmamızda ise 39 (%18,7) vakayla en sık akciğer kanseri belirlendi. Akciğer kanserini ise 33 (%15,8) vakayla kolorektal kanserler takip etmekteydi. Böbrek kanseri olan 4 (%1,9) vaka tespit edildi. 54 (%26) vakada ise hemodiyaliz ihtiyacı geliştiği tespit edildi. Bizim çalışmamızda görülen farklı oranların sebebi ABH’lı onkolojik hasta grubunda yapılmış olması olabilir.
Yapılan birçok çalışmada özellikle renal replasman tedavisi gerektiren ABH’lı kanser hastalarının ABH olmayanlara göre daha yüksek bir mortalite riskine sahip oluduğu tespit edilmiş (2, 7, 65-67). Çalışmamızda vakaların 191 (%91,8) tanesinin öldüğü tespit edildi. Brezilya’da kanser hastalarının kabul edildiği yoğun bakım ünitesine kabul edilen 288 hastayı
24
içeren bir çalışmada RİFLE riski %49, hasar %62, yetmezlik %87 olarak tespit edilmiş. ABH olmayanlarda ise bu oran %14 olarak belirlenmiş.
Kanser hastalarında ABH'nın en sık görülen nedeni, sıklıkla volüm kaybına bağlı (kemoterapiye bağlı bulantı, kusma ve ishalin bir sonucu olarak) ve/veya diüretikler gibi ilaçların kullanımından kaynaklanan prerenal sebeplerdir. Hiperkalsemi, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokerleri veya NSAİİ gibi renal otoregülasyonu etkileyen ilaçların kullanımı prerenal ABH riskini ve şiddetini daha da artırır. (38,68,69). Bizim çalışmamızda da literatürle benzer şekilde 118 (%56,7) vakayla en sık prerenal sebepler tespit edildi.
Yapılan bazı çalışmalardan elde edilen sonuçlar ABH'nın sık görüldüğünü, insidansta artış ve ciddi morbidite ve mortalite ile ilişkili olduğunu göstermiştir (52,70-72). Hastanede yatan hastalarda ABH oranları %3,2 ile %20 arasında değişmektedir (52,73,74). Maalesef çalışmamızda insidans belirlenemediği için ABH görülme oranı da belirlenememiştir. Yapılan bazı çalışmalarda ABH’nın sebebi olarak %50’ye varan oranla da sepsis tespit edilmiş olup, sepsis nedenli ABH’nın kısa ve uzun dönem mortalite riski ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (72,73,75-77). Bizim çalışmamızda 118 (%56,7) vaka ile en sık neden prerenal akut böbrek hasarı tespit edilmiş olup sepsis 28 (%13,4) vakada saptandı. ABH’nın en sık sebebi olan sepsis onkolojik hasta grubunda daha az oranda görülmekle birlikte onkolojik hasta grubunda ABH sebebi olarak prerenal sebepler başı çekmektedir. Onkoloji hastalarında ABH sebeplerinin sıklığının genel hasta popülasyonuna göre farkılık gösterdiği dikkat çekmektedir. Yoğun bakımlarda yatan 618 hastayla yapılan bir başka çalışmada ABH sebepleri incelenmiş ve %70 oranla en sık sepsis ve hipotansiyona bağlı ATN tespit edilmiş. Diğer sık sebepler olarak hipovolemi, kalp yetmezliği, hepatorenal sendrom, kontrast ilişkili nefropati tespit edilmiş (78).
Taş ve arkadaşlarının 2011 yılında yaptığı bir çalışmada ABH tanılı hastaların ölüm nedenlerine bakılmış %36,4 ile en sık sepsis, sepsis ardından %31,2 ile ikinci sırada hipovolemi tespit edilmiş. Bizim çalışmamızda vakaların ölüm sebeplerine bakıldığında 51 (%24,5) olgu ile ilk sırada ABH, ardından 40 (%19,2) olgu ile sepsis, 22 (%10,6) tanesinde hastalık progresyonu, 11 (%5,3)’ inde hepatorenal sendrom, 10 (%4,8) olguda ise solunum yetmezliği olduğu tespit edildi (79).
Janus ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada kemoterapi almayan hastalarda kemoterapi alan hastalara göre böbrek hasarı prevelansı daha düşük bulunmuş (80). Bizim
25
çalışmamızda vakaların 158 (%76)’inin kemoterapi aldığı tespit edildi. Kemoterapi toksisitesine bağlı ABH 31 (%14,9) vakada tespit edildi.
