T.C.
TRAKYA ÜNĠVERSĠTESĠ
TIP FAKÜLTESĠ
ĠÇ HASTALIKLARI ANABĠLĠM DALI
ENDOKRĠNOLOJĠ VE
METABOLĠZMA HASTALIKLARI
BĠLĠM DALI
Tez Yöneticisi
Doç. Dr. Sibel GÜLDĠKEN
PREDĠYABETĠK VAKALARDA YAĞ DAĞILIMI VE
ÇEġĠTLĠ ADĠPOKĠNLERĠN ĠNSÜLĠN DĠRENCĠNE
ETKĠSĠ
(Yandal Uzmanlık Tezi)
Uzm. Dr. Betül EKĠZ BĠLĠR
TEġEKKÜR
Endokrinoloji eğitimim boyunca, bana endokrinoloji bilimini daha da sevdiren ve tecrübelerini benden esirgemeyen Endokrinoloji bilim dalı baĢkanım Prof. Dr. Armağan TUĞRUL‘a, gece gündüz benimle çalıĢan tez danıĢmanım Doç. Dr. Sibel GÜLDĠKEN‘e, eğitimim için her fırsatı değerlendiren Prof. Dr. Betül UĞUR ALTUN‘a, tez çalıĢmamda yardımlarını esirgemeyen Prof. Dr. Muzaffer DEMĠR‘e, Doç. Dr. Nermin TUNÇBĠLEK‘e, laborant ġennur AZCAN ATAKAV‘a, çalıĢma arkadaĢım Uzm. Dr. Neslihan SOYSAL ATĠLE‘ye teĢekkürlerimi bir borç bilirim.
3
ĠÇĠNDEKĠLER
GĠRĠġ VE AMAÇ
... 1GENEL BĠLGĠLER
... 3DĠABETES MELLĠTUS VE PREDĠYABET TANISI ... 3
OBEZĠTE, PREDĠYABET ve DĠABETES MELLĠTUS BAĞLANTISI ... 5
OBEZĠTE ĠLE YAĞ DAĞILIMI ĠLĠġKĠSĠ ... 5
YAĞ DOKUSU ... 8
ĠNSÜLĠN DĠRENCĠ VE ÖLÇÜM YÖNTEMLERĠ. ... 10
DĠABETES MELLĠTUS ÖNCÜSÜ OLARAK METABOLĠK SENDROM ... 14
ADĠPOKĠNLER VE ĠNSÜLĠN DĠRENCĠ ĠLE ĠLĠġKĠLERĠ ... 15
GEREÇ VE YÖNTEMLER
... 28BULGULAR
... 31TARTIġMA
... 38SONUÇLAR
... 44ÖZET
... 45SUMMARY
... 46KAYNAKLAR
... 48EKLER
4
SĠMGE VE KISALTMALAR
A1c : Hemoglobin A1c
ACBP : AcylCoA Bağlayıcı Protein
ACC : AcetylCoA Carboxylase (AsetilCoA Karboksilaz)
ACS : AcylCoA Sentaz
ADA : Amerikan Diyabet Birliği
ADP-R : Adiponektin Reseptörü AdipoQ : Adiponektin
AMPK : AMP-activated Protein Kinase (Adenozin Monofosfatla AktifleĢen Protein Kinaz )
ARC : Arkuat nükleus
ASP : Asilasyonu stimüle eden protein
ATP III : Adult Treatment Panel III (EriĢkin Tedavi Paneli III)
ATP-CL : ATP-Citrate Lyase (ATP-Sitrat Liyaz)
BAG : BozulmuĢ Açlık Glukozu BGT : BozulmuĢ Glukoz Toleransı
bHLH : Basic Helix-Loop-Helix (Basit helix-kıvrım-helix)
BKO : Bel-Kalça Oranı
C/EBP : CCAAT/Enchancer Binding Protein (CCAAT/Hızlandırıcı Bağlayıcı Protein)
CRP : C-Reaktif Protein
5
DCCT : Diabetes Control and Complications Trial (Diyabet Kontrol ve
Komplikasyonları ÇalıĢması) DEXA : Dual X-ray Absorbsiyometre
DM : Diabetes Mellitus
ELISA : Enzyme Linked Immunosorbant Assay (Enzim Bağlı Ġmmünosorbant
Yöntemi)
FAS : Fatty Acid Synthase (Yağ Asidi Sentaz)
FATP : FFA Transport Proteini
FIZZ : Found in Inflammatory Zone
GLUT4 : Glukoz Transportör-4
HDL : High Density Lipoprotein (Yüksek Yoğunluklu Lipoprotein)
HOMA-IR : Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance
IGF : Insulin-like Growth Factor (Ġnsülin Benzeri Büyüme Faktörü)
IL : Ġnterlökin
iNOS : Ġndüklenebilir Nitrik Oksid Sentaz
IL-6 : Ġnterlökin-6
IRS-1 : Ġnsülin Reseptör Substratı-1
LDL : Low Density Lipoprotein (DüĢük Yoğunluklu Lipoprotein)
LEP : Leptin
LPL : Lipoprotein Lipaz
MAPK : Mitojenle Aktive olan Protein Kinaz
ME : Malik Enzim
MIF : Makrofaj Migrasyon Ġnhibitör Faktörü
NFκB : Nükleer Faktör κB
NGT : Normal Glukoz Toleransı
NO : Nitrik Oksit
OGTT : Oral Glukoz Tolerans Testi
PAĠ-1 : Plazminojen Aktivatör Ġnhibitör-1
PDH : Piruvat Dehidrojenaz
PEPCK : Phosphoenolpyruvate Carboxykinase (Fosfoenolpiruvat Karboksikinaz)
PI3K : Phosphatidyl Inositol-3-Kinase (Fosfatidilinositol-3-Kinaz)
PKA : Protein Kinase A
6
PPARγ : Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-Gamma
(Peroksizom Proliferatör Ġle AktifleĢen Reseptör-Gama)
QUICKI : Quantitative Ġnsulin Sensitivity Check Ġndex (Kantitatif Ġnsülin Duyarlılığı Kontrol Ġndeksi)
RBP4 : Retinol Bağlayıcı Protein 4
RELM : Resistin-Like Molecules (Resistin benzeri moleküller)
SAA : Serum Amiloid A
SREBP-1c : Sterol Regulatory Element Binding Protein 1c
TAG : Triaçilgliserol
TG : Trigliserid
TGF-β : Transforming Growth Factor-β (Transforme Edici Büyüme Faktörü-β)
TNF-α : Tümör Nekroz Faktörü-alfa
TURDEP-II : Türkiye Diyabet, Hipertansiyon, Obezite ve Endokrinolojik Hastalıklar
Prevalans ÇalıĢması-II
TTR : Transtiretin
TZD : Tiazolidindionlar
USA : United States of America (Amerika BirleĢik Devletleri)
USG : Ultrasonografi
VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor (Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü)
VKĠ : Vücut Kitle Ġndeksi
vWF : von Willebrand Factor
YA : Yağ asidi
1
GĠRĠġ VE AMAÇ
Batı toplumlarında obezite sıklığındaki artıĢ, diyabet ve diğer hastalıkların insidansında artıĢa yol açmıĢtır. Obezite insülin direnciyle yakından ilgilidir ve insülin direncine sahip kiĢilerin çoğu abdominal (santral, trunkal) obeziteye sahiptirler. Vücut yağının vücudun üst kısmında dağılmıĢ olması ile karakterize olan ―santral obezite‖, ―trunkal obezite‖, ―viseral obezite‖, yalnızca fazla kiloya ya da artmıĢ vücut kitle indeksine (VKĠ) sahip olmakla karĢılaĢtırıldığında kardiyovasküler hastalıklarla daha güçlü bir iliĢki içindedir (1).
Obezite, metabolik sendrom geliĢimi için de bir risk faktörü olup aralarındaki bu iliĢki sadece obezitenin derecesine bağlı olmayıp aynı zamanda vücut yağ dağılımına da bağlı gözükmektedir. Bu yüzden daha ciddi santral obezitesi olan kiĢilerde metabolik sendrom ve insülin direnci geliĢme riski, periferik vücut yağ dağılımı olan kiĢilerden daha fazladır (2,3).
Periferik insülin direnci, ekzojen veya endojen insüline karĢı normal biyolojik yanıtın bozulması olarak tanımlanabilir. Ġnsülin direnci düĢüncesi ilk kez 1936‘da yüksek doz insülin ihtiyacı olan diyabetik hastaları tanımlamak üzere ortaya atılmıĢtır. Daha sonra ise Tip 2 Diabetes Mellitus patofizyolojisindeki yeri ortaya konmuĢtur. Ġnsülin direnci ile abdominal yağ dağılımı arasındaki iliĢki birçok çalıĢmaya konu olmuĢ, yapılan çalıĢmalarda yağ dokusunun, Tip 2 Diabetes Mellitus‘a yönelik aile öyküsünün varlığında insülin direncinin en iyi göstergesi olduğu sonucuna varılmıĢtır (4).
Yağ dokusunun serbest yağ asitlerini salgılayan pasif bir depo olmasından ziyade, parakrin ve endokrin faktörler salgılayan endokrin bir organ olduğu artık bilinmektedir (5). Beyaz yağ dokusu yağ depolama temel görevi yanı sıra, leptin ve adiponektin gibi birçok hormonu ve diğer protein yapılı birçok faktörü salgılayan multi-faktöryel bir organdır. Bu
2
çeĢitli protein sinyallerin hepsine birden ―adipositokin‖ veya ―adipokin‖ adı verilir. Ancak bu proteinlerin birçoğu ne sitokin ne de sitokin-benzeri olmadığından, adipositlerde sentez edilen ve salgılanan proteinler için ―adipokin‖ isminin kullanılması önerilmektedir. Bu terim sadece adipositlerden salgılanan proteinler için geçerli olup, yağ dokusunda bulunan makrofaj gibi diğer hücre tiplerinden salgılanan proteinleri kapsamamaktadır (6).
Obezitede birçok adipokinin serum seviyesi artmaktadır. Artan adipokinlerin bir kısmı hipertansiyona, bozulmuĢ fibrinolize ve insülin direncine yol açarken, bir kısmı da insülin duyarlılığı üzerine olumlu etki gösterir (6).
Prediyabet dönemi, aĢikar diyabet geliĢmeden önce glukoz metabolizmasında görülen değiĢiklikleri kapsamaktadır. Prediyabet; bozulmuĢ açlık glukozu ve/veya bozulmuĢ glukoz toleransını içermekte olup, mikrovasküler ve makrovasküler hastalıkların geliĢimi için önemli bir risk faktörüdür (7). Ayrıca yıllar içinde prediyabetik dönemin aĢikar diyabete ilerlediği bilinmektedir. Bu nedenle prediyabetik dönemde önerilecek yaĢam tarzı değiĢiklikleri ve gereğinde medikal tedaviler ile diyabete ilerleyiĢ durdurulmaya çalıĢılmaktadır. Özellikle obezitenin önlenmesi, en önemli hedeflerden birini oluĢturmaktadır.
Bu araĢtırmadaki amacımız, prediyabetik vakalarda vücut yağ dağılımının ve çeĢitli adipokinlerin insülin direncine katkısını ortaya koymaktır. ÇalıĢma sonunda elde edilecek bilgiler ıĢığında, prediyabetik dönemde olan yüksek riskli vakaların tanımlanabilmesi mümkün olacaktır. Ayrıca bu vakalara uygun yaĢam tarzı değiĢikliklerinin önerilmesi sağlanarak diyabete ilerleme engellenebilecektir.
3
GENEL BĠLGĠLER
DĠABETES MELLĠTUS VE PREDĠYABET TANISI
Diyabet, akut komplikasyonlarını önlemek ve kronik komplikasyon riskini azaltmak için sürekli tıbbi bakım ve hasta eğitimi gerektiren kronik bir hastalıktır. Tanısında yıllarca plazma glukoz değerleri kullanılmıĢ olup 2010‘da tanı kriterlerine A1c değeri de ilave edilmiĢtir.
2011‘de Amerikan Diyabet Birliği‘nin (ADA) önerdiği diyabet tanı kriterleri aĢağıda sunulmuĢtur:
1- Hemoglobin A1c ≥ % 6,5 [National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) sertifikalı bir metodla ve Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) çalıĢması ile standardize edilmiĢ olarak çalıĢılmıĢ olması koĢuluyla] veya
2- Açlık plazma glukozu ≥ 126 mg/dl (Açlık, en az 8 saat kalori almamak olarak tanımlanmıĢ olup, beklenmeyen hiperglisemi saptanması durumunda test tekrar edilmelidir) veya
3- Oral glukoz tolerans testi (OGTT) sırasında 2. saat glukoz değeri ≥ 200 mg/dl ( Dünya Sağlık Örgütü tarafından tarif edildiği Ģekilde, 75 gr anhidroz glukoz eĢdeğeri glukoz suda eritilerek yapılmıĢ OGTT‘de) veya
4- Hipergliseminin klasik semptomlarını gösteren veya hiperglisemik kriz geçirmiĢ bir kiĢide rastgele plazma glukozu ≥ 200 mg/dl kriterlerinden herhangi birini taĢımak ―Diabetes Mellitus‖ tanısını koydurur (8).
Tip 2 diyabet, diyabet vakalarının % 90‘ını oluĢturmakta olup sıklığı tüm dünyada gittikçe arttığından ―çağın epidemiyolojisi‖ olarak adlandırılacak kadar yaygınlaĢmıĢtır.
4
Genetik olarak yatkın kiĢilerde bir seri çevresel etkene maruziyet durumunda ortaya çıktığı bilinmektedir. Tip 2 diyabetin epidemiyolojik belirleyicilerinden ve risk faktörlerinden bazıları, genetik faktörler (genetik belirteçler, aile öyküsü, thrifty genler), demografik bazı özellikler (yaĢ, cins, etnik köken), davranıĢsal ve yaĢam tarzı-iliĢkili risk faktörleri (obezitenin dağılımı ve süresi, hareketsizlik, diyet, stres, batılılaĢma, ĢehirleĢme, modernizasyon), metabolik belirteçler (bozulmuĢ glukoz toleransı, insülin direnci, intrauterin malnutrisyon veya çok beslenme, gestasyonel diyabetli annenin çocuğu olmak, gestasyonel diyabet gibi gebelikle ilgili belirleyiciler) olarak sayılabilir.
Ön sonuçları 2010 yılı Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Kongresi‘nde sözel olarak açıklanan Türkiye Diyabet, Hipertansiyon, Obezite ve Endokrinolojik Hastalıklar Prevalans ÇalıĢması-II (TURDEP-II) çalıĢmasına göre diyabetin Türk eriĢkinlerindeki prevalansı % 13,7‘ye kadar çıkmıĢtır. Tüm dünyada 2025 yılında toplam 300 milyon diyabetli olacağı öngörülmektedir. Kadınlarda, bazı etnik gruplarda ve yaĢlılarda daha sık görülmektedir. Her ne kadar yaĢla birlikte prevalansı artsa da son zamanlarda çocuklar arasında obezite ve Tip 2 diyabet sıklığı dramatik olarak artmıĢtır. GeçmiĢte diyabetik çocukların ancak % 1-2‘sinin Tip 2 diyabet olduğuna inanılırken, son raporlara göre yeni teĢhis edilen çocuk diyabetlilerin % 8-45‘inin immün aracılıklı olmayan diyabeti olduğu öne sürülmüĢtür (9). Bu oran artıĢında obezite büyük rol oynamaktadır.
Amerikan Diyabet Birliği 2011 kılavuzuna göre, Tip 2 diyabeti saptamak veya ileride diyabet olma riskini değerlendirebilmek için asemptomatik kiĢilerde 45 yaĢından sonra herkese veya daha genç vakalarda vücut kitle indeksi (VKĠ) ≥ 25 kg/m2
ise ve bir veya daha fazla ek risk faktörü taĢıyorsa tarama yapılması önerilmektedir. Diyabet taraması gerektiren risk faktörleri Ģu Ģekilde sıralanmıĢtır (8):
Ġnaktivite
Birinci derece akrabalarında diyabet olmak
Yüksek riskli ırka mensup olmak (Afrikan-Amerikan, Latin, Amerikan yerlisi, Asyalı Amerikan, Pasifik Adaları kökenli olmak)
4 kg (9 lb) üzerinde çocuk doğurmak veya gestasyonel diyabet tanısı almıĢ olmak
Hipertansiyonu olmak (kan basıncı ≥ 140/90 mm Hg veya anti-hipertansif alıyor olmak)
Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) < 35 mg/dl ve/veya trigliserid > 150 mg/dl
5
Daha önce yapılmıĢ testlerde A1c ≥ %5,7, bozulmuĢ glukoz toleransı (BGT), bozulmuĢ açlık glukozu (BAG) çıkmıĢ olması
Ġnsülin direnci ile iliĢkili diğer durumlara sahip olmak (ciddi obezite, akantozis nigrikans vb)
Kardiyovasküler hastalığı olmak.
―Diabetes Mellitus teĢhis ve sınıflandırılmasında uzman komitesi‖nin 1997 (10) ve 2003‘te (11) yapılan toplantılarında, glukoz seviyeleri henüz diyabet tanı kriterlerini doldurmayan ancak normal denemeyecek kadar da yüksek olan ara bir grup olduğu göz önüne alınarak ―prediyabet‖ terimi ortaya atıldı. Bu toplantılarda venöz açlık kan glukoz düzeyi 100-125 mg/dl ve 2. saat tokluk kan Ģekeri < 140 mg/dl olan vakalar bozulmuĢ açlık glukozu, 2. saat kan glukozu değeri 140-199 mg/dl olan vakalar bozulmuĢ glukoz toleransı veya A1c değeri 5,7-6,4 arası olanlar ―prediyabet‖ alt grupları olarak kabul edildiler. Bu grubun ileride diyabet geliĢimi için yüksek riskli oldukları ve bu riskin de glukoz değerlerindeki artıĢla uyumlu olarak arttığı bilindiğinden, sadece öncül bir klinik baĢlık olarak değil, aynı zamanda ileride diyabet ve hatta kardiyovasküler hastalık açısından risk faktörü olarak değerlendirilmeleri gerektiği ADA‘nın 2011 kılavuzunda önerildi (8).
Yapılan çalıĢmalarda bu dönemden itibaren diyabetin mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlarının geliĢebileceği tespit edilmiĢtir (12,13).
OBEZĠTE, PREDĠYABET ve DĠABETES MELLĠTUS BAĞLANTISI
TeĢhis, tedavi ve önleme stratejilerindeki ilerlemelere rağmen, kardiyovasküler hastalıklar halen dünya çapında birinci sıradaki ölüm nedenidir. Bu durum özellikle insülin direnci, diyabet, dislipidemi, hipertansiyon ve tromboz için bağımsız bir risk faktörü kabul edilen obezitenin artmıĢ sıklığına bağlıdır. Metabolik sendroma neden olan artmıĢ obezite insidansı, en önemli halk sağlığı problemlerinden biri haline gelmiĢtir.
Obezitenin diyabete zemin hazırladığı ve aĢikar diyabet geliĢmeden önce süresi öngörülemez bir prediyabetik fazdan geçildiği bilinmektedir.
OBEZĠTE ĠLE YAĞ DAĞILIMI ĠLĠġKĠSĠ
Obezitenin özellikle de abdominal obezitenin, Tip 2 DM, hipertansiyon, ateroskleroz ve koroner arter hastalığı gibi birçok metabolik ve kardiyovasküler problemlerin patogenezinde yer aldığı bilinmektedir. Tek baĢına obezitenin dislipidemi, diyabet ve hipertansiyondan bağımsız olarak kardiyovasküler mortaliteyi arttırdığı da kanıtlanmıĢtır (14).
6
Geçen zaman içinde bu iliĢkiye total obeziteden daha ziyade santral obezitenin katkıda bulunduğu fark edilmiĢtir. Viseral alan ve batın içi solid organlar çevresinde yağ birikimi olarak tanımlanabilecek viseral obezitenin normal VKĠ‘li vakalarda bile bağımsız bir kardiyovasküler risk faktörü olduğu kabul edilmektedir (15). Yapılan bir çalıĢmada, izole santral obeziteli kadınlarda açlık plazma glukozunun yükselerek insülin duyarlılığının azaldığı, buna karĢılık izole periferik obeziteli kadınlarda glukoz homeostazının değiĢmediği görülmüĢtür. Aynı çalıĢmada en ciddi ―insülin direnci-dislipidemik sendrom‖un ve aortik kalsifikasyonun en yüksek santral yağ-en düĢük periferal yağı olan kadınlarda gözlendiği ortaya çıkmıĢtır (16) .