Sisplatin birçok solid tümörün tedavisinde kullanılan bir antineoplastik ajandır. Tek doz sisplatin sonrasında bile akut böbrek hasarı geliştiği bildirilmiştir (81). Sisplatinin klinik kullanımını sınırlandıran en önemli yan etkisi nefrotoksisitesidir (82). Sisplatinin en sık komplikasyonu da nefrotoksisite olup sisplatin alan hastaların yaklaşık %20-30’ unda görülür (83). Bizim çalışmamızda 98 hasta (%47) platin grubu tedavi almış olup 60 (%29) tanesinin nonplatin grubu tedavi aldığı tespit edildi. Vakaların 22 (%10,5) tanesinde ABH nedeniyle kemoterapi ilaç doz ayarı yapıldı ya da başka bir ajana geçildi. Sisplatin ile indüklenen nefrotoksisite, multifaktöriyel olup fark edilmesi önem arz eder, çünkü bu ilaç hala bir çok farklı kanserin tedavisi için monoterapi veya diğer ajanlarla kombinasyon halinde en yaygın kullanılan sitotoksik ilaçlardan biridir (84). ABH'nın gelişmesinde en sık sorumlu olan sitotoksik kemoterapötik ajanlar sisplatin, mitomisin-C, gemsitabin, metotreksat ve ifosfamid'dir. Tübülo interstisyel hasar, patolojik incelemede baskın bir bulgudur hem proksimal hem de distal tübüller etkilenir, sisplatin kaynaklı ABH gelişen hastalarda ana bulgu akut tübüler nekrozdur. İntravenöz hidrasyonun, sisplatin alan hastalarda ABH insidansını azalttığı gösterilmiştir, ancak klinik pratikte sıklıkla kullanılmasına rağmen hem mannitol hem de loop diüretiklerin faydalı olduğuna dair kanıt yoktur (85).
Yapılan çok merkezli bir çalışmada 29269 ABH’lı olgu incelenmiş, bunların 1738 (%6)’inin renal replasman tedavisi gerektirdiği tespit edilmiş. Bu vakaların mortalitesinin de %60 olduğu belirlenmiş (75). Multiple Myelom tanısı konan hastaların yaklaşık yarısında böbrek yetmezliği geliştiği bilinmektedir, bunların da %10’u diyaliz tedavisi gerektirir (85). Bizim çalışmamızda ise 54 (%26) vakada hemodiyaliz ihtiyacı geliştiği tespit edildi. Görüldüğü üzere çalışmamızda onkolojik hasta popülasyonunda hemodiyaliz gerekliliği oranı hem normal popülasyona göre hem de multiple myelom tanılı böbrek tutulumlu hastalara göre yüksek bulundu.
Kanser hastalarında ABH değerlendirilirken sadece sağkalım değil de diyaliz bağımlılığı da göz önünde bulundurulmalıdır. 2000 ile 2004 yılları arasında kanser hastalarında yapılan bir çalışmada hastaların %82’sinin ABH açısından tam olarak iyileştiği, yanlızca %6’sının kronik diyalize ihtiyaç duyduğu tespit edilmiş (2, 49). Bizim çalışmamızda kanser tanısı öncesinde kanıtlanmış böbrek hastalığı olmayan hastalarda kanser tanısı sonrası kalıcı böbrek hasarı gelişen 14 (%6,7) vaka saptandı.
26
Sonuç olarak; ABH kanser hastalarında sık görülen bir komplikasyon olup, akut böbrek hasarının en sık sebebi olarak prerenal sebepler gözlemlendi. Kanser hastalarında ABH sebepleri ve sonuçlarını analiz etmek böbrek yetmezliği ile etkili mücadele etmede yol gösterici olup, kanser tedavisinin daha optimal şartlarda uygulanmasında destekleyici olacaktır.
27
SONUÇLAR
1) Çalışmamıza alınan 208 hastanın 139’u (%66,8) erkek, 69’u (%33,2) kadın olarak belirlendi.
2) Metastatik tümörlü vakaların sayısı 194 (%93,3), non-metastatik vakaların sayısı 14 (%6,7) olarak tespit edildi.