Yağın gluteofemoral bölgede birikmesi yerine batın içi veya viseral depolarda birikimi, obeziteye bağlı komplikasyonlarla direkt iliĢkilidir (17). Batın içi alanda ilerleyici yağ birikimi hepatik ve yağ-dokuda insülin direncini arttırarak, buna bağlı glukoz intoleransı, azalmıĢ yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), artmıĢ trigliserid (TG), hipertansiyon gibi metabolik bozukluklara neden olur. Metabolik sendrom olarak adlandırılan bu klinik sendromun patogenezinin temelinde insülin direnci yatmaktadır.
Abdominal obezite-insülin direnci iliĢkisi, intra-abdominal adipositlerin lipolitik olarak daha aktif olması ve açığa çıkan serbest yağ asitlerinin portal dolaĢımla karaciğere göçü hipotezi ile açıklanmakta olup ―lipotoksisite teorisi‖ olarak adlandırılan bu hipotez, adipokinlerin keĢfine kadar olan sürede geçerli kabul edilen en kuvvetli teori idi (18). Ancak gün geçtikçe aralarına bir yenisinin eklendiği adipokinlerin insülin direnci ile olan iliĢkileri gün yüzüne çıktıkça lipotoksisite teorisinin geçerli tek mekanizma olmadığı anlaĢılmıĢtır.
Viseral obeziteye etkili faktörler yaĢ, etnik özellikler, cinsiyet, çevresel faktörler, özellikle testosteron baĢı çekmek üzere seks hormonlarındaki ve büyüme hormonu, insülin benzeri büyüme faktörü [insulin-like growth factor-1 (IGF-1)], insülin gibi hormonlardaki dengesizlik, sukroz ve doymuĢ yağdan zengin beslenme ve hareketsizlik olarak sayılabilir.
Klinik pratikte, bel çevresi ve bel-kalça oranı dolaylı yolla abdominal obeziteyi teĢhis etmede sık kullanılan yöntemler olmakla birlikte bel çevresinin daha iyi bir gösterge olduğu düĢünülmektedir (19,20). Son zamanlarda yapılan bir çalıĢmada bel-kalça oranının Tip 2 DM, hipertansiyon ve dislipidemi ile daha güçlü bir korelasyona sahip olduğu ancak iki yöntem arasındaki bu farkın yaĢla düzeltildiği takdirde kaybolduğu ortaya çıkmıĢtır (21). Her iki ölçüm de batın tomografisiyle ölçülen total viseral yağ miktarı ve hipertrigliseridemi, hipertansiyon, dislipidemi gibi koroner risk faktörleriyle iyi bir korelasyon göstermektedir.
7
Metabolik sendrom tanımlanırken 1998 yılındaki Ulusal Sağlık Enstitüsü klinik kılavuzunda bel çevresi için kadınlarda 88 cm, erkeklerde 102 cm sınırı konulmuĢken (15), daha sonra Uluslararası Diyabet Fonu (IDF) bu limitlerin ırklara göre değiĢiklik göstermesi gerektiğini ileri sürmüĢ ve sınırların kadınlarda 80 cm, erkeklerde kimi ırklarda 90 cm‘e kadar indirilmesini önermiĢ ancak bu öneri pek de pratik olmadığından yaygın kabul görmemiĢtir (22).
Viseral ve subkutan yağ dokudaki glukoz homeostazında [Peroksizom Proliferatör ile AktifleĢen Reseptör-gama (PPAR-γ), IGF-1, IGF bağlayıcı protein-3, glukoz transportör 1 (GLUT1)] ve lipid metabolizmasında görevli gen (hidroksimetilglutaril CoA sentaz, lizozomal asit lipaz, hormon sensitif lipaz) ekspresyonlarının farklı olması bu iki alanın metabolik farklılığını açıklamada yardımcı olabilir. Ġki alan arasında en az 20 genin farklı olduğu bilinmektedir. Örneğin, anjiyotensinojen geni viseral yağda subkutan yağa göre 5 kat, PPAR-γ geni 6 kat, adiponektin geni 12,2 kat, resistin geni 3,8 kat daha fazla eksprese olur (23).
Vücut kompozisyonunun dolaylı ölçümü için 2 yöntem mevcuttur. Bunlardan ilki dolaylı olarak vücut kompozisyonunun hesaplanmasına dayanmaktadır. Bu yaklaĢımın örnekleri, hidrodansitometri, tüm vücut sayımı (40 K sayımı en popüler olanıdır), nükleer bazlı yöntemler, manyetik rezonans görüntüleme (MRI), dual X-ray absorbsiyometre (DEXA) ve ultrasonografi (USG)‘dir. Bu yöntemlerden günümüzde en geçerli olanı lomber 4-5 vertebradan geçen tomografi veya MR görüntüleri ile elde edilenlerdir.
Dansitometri, vücut kütlesinin hacmine oranının hesaplanması ile yoğunluğu bulmaya dayanmaktadır. Vücut kütlesini ölçmek kolay olduğundan, bu metodda asıl düğüm vücut hacmini hesaplamakla çözülmektedir. Kullanılan vücut kompozisyonu modeline bağlı olarak vücut yoğunluğu ölçümü değiĢir. Örneğin, 2-kompartmanlı (2C) model kullanıldığında, vücut yoğunluğu tipik olarak yağ ve yağ-dıĢı kütle bölümlerinden oluĢur. Oysa 4-kompartmanlı (4C) model kullanıldığında, yağa ek olarak su, protein ve mineral bölümleri de ölçüme girer (24).
Dual enerji X-ray absorbsiyometride tüm vücut sintigrafisi ile antero-posterior pozisyonda 0,6 ila 1,0 cm aralıklarla transvers sintigrafik taramalar yapılır. DEXA ile tüm vücut kemik minerali, total kemik mineral yoğunluğu, kemik harici yağ-dıĢı doku kütlesi, yağ kütlesi, yağ-dıĢı doku kütlesi (kemik harici yağ-dıĢı doku kütlesi ile tüm vücut kemik mineralinin toplamından oluĢur) değerlendirilebilir (25). Ancak DEXA, subkutan ve viseral yağ depolarını ayırmada iĢe yaramaz.
8
Vücut kompozisyonunun iki kez dolaylı yolla ölçümünde en çok antropometri ve impedans yöntemleri kullanılmaktadır. Biyoelektrik impedans analizi, biyolojik dokuların akım frekanslarının iletici ve dielektrik özelliklerine dayanmaktadır. Örneğin, su ve elektrolitler yüksek ileticiliğe sahipken yağ ve kemik daha dirençlidir (26).
YAĞ DOKUSU
Yağ dokusundaki adipositlerde üretilip salınan veya intrasellüler olarak depolanan proteinlerin enerji homeostazı ve yakıt metabolizmasının koordinasyonunda santral sinir sistemi, kas ve karaciğerle uyum içinde çalıĢtığına dair bilgilerimiz gün geçtikçe artmaktadır. Adipositler lipidleri depolamak için özelleĢmiĢ hücreler olup yağ asitlerini sentezlemeye (lipogenez), fazla kalori alımı dönemlerinde triaçilgliserol (TAG) depolamaya ve bu depoları kalori eksiği olduğu dönemlerde lipoliz yoluyla mobilize etmeye yarayan enzim sistemlerine sahiptir. Adipositler, dolaĢımdaki triaçilgliserollerin yağ asitlerine yıkımına neden olan lipoprotein lipaz isimli enzimi salgılayarak yağ asitlerinin yağ hücrelerine alımını ve yeniden esterifiye olarak depolanmasını sağlarlar.
Santral sinir sistemi, lipogenez ve lipolizin düzenlenmesinde, besin aranması ve tüketimini baĢlatmak gibi direkt veya dolaylı nöral aktivite ile rol alır. Gerektiğinde sindirim ve endokrin sistemleri gibi diğer düzenleyici sistemler de devreye girer (27). Otonom sinir sistemi, sempatik ve parasempatik sistemler yoluyla yağ dokusu üzerine etki eder. Sempatik sinir sistemi, beta adrenerjik uyarı ile hormon sensitif lipaz enzimini aktive ederek katabolik etki gösterir (lipoliz). Parasempatik sinir sistemi ise insülin üretimini, glukoz ve yağ asidi alımını arttırarak anabolik etki gösterir.
Yağ dokusunun memelilerde beyaz yağ dokusu ve kahverengi yağ dokusu olmak üzere iki farklı komponenti bulunmaktadır. Bu dokuların adipositlerinin önemli farklılıkları bulunmaktadır. Kahverengi yağ dokusunun görevi, oksidatif fosforilasyon bağını koparma yoluyla ısı üretimi olarak anlatılabilecek termogenezdir. Pratikte eriĢkin insanlarda bulunmadığı kabul edilirken, fetüste ve yenidoğanda mevcuttur. Adipositleri ortalama 30-40 µm çapındadır. DeğiĢik boyutlarda birçok sitoplazmik lipid damlacığı, beyaz yağ dokusu hücrelerine göre nispeten fazla sitoplazma, küresel ve hafifçe uçta yerleĢmiĢ çekirdek ve yağ asitlerinin oksidasyonu yoluyla ısı üreten çok sayıda mitokondri içerirler (28). Bu yağ dokusu, mitokondri içindeki yoğun sitokrom oksidaz içeriğinden dolayı kahverengimsi bir renk alır (29).
9
OlgunlaĢmıĢ beyaz adiposit hücresinin merkezinde, hücre hacminin % 85-90‘ını kaplayan, sitoplazma, çekirdek ve diğer organelleri kenara iten tek bir büyük lipid damlacığı halinde TAG depolanır. Genç adipositler birçok küçük lipid damlacıkları içerirken, hücre olgunlaĢtıkça bu lipid damlacıkları birleĢerek tek bir lipid damlacığı halini alır. Hacimleri değiĢmekle birlikte olgunlaĢmıĢ beyaz adipositler eritrositler, fibroblastlar ve bağıĢıklık sistemi hücrelerinden yüzlerce ve hatta binlerce kat daha büyüktürler. Hacimleri depolanan TAG miktarına bağlı olarak değiĢmekle birlikte ortalama 60-100 µm çapındadır (30). Beyaz yağ dokusu, kahverengi dokuya oranla daha az kanlanır.