3) Tanı öncesinde kanıtlanmış böbrek hastalığı olmayan hastalarda kanser tanısı sonrası kalıcı böbrek hasarı gelişen 14 (%6,7) vaka saptandı.
4) Vakaların 158 (%76)’ inin kemoterapi aldığı tespit edildi. Kemoterapi alanların 98’i (%47) platin grubu tedavi almış olup 60 (%29) tanesinin nonplatin grubu tedavi aldığı tespit edildi.
5) Hastaların 22 (%10,5) tanesinde ABH nedeniyle kemoterapi ilaç doz ayarı yapıldı ya da başka bir ajana geçildi.
6) Olguların 54 (%26)’ünde hemodiyaliz ihtiyacı geliştiği tespit edildi.
7) Vakaların 191 (%91,8) tanesinin öldüğü tespit edildi, bu vakaların 117 (%56,3) tanesinin böbrek yetmezliği gelişmesini takip eden ilk hastane yatışında öldüğü görüldü.
8) Ölen vakaların 62 (%29,8) tanesinin renal yetmezlik nedenli öldüğü tespit edildi. 9) Çalışmamızdaki vakaların kanser tipleri gruplandırıldığında; 39 (%18,7) vaka ile en
sık akciğer kanseri tespit edildi.
10) Vakaların tanı anı kreatinin klirensi, taburculuk sırasındaki kreatinin klirensine göre yüksek bulunmuş olup aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0,001). 11) Hastaların tanı anı kreatinin klirensi, yatış öncesindeki kreatinin klirensine göre
28
12) Vakaların taburculuk sırasındaki kreatinin klirensi, yatış öncesindeki kreatinin klirensine göre yüksek bulunmuş olup aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0,001).
13) Prerenal akut böbrek hasarı olan hasta grubunda hastane yatış ortanca süresi diğer gruplara göre daha kısa bulunmuş olup aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı tespit edildi (p<0,001).
14) Vakalar renal hasarın nedeni açısından irdelendiğinde 118 (%56,7) vaka ile en sık ekstrasellüler dehidratasyon tespit edildi, ekstraselüler dehidratasyonun ardından 54 (%26) vaka ile kemoterapi toksisitesi, 43 (%20,7) vaka ile sepsis, 13 (%6,3) vaka ile hepatorenal sendrom ve nefrotoksik ilaç maruziyeti, 9 (%4,3) vaka ile kontrast madde kullanımının izlediği tespit edildi.
29
ÖZET
Kanser ve tedavisinde karşılaşılan sık komplikasyonlardan biri akut böbrek hasarıdır. Böbrek yetmezliği kanser tedavisini güçleştirip hatta imkansız kılmaktadır. Böbrek yetmezliği ile etkili mücade etmenin kanser tedavisinin daha optimal daha uygun şartlarda uygulanmasını sağlamaktadır. Çalışmamızda Mayıs 2015- Mayıs 2017 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Medikal Onkoloji Servisinde ABH tanısı ile yatan 208 erişkin hastanın retrospektif analizi yapıldı.
Çalışmamızda 39 (%18,7) vaka ile en sık akciğer kanseri tespit edildi. Tanı öncesinde kanıtlanmış böbrek hastalığı olmayan hastalarda kanser tanısı sonrası kalıcı böbrek hasarı gelişen 14 (%6,7) vaka saptandı. 191 hastanın (%91,8) öldüğü tespit edildi, bu vakaların 117 (%56,3)’sinin böbrek yetmezliği gelişmesini takip eden ilk hastane yatışında öldüğü görüldü. Prerenal akut böbrek hasarı olan hasta grubunda hastane yatış ortanca süresi diğer gruplara göre daha kısa bulunmuş olup aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı tespit edildi (p<0,001). Vakalar renal hasarın nedeni açısından irdelendiğinde 118 (%56,7) vaka ile en sık ekstrasellüler dehidratasyon tespit edildi, ekstraselüler dehidratasyonun ardında 54 (%26) vaka ile kemoterapi toksisitesi, 43 (%20,7) vaka ile sepsis, 13 (%6,3) vaka ile hepatorenal sendrom ve nefrotoksik ilaç maruziyeti, 9 (%4,3) vaka ile kontrast madde kullanımının izlediği tespit edildi.
Sonuç olarak; akut böbrek hasarı kanser hastalarında sık görülen bir komplikasyon olup, akut böbrek hasarının en sık sebebi olarak prerenal sebepler gözlemlendi. Çalışmamız; böbrek yetmezliği ile etkili mücadele etmeye yardımcı olarak kanser tedavisinin daha optimal şartlarda uygulanmasında destekleyici olacaktır.
30
THE EVALUATION OF INPATIENTS WITH RENAL FAILURE
BETWEEN MAY 2015-MAY 2017 IN CLINIC OF MEDICAL
ONCOLOGY, TRAKYA UNIVERSITY FACULTY OF MEDICINE
SUMMARY
Acute kidney injury is one of the frequent complications of cancer and its treatment. Renal failure makes cancer treatment difficult and even impossible. Effective treatment for patients with renal insufficiency enables cancer treatment to be applied more optimally and more favorably. In this study, we retrospectively analyzed 208 adult patients who were hospitalized with the diagnosis of acute kidney injury in Medical Oncology Service, Trakya University Faculty of Medicine Hospital between May 2015 and May 2017.
In our study, lung cancer were found to be the most common with 39 (18.7%) cases. 14 (6.7%) cases of chronic kidney injury that developed after cancer diagnosis were detected in patients without proven renal disease prior to diagnosis. 191 (91.8%) patients died and 117 of these cases (56.3%) died in the first hospitalization following development of renal failure. The median duration of hospitalization was found to be shorter in the patient group with prerenal acute kidney injury compared to the other groups and the difference was statistically significant (p <0.001). When the cases were investigated in terms of the cause of renal injury, extracellular dehydration was detected most frequently with 118 (56.7%) cases and followed by 54 (26%) cases with chemotherapy toxicity. In addition, sepsis was the cause of 43 (20.7%) cases, 13 (6.3%) cases were induced by hepatorenal syndrome and exposure to nephrotoxic drugs, and the use of a contrast media was the reason in 9 (4.3%) patients.
31
As a result, acute kidney injury was a common complication in 208 adult cancer patients and the most common cause of acute kidney injury was prerenal causes. Our study will be supportive in the effective application of cancer treatment with more optimal conditions by helping to fight effectively against renal failure.
32
KAYNAKLAR
1. Dilek K. Kanser ve böbrek. IV. Ulusal Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıkları Kongresi Özet Kitabı s.7,8 Antalya, 2002.
2. Soares M, Salluh JI, Carvalho MS, Darmon M, Rocco JR, Spector N. Prognosis of critically ill patients with cancer and acute renal dysfunction. J Clin Oncol 2006;24(24):4003-10.
3. Khoury CC, Steele D. The Challenges of Treating Cancer Patients on Hemodialysis, or With Chronic Kidney Disease. Oncology (Williston Park, NY). 2017;31(1):40-4.
4. Darmon M, Ciroldi M, Thiery G, Schlemmer B, Azoulay E. Clinical review: specific aspects of acute renal failure in cancer patients. Critical Care 2006;10(2):211.
5. Azoulay E, Moreau D, Alberti C, Leleu G, Adrie C, Barboteu M, et al. Predictors of short-term mortality in critically ill patients with solid malignancies. Intensive Care Med 2000;26(12):1817-23.
6. Benoit DD, Hoste EA, Depuydt PO, Offner FC, Lameire NH, Vandewoude KH, et al. Outcome in critically ill medical patients treated with renal replacement therapy for acute renal failure: comparison between patients with and those without haematological malignancies. Nephrol Dial Transplant 2005;20(3):552-8.
7. Darmon M, Thiery G, Ciroldi M, de Miranda S, Galicier L, Raffoux E, et al. Intensive care in patients with newly diagnosed malignancies and a need for cancer chemotherapy. Critical Care Med 2005;33(11):2488-93.
8. Kapoor M, Chan GZ. Malignancy and renal disease. Critical Care Clin 2001;17(3):571-98.
9. Travis LB, Fosså SD, Schonfeld SJ, McMaster ML, Lynch CF, Storm H, et al. Second cancers among 40 576 testicular cancer patients: focus on long-term survivors. J Nat Cancer Inst 2005;97(18):1354-65.