Yağ dokusunda hakim hücre grubu olan adipositlerden baĢka bağ dokusu matriksi (kollajen ve retiküler lifler), endotelyal hücreler, sinir lifleri, vasküler stroma, lenf nodları, lökosit ve makrofajlardan oluĢan bağıĢıklık hücreleri, fibroblastlar ve preadipositler (farklılaĢmamıĢ yağ hücreleri) de bulunmaktadır (27).
Ġntrasitoplazmik TAG damlacıkları sadece adipositlerde bulunmaz. Diğer dokularda da depolanabilir ancak bu durum patolojik olarak kabul edilir. Adiposit dıĢı hücrelerde TAG birikimi seramidlerin oluĢmasına, indüklenebilir nitrik oksit sentaz (NOS)‘ın aktifleĢmesine, NO oluĢumuna, nükleer faktör κB (NFκB) aktivasyonu yoluyla apoptoza gitmelerine neden olur. Bu olaya ―lipotoksisite‖ adı verilir. Bu hepatik ve muskuler steatoza neden olur. Pankreatik beta hücreleri de steatoza uğrar ve bu insülin sekresyon kapasitelerini azaltır. Lipotoksisiteye en dirençli hücre grubu adipositlerdir (31).
Adipogenez olarak bilinen yağ doku farklılaĢması doğumdan önce baĢlar. Doğumdan sonra yağ hücrelerinin sayısı ve boyutu, yağ dokusunda hızlı bir büyümeye yol açacak Ģekilde artar. Yeni adiposit oluĢturma potansiyeli, beslenme faktörlerince düzenlenecek Ģekilde eriĢkinlik döneminde bile devam eder. Preadipositlerin adipositlere farklılaĢması oldukça kontrollü bir iĢlemdir. PPAR-γ, sterol regülatuvar element bağlayıcı protein 1c ve CCAAT/Hızlandırıcı bağlayıcı protein (C/EBP) gibi adipogenik transkripsiyon faktörleri adipogenezde anahtar rol oynar. Hormonal ve nütrisyonel sinyaller adipogenezi olumlu veya olumsuz yönde etkilerken, hücrelerarası etkileĢim ve hücresel matriks de adipogenezin düzenlenmesinde önemli rol oynarlar (32).
Preadipositler mezodermal kökenli multipotent embriyonik kök hücrelerden köken alan bir hücre dizisidir ve adiposite, kondrosite, osteoblasta ve miyosite farklılaĢma yetisine sahiptir.
Daha önceleri sadece enerji depolayan bir doku olduğu sanılan ancak daha sonra baĢka önemli görevleri ortaya konan ve oldukça aktif dinamik endokrin ve metabolik bir
10
organ olarak kabul gören beyaz yağ dokusu, esas olarak trigliseridlerin depolanıp diğer dokuların enerji ihtiyacı arttığında, sistemik kullanım için lipidlerin mobilize edildiği bölümdür. Beyaz yağ dokusunda kolesterol sentez edilemez ancak dıĢarıdan alınıp depolanır. Termogenezdeki görevi ihmal edilebilir düzeylerde azdır. Bu bölüm fizyolojileri ve hastalıklarda aldıkları rolleri birbirinden farklı olan subkutan ve abdominal depolar olarak iki ayrı bölümde incelenmektedir. Tüm vücutta genel bir dağılımı olup subkutan bölgede (özellikle abdominal, gluteal ve femoral alanlarda), karındaki ve mediastendeki boĢluklu iç organlarda, bazı kas gruplarının çevresinde ve hatta bu yapıların içinde (örneğin mezenterik, omental ve retroperitoneal yağ) yer alır. Bu yapıların mekanik korunmasına, yumuĢaklığına ve kas lif gruplarının birbiri üzerinde kolayca kaymalarına yardımcı olur. Mükemmel bir ısı yalıtkanı olup dermis ve subkutan dokuyu da içeren geniĢçe dağılımından dolayı vücut ısısının korunmasında önemli bir rolü vardır. Bölgesel dağılımı cinsiyete göre değiĢmekte olup kadınlarda adipozite ve subkutan/viseral yağ oranı daha fazladır. Ciddi enerji depolama kapasitesi (obez olmayan eriĢkinde 200.000-300.000 kcal) ve gerektiğinde kullanılabilme yetisinden dolayı enerji dengesindeki en önemli tampon sistemidir. ĠĢlevsellikleri ve metabolizmaları da bölgeden bölgeye değiĢir. Viseral/subkutan yağ doku oranı metabolik anormalliklerin önemli bir belirtecidir. Viseral yağ doku, insülin direnci ve kardiyovasküler riskle doğru orantılı olup subkutan yağ dokuya oranla insülin duyarlılığının daha iyi bir belirleyicisidir.
Viseral adipositler katekolaminlerin lipolitik etkilerine daha açıkken, insülinin anti-lipolitik etkisine daha duyarsızdır. Bu da gluteal ve femoral subkutan dokudan ziyade karın içi yağ depolarının lipolizle serbest yağ asidi salınımına neden olur. Bu farklılık hücre yüzeyinde daha çok β1 ve β2 adrenerjik reseptör bulunmasına bağlanabilir. Fazla viseral yağ dokusu olan kiĢiler, aynı miktarda subkutan dokusu olan kiĢilere oranla daha fazla metabolik sendrom, Tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastalık riski altındadır (33).
ĠNSÜLĠN DĠRENCĠ ve ÖLÇÜM YÖNTEMLERĠ
Ġnsülin, vücut glukoz homeostazını ve etkili glukoz kullanımını sağlayan zorunlu bir peptid hormondur. Ġskelet kası ve yağ dokusunda glukoz kullanımını arttırırken, karaciğerde glukoneogenezi inhibe eder. Ġnsülinin sağlıklı koĢullarda metabolik ve kalp-damar homeostazı bağlantısını ve etkileĢimini sağlayan önemli fizyolojik görevleri de bulunmaktadır. Konsantrasyona bağımlı doyurulabilir bir reseptör etkileĢimi gösteren insülinin doruk etkisi
11
―insülin cevaplılığı‖, bu etkinin yarısını elde etmek için gerekli insülin konsantrasyonu ―insülin duyarlılığı‖ olarak adlandırılır (ġekil 1) (34).
Kısaca eksojen ve endojen insüline karĢı biyolojik yanıtsızlık olarak tanımlanabilecek insülin direncinde genetik faktörler, fetal malnutrisyon, fiziksel inaktivite, obezite ve ileri yaĢın etken olabileceği düĢünülmektedir. Ġnsülin direnci, bir seri fizyolojik durumda (puberte, gebelik, yaĢlılık, fiziksel inaktivite), metabolik hastalıklarda (obezite, Tip 2 diyabet, esansiyel hipertansiyon, dislipidemi, aterosklerotik kardiyovasküler hastalık, ovaryan disfonksiyon) ve ilaç alımlarında (kortikosteroidler, bazı oral kontraseptifler, diüretikler) görülebilen bir durumdur. Ayrıca insülin etkisi aynı kiĢide bile diyet, egzersiz gibi faktörlerin etkisiyle günden güne hatta aynı gün içinde değiĢebilir (35).
Sağlıklı popülasyonda %25, bozulmuĢ glukoz toleransında %60 ve Tip 2 DM‘de %60-75 oranında insülin direnci görülür. Bu direnç, öglisemiyi sağlayabilmek için hiperinsülinemiyle karĢılanmaya çalıĢılır. Ġnsülin direnci genelde hiperinsülinemiyle birliktedir, fakat her zaman hiperglisemiyle birlikte seyretmez. Çünkü hiperglisemi, insülin direncinin ileri evresidir.
A B
a eğrisi: Normal insülin cevaplılığı ve duyarlılığı. b eğrisi: Ġnsülin konsantrasyon-cevap eğrisinde sağa kayma. AzalmıĢ insülin duyarlılığı (artmıĢ EC50) – normal insülin cevaplılığı. c eğrisi: AzalmıĢ insülin duyarlılığı (artmıĢ EC50)-azalmıĢ insülin cevaplılığı. d eğrisi: Ġnsülin konsantrasyon-cevap eğrisinde sola kayma. ArtmıĢ insülin duyarlılığı (azalmıĢ EC50) – normal insülin cevaplılığını gösterir.
ġekil 1. A: Plazma insülin konsantrasyonu ve insüline bağımlı- glukoz kullanımı eğrisi, B: Denge-durum klemp durumunda tam insülin dozu-cevap eğrisi karĢılaĢtırmaları (34) Vüc ut gl ukoz kull anım ı mg/ kg/dk Glu ko z ku lla nı mı ( m g /k g /d k )
Log ( Plazma insülini) Log ( insülin infüzyon hızı)
Glu ko z in fü zy on h ızı( m g/k g/ dk )
12
Glukoz infüzyon hızı insülin infüzyon hızı ile karĢılaĢtırılmıĢtır. Tipik klemp çalıĢmalarında tek bir ortak insülin infüzyon hızı kullanılır. Ġnsülin duyarlı kiĢilerde (a eğrisi), daha düĢük insülin infüzyon hızı gerekir. Bu popülasyonda yüksek insülin infüzyon hızı kullanılırsa insülin duyarlılığındaki küçük değiĢimler fark edilmeyebilir. Benzer Ģekilde, insülin dirençli kiĢilerde insülin duyarlılığındaki potansiyel farkları saptayabilmek için daha yüksek insülin infüzyon hızı gerekmektedir (c eğrisi) (34).
Ġnsüline bozulmuĢ biyolojik cevap ve buna bağlı olarak insülin bağımlı hücre içine glukoz alımında azalma olarak tanımlanabilecek insülin direncini hesaplamak için birçok yöntem mevcuttur. DeğiĢik karmaĢıklıkta direkt ve dolaylı ölçüm yöntemleri bulunmaktadır. Kimi yöntemler insülin ve glukozun denge-durum analizlerine dayanırken, diğer bazı yöntemler dinamik testleri kullanır. In vivo direkt yöntemler oldukça karmaĢık ve zordur. Bunlardan oldukça zahmetli ve zaman alıcı olanlarından biri hiperinsülinemik öglisemik glukoz klemp testi ve diğeri insülin supresyon testidir. Hiperinsülinemik öglisemik glukoz klemp testi, insanlarda insülin duyarlılığı ölçmede referans standart yöntem olarak kabul edilmektedir. Ancak zahmetli, zaman alıcı, pahalı olması ve teknik zorluklarla baĢ edebilecek deneyimli eleman gerektirmesi dolayısıyla epidemiyolojik çalıĢmalarda, büyük klinik araĢtırmalarda ve rutinde klinik kullanımı çok da yaygın değildir.