33
10. Lameire NH, Flombaum CD, Moreau D, Ronco C. Acute renal failure in cancer patients. Ann Med 2005;37(1):13-25.
11. Hsu C, Ordonez J, Chertow G, Fan D, McCulloch C, Go A. The risk of acute renal failure in patients with chronic kidney disease. Kidney Int 2008;74(1):101-7.
12. Leblanc M, Kellum JA, Gibney RTN, Lieberthal W, Tumlin J, Mehta R. Risk factors for acute renal failure: inherent and modifiable risks. Curr Opin Crit Care 2005;11(6):533-6. 13. Lameire N, Van Biesen W, Vanholder R. Acute renal failure. Lancet
2005;365(9457):417-30.
14. Kellum JA, Levin N, Bouman C, Lameire N. Developing a consensus classification system for acute renal failure. Curr Opin Crit Care 2002;8(6):509-14.
15. Bellomo R, Kellum J, Ronco C. Acute renal failure: time for consensus. Springer; 2001. 16. Kintzel PE. Anticancer drug—induced kidney disorders. Drug Safety 2001;24(1):19-38. 17. Lahoti A, Humphreys BD. AKI Associated With Malignancies. 2016.
18. Markowitz GS, Appel GB, Fine PL, Fenves AZ, Loon NR, Jagannath S, et al. Collapsing focal segmental glomerulosclerosis following treatment with high-dose pamidronate. J Am Soc Nephrol 2001;12(6):1164-72.
19. Markowitz GS, Fine PL, Stack JI, Kunis CL, Radhakrishnan J, Palecki W, et al. Toxic acute tubular necrosis following treatment with zoledronate (Zometa). Kidney Int 2003;64(1):281-9.
20. Quesada JR, Talpaz M, Rios A, Kurzrock R, Gutterman J. Clinical toxicity of interferons in cancer patients: a review. J Clin Oncol 1986;4(2):234-43.
21. Cantrell Jr JE, Phillips TM, Schein PS. Carcinoma-associated hemolytic-uremic syndrome: a complication of mitomycin C chemotherapy. J Clin Oncol 1985;3(5):723-34. 22. Valavaara R, Nordman E. Renal complications of mitomycin C therapy with special
reference to the total dose. Cancer 1985;55(1):47-50.
23. Flombaum CD, Mouradian JA, Casper ES, Erlandson RA, Benedetti F. Thrombotic microangiopathy as a complication of long-term therapy with gemcitabine. Am J Kidney Dis 1999;33(3):555-62.
24. Madias NE, Harrington JT. Platinum nephrotoxicity. Am J Med 1978;65(2):307-14. 25. Abelson HT, Fosburg M, Beardsley G, Goorin A, Gorka C, Link M, et al.
Methotrexate-induced renal impairment: clinical studies and rescue from systemic toxicity with high-dose leucovorin and thymidine. J Clin Oncol 1983;1(3):208-16.
26. Flombaum CD, Meyers PA. High-dose leucovorin as sole therapy for methotrexate toxicity. J Clin Oncol 1999;17(5):1589-.
34
27. Skinner R, Pearson A, Price L, Coulthard M, Craft A. Nephrotoxicity after ifosfamide. Arch Dis Child 1990;65(7):732-8.
28. Berns JS, Haghighat A, Staddon A, Cohen JRM, Schmidt R, Fisher S, et al. Severe, irreversible renal failure after ifosfamide treatment. A clinicopathologic report of two patients. Cancer 1995;76(3):497-500.
29. Bodey GP, Buckley M, SATHE Y, Freireich EJ. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Inter Med 1966;64(2):328-40.
30. Brivet FG, Kleinknecht DJ, Loirat P, Landais PJ. Acute renal failure in intensive care units--causes, outcome, and prognostic factors of hospital mortality: a prospective, multicenter study. Crit Care Med 1996;24(2):192-8.
31. Aspelin P, Aubry P, Fransson S-G, Strasser R, Willenbrock R, Berg KJ. Nephrotoxic effects in high-risk patients undergoing angiography. N Engl J Med 2003;348(6):491-9. 32. Briguori C, Tavano D, Colombo A. Contrast agent-associated nephrotoxicity. Prog
Cardiovasc Dis 2003;45(6):493-503.
33. Manske CL, Sprafka JM, Strony JT, Wang Y. Contrast nephropathy in azotemic diabetic patients undergoing coronary angiography. Am J Med 1990;89(5):615-20.
34. Rudnick MR, Goldfarb S, Wexler L, Ludbrook PA, Murphy MJ, Halpern EF, et al. Nephrotoxicity of ionic and nonionic contrast media in 1196 patients: a randomized trial. Kidney Int 1995;47(1):254-61.
35. Lameire N, Van Biesen W, Vanholder R. Acute renal problems in the critically ill cancer patient. Curr Opin Crit Care 2008;14(6):635-46.
36. Darmon M, Thiery G, Ciroldi M, Porcher R, Schlemmer B, Azoulay E. Should dialysis be offered to cancer patients with acute kidney injury? Intens Care Med 2007;33(5):765-72.
37. Stewart AF. Hypercalcemia associated with cancer. N Engl J Med 2005;352(4):373-9. 38. Lam AQ, Humphreys BD. Onco-nephrology: AKI in the cancer patient. Clin J Am Soc
Nephrol 2012;7(10):1692-700.
39. Wadei HM, Mai ML, Ahsan N, Gonwa TA. Hepatorenal syndrome: pathophysiology and management. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1(5):1066-79.
40. Ginès P, Guevara M, Arroyo V, Rodés J. Hepatorenal syndrome. Lancet 2003;362(9398):1819-27.
41. Ginès P, Schrier RW. Renal failure in cirrhosis. N Engl J Med 2009;361(13):1279-90. 42. Wong F, Nadim MK, Kellum JA, Salerno F, Bellomo R, Gerbes A, et al. Working Party
proposal for a revised classification system of renal dysfunction in patients with cirrhosis. Gut 2011:gut. 2010.236133.
35
43. Arroyo V, Ginès P, Gerbes AL, Dudley FJ, Gentilini P, Laffi G, et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology 1996;23(1):164-76.
44. Ginès A, Escorsell A, Ginès P, Saló J, Jiménez W, Inglada L, et al. Incidence, predictive factors, and prognosis of the hepatorenal syndrome in cirrhosis with ascites. Gastroenterology 1993;105(1):229-36.
45. Garg H, Sarin SK, Kumar M, Garg V, Sharma BC, Kumar A. Tenofovir improves the outcome in patients with spontaneous reactivation of hepatitis B presenting as acute‐on‐chronic liver failure. Hepatology 2011;53(3):774-80.
46. Amini M, Runyon BA. Alcoholic hepatitis 2010: a clinician’s guide to diagnosis and therapy. World J Gastroenterol 2010;16(39):4905.
47. Cheng XS, Tan JC, Kim W. Management of renal failure in end‐stage liver disease: A critical appraisal. Liver Transplantat 2016;22(12):1710-9.
48. Pène F, Soares M. Can we still refuse ICU admissionof patients with hematological malignancies? Intensive Care Med 2008;34(5):790-2.
49. Benoit DD, Hoste EA. Acute kidney injury in critically ill patients with cancer. Critical Care Clin 2010;26(1):151-79.
50. Joannidis M, Metnitz PG. Epidemiology and natural history of acute renal failure in the ICU. Critical Care Clin 2005;21(2):239-49.
51. Pène F, Percheron S, Lemiale V, Viallon V, Claessens Y-E, Marqué S, et al. Temporal changes in management and outcome of septic shock in patients with malignancies in the intensive care unit. Crit Care Med 2008;36(3):690-6.
52. Uchino S, Bellomo R, Goldsmith D, Bates S, Ronco C. An assessment of the RIFLE criteria for acute renal failure in hospitalized patients. Crit Care Med 2006;34(7):1913-7. 53. Hoste EA, Clermont G, Kersten A, Venkataraman R, Angus DC, De Bacquer D, et al.
RIFLE criteria for acute kidney injury are associated with hospital mortality in critically ill patients: a cohort analysis. Critical Care 2006;10(3):73.
54. Khwaja A. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury. Nephron Clin Pract 2012;120(4):179-84.
55. Chawla LS, Abell L, Mazhari R, Egan M, Kadambi N, Burke HB, et al. Identifying critically ill patients at high risk for developing acute renal failure: a pilot study. Kidney Int 2005;68(5):2274-80.
56. Bagshaw SM, Laupland KB, Doig CJ, Mortis G, Fick GH, Mucenski M, et al. Prognosis for long-term survival and renal recovery in critically ill patients with severe acute renal failure: a population-based study. Critical Care 2005;9(6):700.