Daha az karmaĢık dolaylı bir yöntem sık örneklemli intravenöz glukoz tolerans testinin minimal model analizidir. Ġnsülin duyarlılığı/direnci göstergesi olabilecek basit indeksler de mevcuttur. Bunlardan ―quantitative insulin sensitivity check index‖ (QUICKI), homeostaz modeli değerlendirmesi [homeostasis model assessment of insülin resistance (HOMA-IR)], 1/insülin, Matsuda index, glukoz/insülin oranı gibi bazıları açlık kan glukoz ve insülin değerlerinden hesaplanırken, dinamik olanlar oral veya intravenöz glukoz tolerans testindeki (IVGTT) veya öğün tolerans testindeki glukoz ve insülin değerlerini kullanır. Bunlardan OGTT glukoz toleransı konusunda oldukça yararlı bilgiler vermekle birlikte, insülin duyarlılığı konusunda vereceği bilgiler çok da net değildir. Açlık kan glukoz ve insülin
değerlerinden yapılan hesaplamalarda ise iskelet kasından ziyade açlıkta etkin olan hepatik insülin duyarlılığı/direnci konusunda bilgi edinilebilir. Ancak karaciğer ve iskelet kası insülin duyarlılığı/direncinin birbirleriyle paralel seyrettiği bilindiğinden, yine de klinik olarak anlamlı sonuçlara ulaĢılabilir. Açlık kan glukoz ve insülin değerlerine dayanan metodların bir
diğer dezavantajı da insülin ölçümlerindeki standardizasyon sorunundan dolayı tüm dünyada geçerli bir eĢik değer bulunamamasıdır. Çok kolay uygulanabilir ve ucuz olmaları ise bu testlerin ciddi bir avantajıdır. Açlık kan glukoz ve insülin değerlerine dayanan indekslerin
13
bazıları Matsuda indeksi (36), Stumvoll indeksi (37), Avignon indeksi (38), oral glukoz insülin sensitivite indeksi (39), Gutt indeksi (40) ve Belfiore indeksi (41)‗dir.
1/açlık insülini yöntemi, diyabeti olmayan kiĢilerde insülin duyarlılığı konusunda oldukça tutarlı bir göstergedir. Ġnsülin düzeyi arttıkça bu oran düĢeceğinden insülin duyarlılığının azaldığı ifade edilir. Ancak uzun süredir glukoz intoleransı olanlarda veya diyabetiklerde insülin sekresyonu azalmıĢ olabileceğinden, bu indeks yanlıĢ yüksek sonuç vererek insülin direncini teĢhis etmede yetersiz kalabilir.
Ġnsülin ve glukoz arasındaki dinamik etkileĢimi kullanan HOMA-IR, 1985 yılında geliĢtirilmiĢtir (42). Hem HOMA, hem de güncellenmiĢ Ģekli olan HOMA2 karaciğer ile beta hücresi arasındaki geri-besleme homeostazını temel alır. Yani açlık kan glukozu konsantrasyonunu insüline bağımlı hepatik glukoz üretimi belirlerken, insülin seviyeleri glukoza panreatik beta-hücre cevabı ile belirlenir. Böylece, yetersiz beta hücre fonksiyonu, beta hücresinin glukoza bağlı insülin salınımında yetersiz kalması ve insülin direnci de insülinin hepatik glukoz üretimini baskılamasında yetersiz kalması olarak tanımlanabilir. HOMA açlık glukoz ve insülin düzeylerinin bir ürünüdür. HOMA-IR = [Açlık insülini (µU/ml) x Açlık glukozu (mmol/lt)] / 22,5 veya glukoz değeri mg/dl olarak alınırsa [insülin (µU/ml) x glukoz (mg/dl) ] / 405 formülü ile hesaplanır. Buradaki 22,5 normalleĢtirici sabit faktördür. Açlık plazma glukozu normalde 4,5 mmol/lt (18 x 4,5= 80 mg/dl) olan tipik sağlıklı bir kiĢinin açlık insülin normal düzeyinin 5 µU/ml olması gerektiğinden yola çıkılarak bu ikisinin çarpım ürünün 22,5 olmasına dayanır. Normal insülin duyarlılığı olan bir kiĢide HOMA-IR = 1‘dir. Yapılan çeĢitli çalıĢmalar, HOMA-IR‘ın glukoz klemp testi ve minimal model analizi ile doğrusal bir korelasyonu olduğunu göstermiĢtir (43,44).
Tüm dünyada geçerli olan ortak bir HOMA-IR değeri yoktur, eĢik değer toplumdan topluma değiĢir. Türk toplumundaki eĢik değer Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Derneği‘nin 2009 kılavuzuna göre 2,7‘dir. Bu kılavuza göre normal bireylerdeki HOMA-IR değeri 2,7‘nin altı olup, 2,7‘nin üzeri ise değiĢik derecelerde insülin direncini yansıtmaktadır (45).
Açlık insülini ve glukozunu kullanan güvenilir, tekrarlanabilir, doğru ve mükemmel bir pozitif prediktif değere sahip olan QUICKI de matematiksel bir hesaplama yöntemidir (46). QUICKI = 1 / [log (açlık insülini, µU/ml) + log (açlık glukozu, mg/dl)] olarak hesaplanır. Klemp yöntemindeki insülin duyarlılığı (SIKlemp) ile doğrusal korelasyonu minimal model ve HOMA-IR‘den daha iyidir. QUICKI, 1 / log (HOMA-IR) ile doğru orantılıdır.
14
DĠABETES MELLĠTUS ÖNCÜSÜ OLARAK METABOLĠK SENDROM
Prediyabet, obezite (özellikle de abdominal veya viseral obezite), yüksek TG - düĢük HDL kolesterol ile giden dislipidemi ve hipertansiyon ile birliktelik gösterebilir. Kısaca ―metabolik sendrom‖ olarak adlandırılan bu durumun yaygınlığı tüm dünyada gün geçtikçe artmakta olup ileride diyabet geliĢimi için ciddi bir risk faktörü olarak sayılmaktadır. Ġlk ortaya atıldığından beri tanı kriterleri birçok kez değiĢen metabolik sendromun (Tablo 1) etiyopatogenezinde insülin direnci yatmaktadır (47).
Tablo 1. Metabolik sendromun klinik tanısı için önerilen kriterler (47) Klinik
ölçüt WHO (1998) EGIR ATP III (2001) AACE (2003) IDF (2005) AHA/NHLBI (2005)
Ġnsülin direnci BGT, BAG, T2DM veya azalmıĢ insülin duyarlılığı ⃰¶ artı aĢağıdakilerden 2 tanesi Plazma insülini > %75 persantil artı aĢağıdakilerden 2 tanesi ġart değil, ancak aĢağıdakilerden 3 tanesi BGT veya BAG, artı aĢağıdakilerden 1 tanesi ġart değil
ġart değil, ancak aĢağıdakilerden 3 tanesi Vücut ölçüsü E: BKO > 0,9; K:BKO> 0,85 ve/veya VKĠ>30 kg/m2 E: BÇ ≥ 94 cm, K: BÇ ≥ 80 cm E: BÇ ≥102 cm K: BÇ ≥88 cm VKĠ ≥25 kg/m2 Topluma özel bel çevresi artı aĢağıdakilerden 2 tanesi Topluma özel bel çevresi örn E: BÇ ≥102 cm K: BÇ ≥88 cm Lipid TG ≥150 mg/dl ve/veya K:HDL< 39cm E: HDL<35 cm TG ≥150 mg/dl ve/veya K ve E: HDL< 39cm TG ≥150 mg/dl K:HDL< 50cm E: HDL<40 cm TG ≥150 mg/dl ve K:HDL< 50cm E: HDL<40 cm TG ≥150 mg/dl veya anti-TG ilaç almak K:HDL< 50cm E: HDL<40 cm veya HDL yükseltici ilaç almak TG ≥150 mg/dl veya anti-TG ilaç almak K:HDL< 50cm E: HDL<40 cm veya HDL yükseltici ilaç almak Kan Basıncı ≥140/90 mmHg ≥140/90 mmHg veya antihipertansif ilaç almak ≥130/85 mmHg ≥130/85 mmHg Sistolik ≥130mmHg veya Diyastolik ≥85 mmHg veya antihipertansif ilaç almak Sistolik ≥130mmHg veya Diyastolik ≥85 mmHg veya antihipertansif ilaç almak
Glukoz BGT, BAG veya
T2DM BGT VEYA BAG (Ama T2DM değil) > 110 mg/dl (DM dahil)¥ BGT veya BAG (Ama T2DM değil) > 110 mg/dl (DM dahil) ≥ 100 mg/dl veya yüksek glukoz için ilaç almak
Diğer Mikroalbuminüri
Ġnsülin direncinin diğer belirteçleri €
WHO: Dünya Sağlık Örgütü (World Health Organization), EGIR: Ġnsülin Direnci için Avrupa ÇalıĢma Grubu (European Group for Study of Insulin Resistance), AACE: American Association of Clinical Endocrinologists (Amerikan Klinik Endokrinologlar Birliği), IDF: Uluslararası Diyabet Fonu (International Diabetes Foundation), AHA/NHLBI: Amerikan Kalp Birliği ve Ulusal Kalp, Akciğer, Kan Enstitüsü (American Heart Association and the National Heart, Lung, and Blood Institute), BAG: BozulmuĢ açlık glukozu, BGT: BozulmuĢ glukoz toleransı, T2DM: Tip 2 DM, E: Erkek, K: Kadın, BKO: Bel/Kalça oranı, BÇ: Bel çevresi, VKĠ: Vücut kitle indeksi, TG: Trigliserid, HDL: Yüksek yoğunluklu lipoprotein, LDL: DüĢük yoğunluklu lipoprotein.
⃰¶: Ġnsülin duyarlılığı hiperinsülinemik öglisemik Ģartlarda ölçülmüĢ olacak. Glukoz alımı incelenen toplumun alt 1/4‘lük çeyreğinin altında olacak, ¥ : 2001‘de yüksek açlık plazma glukozu ≥ 110 mg/dl olarak tanımlandı. Bu değer 2004‘te ADA‘nın BAG tanımı güncellemesinde ≥ 100 mg/dl‘ye indirildi. €: T2DM aile öyküsü, polikistik over sendromu, hareketsiz yaĢam, ileri yaĢ, T2DM‘e yatkın ırk mensubu olmak
15
Diyabet prevalansı gün geçtikçe artıĢ göstermekte olup, oluĢturduğu ciddi halk sağlığı yükü nedeniyle, daha klinik olarak aĢikar hale gelmediği preklinik dönemde yapılacak tarama testleri ile erken tanı konulmasına yönelik eylem planları yaygın kabul görmektedir. Vücut kitle indeksi 25 kg/m2‘nin üzerindeki her yaĢta insana, diyabet risk faktörlerinden en az birini taĢıyorsa veya 45 yaĢından sonra herkese, risk faktörleri aranmaksızın diyabet taraması yapılması önerilmektedir (8).
Dünya üzerinde 2008 tahminlerine göre 314 milyon prediyabetli olduğu hesaplanmakla birlikte bu sayının 2025‘te 418 milyona çıkacağı tahmin edilmektedir (48). Prediyabetin kısa dönemde diyabet riskini 3-10 kat arttırdığı ve bazı toplumlarda bu riskin daha da yüksek olduğu bilinmektedir (49,50). BGT‘li vakaların diyabete geçiĢ riskleri yıllık % 6-10 olarak hesaplanmıĢ, BGT ve BAG birlikte olan vakalarda 6 yıllık kümülatif diyabet insidansının % 65‘lere kadar çıkabileceği öne sürülmüĢtür (51).
Yapılan epidemiyolojik çalıĢmalar, diyabet komplikasyonlarının normal glukoz toleransı olan erken dönemden baĢlayarak aĢikar diyabet geliĢim süreci boyunca devam ettiğini ortaya koymuĢtur. Bu yüzden prediyabetin erkenden tanınıp tedavi edilmesinin diyabete, iliĢkili kardiyovasküler hastalıklara ve mikrovasküler hastalığa gidiĢi azaltıp yavaĢlatabilme potansiyeli hiç de göz ardı edilemeyecek bir koruyucu tıp gereği haline gelmiĢtir.
Son yıllarda yapılan birçok çalıĢma obezitenin inflamatuvar bir hastalık olabileceğini öne sürmektedir. Ayrıca oksidatif stresin inflamatuvar duruma yol açarak obezite ve iliĢkili hastalıklara zemin hazırladığı düĢünülmektedir. Birçok biyolojik belirteç, obezite ile insülin direnci, kardiyovasküler hastalık ve metabolik sendrom arasında bağlantı kurmaktadır. Bunlar arasında en çok bilinenler tümör nekroz faktörü-α (TNF-α), interlökin-6 (IL-6), IL-18, anjiyotensinojen, transforme edici büyüme faktörü-β (TGF-β), plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1), leptin, resistin, C-reaktif protein (CRP), serum amiloid-A, sialik asit, fibrinojen, endotelyal disfonksiyon belirteçleri (von Willebrand Factor, adezyon molekülleri), kompleman faktör-3, haptoglobin, çinko-α2-glikoprotein, eotaksin, vaspin, visfatin, omentin, retinol bağlayıcı protein (RBP4), seruloplazmin, adiponektin ve desnutrindir (52).
ADĠPOKĠNLER ve ĠNSÜLĠN DĠRENCĠ ĠLE ĠLĠġKĠLERĠ
Beyaz yağ dokusunun son 20 yıl içinde hormon üretebilme kapasitesinin keĢfinden sonra, endokrinolojik rolüne verilen önem artmıĢtır. Beyaz yağ dokusu TNF-α, IL-6 gibi immün sistem iliĢkili sitokinler, TGF-β gibi bazı büyüme faktörleri, adipsin gibi bazı
16
alternatif kompleman yolağı proteinleri, kan basıncı düzenlenmesinde görevli anjiyotensinojen, pıhtılaĢmada görevli PAĠ-1, anjiyogenezde görevli vasküler endotelyal büyüme faktörü [vascular endothelial growth factor (VEGF)], adiponektin, resistin, leptin, visfatin, RBP4 gibi glisemik homeostazda görevli proteinler, asilasyonu stimüle eden protein (ASP), doku faktörü, açlıkla indüklenen adipöz faktör, fibrinojen/anjiyopoetin iliĢkili protein, metallotionein (antioksidan etkili metal bağlayıcı stres cevaplı bir protein) gibi bazı peptid yapıda hormonları ve bazı steroid yapıda hormonları üretebilmektedir. Adipokinlerin salınımını lipopolisakkaridler, yağ hücresinin kendi boyutu ve katekolaminler gibi fizyolojik inflamatuvar uyarılar etkiler. Beyaz yağ dokusundaki ciddi değiĢimlerde, örneğin lipoatrofi ve obezitede, yağ dokusu kaynaklı tüm proteinlerin düzeyleri değiĢmektedir. Bu da kaĢeksi ve obezitenin etiyopatolojisi ve komplikasyonlarında bu ürünlerin rolüne iĢaret etmektedir.
Birçok yağ doku ürünü insülin duyarlılığı, inflamasyon ve yağ asidi metabolizması üzerinde ters etkilere sahiptir. Örneğin, IL-6, TNF- , and resistin insülin duyarlılığını azaltır, dolaĢımdaki serbest yağ asitlerini arttırır ve proinflamatuvar etkiler gösterirken, adiponektin gibi bazı diğer ürünler insülin duyarlılaĢtırıcı, serbest yağ asitlerini azaltıcı ve inflamasyonu köreltici etkilere sahiptirler (53).
Beyaz yağ doku obezite, insülin direnci ve metabolik sendromla doğrudan iliĢkilidir. Obez yağ dokusunda makrofaj sayısı çok artarak, yağ dokusundaki çözünebilir medyatörlerin yeni bir kaynağı haline gelmektedir. Bu makrofajlar kemik iliği kökenlidir ve beyaz yağ dokusundaki sayıları obezite ile doğru orantılıdır (54). Obezite, insülin direncinin patogenezinde etkili proinflamatuvar faktörlerin yapımının arttığı subklinik inflamatuvar bir süreç olarak kabul edilebilir.
Yağ dokusu farklılaĢmamıĢ hücrelere sahip olup yeni adiposit oluĢturma, kendi dokusunu rejenere etme (adipogenez) ve diğer hücrelere (miyoblast, kondroblast, osteoblast) dönüĢebilme yetisine sahiptir.
Adipositlerin, ―adipokinler‖ adlı proteinleri salgılayan hücreler oldukları 20 yılı aĢkın süredir bilinmektedir. Yağ dokusu adipokin olarak adlandırılan çözünebilir aracıları ile majör endokrin organlardan biri olarak kabul görmektedir. Adipokinler baĢlıca adipositlerden salgılanan (aktive makrofajlardan ve immün sistem hücrelerinden de salgılanabilirler) biyolojik fonksiyonlarını otokrin, parakrin veya sistemik olarak gerçekleĢtiren aracılardır. Bu adipokinlerden bazıları adiponektin, pre-B-cell-enhancing factor (PBEF) /visfatin, leptin, resistin, TNF-α, IL 6, IL-8, IL-10, TGF-β, C-C kimokin ligand-2 [CCL-2; aynı zamanda monosit kemoatraktan protein-1 (MCP-1) olarak da bilinir], makrofaj migrasyon inhibitör
17
faktör (MIF), PAI-1, anjiyotensinojen, RBP4, haptoglobin, VEGF, SAA (serum amiloid A) isimli adipokinlerdir. Bunlar insülin direnci, glukoz ve yağ metabolizması, yağ asidi oksidasyonu, kilo kontrolü, yeme davranıĢı, enerji dengesi, inflamasyon, damar tonusu, pıhtılaĢma, kompleman sistemi, anjiyogenez, bağıĢıklık ve hatta üreme gibi metabolizmanın kilit noktalarında önemli görevler almaktadırlar. Geçtiğimiz yıllarda yapılan çalıĢmalar, metabolizma ile bağıĢıklık sistemi arasındaki önemli bağları ortaya koymaya baĢlamıĢtır. Bu bağların, bağıĢıklık hücrelerinden ve adipositlerden köken alan aracıların karıĢık ağı vasıtasıyla kurulduğu gün ıĢığına çıkmaktadır (55,56). Direkt veya dolaylı yolla insülin duyarlılığını düzenleyen adipokinler bulunmaktadır. Örneğin adiponektin ve leptin tedavisi, lipoatrofiye bağlı adiponektin ve leptin eksikliği olan ciddi insülin dirençli hayvanlarda, insülin etkisini normalleĢtirir.
Obezlerde yağ dokusu inflamatuvar bir süreç yaĢar ve makrofajların infiltrasyonu sonucunda yağ dokusu oldukça geniĢler. Bu bilgi, obezitede CRP, TNF-α, IL-6, IL-18, MIF, haptoglobin, SAA ve PAI-1 gibi birçok inflamatuvar belirtecin dolaĢımdaki düzeyinin artması ve kilo kaybı ile bu belirteçlerin bir kısmının düzeyinin düĢmesi ile de desteklenmiĢtir. Obezite, kiĢileri ateroskleroz, diyabet, non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı, bazı kanser türlerinin artmıĢ riski ile karĢı karĢıya getirmektedir. Özellikle viseral obezite olarak adlandırılan yağ dokusunun karın boĢluğunda birikmesi durumunda insülin etkilerine karĢı bir direnç oluĢmakta ve bu da sıklıkla Tip 2 diyabet geliĢimine neden olmaktadır. Her ne kadar Ģimdilik sınırlı miktarda kanıt olsa da, obezitenin astım gibi kesin immün-aracılıklı hastalıklarla ve bazı potansiyel immün-aracılıklı hastalıklarla iliĢkisi olduğu öne sürülmektedir. Adipositlerin, yağ dokusunun ve iliĢkili hastalıkların fizyolojisinde ve patofizyolojisinde yer aldıkları bilinmektedir. Adipokinler obezite ve metabolik sendrom gibi hafif dereceli inflamasyonda ve romatoid artrit gibi otoimmün ve kronik inflamatuvar hastalıkların patogenezinde önemli bir rol oynar. Özellikle resistin ve visfatin, sitokin üretimi ve nükleer faktör-κB (NF-κB) aktivasyonunu uyardığından önemli pro- inflamatuvar aracılardan sayılırlar.
Adipokinlerin yeni ortaya konmaya baĢlanan bu dünyasını anlayabilmek belki de obezite ile iliĢkili hastalıkların tedavisinde yeni ufuklar açacaktır.
18
Adiponektin [AdipoQ, apM1 (adipose most abundant gene transcript), kompleman iliĢkili protein 30, ACRP30, GBP28, ADP]
Ġnsan genom projesi kapsamında 1995‘te keĢfedilen 247 aminoasitlik bir peptid olan adipoQ, olgun adipositlerden salınan bir adipokindir. Kollajen süper-ailesinin bir üyesi olup kollajen, kompleman faktörleri ve TNF-α ile ciddi homolojiye sahiptir.
Adiponektin ekspresyonu, adipogenezin ara basamaklarında olmaktadır ve yağ dokusundan salınan proteinlerin en büyük kısmını oluĢturmaktadır. Ġnsanda plazma adiponektin seviyeleri ile adipozite, insülin direnci, Tip 2 diyabet ve metabolik sendrom arasında negatif bir iliĢki varken, insülin duyarlılığı ile pozitif bir iliĢki vardır. Adiponektin asıl olarak anti-inflamatuvar özelliklere sahipken, ortamda lipopolisakkarid varlığında inflamatuvar özellik kazanabilir.
Adipokinlerin prototipi olan adiponektin insülin direncinin düzenlenmesinde önemli bir rol alır ki obezite, diyabet ve insülin direnci ile iliĢkili diğer hastalıklarda, yağ dokudaki adipoQ mRNA ekspresyonunun ve proteinin serum düzeyinin azaldığı görülür. Adiponektinin azalmasının batın içi yağ dağılımı, hiperlipidemi, düĢük HDL, artmıĢ küçük yoğun LDL, yüksek apolipoprotein-B ve TG seviyeleri ile iliĢkili olduğu ileri sürülür (57). Plazma adiponektini ile tomografide ölçülen viseral yağ arasındaki negatif iliĢkinin gücü subkutan yağla olan iliĢkiden çok daha kuvvetlidir. Yani bel çevresi ve karın içi yağ birikimi arttıkça, adipoQ seviyeleri azalır. Bunun bir açıklaması adiponektinin öncelikli olarak viseral yağ dokuda üretiliyor olması ve büyük, TG ile yüklü viseral adipositlerin daha az adipoQ üretebilmeleridir. Yine omental adipositlerin subkutan yağ dokudan izole edilen adipositlerden daha çok adipoQ ürettikleri ortaya çıkmıĢtır (58). Adiponektinin insülin duyarlılaĢtırıcı etkileri, azalmıĢ adipoQ üretimi ile viseral yağ depolanması ve insülin direnci arasındaki iliĢkiyi desteklemektedir (59).
Ġnsülin duyarlılığının düzenlenmesindeki önemli görevlerinin yanı sıra, son zamanlarda yapılan çalıĢmalar güçlü bir anti-inflamatuvar olduğunu da gözler önüne sermiĢtir. Bu etkileri, endotel fonksiyonlarının düzenlenmesi gibi diğer bağıĢıklık düzenleyici özellikleri ve kardiyovasküler korunma ile paralellik taĢır.
Diyabetiklerde diyabetik olmayanlara göre adipoQ gen ekspresyonu daha düĢüktür. Açlık insülin seviyeleri, homeostasis analizi, hiperinsülinemik-öglisemik klemp testi veya sık örneklemli intravenöz glukoz tolerans testi ile desteklenmiĢtir ki vücut yağ düzeyinden bağımsız olarak dolaĢımdaki adipoQ seviyesi insülin duyarlılığı ile doğru orantılıdır.
19
AdipoQ geninin 3. kromozomun uzun kolunda yerleĢtiği 1995‘te keĢfedildi. Diyabet, obezite ve metabolik sendrom yatkınlık lokusu da 3q27‘deki bu lokusa haritalandırılmıĢtır (60).
Yağ dokusu tarafından en çok üretilen hormon olan adiponektinin konsantrasyonu 2-10 µg/ml olup bilinen diğer hormonların konsantrasyonlarına göre oldukça yoğundur. Toplam serum protein konsantrasyonunun % 0,05‘ini oluĢturur.
Daha çok viseral yağ dokudan salınır. C terminal globuler adiponektin (gADP), N terminal kollajenöz alan ve değiĢken alan olmak üzere 3 alana sahip, 30 kDa‘luk bir proteindir. Ġnsülin duyarlılığını arttırıcı, NFκB modüle edici ve TNF-α‘yı inhibe edici özellikleri vardır. Düzeyi ile obezite, insülin direnci ve koroner arter hastalığı gibi kardiyovasküler hastalık riski arasında ters bir iliĢki vardır. DolaĢımda trimerler oluĢturan adipoQ, daha sonra 4-6 trimerden oluĢan oligomerler haline dönüĢür. Bu oligomerizasyon biyolojik aktivitesini etkiler, öyle ki yüksek moleküler ağırlıklı kompleks biyolojik olarak daha aktiftir (61). Ancak çoğu ticari kit, yüksek moleküler ağırlıklı kompleks ile orantılı olan total adiponektin düzeyini ölçmektedir.
Sadece insanlarda eksprese olan 2 tip reseptörü vardır. Bu reseptörler yedi transmembran alan içerir. Adiponektin reseptör-1 (ADP-R1) özellikle kaslarda eksprese edilir, nükleer reseptör PPAR-α‘yı aktifleĢtirir ve gADP‘ye affinitesi yüksek iken tüm moleküle affinitesi düĢüktür. ADP-R2 öncelikle karaciğerde eksprese edilir ve gADP‘ye ve tüm moleküle olan affinitesi eĢittir. AdipoQ gen ekspresyonunu TNF-α, IL-6, β-adrenerjik agonistler ve glukokortikoidler azaltır. DolaĢımdaki konsantrasyonu ciddi dalgalanmalar ve sirkadiyan değiĢiklik göstermediğinden uzun süreli metabolik değiĢikliklerle düzenlendiği öngörülür (62). Kısa süreli açlık-tokluktan etkilenmez yani serum düzeyini görmek için kanın aç karnına alınması Ģart değildir. Ġlaçlar, yaĢam tarzı değiĢikliği ve diyetle plazma konsantrasyonunun değiĢtirilebileceği bilinmektedir. Örneğin etanersept gibi endojen TNF-α blokeri olan ajanlarca salınımı artar. Plazma konsantrasyonunu arttırmanın muhtemelen en etkili yolu kilo kaybıdır.
Kadınlardaki kan düzeyi erkeklerden daha fazladır. Bu farklılık kadın ve erkek yağ dağılımı ve adiposit boyutu arasındaki farktan kaynaklanıyor olabilir. Çünkü kadınsı (jinekoid) yağ dağılımı olan kadınların erkeksi dağılımlı kadınlara göre daha küçük ve daha çok sayıda adiposite sahip oldukları bilinmektedir (63).
Adenozin monofosfatla aktifleĢen protein kinaz (AMPK) yolağını aktive ederek iskelet kasındaki yağ asidi oksidasyonunda, glukozun yağ doku ve iskelet kasınca alınıp
20
kullanımında artıĢa neden olur. Diğer taraftan da hepatik glukoz üretimini baskılayarak ve yağ asidi sentezini azaltarak insülin duyarlılığını arttırır. Doku yağ oksidasyonunu arttırdığından dolaĢımdaki yağ asidi (YA) seviyeleri, intramiyosellüler ve karaciğer TG içeriği düĢer. Adipositlerin PPAR-γ agonistleri olan tiazolidindionlar (TZD) ile karĢılaĢması adiponektin salınımını arttırır. Bu grup ilaçların insülin duyarlılaĢtırıcı etkisinin buna bağlı olduğu öne sürülür (64). Adiponektin, TNF-α‘nın arter duvarı üzerindeki proinflamatuvar etkilerini engeller ve ateroskleroz geliĢimine karĢı koruyucu etkiye sahiptir (65). Ancak tam aksine kardiyovasküler olaylar açısından yüksek riskli kiĢilerde veya kronik kalp yetersizliği gibi aĢikar kardiyak hastalığı, kronik böbrek hastalığı olan kiĢilerde ve yaĢlı erkeklerde yüksek adipoQ seviyelerinin, diğer bilinen kardiyak risk faktörlerinden bağımsız olarak, mortalitenin güçlü bir belirteci olduğu ileri sürülmüĢtür (66-68).
Ġnsülinin, kültüre adipositlerde adipoQ gen ekspresyonu ve salınımını arttırdığına (69) ve azalttığına (70) dair yayınlar mevcuttur. DolaĢımdaki adipoQ konsantrasyonu vücut yağ içeriğini değiĢtiren bir egzersiz programıyla artar ancak bu artıĢ vücut kompozisyonu değiĢmezse görülmez (71).
DolaĢımdaki adipoQ seviyeleri, doğumsal veya HIV (insan immün yetersizlik virüsü)‘e bağlı lipodistrofide azalır (72). AdipoQ tedavisi ile bu hastalarda görülen hepatik steatoz, insülin direnci, dislipidemi gibi metabolik bozuklukların düzelebileceği düĢünülmektedir.
Vasküler etkileri Ģu Ģekilde sıralanabilir:
1) Endotele bağımlı veya bağımsız vazodilatasyonda artıĢa neden olur, 2) Doğrudan hücresel anti-aterosklerotik etkiye sahiptir, 3) ―Vasküler adezyon molekülü çöpçüleri‖ olarak bilinen reseptörlerin ekspresyonunu baskılar, 4) TNF-α ekspresyonunu azaltır, 5) Büyüme faktörlerinin vasküler düz kas üzerindeki etkilerini ortadan kaldırır, 6) Okside LDL‘nin endotel üzerindeki etkilerini engelleyerek hücre çoğalmasını, süperoksid oluĢumunu ve mitojenle aktive olan protein kinazı (MAPK) baskılar, 7) NO oluĢumunu arttırır, 8) Anjiyogenezi stimüle eder, 9) Arter duvar hasarına sekonder geliĢen tunika intima ve vasküler düz kas kalınlaĢmalarını azaltır, 10) Endotel hücrelerinin göçünü ve çoğalmasını engeller, 11) Monositlerin endotele yapıĢmasını engeller, 12) Makrofaj ve fagositlerce sitokin üretimini ve miyeloid farklılaĢmayı azaltır, 13) Makrofajlarda sınıf A çöpçü reseptör ekspresyonunu azaltır, 14) Ġnsan aortik düz kas hücrelerinin çoğalması ve göçünü engeller.
Karaciğer, yağ doku ve iskelet kasında adiponektin AMPK‘yı aktifleĢtirir. Endoteldeki AMPK aktivasyonu ATP sentezi ve oksidasyonunu arttırır. AMPK endotelyal NOS‘u aktive
21
ederek NO üretimini arttırır. AMPK‘nın metforminin ve TZD‘lerin karaciğer üzerindeki etkilerinde aracı olduğu ortaya çıkmıĢtır.
Visfatin
Visfatin (VĠSceral FAT derived-ĠNsulinomimetic), 473 aminoasitten oluĢan, 52 kilodaltonluk sitoplazmik bir protein olup özellikle kemik iliği, monosit, makrofaj, adiposit, kas ve karaciğerde eksprese olur. Plasentada, akciğer, böbrek ve kalp dokusunda da eksprese olduğu bilinmektedir. Visfatin insan viseral yağ dokusunda sentezlenen insülinomimetik etkileri olan yeni bir sitokindir. Ġnsülin reseptörüne bağlanarak hücre içi sinyalizasyonu kullandığından glisemik homeostazı sağlamada etkin rol oynar. Ġnsülin duyarlılığını arttırıcı etki gösterir. Son zamanlarda yapılan çalıĢmalarda, aterosklerotik plak geliĢiminde rolü olan inflamatuvar bir adipokin olduğu konusunda bulgulara ulaĢılmıĢ olup obeziteden ziyade Tip 2 diyabeti olan kiĢilerde artmıĢ ekspresyonu olduğu öne sürülmüĢtür.
Özellikleri yeni yeni ortaya konmaya baĢlanan visfatin, insülin direncinden baĢka akut akciğer hasarı veya inflamatuvar bağırsak hastalıkları gibi bazı inflamatuvar hastalıklarla da iliĢkilendirilmiĢtir.
―Pre-B Cell Colony Enchancing Factor‖ (PBEF) veya Nikotinamid fosforibozil transferaz (Nampt) olarak da adlandırılan visfatinin obezite geliĢimi sırasında plazmada ekspresyonunun arttığı görüldüğünden obezitede rolü olduğuna dair kuĢkular belirmiĢtir (56). PBEF olarak adlandırılma nedeni, B hücre olgunlaĢmasını sağlaması ve nötrofil apoptozunu engellemesidir. Nampt olarak adlandırılmasının sebebi ise nikotinamidden NAD biyosentezinin ilk basamağında görev alan bir enzim olmasıdır.
Visfatin, sitokin üretimi ve NF-κB aktivasyonunu uyardığından önemli pro- inflamatuvar aracılardan sayılır.
Retinol Bağlayıcı Protein 4
Serum RBP4, karaciğer ve adipositlerden salgılanır ve sistemik insülin direncinde rol oynar. RBP4 retinolün transferini sağlayan bir proteindir ve dolaĢımda daha büyük transtiretin (TTR) homotetramerine bağlanarak dolaĢır ki bu iĢlem de RBP4‘ün renal klirensini azaltır.
Kromozom 10q23-q24‘te lokalize RBP4 geni tarafından kodlanır.
Tip 2 DM geliĢme riskini arttırır. Ġnsan RBP4‘ünün transgenik fazla ekspresyonu veya normal farelere rekombinant RBP4 enjeksiyonu insülin direncine neden olur. Tersine, RBP4‘ün genetik delesyonu insülin duyarlılığını arttırır. ArtmıĢ serum RBP4 düzeyi,
22
glukoneogenetik enzim fosfoenolpiruvat karboksi kinaz enziminin hepatik ekspresyonunu arttırır ve kastaki insülin sinyalizasyonunu bozar (73).
Yapılan bir hayvan çalıĢmasında, insülin direnci olan ob/ob farelerinde RBP4‘ün fraksiyonel üriner atılımı, artmıĢ retansiyonu gösterecek Ģekilde azalmıĢ ve plazma TTR seviyeleri artmıĢ saptanmıĢtır (74).
Glukoz transport proteini-4 (GLUT-4) ekspresyonundaki azalma yağ dokuda RBP4 ekspresyonunu arttırır.
Retinol bağlayıcı protein 4 ile Tip 2 diyabet arasındaki potansiyel bağlantıyı araĢtıran bir çalıĢmada insülin dirençli, yağ dokuya özel GLUT4‘ten yoksun farelerde ve obez ve Tip 2 diyabetli insanlarda RBP4 düzeyinin artmıĢ olduğu gözlenmiĢtir (73). Ancak artmıĢ RBP4 düzeyi ile adipozite, insülin direnci, Tip 2 diyabet ve metabolik sendrom komponentleri arasındaki iliĢkiyi araĢtıran çalıĢmalar bazen çeliĢkili sonuçlar vermiĢtir. Bu farklılıkların bir kısmı RBP4 ölçüm yöntemlerindeki metodolojik farklara bağlanabileceği gibi çalıĢma toplumlarındaki farklılıklara da bağlanabilir.
Ġnsan serum RBP4 düzeyindeki artıĢın, insülin direnci, Tip 2 DM ve metabolik sendrom ile iliĢkili olduğuna dair pek çok yayın mevcuttur (75). Hatta öyle ki, RBP4‘ün gestasyonel diyabeti olmayan annelerin bebeklerinin gestasyonel yaĢa göre büyük doğmalarına neden olan etkenlerden biri olduğu ileri sürülmektedir (76).
Leptin
Daha önceleri sadece yağ depolanması ile ilgili olduğu sanılan beyaz yağ dokusuna bakıĢ, 1994‘te farelerde ob geninin ürünü olarak keĢfedilen leptin (LEP) ile değiĢti (77). Bir obez fare türünde (ob/ob) bu proteinin üretilememesine yol açan bir genetik defekt ortaya kondu (78). Bu farelerde devamlı açlık hissi olduğu, kortikosteron seviyelerinin arttığı, vücut ısılarını koruyamadıkları, büyüme geriliği, hipogonadizm, aĢırı iĢtah olduğu ve obezite, insülin direnci ve diyabetle sonuçlandığı görüldü.
Ġlk bulunan adipokin olan leptin, 16 kDa ağırlığında anoreksijenik bir peptiddir ve hipotalamik olarak vücut ağırlığını, besin alımını ve yağ depolanmasını düzenler. Leptin seviyeleri, insülin seviyeleri ile paralellik gösterir. LEP, pankreatik adacık hücrelerini, büyüme hormonu seviyelerini, immünoloji homeostazını, hematopoezi, anjiyogenezi, yara iyileĢmesini, osteogenezi ve gastrointestinal fonksiyonları düzenler. Hipotalamusta iĢtahın lokal kontrolünü, seks steroidlerinin, tiroksinin ve büyüme hormonunun düzeylerini kontrol eder.
23
Birincil biyolojik rolü fazla yemeyi ve obeziteyi frenlemekten ziyade, düĢük enerji alımı ve negatif enerji dengesi adaptasyonu olan leptin genindeki mutasyonun aĢırı yeme ve obezite ile sonuçlandığı bilinmektedir (79). Hatta bazı lipodistrofik hastalarda leptin replasman tedavisi ile kilo kaybı sağlanmıĢtır (80).
Leptin geni 3 ekzon ve 2 intronlu olup 7. kromozomun uzun kolunda yerleĢmiĢtir (7q31.3). Protein 167 aminoasitten oluĢur ve 16 kDa ağırlığındadır. Yağ dokusundan baĢka plasenta, adenohipofiz, mide fundus mukozası, kıl folikülü, overler, iskelet kası ve meme epitelinde de eksprese olmakla birlikte buralardaki üretimi doku içi yağ dokusu kütlesi ile doğru orantılıdır. Subkutan dokuda omental dokuya oranla daha çok eksprese olur. Heterozigot LEP gen mutasyonlu vakaların dolaĢımdaki LEP seviyeleri düĢük olup, vücut adipozitesi fazladır. Lipodistrofiye bağlı nisbi LEP eksikliği vakalarında LEP tedavisinin, insülin direnci ve dislipidemi gibi metabolik bozuklukları dramatik olarak düzelttiği görülmüĢtür (80). LEP lipoatrofik insanlardaki insülin direnci ve dislipidemiyi de düzeltir (64). Seufert ve ark. (81)‘nın 1999‘da yayınladıkları bir çalıĢmada, pankreas adacıklarından izole edilen beta hücrelerinin leptin ile muamelesi sonucunda insülin gen ekspresyonunun ve sekresyonunun azaldığı ortaya çıkmıĢtır.
Bazı metabolik ve endokrin faktörler de leptin transkripsiyonunu düzenler. Ġnsülin düzeyleri ile LEP doğru orantılıdır. LEP üretimi, adiposit metabolizmasındaki insüline bağlı değiĢikliklerle transkripsiyonel olarak düzenlenir. PPAR-gama agonistlerinin de leptin gen ekspresyonunu baskıladığı ortaya konmuĢtur (82).
Beta hücreleri üzerinde LEP reseptörünün uzun formu eksprese olur. LEP‘in insülin salınımını inhibe edici etkisinin ATP-bağımlı potasyum kanallarının aktivasyonu, siklik AMP protein kinaz-A sinyalizasyon yolağı ile etkileĢim veya fosfodiesteraz B3 aktivasyonuna bağlı olduğu düĢünülmektedir (83).
Normalde insülin salınımına yol açmayan yağdan ve fruktozdan zengin beslenme, dolaĢımdaki LEP seviyelerini düĢürür ki bu da bu tarz beslenmede karĢımıza çıkan fazla yeme ve kilo alma sorununa yol açar.
Geceleri düzeyi artacak Ģekilde gün içi sirkadiyan değiĢim gösterir ki bu da gece boyu iĢtah baskılayıcı etkisini ortaya koyar (84). Leptin düzeylerini glukokortikoidler, östrojenler, inflamatuvar sitokinler ve akut infeksiyöz durumlar arttırırken, soğuk, adrenerjik uyarı, büyüme hormonu (GH), tiroid hormonları, androjenler, melatonin ve sigara düĢürür. Retinoik asit hem LEP‘nin hem de adiponektinin üretimini engeller (85).
